Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармако-токсикологическое обоснование применения диоксидина в животноводстве и ветеринарии

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ВЕТЕРИНАРНЫЙ ИНСТИТУТ ПАТОЛОГИИ, ФАРМАКОЛОГИИ

И ТЕРАПИИ

На правах рукописи

МАРТЫНОВА АЛЛА ВИТАЛЬЕВНА

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДИОКСИДИНА В ЖИВОТНОВОДСТВЕ И

ВЕТЕРИНАРИИ

16.00.04. Ветеринарная фармакология с токсикологией

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научные руководители: доктор ветеринарных наук, профессор В.А. АНТИПОВ, доктор ветеринарных наук М.Н АРГУНОВ

Воронеж, 1999 г.

Содержание Стр.

1. Введение..........................................................................................................................................................................................4

2. Обзор литературы............................................................................................................................................................9

2.1. Физиологическая стимуляция продуктивности сельскохозяйственных животных................................................................................................................................................9

2.2. Производные хиноксалина - перспективные средства для животноводства, ветеринарии и медицины..........................................................................15

2.3. Механизмы стимуляции продуктивности химиотерапевтиче-

скими препаратами..................................................................................................................................................30

2.4. Диоксидин - перспективный препарат для животноводства............34

3. Материал и методы исследований........................................................................................................44

4. Собственные исследования..............................................................................................................................53

4.1. Физико-химические свойства диоксидина......................................................................53

4.2. Биологическое действие диоксидина........................................................................................53

4.3. Токсикологические свойства диоксидина........................................................................59

4.3.1. Острая токсичность..........................................................................................................................................59

4.3.2. Подострая токсичность................................................................................................................................64

4.3.3. Хроническая токсичность......................................................................................................................66

4.3.4. Влияние диоксидина на животных..........................................................................................71

4.3.5. Изучение местного действия....................................................................................74

4.3.6. Влияние диоксидина на функцию печени.........................................75

4.3.7. Влияние диоксидина на пищеварение..............................................................................76

4.3.8. Влияние диоксидина на мочеотделение..........................................................................76

4.3.9. Кумулятивные свойства............................................................................................................................77

4.3.10. Ветеринарно-санитарная оценка мяса поросят, получавших диоксидин............................................................................................................................................................................79

4.3.11. Патоморфологические исследования органов свиней при назначении диоксидина..................................................................................................................................81

4.4. Фармакология диоксидина..........................................................................................................................83

4.4.1. Фармакокинетика диоксидина......................................................................................................83

4.4.2. Фармакодинамика диоксидина......................................................................................................86

4.4.2.1. Влияние диоксидина на функции изолированного отрезка кишечника............................................................................................................................................................................86

4.4.2.2. Влияние на моторно-секреторную функцию желудка и кишечника......................................................................................................................................................................................87

4.4.2.3. Влияние диоксидина на усвоение энергетических веществ................................................................................................................................................................................................92

4.4.2.4. Изучение противовоспалительного действия диоксидина... 104 4.5. Разработка показаний к применению......................................................................................108

4.5.1. Ростостимулирующее действие диоксидина..........................................................108

4.5.2. Эффективность при желудочно-кишечных заболеваниях..............119

5. Заключение..................................................................................................................................................................................125

6. Выводы................................................................................................................................................................................................137

7. Предложения производству............................................................................................................................140

Список литературы................................................................................................................................................................141

Приложения........................................................................................................................................................................................164

ВВЕДЕНИЕ

Все возрастающая проблема обеспечения населения нашей страны в полноценном питании обусловлена, в основном, низкой продуктивностью сельскохозяйственных животных. Это связано с целым рядом причин и, в частности, высокой заболеваемостью и гибелью последних. Однако главной из них является неполноценное кормление животных, которое не обеспечивает всех физиологических потребностей организма в биологически активных веществах соответствующего качества (И.В. Петрухин, 1989, Н.И. Клейманов, 1987 и др.). При этом не происходит нормального течения физиологических процессов в органах и тканях организма и, как следствие, нарушается обмен веществ, снижается продуктивность, рост и развитие животных, возникают различного рода патологии (В.Т. Самохин, 1981).

Вместе с тем, даже в условиях оптимального кормления большинство животных (до 58%) растет медленнее своих физиологических возможностей, а около 10% резко отстают в росте (И.Е. Мозгов, 1964).

Промышленные технологии ведения животноводства в значительной степени усугубляют эту ситуацию, т.к., гиподинамия, разрыв связи с естественными биотопами привели к снижению усвояемости биологически активных веществ, и, следовательно, к большей их необходимости для организма (В.М. Данилевский, 1980).

Поэтому в странах с интенсивным ведением животноводства широко используют фармакологическую регуляцию течения физиологических процессов организма с использованием различных веществ, которые позволяют ускорять рост как удовлетворительно, так и слабо развивающихся животных в среднем: цыплят на 12-20%, поросят- 12-17%, телят и ягнят на 8-12% (A.M. Венедиктов, A.A. Ионас, 1979). Эти препараты получили название ростости-мулирующих средств и их введение обязательно в, так называемые, медикаментозные или гарантированные корма наряду с жизненно необходимыми

биологически активными веществами (витамины, макро- и микроэлементы, аминокислоты и др.). К их числу относят, в основном, препараты антибиотического действия. (A.B. Архипов, 1984; М.Н Аргунов, 1994; Л.Б. Сафонова, 1997; А.И. Фролов, 1998).

Они активизируют функциональную деятельность организма и его систем, мобилизуют его резервные возможности и тем ускоряют рост и откорм животных (И.Е. Мозгов, 1964, П.Е. Радкевич, 1970).

В последние годы наряду с антибиотиками, в таких целях все шире стали использовать антимикробные химиотерапевтические средства других классов соединений и, в частности, препараты хиноксалинового ряда. Наибольшую известность из них приобрел препарат, разработанный фирмой "Байер " под названием байонокс, действующим веществом которого является олаквиндокса тритурат ( D. Sechneider et al., 1970; „Anon" (Bayo-N-ox, 1978).

В нашей стране в ВНИИФХИ научным коллективом во главе с E.H. Па-дейской (1978) из производных хиноксалина разработаны и нашли достаточно широкое применение препараты диоксидин и хиноксидин, которые нарабатываются в крупнотоннажных объемах на фармацевтическом объединении "Октябрь" (Санкт-Петербург).

Эти препараты обладают иным, чем у известных средств механизмом действия на микробную клетку. Лекарственная устойчивость к ним развивается медленнее и не достигает высоких пределов. Применение хиноксалинов в медицинской практике достаточно широко, но оно ограничено, в основном, антисептическим назначением.

Приведенные данные делают разработку и внедрение новых лекарственных средств из группы 2,4-ди-1Ч-оксихинолина в животноводстве и ветеринарии актуальной научной проблемой для ветеринарной фармакологии. К числу таких средств относится прежде всего новый отечественный препарат диоксидин, разработанный в лаборатории химиотерапии инфекци-

онных заболеваний во Всероссийском химико-фармацевтическом институте (г. Москва) и, обладающий высокой антимикробной активностью (А.В .Лившиц, A.M. Маршак, Г.А. Говорович, 1976; Е.Н. Падейская, 1978).

Цель и задачи исследований. Основной целью настоящей работы является фармако-токсикологическое исследование отечественного химиоте-рапевтического препарата хиноксалинового ряда - диоксидина с целью разработки его применения в животноводстве.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выяснить биологическое действие препарата.

2. Определить основные фармако-токсикологические свойства диоксидина, изучить его распределение в организме и влияние на морфофункцио-нальное состояние отдельных органов и тканей животных, а также качество продуктов убоя животных при его назначении.

3. Изучить влияние диоксидина на пищеварение и, в частности, мотор-но-секреторную функции желудка и кишечника, усвоение энергетических веществ.

4. Разработать показания к применению диоксидина и, в частности, определить ростостимулирующее действие препарата, его влияние на рост и развитие сельскохозяйственных животных, некоторые показатели обмена веществ, а также установить лечебно-профилактическую эффективность при отдельных болезнях животных и в установленном порядке внедрить в практику животноводства и ветеринарии.

Исследования выполнены по заданию 0402 Российской НТП фундаментальных и приоритетных исследований на 1992-1995 годы. № гос. регистрации 01.9.400075 88.

Научная новизна. В результате проведенных исследований с помощью фармакологических, токсикологических, физиологических, микробиологических и биохимических методов экспериментально изучено и обосновано применение отечественного препарата диоксидин, являющегося производ-

ным хиноксалина. В частности, определены его влияния на рост животных, основные стороны его метаболизма, процессы пищеварения, химиотерапев-тическая активность по отношению к различным микроорганизмам, грибам и гельминтам, всасывание, распределение и выведение из организма, воздействие на морфофункциональное состояние различных органов и тканей животных.

В соответствии с требованием Ветфармбиокомиссии Департамента ветеринарии МСХП РФ отработаны показания к применению и, в частности, при лечении и профилактике заболеваний пищеварительного тракта и кожных заболеваний.

Практическая значимость. Практическому животноводству предложен новый отечественный препарат, обладающий выраженным ростстиму-лирующим действием и высокой лечебно-профилактической эффективностью при желудочно-кишечных и кожных заболеваниях.

Практическая значимость подтверждается положительными результатами широких производственных испытаний и Временным наставлением № 13-5-2/1005 по применению диоксидина, одобренным Ветфармбиокомисси-ей и в установленном порядке утвержденным Департаментом ветеринарии МСХП РФ 10.07.97 г.

Внедрение результатов исследования. Промышленное производство субстанции диоксидина освоено фармацевтическим предприятием "Октябрь" (г. Санкт-Петербург), а лекарственной формы - Калужским заводом ветпре-паратов и Армавирской биофабрикой.

В условиях животноводческих хозяйств разных регионов страны, в т.ч. в Воронежской области и Краснодарском крае обеспечено его применение в качестве высокоэффективного лекарственного средства.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены:

1. На заседаниях Ученого Совета во ВНИВИПФиТ по итогам научно-исследовательской работы за 1991-1994 г.

2. На заседании президиума Ветфармбиокомиссии 22 октября 1990.

3. На Всероссийской научно-производственной конференции "Состояние и перспективы развития научных исследований по профилактике и лечению болезней сельскохозяйственных животных и птиц", посвященной 50-летию Краснодарской НИВС (г. Краснодар, июнь, 1996).

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты фармако - токсикологического исследования нового отечественного хиноксалинового препарата - диоксидин;

- результаты изучения биологического действия диоксидина;

- результаты практического применения препарата в качестве ростсти-мулирующего средства и при лечении и профилактике различных болезней животных.

Публикации результатов исследований. Основное содержание работы изложено в А научных публикациях.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Физиологическая стимуляция продуктивности сельскохозяйственных животных.

По данным академика И.Е. Мозгова (1985) даже в условиях хорошего кормления и содержания большинство животных (58%) растет медленнее своих физиологических возможностей, а около 10% животных резко отстает в росте.

Изучение роста и развития животных показывает, что на этот процесс можно влиять различными факторами, в том числе лекарственными веществами. Применением таких средств, получивших в животноводстве название фармакологических стимуляторов роста, можно ускорить рост удовлетворительно и плохо развивающихся животных в среднем цыплят на 12-20%, поросят на 12-17%, телят и ягнят на 8-12% (A.M. Венедиктов, A.A. Ионас, 1979).

Под физиологической стимуляцией понимается активизация функциональной деятельности организма в целом или отдельных его частей (И.Е. Мозгов, 1964) с мобилизацией его резервных возможностей (П.Е. Радкевич, 1970). Стимуляция роста и откорма животных имеет в виду активизацию этих процессов у клинически здоровых животных при удовлетворительных условиях содержания.

При стимуляции достигается не только ускорение роста животных, но и улучшение их развития. Это значит, что все общие закономерности роста, присущие здоровому организму, сохраняются и проявляются активнее; все внутренние органы должны развиваться закономерно и несколько раньше; продуктивность и плодовитость, а также качество потомства не должны быть хуже, чем у хорошо развитого животного; защитные реакции на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды также должны улучшаться (В.И. Федоров, 1973). Из биологических стимуляторов роста большое место в жи-

вотноводстве отводится кормовым антибиотикам, которые представляют собой химические вещества, выделяемые различными микроорганизмами и подавляющие рост и развитие тех или иных микробов. Они широко применяются в животноводстве не только с лечебной и профилактической целью, но и для стимуляции роста и откорма животных и особенно, особое значение они приобретают в условиях промышленного откорма животных, когда наиболее остро проявляется потребность живого организма во всех факторах питания. В последние годы они широко применяются в специальных добавках в корм мясного скота при откорме и находят некоторое применение в молочном животноводстве.

В нашей стране изучение эффективности использования стимуляторов роста с применением антибиотиков в кормах для птицы и поросят было начато в 1953 году. Исследования по их использованию в животноводстве вели З.В. Ермольева (1956), H.A. Красильников (1959), Н.И. Леонов (1963), Я.Е. Коляков (i960), И.Е. Мозгов (i960, 1971), K.M. Солнцев (1964). В настоящее время эти вещества широко применяются в кормлении животных и птиц. Согласно рекомендации экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при ООН эти антибиотики не используются с лечебной целью.

В животноводстве нашей страны официально разрешено применение кормовых форм тетрациклинов, гризина и бацитрацина. На основании Инструкции по применению антибиотиков при выращивании и откорме сельскохозяйственных животных, утвержденной Министерством сельского хозяйства СССР (30.VI. 1971), в корма разрешается добавлять антибиотические препараты бацитрацина (бациллихин 10, бациллихин 20, бациллихин 30), гри-зин (кормогризин 5, кормогризин 10), терравит Р, терравит К, тетраветин, терраветин, биотетракорм 100, вырабатываемые промышленным способом.

В состав этих препаратов, кроме антибиотического вещества, входят побочные продукты биосинтеза (витамины, ферменты, аминокислоты), мицелий, образующийся в период ферментации и остатки компонентов пита-

тельной среды, на которой происходило выращивание продуцента антибиотика.

Заводами микробиологической, а также медицинской и спиртовой промышленности для животноводства выпускаются биоветин, биомасса, биовит, эритромицелин.

Бациллихин 10, бациллихин 20, бациллихин 30 - порошки светло-коричневого цвета, в I г которого содержится соответственно 10, 20 и 30 мг антибиотика бацитрацина. Бацитрацин - это полипептид узкого спектра действия, угнетающий грамположительные микроорганизмы. Кормогризин 5 и кормогризин 10 - порошок светло-желтого цвета. В 1 г препарата содержится соответственно около 5000 или 10000 ЕД антибиотика гр�