Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Значение репарина в комплексной терапии ОПГ-гестоза

И 91

•' • МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

Российский государственный медицинский университет

На правах рукописи ГАНДУР МОХАМЕД ДИЙЯ

ЗНАЧЕНИЕ РЕПАРИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИЙ 0ПГ-ГЕСТ03А

14.00.01 —Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена в: Российском государственном медицинском университете. ;

Научный руководитель академик АМН СССР, профессор Г. М. Савельева.

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор В. С. Ефимов.

! Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. Д. Макацария, доктор медицинских наук О. В. Макаров.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт а>кушерства « гинекологии.

Защита диссертации состоится « . . . » . . . 1992 г.

на заседании специализированного ученого совета (К 084.014.03) Российского государственного медицинского университета (117437, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского' государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « . . . »....... 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л. В. Сапалкина.

«я. >'.....

Отдал диссертаций

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на многочисленные исследования, проблема ОПГ-гэстозов остается актуальной до настоящего времени, что побуждает исследователей к оптимизации существующих и разработке новых катодов лечения заболевания [Грвденко B.K.itoi].

Особого внимания при ОПГ-гестозах заслуживает лекарственная коррекция измененных гемоететическкх свойств крови, пренебрежение которыми чревато развитием дассеминировэнного внутрисосудистого свертывания крови и, как следствие этого, гипоксических и ииемичес-ких поражений в тканях, которые приводят к синдрому ""полиорганной недостаточности1' (Савельева Г.М. и соавтЛЭбб« Серов B.H.I987). с .учетом этого особую роль приобретает использование у беременных с ОПГ-гестозами аятикоагулянта гепарина(Савельева Г.М. и соавт.,1989).

В последние года установлены новые данные о значимости гепарина в патогенезе, нефропатии. Речь идет о тесной связи между метаболизмом гепарина и таких простагландинов как проотациклия и тром-боксан. которым придается важное значение в развитии микроциркуля-торных' нарушений при ОПГ-гестозах (Шалина Р.Й.Л589: Griffith Т.М.,1985s Meiner С.P..1987).

Существующие метода коррекции гемостаза при ОПГ-гестозах еще далеки от своего совершенства. Широко применяемые в настоящее . время инъекционные метода введения гепарина (Дкивелагова Г.Д. и соавт., IS82) оказывают относительно быстрое корректирующее воздействие на гемостаз, имеют ряд неблагоприятных последствий, главным из которых является синдром "рикошета при отмене антикоагулянта. Выраженные колебания гемостаза от гепо- до гиперкоагуляции особенно на фоне подаокшх инъекций,могут усугублять тромбофилические состояния. Немаловажным является болезненность и кровоизлияния в местах инъекций ( Колман Р.У. 1983s Ферстрате М.(1981),возможность образования инфильтратов и других нежелательных ПОСЛвДСТВИЙ(««Amerena et al.* 1990).

Однако,не только указанные осложнение препятствуют широкому применению гепарина в комплексной терапии ОПГ-гестозов.До настояще-

го времени-несмотря на большой опыт использования гепарина не отработаны тактие гемосгазиологические показатели, которые могли бы стать объективными и чувствительнымикритериями необходимости его применения, отражать эффективность и контролировать глубину гипокоа-гуляции (Макацария А.Д. и coaBT.i<?9i¡ Балуда В.П. и соавт.198о: Реп-

nerty A.G.et al. Í78ü).

Указанное является одной из причин того, что до настоящего времени не существует единого шениа о том. изменения каких параметров и в какой степени могут явиться показаниями для назначения гепарина и служить контролем за его использованием при ОПГ-гестозе. В сбою очередь это во многом о; ределяет существующую в настоящее время практику применения гепарина при. ОПГ-гестозах на основании только клинических данных, такие как длительность течения и степень тяжести заболевания, наличие внутриутробной задержки роста плода.

В настоящее время в ¿>бщей патологии широкое распространении получил ингаляционный метод введения гепарина, ьамым важным достоинством которого является развитие продолжительной и умеренной гшокоагуляции. отсутствие побочных эффектов,простота использования. (Диканбавва C.A.I386; Муратов A.A.I989; Mollino N.et ai.,1977s weis S.p.i9a5s Bick R.Z. et al.1985).

Указанное обусловлено тем, что при ингаляциях он концентрируется тучными клетками, а затем постепенно и длительно, секретируется в кровь (Румянцева А.Г.,1991).

О применении указанного метода в акушерстве существует диссертационная работа Алихановой З.М.(1984),в которой изучено в основном состояние гепаринового профиля и активность неферментативного фибринолиза и показала лишь принципиальную возможность использования ингаляционного метода введения-гепарина беременным с ОПГ-гес-тозом. " ;

Таким образом, важнейшие аспекты нового перспективного способа, такие как условия процедуры, дозировка, продолжительность циклов ингаляций гепарина и их количества,до настоящего времени не разработаны. Не установлено влияние гепарина при указанном методе введения на активность антитромбиновой системы крови, не оценена клиническая эффективность ингаляций этого антикоагулянта.

Цель работы. Разработать "оптимальный метод к^рекции нарушений активности противосвертываюцей системы крови у беременных с ОПГ-гес-

тозом для повышения яф-рйктивеости лечения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменения плазм»иного и клеточного звеньев гемостаза у беременных с ОПГ-гэстозом в зависимости от степени тякесте заболевания:

2. Определить наиболее информативные диагностические критерии, отражающие степень нарушения гемостаз при ОПГ-гестозах>

3. Установить значимость исследований эндогенного гепарина при проведении комплексной терапии ОПГ-гестозов;

4. Провести сравнительной анализ эффективности инъекционного

п ингаляционного путей- введения гадарияа в комплексе лечения беременных с ОПГ-гестоэом:

. 5, Разработать курсовой режим ингаляций гепарина у беременкнх с различными степенями тяжести ОПГ-гестоза.

Научная новизна. На основании определения комплекса гемостази-ологических показателей доказана необходимость определения в динамике концентрации эндогенного гепарина и активноеч антитромоина III для оценки глубины нарушений гемостаза у б&ременних с ОПГ-гестозом и контроля за коррегируедей терапией.

ii патогенезе коагуляционных расстройств и развитии птеркоагу-ляции. и хронической формв ДВС-синдроми при ОПГ-гестозак" основная роль принадлежит снижению активности компонентов противосвертньаю-|Д0й системы крови.

Выявлено, что низкий уровень эндогенного гепарина и активности антитромбина -III при ОПГ-геетозе является,однш из патогенетических факторо,участвующих в развитии плацентарной недостаточности и гипотрофии плода.

Установлена длительность и периодичность циклов ингалирования гепарина у беременных с различиями степенями тятюсти ОПГ-гестоза.. Исследованы изменения развернутой коагулограммн.в которой установлены наиболее чувствитвльк. з признаки, обосновивающвд применений и контроль за эффективностью гепарина, включенного в кошлекс терапии ОПГ-гестоза гепарина.

Практическая ценность. Широко распространенные в практической деятельности показатели хронометрической коагуляции, протром-биновый индекс, частично-активированное тромбопластиновое рремя. время рекальфикащот, толерантность крови к гепарину имеют знччцте.иь-

ше колебания параметров от гипо- до нормо- и гияеркоагуляции. что затрудняот их использование в диагностике степени нарушений гемостаза при ОПГ-гестозах. • 1

Установлено, что при оценке степени тяжести нарушений гемостаза у беременных с ОПГ-гестозом. наиболее существенными и информативными являются показатели противосБертывающей системы - концентрация эндогенного гепарина и активность антитромбина III, изменения которых находятся в прямой зависимости от степени тяжести заболевания.

Установлены критические уровни эндогенного . гепарина обосновывающие целесообразность вклинения физиологического антикоагулянта в комплекс лечения беременных с ОПГ-гестозом.

Доказано преимущество ингаляционного метода- введения гепарина над инъекционными способами его применения.

Разработан оптимальный реким ингаляций гепарина у беременных с ОПГ-гестозом.

Внедрение в .практическое здравоохранение. Разработанный реким ингаляций гепарина у беременных с ОПГ-гестозом внедрен в комплекс лечебных мероприятий в родильных домах N 15 и N 23 г. Москвы .

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции кафедры Акушерства и • гинекологии педиатрического факультета Российского Государственного Медицинского Университета, городского родильного дома N 23 и ГОШ "Охраны здоровья матери и ребенка 26 декабря 1991 г. ■

Материалы диссертации доложена на 6-м Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (Москва.1991).

Материалы диссертации отражены в С опубликованных работах. Результаты работы используются в повседневной практике родильного дома м 23 г.Москвы (база кафэдры), родильного дома N 15 г.Москвы.

Структура и объем работы. • Работа изложена на . страницах машинописи и состоит из 5 глав, в которых приводятся Ааняые литературы, применяемые методы исследования, результаты,их обсуждение, выводы и практические рекомендации.

Диссертация содержит _ таблиц и иллюстрирована .„рисунками. В библиографический указатель включено 168 источников литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЦ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью патогенетического обоснования применения гепарина в комплексной терапии ОПГ-гестозов. коагуляциошше свойства крови изучены у 127 беременных с нефропатиай различной степени тяжести и у 32 конщин с физиологическим течением беременности. Степень тяжести нефропатин определяли по разработанной в клинике икалв. в которой наряду с основными симптомами ОПГ-гестозов ( отеки, протеинурия, гипертония ) учитывали длительность заболевания, наличие внутриутробной задержки роста мзда ( ВУЗРГС ) и фоновой патологии. Каждый признак оценивали в баллах.

В зависимости от степени тяжести заболевания всех беременных распределили на-три группы. В I группу воило 40 беременных с неф-ропатией легкой степени (до 7 баллов по шкала). II группу составили 48 беременных со средней степенью тяжести заболевания (7-11 баллов). III - 39 с тяжелой нефрспатией ( более 12 баллов). Одновременно для отработки оптимальногг способа введения гепарина, было проведено исследование показателей гемостаза > 126 беременных на фоне использования следующих видов терптииз комплексной без гепарина у 47 (у 19 с легкой, 14 средней степенью и 14 тяжелой степенью невропатии); комплексной о включением в ее состав инъекционного введения гепарина у 40 ( у II с легкой, 14 со средней и 15 с тяжелой степенью тяйости заболевания); комплексной с включением в ее состав ингаляционного введения гепарина у 39 ( у 14 с легкой, у 13 со средней и 12 с тяжелой степенью тяжести нефропатин). Комплексная терапия ОПГ-гестозов включала в себя в зависимости от степени тяжести заболевания; протиЕосудорожные, седативнне препараты, анальгетики, гипотензивные, инфузионную онко-осмотерапию, нормализации сосудистой проницаемости, водно-солевого обмена, метаболизма, профилактику и лечение гипоксии плода и ВУЗРП. Одновременно в комплекс терапии вводились дезагреганты, антиоксиданты и мембраностабялизаторы.

Внутривеные инъекции гепарина, введенные в представленной комплексной терапии, первоначально применяли совместно с реополиглюкином в течение 3-4 дай. В последующем переходили на подкожные инъекции антикоагулянта. Суточная доза составляла от 1"000 до 30000 Ед. Продолжительность комплексной терапии с включением гепарина вэрьи-ровала от 4 до 29 суток.

Для ингаляционного введения гепарина использован ультразвуковой ингалятор usi-FíO (ГДР). Суточная доза гагалированного гепарина составляла 500 Ед/кг и вводилась в два приема, с интервалом в 12 часов.Перед ингаляцией гепарин разводили дастилировачной водой в соотношении 1:4. Длительность процедуры регулировалась частотой и глубиной дыхания, интенсивностью движения потока ингалируемого вещества. Продолжительность терапии при легкой нефропатии составляла 10 дней,включая 2 цикла ингаляций гепарина; яри средней и тяжелой ее продолжительность увеличивалась до 29 дней,включая 3-5 циклов ингаляций гепарина.

Были изучены следующие коагуляционные параметры крови, отражающие интегральную коагуляционную активность крови, плазменный и клеточный гемостаз: тромбоэластография, время рекальцификации крови по H.Berperhof, z.Rokka, время толерантности крови к гепарину по к.Marbet в модификации К.М.Лакина и соавт.(1970), тромбопластиновое время по а.л.quick, частичное активированное тромбопластиновое время с использованием набора фирмы "Reanai" (ВНР)sконцентрацию фибриногена в плазме крови, концентрацию эндогенного гепарина в плазме по М.Blar,back, антитромбиновую ЭКТИВНОСТЬ крови по U.AUiUlqaard, ЭГрб-гвционную способность тромбоцитов, индуцированную АДФ и коллагеном по G.v.R.Born.-arperaiwOHHyiö способность эритроцитов с использованием индуктора 2,з-ионенэ.

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере М-280.фирмы "Olivetti"(Италия) с использованием оригинального пакета прикладных программ, разработанного Ю.Б.Котовым(1988).Достоверность оценивали по критериям серий, Уилкоксога-Ыанна-Уитни, Смирнова, X-квадрата,углового преобразования Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ШГ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученный в каша исследованиях данные свидетельствуют о том. что у беремеаких о ОПТ-m/гозом до назначения им лечения исходные показатели" интегральных коагуляционных тестов изменялись в широких пределпх, свидетельтсьуя о гшю-. изо- и гшеркоагуляции.

Тек. показатели тромбоэлаетографии "г i v:" во всех группах 1 обследованных варьировали от 240 сек до 580 сек (при норма 360 сек), свидетельствуя как о хронометрической гипо- ( у 32,Б х). норме- ( у 6,5% ) и гилоркоагулнции (у 71,бх).

J

Аналогичное относится и к таким интегральным тестам коагуляции как время рекальцификации и толерантности крови к гепарину, вариации которых в грушах обследуемых имели широкие границы: от 79 до 150 сек, и от 65 до 371 сек соответственно при норме 128 и 175 сек. При атом у 61 •/. и выявлена гиперкоагуляция; у 13 у. нормокор-г.у-лйцйя, а у 26 •/. гштокоагуляция. В этих условиях остается неясным вопрос о правомочности использования этих показателей в качестве контроля за применением гепарина и принятия решения о его назначении в тех ситуациях, когда изменения их исходно свидетель- ствуют не об исгсгоой, а об относительной гшскоагуляции,проявляющейся при ОПГ-гестоза в результате "потребления" фзкторов коагуляции.

Баркаган 3.0. (1989),Колмаи Р.У (1Э80) считают. что более объекткв"нми показателями, отражающими состояние гемостаза, являются активность протромбинового комплекса <ПК> и частичное активированное тромбопластиновое время < ЧАТВ s

Несмотря на это, нами не выявлено достоверных изменений средних значений активности ПК.и ЧАТВ б зависимости or степени тяжести заболевания. При индивидуальном анализе установлены широкие колебагогя этих показателей, разнонаправлевность которых тем выражением, чем тяжелее состояние, беременных.

Так; если при легкой степени Заболевания колебания ПК и ЧАТВ составили 100-131:; и 83-I48X. то нря средне-тяжелой 76,9-138-/. и 55,6-127?. соответственно. При этом у большинства (75?.) эти показатели свидетельству».)? о галер-, у 3,5 у., нормо-, а у 21,5 */. о пшокоэгуляции.

О неоднозначности изменений, происходящих в гемостазе по мере прогрессирования заболевания также наглядно свидетельствуют изменения концентрации фибриногена, индивидуальные значения которой {2,2-6,0 г/л) указывают как-на гипер-, нормо-, так и гипофибрино-генамию. Таким образом стандартная усредненный подход к интерпретации данных этих тестов вн~ сравнения индивидуальных значений несет недостаточную информацию о,происходящих изменениях в плазменном звене гемостаза у беременных с ОПТ- гестозом.

Основная роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Их количество у беременных с ОПГ-гестозоы варьировало также в широких пределах от ¿52 до 435 Г/л.'Вместе с тем. можно отметить, чтоичем выше степень тя-

жести заболевания, тем у большего процента беременных!у зо из 42» зарегистрировано низкое их кодличество - ниш'гоо Г/л. Относительно низкое количество тромбоцитов иео Г/л> установлено у берэмен-ных с ВУЗРП. При втом следует отметить, что и повышение их или даже нормальное количество не свидетельствует о благополучии в гемостазе. так как по мнению О.К.Гяврилова и?81) при медленно протекающем .ЦВС синдроме содержание их может Сыть как сниженным, так и повышенным.

Литературные сведения. касающиеся агрегационной активности тромбоцитов при ОПГ-гестозах разноречивы. Наши данные свидетельствуют о том. что независимо от степени тяжести заболевания показатели агрегации тромбоцитов могут как повышаться, так и иметь низкие значения. В больней мере это относится к агрегации тромбоцитов. индуцированньЛ коллагеном, которая варьирует у беременных от таких низких зн'ачений как 18-22х до таких высоких - как 75-80 х. Агрегация тромбоцитов, индуцированная ДЦФ у большого количества беременных (2/3) повышалась до 84х. однако это не исключает и снимания этого показателя (у 1/3) до 48 - 53-/..

. Низкие значения агрегации тромбоитоЕ свойственны беременным с дательным течением нефропатии и наличием экстрагенитальной фановой патологии. Возможно, что изменение гктивности тромбоцитов обусловлено патологическими изменениями в их мембранах, в том толе акти-" вацией перекисного окисления липидов. имеющих мэсто при ОПГ-гестозах.

Важное значение для коагуляции имеет эритроцитарный фактор (Скипеторов В.П.,1986). Наши данные подтверждают результаты исследований Р.И.Шалиной(1982), Г.Д.Дживелеговой (1536). которые свидетельствуют о повышении агрегационной активности эритроцитов по мере прогрессирования -заболевания,о чем свидетельствует снижение угла наклона агрегатогрйммы(с 40-42 при легкой нефропатии, до 26 -27 при тяжелой )." Использованный наш метод определения агрегации эритроцитов предполагает, что одной из главных причин ее повышения при гветозах является снижение отрицательного заряда шверностей.

Следовательно, особенностью реакций активированной коагуля-ционной системы крови и тромбоцитарного гемостаза при ОПГ-гестозе является волмохность развития как 1>ипер-(у большинства), так и изо-и гипокоагуляции. ' ' -

Разноплановость изменений коагуляционных показателей, независящая у беременных от степени тяжести ОЬГ-гестоза может 'обусловливаться рядом причин. Во-первых, длительностью гестоза. Продолжительное течение любого заболевания предполагает длительную активацию гемостазе, как одной из филогенетически древних систем гомеос-таза. При длительной стимуляции гемостаза (Раби К.,1974) возможно развитие относительной гипокоагуляиди за счет потребления факторов свертывания крови. Во-вторых, причиной неоднозначных изменений гемостаза при яефропати мода1* быть тот факт, что в настоящее время, в основном наблюдается сочетаний гестоз при тяжелой ьефроггавга в Юп который развивается на фоне экстрагенитальной патологии, в патогенезе которой нарушению гемостаза, вплоть до развития ДВС, придается важное значение. Беременность в этих'условиях вызывает дополнительную активацию гемостаза с последующим истощением его факторов, что может проявиться изменением активности свертыващей и протиБосвертываадей систем крови, волнообразным чередованием гитар- и гипокоагуляцго!. Указанные состояния во многом обусловлены индивидуальными и наследственными особенностями организма, состоянием компенсаторных сил, длительность» и характером заболевания.

¿сходя из этого, можно сделать вывод, что интегральные гемо-коагуляцйонные тесты из-за принципиального расхождения результатов при одинаковых состояниях не могут использоваться самостоятельно для решения вопроса о необходимости использования гепарина в комплексном лечении ОПГ-гестоза. Аналогичные вывода сделаны в работе А.Д.Макацярия и соавт.,(19Э1). • .

Важной причиной нарушения коагуляционных свойств крови при ОПГ-гестозе является изменение в противоовертнвамцвм звене гемостаза (рис.1 ). Проведенные исследования выявили зависимость активности антитромбина III и содержания эндогенного гепарина от степени тяжести ОПГ-гестоза. Так, активность AT-III при легкой степени заболевания соотавл:ет 95,Ix - 51х вместо 102:'. в норме. При' средней степени тяжести значения ее снижались по сравнении с нормой в 1,4 раза , а при тяжелой в 1,7 разя.

Согласно полученным результатам исследования,концентрация эндогенного гепарина снижалась даже при нефропатии легкой степени(Рис1).

Следовательно, в патогенеза ОПГ-гестиЗов нарушении) физиологического взаимоотношения между свертывающей и противосвершващей

системами принадлежит одно из главных мест. Активация гемостаза, имеющая .место при ОПГ-гестозах и зависящая от многих причин,протекает на фоне сниженной активности системы противосвертывания. что ведет к дальнейшему повншюш активности прокоагулянтов. потреблению их в реакциях внутрисосудистого свертывания крови и развитию гипоко-агуляции.

Знвогонмыо гвлорин ЧШ1 ЁШЭг Амлитром4ии til

РйсЛ СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОГЕННОГО ГЕП/РИН4. И ШИТРСМБИНА III У

БЕРЕМЕННЫХ С НЕФРОПАТИЕЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Можно полагать, что степень выраженности ее во многом обусловлена индивидуальными особенностями организма, способностью его компенсировать устойчивое равновесие гомоостазэ, зависящее от фоновых состояний. У пациенток с ОПГ-гестозом. объективными показателями происходящих изменений в крови может быть противосворты-вающая активность, намерение параметров которой при патологических состояниях имеют только однонаправленный характер.

Для определения оптимального способа коррекции гоыостаза у беременных с ОПТ-тестовом было гтоведдно сравнение »Активности терагоги и изменений коагуляционных показателей крови у беременных на Фоне проведения следующих видов терапии: комплексной терапии без гепарина ( I группа -.48 беременных), комплексная терапия с включением в нее инъекционного (II группа) и ингаляционного введения гепарина (III группа). Рвзульпты изменений коагуляционных показателей на фоне лечения представлении в рис.м 2 и 3 и таблицах 1,2,3.

Комплексная терппия ьез гепарина была эффектчвн:} у 15 из 19, 'еременних с легкой, у всех со средней и у 10 из 15 с тяжелой.Ана-hi¡< применения комплексной терапии без гепарина при нефропатии показал, чго у беременных наиболее ай^ктивьым в ллане устранения сим-

птомон гестоза и нормализации гемостатическкх показателей, лелеется инфузконное введение дезагрогвнтов и ан'пгоксидантов в начала лечения.

Более целесообразно применение инфузии в течение 1-3 суток у пациенток о легкой нефропатией,особенно сочетянннх форм, или когда во время предыдущих беременностей наблюдались ньФропатия средне-тяя;елой и тяжелой степени.Подтверждением тому могут быть наши данные,' свидетелъствуквдге о том. что при применении табле"чровав>ш препаратов, терапия у 15 из 19 беременных даже с легкой степенью была неэффективной. Более того, анализ геадоетатических показатечей свидетельствует о том, что при использовании инфузии положительная их динамика(Таблица I), а в ряде наблюдений и нормализация отмечалась к 4-5 суткам терапии, а при использовании таблетировэншх препаратов только к 10-15 суткам лечения.

В плане влияния комплексной терапии геотозов на протвосверты-вакяцее звеьо гемостаза мокно отметить, что при использовании только таблетированных дезагрэгантов и антиоксвдантов. нормализация зндо-генного гепарина и антитромбина III наступала к 20-25 дню лечения. У беременных, получавших дополнительно инфузии растворов в течение 3-4 суток нормализация их отмечалась к 6-Э суткам, что может свидетельствовать об устранении явлений активации гадостаза.

При средне-тяжелой и тяжелой степенях заболевания несмотря на удовлетворительный клинический эффект, инф.узта дезагрегантов и анти-оксидантов должны проводиться относительно длительное время. На это указывает тот факт, что при введении растворов в течении 4 -5 суток и достижении клинического эффекта при переходе на таблетированнне препараты отмечалась некоторая отрицательная динамика параметров гемостаза, имевшая до »того положительные изменения (рис. 2,3, Таблица I). ,

■ На фоне таблетированных препаратов происходило ваовь усиление коагуляционннх свойств крови на 10-15 % и снижение противосвертн--ващей активности (активность AT III на T0-I2:: а эндогенного гепарина 12;:)( Рис.3 ) И только длительное комплексное лечение в течение 10-15 суток вновь приводило к положительной динамике показателей.

Анализ клинических и лабораторных показателей свидетельствует о том, что более оптимальным при средней и тяжелой степени зяболе-

г

вания дл.. нормализации гемостаза является следующий резким применения комплексной терапии. Первоначально, в течение 3-5 дней до клинического эффекта на фоне седативннх и гипотензивных препаратов показано проведение инфузий онко - осморастворов, дезагрегантов и антиоксидантов, свежезамороженной плазмы. В последующем возможен

Табл.1

ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С КЕФРрПАТИЕЙ , СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ, (в таблице указаны медианы и квартили)

время исследования "г + К" тромбоэла-стограммы (сек) ЧАТВ •(«) эндогенный гепарин (ед/мл) активность антитромбина их <*)• агрегация эритроцитов (угол а)

Физиологические значения 360 276-420 IT8 . 10Э-127 0,15 0,12-0,2 102 92-125 56 54-62

Исход 300 285-345 ' 94,1 эо-иг 0,055 0,04-0,03 73 51-105 37 36-42

3-в сутки терапии 355 340-365 97,3 92-100 0,096 .0,08-0,1 91,3 85-95 52 48-53

7-9 сутки терапии 320 315-330 32,4 79-85 0.065 0,055-0,07 67,1 65-7?. 40 35-42

10-15 сутки терапии 355 аза-зет ■ не,7 110-120 0,12 0,10-0', 16 97 95-101 52 -43-54

переход на таблетированные дэзагреганты и мембраностабилизаторы, на фоне которых необходимы внутривенные вливания растворов через 2-4 суток ь зависимости от степени тяжести заболевания, индивидуальных особенностей и переносимости растворов. Длительность такой терапии, особенно при тяжелой нефропатии и наличии ВУЗРП, должна быть не менее месяца. Только при этом условии к концу лечения происходила нормализация эндогенного гепарина и активность антитромбина III, которые восстанавливались с отставанием от показателей коагуляции. Даже посла восстановления лабораторных показателей эти беременные заслуживали пристального внимания, поскольку у них был возможен рецидив заболевания, что подтверждено исследованиями, проведенными в нашей клинике. Всем беременным в плане профилактики

^ рецидива заболевания необходимо назначение минимального набора лекарственных препаратов (спазмолитики,антиоксидвнты,витамины),бплоть до родоразрвшения. Табл.2

ИЗМЕНЕНИЯ. ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА У БЮТШХ £ НЕФРОПАТИКЙ СРЕДНЕМ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ НА ФОКЕ КСМПЖгССНОИ ТЕРА1Ж с ВКЛЮЧЕНИЕМ В ЕЕ СОСТАВ ИНЪЕКЩГОНКОГО ВВЕДЕНИЯ ГЕПАРИНА, (в таблице указаны медианы и квартили) .

время исследования "г + К" тромб ;>эла-ctorpaí№ ■ (сек) ЧАТВ (55) &нд0г6нннй гепарин (ед/мл) активность акти -ромли-на m (Ж) агрегация эритроцитов (угол а)

Физиологические значения 360 276-420 118 109-127 0,15 0,12-0,2 102 92-125 56 54-62

Исход 300 285-345 94,1 90-112 0,055 0,04-0,08 51 -'l05 37 36 -42

3-6 сутки терапии 390 350 - 410 120 ПО -125 0,17 0,15-0,18 99 94 - 101 54 ' 49 - -56"

7-9 сутки терапии 360 340 - 375 96,3 93 - 101 0,13 0,11-0,14 80 75 -83 44 40 - 49

10-16 сутки терапии 360 345 -.365 120 115 - 125 0,154 0,14-0,16 109 104 - 112 54 C0-5D

Следовательно, проведенные исследования показали, что в условиях применения одной комплексной терапии без гепарина у беременна* с ОПГ-гестовом против..,свертывающий потенциал крови восстанавливает- ся медленно. Из втого следует, что для оптимизации терапии геотозов необходимо компенсирующее введение антикоагулянтов.

До настоящего времен^ при ОПГ-гестозах примвчялосьв основном парентэральное введение гепарина. В результате проведенных исследований было установлено его влияние на основные коагуляционнне показатели ( Дкивелегова.Г.Д., 1936, Сатаров А.Т., 1981).

В наших исследованиях удалось показать, что инъекционное введение гепарина у беременных с ОПГ-гестозпм повышало эффективность терапии на II х . При этом относительно быстрее ( в среднем на ?,-Здня),чем толико прй'^радиционной комплексной терапии (без аюикс-' г

агулйчта) восстанавливался диурез.

Восстановление цифр АД при гестозах в большей мере определялось правильно подобранной гипотензивной терапией, поскольку мы не отметили рзакицн в сроках его нормализации при ' одной комплексной терапии и при добавлении к ней гепарина.

Следует отметить, что в большей мере эффективность применения гепарина просматривалась в случаях; когда была необходима длительная терапия. Указанное возникало при сроках гестации,не превышающих .30-34 недели, при наличии ВУЗРП и в основном при средне-тяжчлой и тяквлой степени тяжести заболевания. В такой ситуации при использо-вагга всего комплекса терапии с включением в нее гепарина,удавалось на более длительное чремя ( в среднем на 2 недели) стабилизировать состояние беременных. Особенно это необходимо для беременных с тяжелым гестозом, при котором эф&жт от теиапии наблюдался только ия фсйэд применения гепарина.

Наыи исследования подтвердили ранее полученные данные о более эффективном использовании геиарияа и реополмглюкина (рис. 2 и 3 ''.

При использовании реополиглкк/Ш-гепэркновой смеси за относительно короткий срок (3-6 суток) свертываемость крови восстанавливались ( гчк с 290-300 сек. до 39G-335 сек.¡время теста толерантности кроьи к гепарину с 130-142 сек.до 180-185 с-ек;ЧАТВ - с 90-94 сек.до 120-Т2Бсек.и агрегация эритроцитое/угол наклона/с 36-37 до 52-54%).

чатв

Рис.2 1 •,

ЧАТВ у беременных с нефропатией средней; степени ттаести на фоне -различных видов терапии.I - комплексная без гепарина; 2 - с, парентеральным гепарином, 3-е ингаляционным гепарином.

Т7 -

- Рис.3

Концентрация эндогенного гепарина у беременных й нефропатией средней степени тяжести на фоне различных видов тератт. I - комплексная без гепарина; 2-е парентеральным гепарином, 3-е ингаляционным гепарином;

В наших наблюдениях при применении гепарина одновременчо с реополиглюкигюм установлено повышение как эндогенного гепарина,так и активности АГ-Ш в среднем на 10-12% ( твбл.2. рис.1,2" ). При легкой и средней степени тяжести заболевания они нормализовались, а при тяжелой, даже при ВУЗРП, приближались к физиологическим значениям.

После достижения клинического еф^кта и переходе на подкожные инъекции гепарина первоначально,на протяжении 2-4оуток. отдача-. лооь относительное повышение свертываемости крови (табл.2, рис.3 и 3). Одновременно отжалось содержание как эндогенного гепарина, "гак и активности А1-111(в среднем на 10-20х), Клинический опыт и проведенные лабораторные исследования показали, что этого можно избежать, если сразу после отмени инфузни реополиглюкин-гашриновой смеси и переходе на подкожные инъекции гепарина, вводить через 1-й сутки растворы свежезамороженной плазмы. На фойе ее применения, судя по изученным параметрам, мы не отметили снижения активности АТ-Ш и тенденции к гишркоагуляции. Необходимость в применении свежезаморо-жешпй плазмы возникала обычно до 6-7 дней ттодкожтого введения гепарина. Г) последующем за счет длительности введения гепарина отмечалась нормализация гемостаза независимо, от введения о,в«жезйМор:>* ¡данной плазмы.

Камнем преткновения всех ученных и клиницистов, применявших гепарин парентерально, вне зависимости от длительности его использования, является эффект "рикошета" при его отмене. В.С.Савельев и соэвт.(1Э84) выявили при этом,развитие тромбофилических состояний, на фоне которых возможны тромбозы.

, Наши исследования показали, что нежелательные изменения гемостаза при отмене гепарина, »южно предотвратить введением дезаг-регантов. Если они применялись на фоне прекращения введения антикоагулянта, то уровень гиперкоагуляции был выражен в меньшей, степени, «ем у беременных без .его использования. Например, протромби-новый индекс и ЧАТВ на 2 сутки после отмены гепарина на фоне-приема трентала, составляя П6-П9х и И2-П7х, соответственно, отличались от нормы незначительно (94-96х). Без использования трентала значения этих тестов были на уровне 80-85-/., свидетельствуя о гиперкоагуляции. ,.

Следует отметить и такой вашый'факт - при отмене гепарина у беременных с легкой и средней степенью тяжести в ответ на гиперко-ягуляци» происходила активация противосвертиващей системы крови. Так, активность АГ-И1 повышалась на вторые сутки отмени до 120х. а содержание эндогенного гепарина до 0,15-0,17 ед/мл. (при норме 102-/. и 0,Т5 ед/мл соотвественно).

. У беременных с тяжелой невропатией или при наличии ВУЗРП после прекращения введения гепарина значения эндогенного гепарина и АТ-ТТ1 соответствовали физиологическому уровню. То есть в ответ на выряженную активацию гемостаза у указанного контингента беременных не происходило компенсаторного повышения антитромбиновыхкомпошнтов крови.. Гиперкоагулядия в ответ на прекращение введение антикоагулянта, сама но себе может повторно привести к истощению противосвер-тнвающего звена гемостаза и рецидиву заболевания.

Следовательно,компенсирующее введение препарата гепарина У беременных с ОПГ-гестозом способствовало более быстрому,чем одна комплексная терапия, восстановлению активности противосвертываюцей системы крови. Учитывая,что длительное введение экзогенного гепарина в виде инъекций сопряжено с рядом нежелательных последствий ( болезненность процедуры, развитие кровоизлияний в местах инъекции, "рико-летный"эффект).

Важным является разработка методов введения гепарина, которые наряду с его основнымифармакологическими эффектами исключили бы.

выше указанию осложнения. В этом плане заслуживает особого внимания ингаляционный метод введения.

Каши исследования показали,что как и при инъекционных способах введения гепарина, важность ингаляционного в большей мере прослеживалась при его длительном использовании. При этом удавалось: во-первых стабилизировать удовлетворительное состояние беременных не только при легкой и средней степени тяжести заболевания, но и при тяяелой; во-вторых, у беременных ' с небольшим сроком гэстяции (28-32 недели) после проведения курсов терапии исключалась возмож-

Таблица н

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕШШХ О НИТОНА ТИЕй СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОЕ ТЕРАПИИ С .

ВКЛЮЧЕНИЕМ ИНГАЛЯЦИОННОГО ГЕПАРИНА

(в таблице указаны медианы и квартили)

время исследования "г + К" тромбоэда-стограммы (сек) ЧАТВ {%) эндогенный гепарин (ед/мл) активность антитромбина п г <*> агрегация эритроцитов (угол а)

Физиологические значения 360 276-420 118 109-127 0,15 0,12-0,2 102 92-125 56 54-62

Исход 300 235-345 94,1 90-112 0,055 0,04-0,08 73 51-105 37 36-42

2-3 сутки 350 345-360 100 96-110 0,084 0,079-0,087 60 55-63 52 48-55

Сразу после 1 курса ингаляции (3-е сутки) 365 355-372 125 116-132 0,15 0,12-0,17 82 76-85 51. 47-54

Через 3 суток после Г курса ингаляции (7-9 сутки) 340 325-345 119 III-123 0,13 0,11-0,15 72 68-75 56 53-59

Через 3 суток после 2 курса 10-1Б сутки 375 ' 365-382 120 115-125 0,159 0,13-0,16 94 90-99 54 50-55

ность рецидива; в-третьих,улучшение маточно-плацентарного кровшбря-

цения сп собсгвовало при ВУЗРП росту плода соответственно геставд-онному сроку.

Положительные стороны применения ингаляционного гепарина связаны с тем, что при его использовании уже-к-2 суткам (табл.3 ) в значительной мере (в 1,5-2 раза) повышалась концентрация эндогенного renp.pvwa, и активность антитромбина III. По существующим представлениям о механизме действия ингаляционного гепарина на свертываемость крови, его особенностью является депонирование препарата клеточным пулом, р том числе тучными*клетками,из которого ¿-нтикоа-гуллнг постоянно оекретируется в кровоток в течение длительного времен (Румянцева Д..Г.,1991). Равномерное выделение его из клеточного пула способствовало тгчу, что у беременных, даже с тяжелой нофро-па- таей уже после одного курса ингаляции гепарина ( в течение 3 суток) основные показатели свертываемости крови свидетельствовали о поло»!- тельных сдвигах как в плазменном,так и в клеточномзвеяьй'Х гемостаза (толерантность крови к гепарину . изменялаясь со '40-142 с-ек до 172-175сек.; хронометрическая коагуляция - с 2.90-300 сек. до 350-355 сек.и ЧАТВ - о 85-Э4-/. до 119-120?.; агрегация тромбоцитов - с 70-73 цо 65-66). Важно,что ни в одном случае применения гепарина в ингаляциях по разработанной нами сх«ме, не наблюдалось развития "рикошетного" эффекта.

Следует отметить, что наши исследования не подтвердили даты® З.М.АлкханоъоЙ (IS84) о том, что у беременных с ОПГ-гестозом достаточным для нормализации гемостаза является проведение одного кургз ингаляций гепарина, после которого в течение 9 дней регистрировал лась стабилизация гемостаза.

Нами показано, что у беременных с ОПГ-гестозом для устойчивой нормализации гемостаза целесообразны повторные курс» кнгаляцш.ео-зобновлякажесячерез 3-4 суток. Зто объясняется тем,что к 3-4 суткам после отменыингаляции уменьшалась концентрация эндогенного гепарина ( с 0,14-0,15 ед/мл до 0,12-0,13 ед/мл) и снижалась актгоность АТ-III (С 80- 82?. до 70 - 72?. ).

Суммируя клинические и лабораторные данные можно заключить,что оптимальным методом Бведенкягешрнчабаремеишшс ОПГ-гестозомсле-дует считать ингаляционный, который создает устойчивую,неглубокую гштокоагуляцию к лиаен осложнений, характерных для инъекционных способов введения этого антикоагулянта. У беременных с ОПГ-гестозом при

легкой и средней степени тяжести для нормализации коагуляниоштго потенциала крови достаточным является проведение 3-3 циклов ингаляций гепарина. При тяжелой нефропатда и наличии ВУЗРП, необходимо увеличить число таких '(иклов до 3-5, повторящихся через 3-4 дня.

Наиболее информативными лабораторными тестами для установления изменений гемостаза при ОПГ-гестозе являются активность антитромбина III и содержание эндогенного гепарина. Снижение этих компонентов противссвертывавдего звена, совпадающее с проявлением ■ к тонических признаков, свидетельствует об активации гемостаза и служит показанием для включения гепарина в комплексную терапии ОПГ-гестоза.

ВЫВОДИ

I.Одним из важных звеньев пэтогенеза ОПТ-гестозоь является нарушение 'вмостаза.Повышение свертываемости крови сочетается со снижение^ антитромбиновсй активности крови, степень которого зависит отдлительности заболевания, наличия экотрагенитальной патологии, синдрома внутриутробной задержки роста плода.

2.Содержание эндогенного гепарина и активность АТ-1П являются существенными и наиболее информативными показателями.отражающими степень нарушений гемостаза при ОПГ-гестозе.

3.На фоне общепринятой терапии ОПГ-гестозов длительно сохраняется недостаточность противосвертнвающей ективности крови, что обусловливает необходимость включения в состав лечебных мероприятий физиологического антикоегулянтагепарина.

4.Применение гепарина в комплексной терапии. ОПГ-гестозов позволяет нормализовать гемостатические свойства крови беременных в более короткие сроки, чем при общепринятом лечении.

. 5.Оптимальным для беременных« ОПГ-гестозом является ингаляционный способ введения гепарина, позволяющий быстрее чем при его инъекциях стабилизирсватькоагуляционный статус беременныхи избежать нежелательных последствий инъекций антикоагулянтов (синдром "рикошета", резкие колебания коагуляционной активности крови, болезненность и кровоизлияния в местах'Инъекций).

6.Применение ингаляций гепарина в комплексной терапии СПГ-гастозоз повышает ее эффективность на Ю- ITv..

- zz -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени тяжести заболевания и решения вопроса о необходимости применения гепарина в комплексной терапии у беременных с ОПГ-гестозом рекомендуется определять содержание эндогенного гепарина и активность AT-III.

2. Продолжительность комплексной терапии без гепарина у беременных .с СПГ-гестозом для нормализации коагуляционных свойств крови не должна быть менее месяца.

3. При- отмене гепарина после инъекционного применения, для исключения синдрома "рикошета" целесообразно назначать дезагреганты, ангиоксиданты (трентал по Г т. х 3 раза, Еит.Е I др. х 3 раза, зссе-нциале форте 2 капсулы х 3 раза). .

4. При ингаляционном применении гепарина количество циклов ингаляций должно определяться степенью тяжест?' заболевания: при легкой и средней степени тяжести заболевания оптимальным является проведение 2-3 циклов , при тяжелой - 3-5 с интервалом в 3-4 суток.

СПИСОК РАБОТ,

опубликованных по теме диссертации

1. Патогенетическое обоснование ранней диагностики и терапии ОПГ-гестозов // Г.М.Савельева.Р.И.Шалина,Г.Д.Дживелегова,Д.Гандур. К. Врач.М-,1991.с.з - 11. *

2. The princiolee of prophylaxis and"i treatment of EPH-gesto-sis. Sövelyeva G.M. .Sftalina Ft. .Djevileqava G. .Kashegeva A..Gandur M. European Assoclati.ua of Synaecologists and Obstetricians it meeting, Moscow, 1991,June 5-8, Abstract book,p.2..

3. Placental insufficiency and immune nephritis. Klimenko P, Srishir. V. ,Gandur D.European Association of Gynaecologists and

Obstetricians Ь meeting, Masco*,1991,Juns 5-8. Abstract book,p.161.

/

4. The principles of prophylaxis and treatment of eph-qesto-sib. Savelyeva u.M..Shalina R..Djeyilegova G..Kashegeva A.,Gandur> European Journal of Obstetrics and Gynecolgy and Reproductive Biology.1992. European Association of Gynaecologists and Obstetricians 6 meeting, Moscow, 1991,June 5-0.

5. Коррекция гемореологических нарушений при осложненном течении беременности и родов // Г.М.Савельева.Г.Д.Дживвлегова, Д.А.Бижанова, Р.И.Шалина, М.Д.Гандур и др..Методические рекоменда-п.ик Н. ,1990.15 с.. ;

ПГИ Зак№ sn S5

к