Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетические аспекты коррекции ОПГ-гестозов с позиции адаптации белкового и антиоксидантного звеньев многоуровневой системы защиты организма

0%) 9Я.

На правах рукописи

ФЕДОРОВА ЮЛИЛ ВЛАДИСЛАВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОРРЕКЦИИ ОПГ-ГЕСТОЗОВ С ПОЗИЦИИ АДАПТАЦИИ БЕЛКОВОГО И АНТИОКСИДАНТНОГО ЗВЕНЬЕВ МНОГОУРОВНЕВОЙ СИСТЕМЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара 199!)

Работа выполнена на базе Перинатального центра Самарской облает ной клинической больницы (главный врач - В. Д. Середавин), на кафедр, акушерства и гинекологии факультета последипломной подготовки и ка федре клинической биохимии Самарского государственного медицинског университета (ректор - профессор Г.П. Котельников).

Научный руководитель: Научный консультант: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится " / __" ____ 1999 г.

•' ^__" часов на заседании диссертационного совета К.084.27.02 пр

Самарском государственном медицинском университете (443021, г. Сам ар: Московское шоссе, 2-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университет (г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

л__п ,

Автореферат разослан " А^ " ё^сП}^^1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук.

профессор Л.И. Захарова

доктор медицинских наук, профессор Линева О.И.

доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Ф.Н.

доктор медицинских наук, профессор Трубникова Л.И., кандидат медицинских наук Филиппова Т.Ю.

Казанская государственная медицинская академия последипломного обучения

Л/7 гЛ) л

р 4-(Ь . ЦЪ~5~21 о

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Характеристика метаболических процессов, происходящих в организме женщины в условиях адаптации к процессу беременности, а также изменений, обусловленных развитием гестоза, являются актуальными задачами акушерства и современной биохимии.

ОПГ-гестоз занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Помимо этого, данная патология крайне неблагоприятно отражается на состоянии здоровья женщины, приводя к стойким хроническим нарушениям различных органов и систем, а также физическом и интеллектуальном развитии ребенка. Все это определяет в целом показатели здоровья нации (Кулаков В.И., Мурашко JI.E., 1998).

По мнению И.С. Сидоровой (1996), на современном этапе развития медицины вылечить гестоз практически невозможно. Патогенетическое комплексное лечение гестоза часто позволяет только предотвратить переход его в более тяжелую форму, но сохранить жизнь матери и плода возможно лишь в результате досрочного родоразрешения (Линева О.И.,1997).

В системе теоретических и практических проблем, раскрывающих молекулярные механизмы отдельных звеньев патогенеза ОПГ- гестозов, необходим поиск путей интеграции этих критериев. Очевидно, что интегральные характеристики патологии можно получить при изучении транспортных форм, участвующих в обменных процессах (Добрецов Г.Е., Толкачева Н.В., 1994).

Несмотря на большое внимание к вопросам структуры и физи-кохимических свойств сывороточного альбумина (Троицкий Г.В., с соавт., 1976-1989; Миллер Ю.И., 1984-1994; СоркинаД.А., 1990-1994;BirkettD.J., 1976-1985;WeeksМ. etall., 1988-1992), неизучена роль этого белка в развитии ОПГ-гестозов, не определена резервная функциональная активность альбумина в условиях эндогенной интоксикации, не исследованы вопросы переноса им лекарственных средств.

При рассмотрении патогенеза гестоза с позиции развития окси-

дантного стресса, формирования мембранной и свободнорадикаль-ной патологии (Абрамченко В. А., 1997; Савельева Г.М., Шали-на Р.И., 1998) представляют интерес изучение активности суперок-сидцисмутазы - ключевого фермента антиоксидантной защиты при физиологической беременности и определение характера ее изменений при различных клинических вариантах течения данного заболевания.

В последнее десятилетие на фоне сохраняющихся негативных тенденций в состоянии здоровья женщин, ухудшения экологической ситуации, последствий радикальных экономических реформ все более актуальным становится изучение нарушений многоуровневой универсальной системы защиты организма при ОПГ-гестозах с целью разработки перспективных путей их коррекции.

Цель:

Выработка научно обоснованных критериев степени тяжести и рациональной коррекции ОПТ- гестозов с учетом роли и места нарушения защитных структур организма в патогенезе данной патологии.

Задачи исследования:

1. Провести углубленное клиническое исследование беременных женщин с различными вариантами течения ОПТ- гестозов, учитывая региональные особенности Самарской области.

2. Определить роль дестабилизирующих факторов, способствующих нарушению многоуровневой системы защиты организма и определяющих особенности клинического течения гестозов.

3. Исследовать связывающую способность сывороточного альбумина при физиологической беременности и ОПГ- гес-тозах различной степени тяжести.

4. Изучить активность супероксиддисмутазы крови женщин с физиологическим течением беременности и оценить характер ее изменений при различных вариантах течения гестозов.

5. Разработать комплекс критериев доклинической диагностики и выработать направление коррекции ОПГ- гестозов.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка совокупности дестабилизирующих факторов, определяющих особенности патогенеза и клинического течения ОПТ- гестозов.

Впервые изучены нарушения многоуровневой системы защиты организма, являющиеся одним из пусковых механизмов развития гестозов.

Доказано наличие структурно-пластического дефицита и исчерпанности функциональной активности сывороточного альбумина и супероксиддисмутазы в организме беременных женщин с ОПГ-гестозом, коррелирующих с выраженностью клинических проявлений и степенью эндогенной интоксикации.

Признано патогенетически обоснованным применение сорбци-онной детоксикации на ранних этапах терапии ОПТ- гестозов.

Практическая значимость

Раскрыты патогенетические механизмы ОПТ- гестозов, заключающиеся в нарушении белкового и антиоксидантного звеньев защитной системы организма.

Внедрены в клиническую практику методы доклинической диагностики гестозов, основанные на определении показателей резерва функциональной активности сывороточного альбумина и супероксиддисмутазы крови.

Обобщение и анализ полученных результатов явились основанием для использования предлагаемых клинико-лабораторных критериев с целью получения информации о тяжести эндоток-семии в динамике заболевания, избрания адекватного метода детоксикации и оценки рациональности и перспективности проводимого лечения ОПТ- гестозов.

Разработаны программы догестационной подготовки и превентивного лечения беременных из групп высокого риска развития гестозов, включая и мероприятия, направленные на адаптацию белкового и антиоксидантного уровней защитной системы организма

Положения, выносимые на защиту:

1. Воздействие дестабилизирующих факторов, включая экологические особенности высокоурбанизированного Самарского региона, на репродуктивное здоровье женщины приводит к повреждению многоуровневой универсальной системы защиты организма.

2. Нарушение связывающей функции сывороточного альбумина и развитие антиоксидантной недостаточности являются пусковыми механизмами, инициирующими развитие ОПГ-гес-тоза.

3. Уровни резервной функциональной активности сывороточного альбумина и супероксиддисмутазы крови коррелируют с выраженностью клинических проявлений и степенью тяжести эндотоксемии, лежащей в основе ОПГ-гестозов, и могут быть использованы в качестве диагностических критериев данной патологии.

4. Разработанные нами научно обоснованные мероприятия, заключающиеся в проведении методов детоксикации и биоанти-оксидантной фитотерапии, повышают эффективность комплексного лечения и профилактики ОПГ-гестозов.

Апробация диссертации и внедрения

Основные положения диссертации доложены на 2-ом международном симпозиуме "Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения гестоза" (Москва, 1998); на 5-ой Всероссийской научно-практической конференции экологов (Самара, 1998); областной научно-технической конференции (Самара, 1998); на итоговых годичных конференциях научно-исследовательского центра СГМУ 1997-1998, совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПП и кафедры биологической химии (Самара, 1999).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура работы

Работа изложена на страницах компьютерного текста,

состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 255 источников, в том числе 55 зарубежных.

Работа является частью комплексных исследований, проводимых на кафедрах по проблеме изучения молекулярных основ патогенеза различных клинических вариантов ОПГ-гестозов.

2. Основное содержание работы

Материалы и методы исследования

С целью всестороннего изучения влияния совокупности факторов, ведущих к развитию гестоза, и особенностей его клинического течения нами было проведено углубленное обследование и лечение 197 беременных, проживающих в различных регионах Самарской области. У всех 157 женщин с различными клиническими вариантами ОПГ-гестозов (основная группа) и у 40 беременных с физиологическим течением гестационного процесса (контрольная группа) осуществлялась диагностическая и лечебная коррекция экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии, оценивались состояние внутриутробного развития плода, анализировалось течение родов, послеродового периода и состояние новорожденных.

У всех 197 беременных, составивших основную и контрольную группу, произведены общеклинические исследования: анализ крови и мочи, анализ мочи по Зимницкому и Нечипоренко; биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, фибриноген, протромбиновый индекс, мочевина, креатинин, холестерин, глюкоза, билирубин, аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, (В-липопротеиды), гемостазиограмма, анализ влагалищного содержимого на микрофлору и степень чистоты. Проведен комплекс функциональных методов обследования, включающий: ультразвуковое исследование, коньюнктивную биомикроскопию, тетраполярную грудную реовазографию, кардио-токографию, электрокардиографию. Осуществлены консультации окулиста и терапевта. Произведена оценка состояния новорожденных, матери которых находились под нашим динамическим наблюдением: по шкале Апгар, параметрам физического развития и неврологическому статусу. Выполнялось гистологическое исследование плацентарной ткани.

Для углубленного изучения активности защитных структур у обследуемых групп беременных, наряду с традиционными, были определены специальные биохимические показатели: эффективная (ЭКА) и общая (ОКА) концентрации сывороточного альбумина и рассчитаны относительные величины его функциональной активности: резерв связывания (РСА) и индекс токсичности (Т) (Грызунов Ю. А, Добрецов Г. Е., 1994).

В оценке состояния ферментативного звена антиоксидантной системы у данных групп беременных нами использована активность супероксидцисмутазы крови (Дубинина Е.Е., 1991). Всего выполнено 591 исследование.

Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с заданной вероятностью 95%, с использованием натуральных логарифмов замеренных величин для приведения совокупности случайных величин к нормальному распределению корреляционного анализа.

Материал диссертации обработан на персональном компьютере с использованием стандартных электронных таблиц "Microsoft Excel".

Результаты исследований и их обсуждение

В ходе первого этапа исследования обнаружена различная направленность адаптационных реакций метаболизма у женщин с физиологическим течением беременности и ОПГ-гестозами. Ограничение функционального резерва защитных систем формируется под воздействием комплекса дестабилизирующих факторов на репродуктивное здоровье женщины. '

Анализ последствий экономического кризиса выявил достоверное преобладание в основной группе наблюдения женщин с неудовлетворительным экономическим положением семьи (бюджет ниже прожиточного минимума - 31,2 + 3,7%; в контрольной группе 10,0+4,7%), с недостаточным качеством питания (26,7 + 3,5%; 7,5 ±4,2% - в контроле; р<0,05). Тенденция к снижению потребления белка и включения в рацион белков невысокого качества наблюдалась у 28,9 + 1,8% беременных с ОГ1Г-гестозом (в контроле 6,3 +0,4%;р< 0,05).

Наибольший процент гестозов - 17,24 + 4,93% (в контроле -2,41 ± 0,59%) отмечен среди жительниц регионов с высоким уровнем техногенного напряжения (г.Чапаевск, гНовокуйбышевск, Безенчукский район, Кировский район г.Самары). По данным Ф.Н.Гильмияровой иВ.М.Радомской(1996), в городах с максимальной техногенной нагрузкой на окружающую среду частота осложнений беременности в 1,5-2,0 раза превышает таковую на других территориях. Основными звеньями в патогенезе гестозау беременных, в районах экологического неблагополучия, является нарушение пластических и окислительных процессов, а также мембраноповреждающий эффект экотоксикантов (Линева О.И., 1993; АбрамченкоВ.А., 1994).

При косвенной оценке показателей иммунного статуса у беременных сравниваемых групп нами получены данные, подтверждающие концепцию гестоза как процесса иммунной дезадаптации (Леуш С.С., Тимошенко Л.В., 1998). Процент женщин с высоким инфекционным индексом среди беременных основной группы значительно превышает данные контроля (70,1 ± 3,6 %, в контроле

- 12,5 ± 5,2%). Аналогичны показатели по наличию очага хронической инфекции (82,8 ±3,1 %; 30,0 ± 7,3 % - в контрольной группе), аллергической патологии (55,5± 2,3; в контроле -11,7 + ±0,9%; р< 0,05).

РГзбыточная масса тела (ожирение) в сочетании с вегетативными и метаболическими расстройствами отмечена у 18,5 ± ±3,1% беременных с ОПГ-гестозом, что позволяет сделать вывод о неадекватности адаптационных механизмов при данном нейро-эндокринном синдроме.

Общая распространенность экстрагенитальной патологии в основной группе наблюдения составила 107,7 ± 2,3% (в контроле

- 49,7 ± 3,8%). при этом у женщин с ОПТ- гестозами наиболее часто диагностировались заболевания почек (54,8 ± 4,0 %; в контроле — 7,5 ± 4,2 %); печени и желчевыводящих путей (10,2 ± 2,4 %; в контроле - 0); эндокринопатии (27,4 ±3,5 %; в контроле 7,5 ± 6,0 %) и вегетососудистая дистония (33,8 ± 3,8 %; в контроле -12,5 ± 6,6 %; р<0,05).

Наше внимание привлек факт высокой частоты эссенциальной артериальной гипотензии и дисфункции гипофизарнотиреоидной

системы в основной группе, которые более чем в 5 раз превосходили данные контроля. Процесс формирования патологии в данном случае связан, по-видимому, с повреждением центральных механизмов регуляции и дисбалансом регуляторных гона-дотропных процессов.

Оценка гинекологической заболеваемости у женщин сравниваемых групп выявила достоверное преобладание у беременных с ОПГ-гестозами "сбоев" в репродуктивной системе, предшествующих гестации. Наиболее частыми из них оказались дисфункциональные маточные кровотечения ювенильного периода (10,8 +2,5%-в основной группе; 5,0 + 3,4% - в контроле); хроническая ановуляция (у 16,6±3,0%; у 7,5 ± 4,4% - в контрольной группе), первичное бесплодие (у 13,4+2,7% и у 5,0±3,4% соответственно; р < 0,05). Частота встречаемости заболеваний, передающихся половым путем, оказалась достоверно выше у женщин основной группы (37,6 ± 3,9 %, а в контроле - 12,5 ± 5,2 %; р<0,05).

При изучении влияния паритета на частоту гестозов мы отметили достоверное превалирование первородящих (22,3 ± 3,3 % - в основной группе; 7,5 ±4,2 % - в контроле; р<0,05), что свидетельствует об особой роли адаптационных механизмов в развитии данного заболевания. Однако при анализе течения настоящей беременности установлено, что у 70,3% повторнородящих основной группы, перенесших ранее гестоз, наблюдался его рецидив. Клинические симптомы ОПГ-гестоза проявились при сроках 14-16 недель - у 24,4% и 20-22 недели - у 46,3% этих беременных. Рецидив гестоза явился основанием для досрочного родоразрешения в связи с нарастанием степени его тяжести и неэффективностью лечения у 52,8% повторнородящих.

У беременных с ОПГ-гестозами в 68,3 + 3,7% случаев (в контрольной группе - 27,5 + 7,1%; р < 0,05) имели место симптомы раннего токсикоза, что позволяет думать о возможной патогенетической связи этих патологических состояний.

Срок клинического проявления симптомов ОПГ-гестоза у обследуемых был равен 22,0 ±4,5 недель.

При ретроспективном анализе установлено, что у большинства женщин основной группы наблюдения манифестным признакам ОПГ-гестоза предшествовали субклинические сдвиги гомеостаза.

Они проявились малыми "нетрадиционными" симптомами в виде: лабильности настроения - у 71 %, нарушения сна - у 40 %, повышенной утомляемости - у 27,7 %, немотивированного слюнотечения - у 28 %, периодического сердцебиения - у 12 %, парестезий - у 82,8 % обследуемых.

В ходе исследования нами было отмечено многообразие клинических проявлений ОПГ-гестозов, склонность их к длительному течению с периодами ремиссий, заканчивающихся окончательным срывом адаптации. Классическая триада симптомов, а именно отеки, протеинурия, гипертегоия, имелась лишь у 15,3 ± 2,8%, моносимптомный гестоз - у 30,8 ± 3,6% (отечный синдром - у 22,1 ±3 ,3%, гипертензия - у8,7±2,2%). Сочетание двух симптомов: гипертензии и отеков выявлено у 27,5 ± 3,5%; гипертензии и про-теинурии - у 16,2 ± 2,9% беременных основной группы. Атипичное течение гестоза, проявляющееся в виде изолированной региональной патологии, наблюдалось у 10,2 ± 2,4% беременных.

При анализе по группам установлено наличие коррелятивной связи между длительностью течения заболевания и степенью его тяжести: в группе с легким течением она составила 1,99 ± 0,25 нед., со среднетяжелыми - 3,08 ± 0,75 нед., с тяжелым - 5,64 ±0,38 нед.

Оценка состояния фетоплацентарной системы у пациенток сравниваемых групп выявила хроническую внутриутробную гипоксию плода у каждой второй беременной с ОПГ-гестозом (49,8 ± 3,8%; в контроле 3,4 ± 0,3%; р < 0,05). Критическое состояние маточно-плацентарного кровотока диагностировано у 6,5%), а синдром задержки развития плода - у 17,2 % женщин основной группы.

Ограничению адаптационных возможностей фетоплацен-тарного комплекса при ОПГ-гестозах способствуют метаболи-тические нарушения в системе «мать-плацента-плод», связанные с угнетением детоксикационных процессов и появлением модифицированных белков со сниженной транспортной функцией. Сочетание гестоза и железодефицитной анемии обнаружено в 49,7 + 3,9 % (р< 0.05). Однако остается дискутабельным вопрос, является ли анемия следствием глубоких нарушений гомеостаза, развивающихся при ОПГ-гестозе, или она - одно из патогенетических звеньев возникновения данной патологии.

Функция печени была нарушенау 4,0 + 0,4% пациенток с легким, у 48,05 + 5,7% - со среднетяжелыми и у 32,07 + 7,4 % с тяжелым ОПГ-гестозом. Многочисленные повреждения печени при гестозе связаны с нарушением ее мембранных биоструктур, влекущих за собой изменение ее белоксинтезирующей функции. Как известно, в настоящее время нет единого мнения в отношении того, какой процесс развивается в печени при позднем гестозе. "Запуск" каскада патологических реакций, ведущих к повреждению гепатоцита (дисфункция, гипоксия, дистрофия, некроз), может быть связан с усиленной детоксикационной функцией печени в условиях длительного действия экотоксикантов (Ф.Н.Гильмиярова, В.М.Радомская, Н.В. Спиридонова, 1998).

Средняя продолжительность стационарного лечения составила в группе с легкой формой ОПГ-гестоза И +2,9 дней, со средне-тяжелой - 16 + 3,2 дня. Положительный эффект от проведения патогенетической терапии был достигнут в 78,3 + 4,5 % случаев у пациенток с легким гестозом и в 29,6 + 3,1 % - у женщин со средней степенью тяжести (р< 0,05). На фоне комплексного лечения у 28,2± +8,7 % беременных с гестозом средней степени наблюдалось прогрессирование клинических проявлений.

Средняя продолжительность родов в основной группе составляла- 10,3 +0,8 часа, а в контроле 6,6 + 0,4 часа. Оперативные роды в основной группе проведены в 34,1 + 3,7 % случаев ( в контрольной-в 7,6+4,1 %;р< 0,05).

Обращает на себя внимание высокая частота первичной слабости родовой деятельности среди рожениц с ОПГ-гестозом (33,8 ± 4,6 %; в контроле - 10,5 + 3,4 %; р < 0,05). Этот факт позволяет нам высказать предположение о единстве патогенетических моментов развития дезадаптации метаболизма во время беременности и механизмов, регулирующих родовой акт. Ведущую роль в возникновении аномалий родовой деятельности отводят биохимическим процессам в миоцитах (Айламазян Э.К., 1995) Исследования М.Д. Курского (1987) указывают на то, что при слабости родовой деятельности в структуре миоцитов происходят процессы дезорганизации: снижение окислительных процессов, угнетение тканевого дыхания, понижение биосинтеза белков.

У новорожденных в основной группе достоверно чаще (р < 0,05) установлена гипотрофия I и II степеней (17,0 ± 2,9 % и 8,7 ± 0,76 % случаев соответственно). В состоянии асфикции родилось 47,8 ± 3,9% детей от матерей с тяжелым ОПГ-гестозом, а 41,68±3,8% - переведены на второй этап выхаживания, что, по нашему мнению,, свидетельствует об угнетении адаптационных механизмов и у новорожденных.

При проведении исследования в группе беременных с ОПГ-гестозами отмечено наличие структурно-пластического дефицита и несбалансированности обменных потоков с уменьшением удельного вклада белкового обмена. В основной группе обследуемых содержание общего белка составило- 65,26 ±0,43 г/л, против 75,58 + 0,58 г/л в группе контроля (р < 0,05). Уровень гипопротеинемии четко коррелировал с тяжестью клинических проявлений патологии: 72,0 ± 0,36г/л - при легкой степени, 64,29 ± ±0,44 г/л - при средней и 62,96 ±0,51 г/л - при тяжелой степени.

В ходе исследования у беременных женщин с различной степенью тяжести ОПГ-гестоза определены функциональные возможности сывороточного альбумина, обладающего уникальной способностью к комплексообразованию с патологическими метаболитами и имеющего множество активных центров связывания.

При анализе результатов выявлено снижение эффективной концентрации сывороточного альбумина (ЭКА) при развитии гестоза, прогрессирующее по мере усугубления синдрома эндогенной интоксикации и увеличения срока медикаментозного лечения (рис. 1.).

Как видно из этого рисунка, уровень ЭКА в контроле равен 28,88 ± 0,516 г/л, а при развитии гестоза он неуклонно снижается (при легкой степени 22,54 ± 0,245 г/л; при среднетяжелой -21,04 ± 0,245 г/л и при тяжелой -19,37 ± 0,282 г/л; р< 0,05).

степень степень степень

тяжести тяжести тяжести

Рис. 1. Показатели эффективной концентрации сывороточного альбумина при ОПГ-гестозах различной степени тяжести, г/л

В динамике патологии обнаружено снижение резерва связывания сывороточного альбумина (рис.2) - показателя, дающего представление о числе свободных мест связывания в его глобуле. Значение резерва связывания альбумина в контроле соответствовало 83,8 + 0,013%, при легкой форме ОПГ-гестоза 67,6 + 0,06%, в группе со среднетяжелой - 60,6 + 0,002% и тяжелой 56,3 ± 0,002%; р< 0,05.

Факт падения показателей резервной функциональной активности альбумина, на наш взгляд, связан с увеличением содержания патологических лигандов в его глобуле и постсинтетическими конформационными ее изменениями.

В работах Г.Ю. Ажицкого (1991), Н.В. Толкачевой (1994) нашло подтверждение предположение о защитных свойствах сывороточного альбумина, заключающихся в усилении связывания и обезвреживания «чужеродных» соединений.

Рис. 2. Показатели резерва связывания альбумина при ОПГ-гестозах различной степени тяжести, %

Поступление в организм экзотоксинов и избыточная концентрация эндогенных патологических метаболитов приводит к блокированию или аллостерическим изменениям центров связывания на молекуле альбумина, что вызывает изменение ком-плексообразующей способности и, тем самым, нарушение его транспортной функции (Луйк А.И., Лукьянчук В.Д., 1984). Высокая "нагруженность" молекул сывороточного альбумина индуцирует изменение конформационного состояния белка по типу денатурации - уменьшению числа а-спиральных структур и доли пертурбируемых тирозилов (Троицкий Г.В., 1988). По мнению Д А. Соркиной (1988) и С.Н. Борисенко (1991), альбумин чувствительно реагирует на варьирующие метаболические потоки в зависимости от функционального состояния и служит информативным показателем изучения биохимической адаптации организма.

Одним из важных моментов в снижении функциональной активности альбумина является насыщение его центров связывания лекарственными веществами (Шимановский Н.Л., 1984; Миллер Ю.И., 1993).

Удельным показателем "заполненности" органов и тканей эндогенными и лекарственными метаболитами служит индекс токсичности (Т). Результаты исследования выявили четкую тенденцию возрастания индекса токсичности по мере прогрес-сирования ОПГ-гестоза (рис.3). Так, в контроле его значение было равно - 0,23 ± 0,19 ед., при развитии заболевания наблюдалось его достоверное увеличение - при легком гестозе до 0,45 + 0,13 ед. (на 49,7%), при среднетяжелом — до 0,60 + 0,65 (на 61,6%) и при тяжелом — до 0,70 ± 0,78 ед. (на 67,1%).

0,20

........Х&г

легкая степень тяж ести

средняя степень тяжести

тяжелая степень тяжести

Рис. 3. Показатели индекса токсичности при ОПГ- гестозах различной степени тяжести, един.

При анализе активности супероксиддисмутазы крови беременных основной и контрольной групп установлен факт прогрес-сирования антиоксидантной недостаточности при гестозах (рис.4). Так, в контрольной группе величина активности СОД составила 2,001±0,48 ед/мг белка; при среднетяжелом и тяжелом гестозах ее уровень снизился до 1,59+0,025 ед/мг белка и 1,49+0,027 ед/мг белка соответственно, что, по нашему мнению, связано с окислительной модификацией и деградацией модифицированного фермента.

тяжести тяжести тякести

Рис. 4. Показатели активности супероксиддисмутазы крови женщин с ОПГ-гестозами различной степени тяжести, ед/мг белка

Нами проведена оценка зависимости данных биохимических показателей, характеризующих состояние многоуровневой универсальной системы защиты организма, по группам тяжести ОПГ-гестоза, в ходе которой выявлена высокоыдостоверная коррелятивная связь (г = 0,999, р < 0,001). Это указывает на однонаправленность нарушения защитных структур различных уровней при развитии ОПГ-гестозов.

Анализируя роль нарушений различных уровней системы защиты организма в развитии ОПГ-гестозов, мы представляем схему патогенеза, составленную на основе собственных и литературных данных.

Проведение в ходе клинического исследования детоксика-ционной терапии (энтеросорбции - у 47 и программированного дискретного плазмофереза - у 13 человек) значительно повысило эффективность лечения, стабилизировало клиническую симптоматику и дало возможность пролонгирования беременности до получения жизнеспособного плода у 4 женщин с тяжелой степенью ОПГ-гестоза.

V V^ 111 11

Я Л ft-«-

при ОПГ-гестозе

Физиологическое течение гестацнонного процесса

Резкое усиление свободнорадикальных процессов

Прогрессирующее падение активности супсрокснддисмутазы

Эндогенная интохсикаци:

Усиленное комппексообраэование сывороточным альбумином патологических метаболитов и активизация транспорта

Заполнение "свободных мест связывания" в глобуле сывороточного альбумннареакцнонноспособными

веществами и лекарственными средствами

Лекарственная терапия

Снижение р авнов есных констант связывания с

лигандами

"Перегрузка" центров связываниям постотнтегическая модификация глобулы _сывороточного альбумина

I

Блокирование взаимодействия альбумина с мембранами клеток-мишеней

Отсутствие эффекта от терапии

X

Нарушение тр ансэндо-телнального обмена и выход белка из сосудистого русла

Изменение гицр атир ов анно сти молекул альбумина

^ Появление патологических форм альбумина срелсо сниженной сорбционной емкостью

: с :

Углубление эндогенной инмксихацин 2

Стойкая декомпенсация

№ О

ВЫВОДЫ

1. Развитие ОПГ-гестоза связано с воздействием многочисленных дестабилизирующих факторов на репродуктивное здоровье всех обследованных женщин, обуславливающих переход метаболических программ в режим патологического функционирования (условия социально-экономического и экологического кризиса, высокий уровень соматической патологии, отягощенный акушерский анамнез, рост гинекологической заболеваемости).

2. Региональными особенностями клинико-биохимических синдромов ОПГ-гестозов следует считать : раннее начало - в 22 недели беременности, атипичное течение у 16,3 %, нарушения функции печени - у 76,0 %, сочетание с анемией - у 49,9 %, наличие структурно-пластического (гипопротеинемия - 65,2 г/л) и антиокси-дантного (падение активности супероксиддисмутазы на 25,1 %) дефицита.

3. Установлено угнетение функциональной активности сывороточного альбумина в динамике патологического процесса: снижение эффективной концентрации на 27,7-33,1 % и резерва связывания на 27,2-32,8 % в зависимости от степени тяжести гестоза.

4. Выявлено возрастание величины индекса токсичности более чем в 3 раза у женщин с ОПГ-гестозом, что является закономерным проявлением мембранной и свободнорадикаль-ной патологии.

5. Отмечается четкая зависимость между степенью выраженности эндогенной интоксикации, дисфункцией защитных структур детоксикационной системы и тяжестью течения гестоза, подтвержденная высокодостоверной коррелятивной связью (р=0,999; г < 0,01).

6. Показатели резерва связывания альбумина и активности супероксиддисмутазы могут быть использованы для количественной характеристики эндотоксемии и "лекарственной загруженности" организма беременной в процессе лечения ОПГ-гестоза.

7. Программа профилактики и лечения ОПГ-гестозов должна включать в себя активацию системы детоксикационной защиты организма, меры по восстановлению нативной структуры

сывороточного альбумина и освобождению центров связывания на его молекуле, а также введение дополнительных транспортных белков и комплекса антиоксидантов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Догестационная подготовка во всех вопросах, касающихся репродуктивного здоровья женщины, должна проводиться не менее чем за 6-12 месяцев до зачатия и включать мероприятия, направленные на стабилизацию метаболических сдвигов: полная элиминация ксенобиотиков, индивидуальная очистка питьевой воды, диетическая коррекция дефицита белка и микронутриентов, включение в рацион растительных масел и биодобавок расторопши, комплексы витаминов и антиокси-дантных средств.

2. У беременных из групп высокого риска развития ОПГ-гестоза должны выполняться в динамике флуоресцентный анализ транспортной функции сывороточного альбумина (определение эффективной концентрации и расчет удельного показателя связывающей способности) и оценка активности ферментов антиоксидантной системы организма.

3. Всем женщинам из групп высокого риска развития необходимо проводить превентивное лечение в сроки 14-16,20-24 и 3236 недель беременности, заключающиеся в назначении:

— энтеросорбентов (активированный уголь, полифепан, энтеродез, энтеросорб - из расчета 0,5-1 г/кг, делящейся на 3-4 приема);

— антиоксидантов;

— гепатопротекторов;

— препаратов железа - по общепринятым схемам;

— биологически активные добавки с супероксиддисмутазой по

2000 ЕД в сутки;

—фитокомплексов с высокой активностью растительных адсорбентов ("Силибихол", "Натурсил").

4. Уровень показателей функциональной активности сывороточного альбумина: ЭКА < 20 г/л, РСА < 55 %; Т > 0,7 ед, а также отсутствие эффекта от терапии у беременных с легким и средне-тяжелым гестозом в течение 7 дней и более являются показанием

для проведения курсов программированного дискретного плаз-мофереза (2-3 процедуры с интервалом 2-5 дней) с обязательным применением белковых растворов при плазмовозмещении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Патогенетическая программа профилактики и терапии гепатозов беременных // Патология беременности и родов: Тезизы докладов Ш межобластной научно-практической конференции 26-27 июня 1997 года. - Саратов, 1997. - С. 65-66. (в соавт. Линева О.И., Нестеренко С.А., Осадченко ЕЮ.)

2. Роль функциональной активности белков в генезе гесто-зов // От АТПК — к врачу общей практики. Материалы V областного съезда акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов. 18-19 декабря 1997 года - Самара, 1997. - С. 71-72. (в соавт. Линева О.И., Козловская Е.В.)

3. Роль транспортно-детоксикационной функции сывороточного альбумина и изменений супероксиддисмутазного статуса беременных в патогенезе ОПГ-гестозов // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: Материалы международного симпозиума 19-20 ноября 1998 года. -Москва, 1998. - С. 44-45. (в соавт. Линева О.И.)

4. Эфферентные методы в комплексной терапии ОПГ-гестозов // Здоровый образ жизни — системный подход: Тезизы докладов V межобластной научно-практической конференции. - Самара, 1998. - С. 59-60. (в соавт. Линева О.И., ГильмияроваФ.Н.)

5. Использование метода однофакторного дисперсионного анализа в трактовке результатов биохимических исследований // Экология и жизнь. Материалы международной научно-практической конференции 2-3 февраля 1999 года. - Пенза, 1999. - С. 22-23. (в соавт. Шаталаев И.Ф., РасцветоваН .В., Либерман А.Д.)