Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Значение провоспалительных цитокинов в патогенезе и клинике острого коронарного синдрома

На правах рукописи

ГОРДЕЕВА Мария Алексеевна

ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

14.01.05 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 8НВ 2015

Волгоград, 2014

005557290

005557290

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

БАБАЕВА Аида Руфатовна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии № 2, заведующий кафедрой ТЕБЛОЕВ Константин Иналович

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Минздрава России, заместитель директора по научной работе ЛЯМИНА Надежда Павловна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2014 года

в____часов на заседании диссертационного Совета Д 208.008.08 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте организации (www.volgomed.ru) ГТЮУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_ 2014 года.

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Актуальность проблемы острой коронарной патологии определяется растущей заболеваемостью ишемической болезнью сердца (ИБС), высокой смертностью от этого заболевания, а также трудностями своевременной диагностики и дифференциальной диагностики обострений ИБС [Чазов Е.И., 2011; Оганов Р.Г., 2007,2012; Руда М.Я., 2011]. Одной из форм ИБС является острый коронарный синдром (ОКС), включающей в себя инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST(HMnST), инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST(HMonST) и нестабильную стенокардию (НС).

Практические аспекты ранней объективной лабораторной диагностики ОКС остаются актуальными. Серьезные диагностические трудности возникают, когда с одной стороны имеет место стёртая клиническая картина заболевания (больные пожилого возраста, сопутствующий сахарный диабет), а с другой - неинформативные данные электрокардиографии (ЭКГ) (блокада левой ножки пучка Гиса, рубцовые изменения миокарда, электрокардиостимуляция). Современная лабораторная диагностика также не всегда информативна, особенно на ранних этапах развития ОКС, в период нестабильности атеросклеротической бляшки и формирования коронарного тромба [Чарная М. А, 2010; Tousoulis D, Hatzis G, 2012; Thygesen К., Joseph S. Alpert, 2008]. Следует подчеркнуть, что биомаркеров, отражающих этот период развития ОКС, до развития повреждения и некроза миокарда, по-прежнему не предложено.

Как известно, основным механизмом формирования внутрикоронар-ного тромба является повреждение атеросклеротической бляшки (АБ) вследствие ее воспаления с последующим эрозированием, диссекцией или разрывом, способствующее, в свою очередь, к повышению тромбогенного потенциала эндотелия. В последние годы произошла переоценка ключевых положений патогенеза атеросклероза и ИБС в частности с позиций развития иммунного воспаления в сосудистой стенке [Беленков Ю. Н., 2005; Аронов Д.М., 2011, Шахнович Р. М., 2010]. Кроме того, установлено, что задержка атерогенных липопротеидов сосудистыми протеогликанами играет ключевую роль в развитии атеросклеротического поражения. Накопление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) как в артериальной стенке, так и в атеросклеротической бляшке сопровождается нарушением содержания и соотношения различных гликозаминогликанов (ГАГ), повреждением соединительнотканных структур, что приводит к продукции аутоантител (AT) к компонентам соединительной ткани, в том числе к сульфатированным ГАГ, коллагену, гиалуроновой кислоте [Flood С., 2002; Давыдов С. И.,2012; Тарасов А. А., 2013].

В связи с ролью системного и локального воспаления в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, особый интерес представляет дисбаланс цитокинов, в основном про- и противовоспалительного ряда, таких как интерлейкин 1-бета (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а). Было показано, что цитокины принимают участие во всех этапах формирования атеросклероза, ИБС и ее осложнений. Провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) являются не только маркерами атеросклеротического риска, но и риска развития острых коронарных событий [Оганов Р.Г., 2007, Кухарчук В.В., 2007, Шевченко О.П., 2009]. Вместе с тем, вклад этих медиаторов воспаления в механизм развития различных форм ИБС и ОКС, в частности, а также их диагностическое и прогностическое значение в клинических условия х у больных ИБС требуют дальнейшего изучения. Особенно актуальным представляется анализ зависимости уровня провоспалительных цитокинов от клинического варианта ОКС, особенностей его течения, а также оценка взаимосвязи цитокинового дисбаланса с маркерами повреждения АБ с позиции применения этих тестов в реальной клинической практике.

Цель исследования

Уточнение патогенеза и совершенствование лабораторной диагностики ОКС, объективизация тяжести поражения и оценка эффективности проводимого лечения на основании комплексного анализа уровня и динамики ключевых провоспалительных цитокинов в крови во взаимосвязи с уровнем антител к компонентам соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Сравнительный анализ манифестации ОКС на основании данных клинического, инструментального и лабораторного обследования больных ОКС и хронической ИБС.

2. Оценка информативности общепринятых лабораторных и инструментальных показателей в диагностике и дифференциальной диагностике различных форм ОКС.

3. Определение уровня медиаторов воспаления и маркеров повреждения АБ (провоспалительных цитокинов ФНО-а , ИЛ-1, ИЛ-6 и антител к сульфатированным ГАГ) в сыворотке крови больных с ОКС, хронической ИБС (ХИБС) и лиц контрольной группы без клинических признаков ИБС.

4. Изучение взаимосвязи характера и степени цитокинового дисбаланса с одной стороны и общепринятых маркеров воспаления и повреждения миокарда с другой стороны в крови пациентов ОКС.

5. Исследование уровня провоспалительных цитокинов и антител к сульфатированным ГАГ в зависимости от формы ОКС в процессе стационарного лечения.

6. Анализ динамики уровней медиаторов воспаления с учетом различных вариантов клинического течения заболевания (форма ОКС, наличие осложнений, тяжесть течения, количество острых ишемических событий).

7. Анализ динамики уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от терапевтической тактики.

8. Оценка степени взаимосвязи медиаторов воспаления (ФНО-а , ИЛ-1, ИЛ-6) и иммунных сдвигов (антитела к сульфатированным ГАГ) у лиц с различными вариантами ОКС в динамике.

Научная новизна исследования

Впервые в рамках одного клинического исследования проведено параллельное определение ключевых провоспалительных цитокинов: ФНО- а, ИЛ-1, ИЛ- 6 и АТ к компонентам соединительной ткани в сыворотке крови больных с различными формами ИБС (ИМпБТ, ИМбпБТ, НС и ХИБС), а также детальное изучение цитокинового дисбаланса с учетом различных вариантов клинического течения заболевания, количества ишемических событий и характера проводимой терапии в динамике стационарного лечения. Впервые проведен комплексный анализ взаимосвязи медиаторов иммунного воспаления и иммунологических маркеров повреждения сосудистой стенки в патогенезе и клинической манифестации различных форм ОКС.

Впервые установлено, что в при всех клинических формах ОКС имеет место провоспалительная гиперцитокинемия, сочетающаяся с повышением уровня АТ к компонентам соединительной ткани. Впервые показано, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов и АТ к сульфатированным ГАГ характерен не только для некротического повреждения миокарда, но возникает и при НС, на стадии ишемии миокарда, достоверно превышая аналогичные показатели в группе ХИБС. Кроме того, установлено, что степень цитокинового дисбаланса и уровень АТ к сульфатированным ГАГ зависят от глубины и обширности поражения миокарда: при ИМпЗТ обнаруженные сдвиги оказались более выраженными, чем при других формах ОКС. Впервые в группе осложненного течения ИМпБТ выявлен более высокий уровень ФНО-а при поступлении по сравнению с группой пациентов без осложнений, а у больных с осложненным ИМбпБТ выявлен более высокий уровень ИЛ-1 при поступлении и в процессе лечения. Было показано, что под влиянием тромболитической терапии (ТЛТ) снижение уровня провоспалительных цитокинов было более существенным. Впервые обнаружена более выраженная динамика уровня ИЛ-1 при ИМпБТ на фоне комбинированной терапии с включением триметазидина МВ, что свидетельствует о возможном положительном влиянии этого препарата на механизмы иммунного воспаления.

Теоретическая и практическая значимость работы

Метод иммунологической диагностики острых форм ишемической болезни сердца, основанный на определении провоспалительных цитокинов: ФНО- а,

ИЛ-1, ИЛ-6 и АТ к компонентам соединительной ткани в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда может быть использован в качестве дополнительного лабораторного критерия диагностики ОКС. Оценка цитокинового профиля позволяет не только диагностировать воспаление при ОКС, но и косвенно судить о тяжести течения острых форм ИБС. Использование разработанного метода в клинической практике позволяет улучшить качество ранней диагностики ОКС и дифференциальной диагностики его различных форм, правильно оценить тяжесть состояния больного, предполагать осложненное течение ОКС, а также контролировать адекватность проводимой терапии.

Методология исследования

Теоретический этап исследования включал изучение а анализ литературных данных отечественных и зарубежных источников, освещающих актуальность проблемы ранней диагностики ОКС, степень изученности цитокинового дисбаланса и роли аутоантител к компонентам соединительной ткани в патогенезе ИБС и их место в лабораторной диагностике ОКС. Экспериментальный этап включал определение ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и уровни АТ к сульфатированным ГАГ методом твердофазного иммуноферментного анализа у лиц с различными вариантами ИБС и группы контроля. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдения и эксперимента, и обработанных современными методами медицинской статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунное воспаление играет важную роль в механизме развития ОКС, о чем свидетельствует увеличение содержания провоспалительных цитокинов (ФИО- а , ИЛ-1, ИЛ-6), а также АТ к сульфатированным ГАГ в крови у больных со всеми формами ОКС (НС, ИМпБТ, ИМбпБТ) по сравнению с пациентами с ХИБС и лиц без ИБС.

2. Провоспалительная гиперцитокинемия, сочетающаяся с гиперпродукцией аутоантител к сульфатированным ГАГ характерна для различных форм ОКС, в том числе для НС, что позволяет рассматривать эти показатели как диагностические маркеры развития обострений ИБС.

3. Выраженность цитокинового дисбаланса зависит от степени ишеми-ческого и некротического повреждения миокарда, наличия осложнений при инфаркте миокарда и коррелирует с уровнем АТ к сульфатированным ГАГ, что делает возможным применение данных методов лабораторной диагностики для объективизации тяжести течения ОКС.

4. В процессе стационарного лечения наряду с положительной динамикой клинических показателей наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов, более существенное в группе пациентов, получивших тромбо-литическую терапию, а также под влиянием комбинированной терапии с включением триметазидина МВ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается использованием достаточного числа наблюдений и однородных по клинико-демографическим характеристикам групп (основной и контрольных), применением современных методов инструментальной и лабораторной диагностики и статистической обработки данных. Результаты исследования были представлены на XI Всероссийском научно-образовательном форуме Кардиология 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009, 2011); 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2009); Всероссийской научно-практической конференции «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2010), на II Всероссийском научно-практическом семинаре (Волгоград 2010); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014); Европейском конгрессе «Frontiers in Cardiovascular Biology» (Barcelona, 2014).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ в отечественной и 1 публикация в зарубежной печати, в том числе 5 статей в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных (глава 2)

Наблюдаемые больные находились на лечении в кардиологическом отделении ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7». Под наблюдением находилось 164 пациента с острой и хронической формами ИБС. В группу ОКС вошло 109 человек, из них с НС 33 пациента (30,28 %), с ИМпБТ-40 (36,7%), HM6nST-36 (33,02%). Средний возраст пациентов с ОКС составил 65,82±12,01 года. В группе ОКС мужчин было больше, чем женщин (57,6%). Инфаркт миокарда ранее перенесли 37 больных с ОКС (33,95 %). Из сопутствующей патологии в группе пациентов с ОКС артериальная гипер-тензия (АГ) диагностирована у 89 человек (81,65%), сахарный диабет (СД) - у 21 (19,27%), сочетание АГ и СД также у 21 больного (19,27%). Группу ХИБС составило 55 больных, из них 27 мужчин (49,1%) и 28 женщин (50,9%) в возрасте от 36 до 84 лет. Средний возраст составил 65,33±11,52 года. У 49 лиц (89,1%) была АГ, у 16(29,1%) - сахарный диабет, 26 (47,27%) - перенесли в прошлом ИМ. Группа пациентов без ИБС включала 37 человек, из них 20 мужчин (54,05%) и 17 женщин (45,95 %) в возрасте от 33 до 73 лет. Средний возраст

составил 54,03+11,5 года. У всех пациентов диагностирована АГ, у 5 -СД (13,89%). Сформированные группы больных ОКС, ХИБС и контрольная группа не имели существенных различий по тендерному составу, среднему возрасту, по частоте выявления АГ и СД. Спектр лекарственной терапии в сравниваемых группах был идентичным. Все пациенты, включенные в исследование, получали стандартную терапию в соответствии с современными рекомендациями ВНОК.

Методы обследования (глава 3)

Инструментальное исследование включало в себя ЭКГ, эхокарди-ографию (ЭхоКГ), определение толщины комплекса интима - медиа сонных артерий, рентгенографию органов грудной клетки, суточное мониторирование ЭКГ. Специальное лабораторное обследование включало определение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1 , ИЛ-6 и уровня AT к сульфатированным ГАГ. Количественный анализ ФНО-а, ИЛ-1, и ИЛ-6 в сыворотке крови обследуемых лиц проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). AT к сульфатированным ГАГ (хондроитин-сульфату) определяли иммуноферментным методом по оригинальной методике, разработанной на кафедре факультетской терапии (Давыдов С.И. и соавт., 2004). Лицам с ИМ исследуемые показатели определяли при поступлении, на 10-е сутки и при выписке. У пациентов с НС уровень цитокинов определяли дважды: при поступлении и при выписке.

Результаты проведенных исследований анализировали с помощью методов вариационной статистики. Определяли следующие основные показатели: среднее арифметическое значение (М), среднее квадратиче-ское отклонение (о), ошибку репрезентативности (ш), частоту выявления положительных проб. Для статистической обработки результатов использовались пакеты статистических программ «Statistica 6.0» и «Microsoft Excel — статистика». В зависимости от распределения выборок использовали параметрические показатели: t-критерий Стьюдента, t-критерий Стьюдента для зависимых групп и непараметрические тесты: Манна-Уитни (U-тест) для независимых совокупностей и Т-тест Вилкоксона для попарно связанных выборок. Корреляционный анализ количественных величин проводили вычислением коэффициента корреляции Пирсона или Спирмена. Анализ достоверности различий относительных величин выполнялся по критерию X 2. Различия считались высоко значимыми при р<0,01, значимыми - при р<0,05.

Результаты исследования (главы 4,5,6)

Проведенный нами анализ клинической картины ОКС в исследуемой группе пациентов показал, что манифестация острой коронарной патологии не всегда проявлялась классическим ангинозным статусом и сопровождалась типичными изменениями со стороны лабораторных

и инструментальных показателей. При этом диагностика ОКС была затруднена тем, что 33,95% перенесли ранее ИМ и имели рубцовые изменения на ЭКГ либо полная блокада левой ножки пучка Гиса. Нами была проанализирована информативность общепринятых лабораторных показателей, использующихся в диагностике ОКС (таблица 1).

Таблица 1. Частота обнаружения сдвигов со стороны лабораторных показателен у больных с различными формами ОКС н у пациентов с ХИБС

Группы обследованных Количество пациентов Частота положительных проб, %

Сердечный тропонин I >0.5 нг\мл АсАТ > 40 Е1ч КФК-МВ > 48 Е/л

НС 33 12,12±4,07 12,12±4,08 3,03±3,79

ИМбпБТ 36 72,22±17,35 36,11±8,41 50±9,06

ИМпБТ 40 80±14.85 65±17,23 52,5±11,93

ХИБС 55 1.81±1.3 9.09±9,38 1.81±1,3

Как видно из представленных данных, в группе больных с ИМ более чем в половине случаев отмечалось повышение уровня КФК-МВ и у % пациентов повышение тропонина I. Повышения уровня АсАТ у лиц с ИМп8Т выявлено в 65% случаев, у лиц с ИМбпБТ в 36,11% случаев. У пациентов с НС такие лабораторные показатели как диагностически значимый уровень КФК-МВ был выявлен у 3% , повышение АсАТ и тропонина I у 12,12%. Полученные данные подтверждают тот факт, что повышение уровня тропонинов и кардиоспецифичных ферментов отражает стадию повреждения и некроза миокарда и неинформативно на стадии ишемии, характерной для НС. Следует подчеркнуть, что у пациентов с ХИБС указанные общепринятые лабораторные показатели превышали нормальные значения в 1,81%, 9,09% и 1,81% случаев соответственно, что не позволяет рассматривать биомаркеры как абсолютно информативные тесты в диагностике ОКС, более того, они не могут быть применены для верификации диагноза НС.

Результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов у больных ОКС, ХИБС и контрольной группы показали следующее (таблица 2): концентрация ФНО -а, ИЛ-1, ИЛ-6 была достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами с ХИБС и группой контроля (р< 0,001). Максимальные значения всех исследуемых цитокинов были выявлены у лиц с ОКС при поступлении. К 10-му дню наблюдения отмечена отчетливая тенденция к снижению уровней всех медиаторов (р< 0, 001). К 21-м суткам - уровень ФНО -а увеличился по сравнению с 10-ми сутками, однако это повышение не было статистически значимым (р=0,277). Уровни ИЛ-1, ИЛ-6 к 21-м суткам

снизились по сравнению с 10-ми сутками (р< 0,001), однако несмотря на выраженное снижение содержание всех исследованных цитокинов превышало нормальные значения в несколько раз, что говорит о сохраняющемся воспалительном процессе. В группе ХИБС, содержание ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови больных ХИБС было достоверно выше, чем у пациентов без клинических проявлений ИБС (р < 0,001), но степень этого повышения была значительно меньшей, чем при ОКС (р<0,001).

Таблица 2. Динамика уровней ФИО -а, ИЛ-1, ИЛ-6 у пациентов с ОКС, ХИБС и у лиц без клинических проявлений ИБС

Показатели ОКС ХИБС Без ИБС

Исходно В процессе лечения При выписке Исходно

ФНО-а пг\мл М 37,11* 24,15* 27,05* 12,03 8,03

а 24,32 14,52 16,39 5,82 4,98

m 3,85 2,36 2,66 0,78 0,81

ИЛ-1 пг\мл М 46,94* 35,59* 34,29* 16,88 12,01

ст 27,51 21,53 13,52 6,88 6,76

ш 4,35 3,50 2,19 0,93 1,11

ИЛ-6 пг\мл М 49,58* 34,03* 23,67* 14,57 10,42

ст 32,59 21,34 11,49 7,48 7,05

m 5,16 3,46 1,86 1,01 1,14

Примечание: * - достоверность различий с группой ХИБС и группой контроля (р<0,001).

Исходя из среднего значения содержания провоспалительных цитокинов в группе пациентов без клинических проявлений ИБС, по формуле N= М ± 5 были рассчитаны границы нормы для данных показателей, которые составили для ФНО- а -8,03±4,98; для ИЛ-1-12,01±6,76; для ИЛ-6-10,42±7,05. В соответствии с этим проведён анализ частоты положительных проб в обследованных группах. Положительными считались пробы, где уровень ФНО-а был больше 13,01 нг\мл; ИЛ-1 был больше 18,77 нг\мл, ИЛ-6 был больше 17,47 нг\мл. В группе больных ОКС повышенный уровень ФНО-а при поступлении был обнаружен в 79,81% случаев, ИЛ-1 в 76,14 %, ИЛ-6 в 77,06 % случаев. В тоже время в группе больных ХИБС нарастание этих показателя выявлено в 40%; 47,27% и 41,81% , а у пациентов контрольной группы лишь в 13,51%; 21,62% и 18,91% случаев. Разница в сравниваемых группах была статистически достоверной (р<0,001).

Следующей задачей нашего исследования был анализ зависимости уровней провоспалительных цитокинов от формы ОКС(таблица 3).

Повышение содержания указанных цитокинов имело место при всех клинических вариантах ОКС: НС, ИМпБТ и ИМбпБТ. Максимальные показатели всех исследуемых цитокинов были выявлены у лиц с ИМпБТ на момент поступления. Концентрации ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 были достоверно выше во всех трех точках измерения у пациентов с ИМпБТ по сравнению с пациентами с ХИБС и группой контроля (р < 0,001). К 10-му дню наблюдении отмечена отчетливая тенденция к снижению всех исследуемых медиаторов (р < 0,001).

Таблица 3. Динамика уровней цитокинов у лиц с различными формами ОКС

Показатели HMnST HM6nST НС ХИБС контроль

1-е сутки 10-е сутки 21-е сутки 1-е сутки 10-е сутки 21-е сутки 1-е сутки 10-е сутки При поступлении

ФН0-а пг\мл М 55,33 34,87 35,53 31,68 23,01 18,10 19,74 13,06 12,03 8,03

а 23,97 15,67 23,64 19,15 11,24 8,23 8,7 4,41 5,82 4,98

m 3.79 2,54 3,84 3,1 1,82 1,27 1,52 0,77 0,78 0,83

ИЛ-1 пг\мл М 67,2 52,88 41,26 41,86 33,6 26,93 27,94 16,74 16,88 12,01

а 28,13 24,1 17,17 20,46 11,93 11,69 14,02 5,01 6,86 6.36

m 4,45 3,91 2.79 3,41 1,99 1,95 2,44 0,87 0,92 1,06

ИЛ-6 пг\мл М 76,18 51,05 27,17 42,08 32,56 19,97 25,52 16,03 14,57 10.42

а 33,54 23.84 16,99 20,53 12,44 8,26 13,69 4,57 7,48 7,05

ш 5,31 3,87 2,76 3,42 2,07 1,38 2,38 0,8 1.01 1,17

К 21-м суткам уровни ИЛ-1 и ИЛ-6 существенно снизились (р < 0,001), тогда как уровень ФНО-а умеренно увеличился по сравнению с 10-ми сутками, однако это повышение не было статистически значимым (р=0,84), что, вероятно, может быть следствием продолжающегося воспалительного процесса, лежащего в основе ОКС. В группе лиц ИМбпБТуровни всех медиаторов при поступлении были ниже, чем в группе ИМпБТ (р< 0,001). Вместе с тем концентрация ФНО- а, ИЛ-1 и ИЛ-6 во всех трех точках измерения у лиц с ИМбпБТ была достоверно повышена как в сравнении с контролем, так и в сравнении с группой ХИБС. Отмечалась достоверная тенденция к снижению всех исследуемых цитокинов к 10-м суткам, с последующим снижением к 21-му дню наблюдения. В группе больных НС содержание всех цитокинов при поступлении были ниже, чем в группе ИМбпБТ (р< 0,05), но при этом концентрация ФНО- а, ИЛ-1 и ИЛ-6 при поступлении была статистически достоверно повышена в сравнении с группой ХИБС и группой контроля. Уровни всех медиаторов к 10-м суткам достоверно снизились (р< 0,001) и при выписке достоверно не отличались от группы ХИБС.

В связи с тем, что течение ИМ различалось по тяжести, мы сочли необходимым изучить содержание уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия осложнений ИМ, в том числе, их сочетания, отдельно

в группе ИМп8Т и ИМбпБТ. Анализ уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от течения ИМпБТ показал, что уровень ФНО-а при поступлении был выше в группе, где были выявлены осложнения, по сравнению с группой пациентов без таковых (р <0,05). Самым высоким уровень ФНО-а оказался у пациентов с сочетанными формами осложнений. Уровень ИЛ-1 и ИЛ-6 при поступлении были самым высоким также у пациентов с сочетанными формами осложнений, наиболее низкий - у пациентов без таковых, хотя разница по этим показателям не была статистически значимой (р>0,05).

Анализ динамики провоспалительных цитокинов у лиц с ИМпБТ, в зависимости от проведения ТЛТ показал, что в группе ТЛТ отмечено более выраженное достоверное снижение ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 на 10-е сутки после проведения ТЛТ с последующим продолжающимся снижением к 21 суткам, по сравнению с группой лиц без реперфузии.

При оценке динамики провоспалительных цитокинов у пациентов с ИМбпБТ в зависимости от наличия осложнений установлено, что у больных с ИМбпБТ уровень ИЛ-1 был достоверно выше при поступлении и в процессе лечения в группе осложненного течения, по сравнению с группой пациентов без осложнений (р < 0,05). У больных с ИМбп8Т уровень ФНО-а и ИЛ-6 был недостоверно выше во всех трех точках измерения в группе осложненного течения, по сравнению с группой пациентов без осложнений.

Установлена зависимость уровней провоспалительных цитокинов от клинического течения и тяжести НС. Результаты проведенного исследования показали, что уровень провоспалительных цитокинов отражает тяжесть НС. Выявлено достоверно более высокое содержание ФНО-а в группе больных НС III класса по сравнению с НС 1-П классов тяжести при поступлении (р < 0,05), в динамике содержание ФНО-а в группе больных НС III класса превышало аналогичный показатель у больных НС с более низким классом тяжести, но статистически недостоверно(рисунок 1).

3

сто моиардмй

Ш Ствмокард«« г» о к о>»,

«о<м**к 1хг»л » гв«1»мио Л-ж

■ Сюиожардии пояо«, «озмикшаи « -ге-чмдени«» лв

_____.

-достопориостк, раллмний между гругтак*л*<„ (р^О.О«).

л -достойорносл'к, раапичий о группой ХИЕС, (рсО.Об},

Рисунок I. Содержание ФНО-а у лиц с нестабильной стенокардией в зависимости от клинического течения и тяжести

Обнаружено достоверно более высокое содержание ИЛ-1 при поступлении и при выписке в группе больных НС III класса по сравнению с НС

I класса (р < 0,05).

Анализ уровней цитокинов у лиц с ОКС на фоне комбинированной терапии с включением триметазидина МВ показал следующее (таблица 4).

Таблица 4. Динамика уровней цитокинов у лиц с различными вариантами ОКС в зависимости от включения триметазидина MB в комплексную терапию (М±т)

Цитокины ФНО-а ИЛ-1 ил -6

Форма ОКС Сроки\. Тримета зидин МВ Контроль Тримета зидин МВ Контроль Тримета зидин МВ Контроль

HMnST При поступлении 52,33 ±5,47 52,56 ±8,81 88,83 ±8,94 88,88 ±9,73 80,33 ±6,0 73,88 ±8,81

При выписке 12,33 ±3,31* 14,63 ±3,72* 13,83 ±5,57*,л 36,25 ±6,2* 24,37 ±5,31* 26,58 ±5,9*

HMönST При поступлении 32,5 ±3,56 32,57 ±7,57 56,75 ±6,76 54,57 ±8,22 36,50 ±6,57 37,57 ±7,37

При выписке 11,38 ±2,11* 12,21 ±3,61* 13,53 ±3,75* 15,20 ±3,74* 14,75 ±4,55* 15,43 ±3,32*

HC При поступлении 21,81 ±3,7 22,73 ±3,78 31,5 ±3,68 33,80 ±3,97 18,52 ±5,66 16,83 ±5,68

При выписке 12,47 ±2,12* 14,37 ±2,71 14,25 ±3,36* 18,47 ±3,36* 12,83 ±4,84 13,03 ±3,52

Примечание: * - достоверность различий внутри групп (р<0,05); л - достоверность различий между группой триметазидина МБ и контрольной группой (р < 0,05).

У больных ИМпБТ через 3 недели терапии триметазидином МВ уровень ФНО-а снизился на 76,4%, ИЛ-1 на 84,4%, ИЛ-6 на 70,7%, в группах контроля - на 72,1%, 81,7%, 64% соответственно. Следует отметить, что у пациентов, получавших триметазидин МВ, имело место более существенное снижение ИЛ-1 к моменту выписки: этот показатель оказался достоверно ниже в основной группе по сравнению с группой контроля. У больных ИМбп5Т на комбинированной терапии с включением триметазидина МВ уровень ФНО-а снизился на 65%, ИЛ-1 на 76,2%, ИЛ-6 на 59,6%, в группах контроля наблюдалась сходная динамика: на 62,5%, 72,1%, 58,9% соответственно. Различия по динамике уровня цитокинов между основной и контрольной

группой оказались статистически незначимыми. В группе больных НС, принимавших триметазидин МВ, уровень ФНО-а снизился на 42,8%, ИЛ-1 на 54,8%, ИЛ-6 на 30,7% от исходного уровня. В группе контроля эти показатели снизились на 36,8%, 45,4%, 22,6% соответственно, хотя достоверных отличий по уровню ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а между указанными группами после проведенного лечения нами обнаружено не было.

Важным этапом нашего исследования явился анализ уровня антител к основным компонентам соединительной ткани - сульфатированным ГАГ, которые могут рассматриваться как маркеры повреждения АБ и сосудистой стенки. Исследование содержания антител к ГАГ у больных с ОКС и ХИБС показало, что в группе больных ОКС средний показатель уровня антител к сульфатированным ГАГ оказался достоверно выше, чем в группе больных ХИБС и у пациентов без клинических проявлений ИБС. Содержание антител к ГАГ в сыворотках крови больных ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС практически не различалось (таблица 5).

Таблица 5. Показатели уровня антител к сульфатированным ГАГ у пациентов с ОКС, ХИБС и лиц без клинических проявлений ИБС

Группы обследованных Кол-во Показатели Уровень АТ к ГАГ (ед. оптической плотности * 10~3) Частота положительных проб, %

ОКС 109 М § т 2,45* 0,74 0,05 68,8±6,2

ХИБС 55 М 8 т 1,88 0,39 0,06 27,27±5,99

Пациенты без ИБС 37 М 3 т 1,85 0,53 0,08 16,21±5,12

Примечание: * - достоверность различий с группой ХИБС и группой контроля (р < 0,05).

Исходя из среднего значения содержания антител к сульфатированнм ГАГ в группе пациентов без клинических проявлений ИБС, по формуле М ± 5 были рассчитаны границы нормы для данного показателя, которые составили 1,85± 0,53. В соответствии с этим проведён анализ частоты положительных проб в обследованных группах. Положительными считались пробы, где уровень оптической плотности был больше 2,38. В группе больных ОКС

повышенный уровень антител к сульфатированныым ГАГ был обнаружен в 68,8% случаев, в то же время в группе больных ХИБС нарастание этого показателя выявлено в 27,27%, а у пациентов контрольной группы лишь в 16,21% случаев. Разница в сравниваемых группах была статистически достоверной.

Мы оценили уровень антител к сульфатированным ГАГ в зависимости от клинической формы ОКС. Сравнение показателей уровня АТ к ГАГ при различных формах ОКС продемонстрировало достоверное повышение уровня АТ к сульфатированным ГАГ во всех группах ОКС по сравнению с группами контроля (пациенты с хронической ИБС и лица без клинических проявлений ИБС) (таблица 6).

Таблица 6. Показатели уровня антител к сульфатированным ГАГ у больных с различными формами ОКС, ХИБС и пациентов без клинических признаков ИБС

Группы обследованных Кол-во Показатели Уровень АТ к ГАГ (ед. оптической плотности * 10"3)

При поступлении При выписке

НС 33 М 8 т 2,23 0,52 0,09 2,31 0,45 0,07

ИМбпБТ 36 М 5 т 2,35 0,77 0,11 2,2 0,67 0,11

ИМпБТ 40 М 5 т 2,71*л 0,58 0,09 2,29 0,82 0,10

ХИБС 55 М 5 т 1,88 0,39 0,06

Пациенты без ИБС 37 М 5 т 1,85 0,53 0,08

Примечание: *-достоверность различий между группами ОКС (р < 0,05); А - достоверность различий внутри группы (р < 0,05).

Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с ИМ самым высоким уровень антител к сульфатированным ГАГ оказался в группе больных с ИМпБТ. Уровень АТ к сульфатированным ГАГ в группе пациентов

с НС был ниже, чем у больных как ИМбп5Т, так и ИМп8Т, однако разница оказалась достоверной только по сравнению с группой больных ИМпБТ. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунологические нарушения у больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т более выражены, чем у лиц с ОКС без подъема сегмента БТ. Они отражают связь между глубиной и распространённостью патологического процесса и продукцией АТ к ГАГ. В динамике заболевания содержание антител к сульфатированным ГАГ в группе больных нестабильной стенокардией недостоверно нарастало, а в группе больных инфарктом миокарда, напротив, отмечено снижение этого показателя, причём, если у пациентов с ИМбп5Т динамика была статистически недостоверна, то у больных ИМпБТ разница оказалась достоверной (таблица 6).

При анализе зависимости степени гиперцитокинемии от клинических проявлений коронарной болезни сердца нами была выявлена положительная корреляция умеренной силы между уровнем цитокинов и интенсивностью ангинозной боли у лиц с ОКС (таблица 7). Из лабораторных показателей выявлена корреляционная связь средней силы между уровнем тропонина I и ФНО-а; умеренной силы между уровнем тропонина I и ИЛ-1, ИЛ-б; между КФК-МВ и уровнем ФНО-а; между уровнем СРБ и ИЛ-6 .

Таблица 7. Степень корреляции между уровнем цитокинов и клинико-лабораторными показателями у больных с ОКС при поступлении

Цитокины Интенсив ность боли Тропонин I КФК-МВ СРБ Хлестерин ЛПНП

ФНО-а 0,474* 0,527* 0,378* 0,211 0,104 0,104

ИЛ-1 0,446* 0,415* 0,251 0,297* 0,209 0,146

ИЛ-6 0,407* 0,473* 0,274* 0,443* 0,137 0,065

Примечание: *- Статистически значимые коэффициенты корреляции,

При изучении взаимосвязи между исследованными нами провоспали-тельными цитокинами у лиц с ОКС с помощью корреляционного анализа была выявлена сильная связь между уровнем ФНО-а и ИЛ -1 у лиц с ОКС на момент поступления. В последующем эта связь сохранялась: в конце стационарного лечения отмечена связь умеренной силы между этими показателями. Установлена связь умеренной силы уровнем ИЛ-6 и ФНО- а , ИЛ-6 и ИЛ-1. Наиболее сильную связь между уровнями ФНО-а и ИЛ -1 можно объяснить тем, что эти цитокины являются медиаторами первой фазы высвобождения

в ответ на тканевое повреждение. ИЛ-6 высвобождается во второй фазе, поэтому пиковая концентрация ИЛ-6 в плазме крови, достигается позже, чем концентрация ФНО-а.

Наряду с этим мы изучили взаимосвязи содержания и динамики медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 ) и иммунных сдвигов (антитела к сульфатированным ГАГ) у лиц с различными вариантами ОКС (таблица 8).

Как следует из представленных в таблице 8 данных, при корреляционном анализе в общей группе больных ОКС установлена сильная связь между уровнем АТ к ГАГ и ИЛ-6, связь средней силы между уровнем АТ к ГАГ и ИЛ-1; между уровнем АТ к ГАГ и ФНО-а.

Таблица 8. Степень корреляции между уровнем цитокинов и АТ к сульфатированным ГАГ у лиц с различными варианами ОКС и ХИБС

Форма ОКС Корреляционные взаимоотношения При поступлении При выписке

ФНО- а /АТ к ГАГ 0,591* 0,524*

ОКС ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,505* 0,288 •

ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,704* 0,513*

ФНО- а /АТ к ГАГ 0,388* 0,358*

НС ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,235 0,122

ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,567* 0,443*

ФНО- а /АТ к ГАГ 0,603* 0,478*

ИМбпЗТ ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,389* 0,205

ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,769* 0,545*

ФНО-а/АТ к ГАГ 0,664* 0,611*

ИМпЭТ ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,471* 0,321*

ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,713* 0,533*

ФНО-а/АТ к ГАГ 0,271

ХИБС ИЛ-1/АТ к ГАГ 0,117

1 ИЛ-6/АТ к ГАГ 0,303

Примечание: *- Статистически значимые коэффициенты корреляции, р< 0,05.

У пациентов с ИМ корреляционные взаимосвязи между исследуемыми параметрами были более сильными в сравнении с пациентами с НС. При этом у лиц с ХИБС статистически достоверных взаимосвязей между антителами к ГАГ и цитокинами выявлено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты выполненной работы подтверждают вклад иммуновоспалительных реакций в патогенез ОКС. Подтверждением этого является повышение уровней провоспалительных цитокинов и антител к сульфатированным ГАГ у больных с различными вариантами ОКС. Выявленные сильные и умеренные корреляционные взаимосвязи между провос-палительными цитокинами и антителами к сульфатированным ГАГ у лиц с ОКС свидетельствуют о том, что системное воспаление и антителообра-зование к компонентам соединительной ткани являются звеньями одного иммунопатологического механизма. В то же время, умеренная гиперцито-кинемия, обнаруженная у пациентов с ХИБС, в отсутствие достоверного повышения уровня АТ к ГАГ, является объективным подтверждением роли провоспалительных медиаторов в развитии ИБС и может рассматриваться как аргумент в пользу иммуновоспалительной теории атеросклероза. Важным с практических позиций является тот факт, что значительная гиперцитокине-мия регистрируется у пациентов с ОКС в отсутствие каких-либо признаков повреждения миокарда, что говорит о преимуществе определения провоспалительных цитокинов в диагностике такой формы ОКС, как НС. Кроме того, уровень провоспалительных цитокинов адекватно отражает тяжесть и глубину повреждения миокарда у пациентов с ИМ. Важным результатом проведенного исследование является выявленная взаимосвязь между повышением провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6, и антител к сульфатированным ГАГ. Этот феномен, по-видимому, является следствием воспалительного повреждения сосудистой стенки, прежде всего, АБ с разрушением ее фиброзной капсулы и обнажением соединительнотканных структур, которые воспринимаются иммунокомпетентными клетками как чужеродные антигены. Не исключается, что образующиеся в данном процессе аутоантитела могут оказывать и повреждающее действие на сосудистую стенку, фиксируясь в составе иммунных комплексов в эндотелии, и вызывая локальное воспаление, которое, в свою очередь, ведет к нестабильности АБ. Полученные нами результаты дают основание предполагать, что не только медиаторы воспаления, но и маркеры повреждения соединительной ткани отражают иммунопатологический процесс, развивающийся при ОКС.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе ОКС важная роль принадлежит иммунному воспалению, о чем свидетельствует увеличение содержания ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, а также антител к сульфатированным ГАГ в крови больных со всеми формами ОКС (НС, ИМп8Т, ИМбпБТ) по сравнению с пациентами контрольной группы (с ХИБС и лиц без ИБС).

2. В группе больных ОКС повышенный уровень ключевых провоспали-тельныхцитокинов: ФНО-а ,ИЛ-1,ИЛ-6,атакже антител к сульфатированным ГАГ регистрировался достоверно чаще, чем в группе ХИБС и в группе без ИЪС.

3. Положительная клиническая динамика в процессе стационарного лечения при всех формах ОКС сочеталась со статистически значимым снижением содержания ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-б, в то время как достоверное снижение уровня антител к сульфатированным ГАГ произошло только при HMnST. В группе НС после лечения уровни всех исследуемых цитокинов достоверно не отличались от группы ХИБС, но достоверно превышали контроль, при этом имела место тенденция к нарастанию антител к сульфатированным ГАГ.

4. Сравнительный анализ исследованных показателей при различных формах ОКС показал, что наиболее существенное повышение провоспали-тельных цитокинов имело место при HMnST. В группе HM6nST исходные показатели содержания ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 были ниже, чем в группе HMnST. В группе больных НС исходный уровень всех исследованных цитокинов был ниже, чем в группе HM6nST, но достоверно выше, чем в группе ХИБС.

5. Наиболее выраженное нарастание уровня антител к сульфатированным ГАГ было в группе больных HMnST, оно оказалось достоверно выше, чем у больных с ИМбпБТ и НС. У больных НС содержание антител к сульфатированным ГАГ достоверно превышало этот показатель в группе ХИБС и контрольной группе и существенно не отличалось от такового у больных ÜMönST. Содержание антител к сульфатированным ГАГ в сыворотках крови больных ХИБС и пациентов без клинических проявлений ИБС практически не различалось.

6. В группе больных с осложненным течением HMnST обнаружено более высокое исходное значение ФНО-а по сравнению с таковым в группе неосложненного HMnST, а также нарастание уровня ИЛ-1 в динамике стационарного лечения на 10-сутки заболевания по сравнению с группой

пациентов без осложнений.

7. В группе НС наиболее выраженное увеличение исходного уровня ФНО-а имело место у лиц с HC III класса тяжести (Braunwald) по сравнению с пациентами с HC I-II класса. Наряду с этим у больных с HC III класса тяжести обнаружено достоверное повышение ИЛ-1 при поступлении и после лечения по сравнению с группой пациентов с HC I класса тяжести.

8. При анализе зависимости степени гиперцитокинемии от клинических проявлений ОКС и выраженности лабораторных сдвигов выявлена положительная корреляция умеренной силы между уровнем цитокинов и интенсивностью ангинозной боли, корреляционная связь средней силы между уровнем тропонина1 и ФНО-а; умеренной силы между уровнем тропонина1 и ИЛ-1, ИЛ-6; между КФК-МВ и уровнем ФНО- а; между уровнем СРБ и ИЛ-6. При оценке взаимосвязи между содержанием исследованных цитокинов в общей

группе ОКС выявлена сильная корреляционная связь между уровнем ФНО-а и ИЛ -1, корреляция умеренной силы имела место между уровнем ИЛ-6 и ФНО- а, а также между уровнем ИЛ-6 и ИЛ-1.

9. При проведении корреляционного анализа в общей группе ОКС выявлена сильная связь между исходным уровнем антител к сульфатирован-ным ГАГ и ИЛ-6, связь средней силы отмечена между уровнями ФНО-а и антителами к сульфатированным ГАГ, а также между содержанием ИЛ-1 и антител к сульфатированным ГАГ. Наиболее тесной указанная корреляционная зависимость оказалась в группе пациентов с ИМ. В группе ХИБС не обнаружено корреляционной зависимости между гиперцитокинемией и уровнем антител к ГАГ.

10. В процессе стационарного лечения получена более выраженная положительная динамика уровней всех исследуемых провоспалительных цитокинов у больных, которым проводилась тромболитическая терапия по сравнению с группой пациентов без таковой. При включении триметазидина МВ в схему лечения пациентов с различными формами ОКС наряду с более выраженной положительной динамикой клинических показателей отмечено более существенное снижение уровня ИЛ-1 в группе ИМпБТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику острых форм ИБС целесообразно проводить с учетом уровня провоспалительных цитокинов и содержания антител к сульфатированным ГАГ в сыворотке крови. За нормальные значения следует принимать показатели, не превышающие ФНО- а -13,01 пг\мл, ИЛ-1-18,77 пг\мл, ИЛ-6-17,47 пг\мл; антител к ГАГ- 2,38ед* Ю-3 оптической плотности. Превышение указанных показателей характерно для ОКС. При одновременном определении ключевых провоспалительных цитокинов и антител к сульфатированным ГАГ точность диагностики ОКС возрастает.

2. Степень повышения уровня ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и АТ к сульфатированным ГАГ зависит от клинической формы ОКС и от степени повреждения миокарда, что позволяет использовать предложенные тесты для объективной оценки тяжести отдельных форм ОКС.

3. Выделение группы высокого риска осложнений у лиц с ОКС целесообразно проводить с учетом уровня ФНО- а и ИЛ-1 в сыворотке крови.

4. С учетом установленной взаимосвязи между исследованными показателями и основными клиническими признаками ОКС, а также обнаруженного нами снижения уровня провоспалительных цитокинов и антител к сульфатированнм ГАГ на фоне проводимого лечения, оценка динамики уровня провоспалительных цитокинов может использоваться для контроля эффективности лечения.

5. Более выраженное снижение уровня отдельных провоспалительных цитокинов наблюдалось под влиянием комбинированной терапии с включением триемтазидина MB, что не исключает влияние этого препарата на механизмы системного воспаления и говорит о целесообразности его применения в дополнение к стандартной терапии с целью повышения качества лечения ОКС и профилактики повторных обострений ИБС.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Тема является перспективной в плане дальнейшего изучения количественного и качественного нарушений цитокинового баланса и развития аутоиммунных реакций при ОКС, а также с позиции возможных новых подходов к лабораторной диагностики ОКС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Амлодипин в коррекции артериальной гипертонии высокого риска: фокус на механизм воспаления / A.A. Тарасов, С.И. Давьщов, Т.А. Безбородова, М. А. Гордеева, АР.Бабаева//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. -

№ 7 (5). - С. 574 - 578.

2. Новые возможности иммунологической диагностики обострений ишемической болезни сердца / С.И. Давыдов, А. А Тарасов, А.Л. Емельянова, М.А. Киселева, А.Р. Бабаева//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2012.- №1,-С. 49-53.

3. Роль триметазидина MB в оптимизации терапии острого коронарного синдрома с позиции влияния на дисфункцию эндотелия и системное воспаление / С.И. Давыдов, В.В. Титова, М.А. Гордеева, A.A. Тарасов, А.Р. Бабаева //Российский кардиологический журнал. - 2013. -№ 6 (104). - С. 54-61.

4. Маркеры повреждения сосудистой стенки в ранней диагностике сердечно-сосудистой патологии / A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, O.A. Захарьина, М.А. Гордеева, С.И. Давыдов, А.Р. Бабаева//Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2014. - № 1 (49).-С. 135-139.

5. Оценка цитокинового профиля у пациентов с различными вариантами острого коронарного синдрома и хроническими формами ишемической болезни сердца/М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева, А.Л. Емельянова, С.И. Давыдов// Цитокины и воспаление. -2014. - Т.13, №2. - С. 27-33.

Другие публикации по теме диссертации

6. Информативность стандартных методов в диагностике различных форм острого коронарного синдрома / М.А. Киселева, С.И. Давыдов,

A.A. Тарасов, Д.С. Кривоконь. // Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины».-Волгоград,- 2009. - С. 135-136.

7. О взаимосвязи вазодилататорной функции эндотелия и факторов сердечно-сосудистого рискау больных хронической ишемической болезнью сердца / A.A. Тарасов., С.И. Давыдов, М.А. Киселева, JI.A. Шевченко // Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология. -2009.-С. 278-280.

8. Опыт применения препарата Кардос в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС / Д.С. Кривоконь, С.И. Давыдов, A.A. Тарасов, М.А. Киселева // Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград. - 2009. - С. 137.

9. Оценка вазодилататорной функции эндотелия у больных хронической ишемической болезнью сердца / A.A. Тарасов, С.И Давыдов, М.А. Киселева, Д.С. Кривоконь // Материалы 67-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». -Волгоград. - 2009. - С. 140 .

10. Оценка роли аутоиммунного воспаления в дестабилизации атероскле-ротических бляшек при коронарном атеросклерозе / А .Р. Бабаева, A.A. Тарасов, С.И. Давыдов, М.А. Киселева, Е. А. Слепухина, Д.П. Полякова // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. Приложение 1. - 2009. - № 8 (6). - С. 30.

И. Провоспалительные цитокины как маркеры системного воспаления у больных острым коронарным синдромом / М.А. Киселева, С.И. Давыдов,

B.В. Титова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Приложение - 2010. - С. 9-10 .

12. Антитела к компонентам соединительной ткани как маркеры осложненного течения острого коронарного синдрома / С.И. Давыдов, A.A. Тарасов, М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева//Всероссийская научно-практическая конференция «Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно - сосудистых заболеваний». - Москва. - 2010. - С. 24-25.

13. Острый коронарный синдром: иммунологические маркеры / С .И. Давыдов, A.A. Тарасов, М.А. Киселева, А.Р. Бабаева // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25 , № 2. - С. 118-119.

14. Антитела к компонентам соединительной ткани как маркеры нестабильности атеросклеротической бляшки в диагностике острого коронарного синдрома /

C.И. Давыдов, A.A. Тарасов, М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. - 2011. - № 10 (6). - С. 92.

15. Значение иммунологических методов в диагностике острого коронарного синдрома / А.Л. Емельянова, М.А. Гордеева, С.И. Давыдов, А.А. Тарасов, Е.Н. Балабанова, И.В. Лекарева, Е.В. Абросимова, А.Р. Бабаева// Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 30-35.

16. Systemic inflammation and anti-connective tissue antibodies in coronary artery disease / A.R. Babaeva; S.I. Davidov; A.A. Tarasov; M.A. Gordeeva // Cardiovascular research. - 2014. - V. 103(1). - P. 128.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ атеросклеротическая бляшка

АГ артериальная гипертензия

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

АсАТ асп артатам инотрансфераза

AT антитела

ГАГ гликозаминогликан

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 интерлейкин 1 Р

ИЛ-6 интерлейкин 6

ИМ инфаркт миокарда

HM6nST - инфаркт миокарда без подъемом сегмента БТ

HMnST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т

имт индекс массы тела

КФК-МВ - креатинфосфокиназа, МВ фракция

лпнп - липопротеиды низкой плотности

лпвп липопротеиды высокой плотности

НС нестабильная стенокардия

ОКС острый коронарный синдром

сд сахарный диабет

СРБ С-реактивный белок

СС стабильная стенокардия

тлт тромболитическая терапия

ФК функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХИБС хроническая форма ишемической болезни сердца

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

ГОРДЕЕВА Мария Алексеевна

ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛНТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

14.01.05 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских- наук

Подписано в печать 28.10.2014 Формат 60x84x16. Бумага офсет. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 287.

Волгоградский государственный медицинский университет 40013 J, Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

Издательство ВолгГМУ 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.