Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности гемодинамики и экспрессия провоспалительных цитокинов при остром коронарном синдроме
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности гемодинамики и экспрессия провоспалительных цитокинов при остром коронарном синдроме
На правах рукописи
Коняева Олеся Владимировна
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОДИНАМИКИ И ЭКСПРЕССИЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА
14.00.06 - "Кардиология"
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2004
Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социальной защиты Российской Федерации.
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РБ и РФ
Доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Лира Набиевна
Официальные компоненты доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор Джанашиа Платон Харитонович
Ведущая организация:
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины неинфекционных заболеваний МЗ и СЗ РФ
Защита состоится « 7 » 17_2004 года в 13 часов на
заседании диссертационного совета Д208 041.01 при Государственном образовательном учереждении высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ по адресу: (127006, Москва, ул. Долгорукского дом 4)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет ( 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан 19 10_2004 год.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,
профессор
Балуда М.В.
з
Общая характеристика работы.
Актуальность исследований.
Острый коронарный синдром в последние годы привлекает особое внимание исследователей как в России, так и за рубежом (Н.А.Градинский, 1996, 2003; П.Я,Довгалевский , 2002; Р.Г.Оганов, 1999; С.В.Шалаев, 2000; E.Brawnvald, 1994, 1999; S.Savonitto, 1999 ). Это связано с тем, что, являясь чаще промежуточной формой ИБС, нестабильная стенокардия, в частности, в 8-16% приводит к развитию острого инфаркта миокарда, внезапной кардиальной смерти, а также сопровождается сердечной недостаточностью (В.С.Моисеев, 1998; H.S.Lee, S.I.cross, 1993; Woodlief, E.I.Topol, 1995; P.H.Stone et al.,1999). Острый коронарный синдром (ОКС), включающий в себя развивающийся инфаркт миокарда с подъемом ST (ИМБП ST) и нестабильную стенокардию (НС), является одной из главных причин госпитализации по поводу обострения ИБС во всем мире (А.П.Голиков, 1997; ЯБ.Перепич, 2002; С.В.Шалаев, 2002;
M.L.Si-mo-ons, 1999). Европейские рекомендации (ЕКО-2000), а также российские рекомендации по ведению больных с острым коронарным синдромом (2001) позволили выработать единый алгоритм стандартной диагностики и лечения, которые существенно улучшают исходы заболевания.
В многоплановой проблеме коронарной болезни роль воспаления, индуцированного хроническими инфекциями и, вероятно, связанного с аутоиммунными механизмами, признается дополнительным фактором риска, где установлено дополнительное участие прововоспалительных биологически активных веществ (Е.А.Ванюшина, 2002; С.А.Кетлинский, 1992; Е.ЛЛасонов, 1987; X.Bosch, F.M.Miranda, X.Filella et. Al., 1999; O.L.Lytvyn, 2001; J.CJantchou Jchoumi, N.B.Volnenco, 2002).
Провоспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами противоинфекционной защиты, однако их системная продукция еще не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета (M.S.Finkel, 1992; J.N.Palmer, W.E.Hartogensis, M.Patten et al., 1995). Можно предположить, что у больных ОКС в прогрессировании и дестабилизации клинических проявлений участвуют два взаимосвязанных механизма, определяющих прогноз течения и исходы: нарушения метаболизма и транспорта липидов и воспаление сосудистой стенки. Многочисленные исследования по изучению ОКС касаются, в основном, липогенеза, где имеются совершенные методы диагностики основных звеньев нарушения их метаболизма, однако не менее важным для изучения прогноза и оптимизации лечения является вопрос о воспалительной реакции сосудистой стенки. Особенно важно выявить роль воспалительной реакции на течение, исходы и прогноз при остром коронарном синдроме. В отечественной литературе
данных о значении экспрессии воспа/нЩ^Щ^^щ^д^д *1ри ОКС, их
БИБЛИОТЕКА {
as
взаимосвязи с внутрисердечной гемодинамикой, выраженностью ишемии миокарда практически единичные, порой противоречивые. С другой стороны, наличие таких исследований могло бы стать научно-доказательной основой для лечения и прогноза обострений ИБС и, возможно, снижения смертности от этого заболевания. Эти положения легли в основу концепции и определили цель и задачи данного исследования.
Цель исследования.
Оценить информативность и диагностическую значимость показателей гемодинамики и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а) при остром коронарном синдроме, определить частоту и характер этих нарушений.
Задачи исследования.
1 Исследовать систоло-диастолическую функцию левого желудочка, суточное мониторирование ЭКГ у больных ОКС;
2 Изучить уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и их взаимодействия с изменениями энзимологической активности;
3 Оценить характер лабораторных и гемодинамических нарушений с использованием метода факторного анализа;
4 Установить наиболее значимые факторы для прогнозирования исхода ОКС.
Научная новизна исследования.
В настоящей работе проведено комплексное изучение гемодинамики у больных ОКС с учетом частоты встречаемости отдельных симптомов, степени выраженности изменений.
Впервые дана комплексная оценка нарушений и степени воспалительных изменений по энзимологической активности цитокинов.
На основании многофакторного анализа взаимовлияния параметров гемодинамики, липидного обмена и цитокинового статуса у больных ОКС установлена индуцирующая роль интерлейкина-113 в синтезе других провоспалительных цитокинов.
Впервые выявлена связь между состоянием внутрисердечной гемодинамики, экспрессией провоспалительных цитокинов у больных ОКС, уточнена их роль в развитии ишемии миокарда и прогрессирования ИБС.
Практическая значимость.
Выявленные гемодинамические нарушения сократительной функции левого желудочка у больных острым коронарным синдромом диктуют необходимость оценки их при проведении корригирующей терапии.
Полученные данные о повышении экспрессии провоспалительных цитокинов Ш-6, и TNF-a коррелируют с тяжестью течения заболевания
и могут помочь в диагностике прогноза и исхода ОКС на фоне дестабилизации процесса, что дает новые методологические подходы в понимании патогенеза и позволяет рекомендовать корригирующую терапию с учетом воспалительного компонента.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Острый коронарный синдром сопровождается нарушением внутрисердечной гемодинамики, где важная роль принадлежит нарушению диастолической функции левого желудочка, изменениям профиля провоспалительных цитокинов.
2. Уровень провоспалительных цитокинов является достаточно информативным критерием воспаления, повышение их экспрессии сопряжено с тяжестью течения ОКС.
3. Наличие взаимосвязи кардиоспецифических ферментов, гемодинамических нарушений и активности провоспалительных цитокинов имеет прогностическое значение в течении ОКС.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы доложены на ежегодных молодежных научных конференциях «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 1999, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001), всероссийской конференции по сердечной недостаточности (Москва, 2002), на конгрессе по иммунологии и иммунореабилитации (Сочи,2003), на республиканской конференции иммунологов (Уфа, 2004). Диссертация обсуждена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии №1 и 2, кафедры терапии Института последипломного образования Башкирского государственного университета.
По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 15 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы анализа полученных результатов, обсуждения выводов, практических рекомендаций и библиографии.
Материалы и методы исследования.
В исследование было включено 90 больных мужчин с ОКС. Из них в первые 3 суток 30 больным был выставлен диагноз нестабильной стенокардии (НС) и 30 - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМБП ST), (средний возраст 49,2+-7,5 лет), поступивших в кардиологические
отделения городской клинической больницы №13. Класс тяжести нестабильной стенокардии IB по классификации Е. Braunwald (1989). Группу сравнения составили 30 больных со стабильной стенокардией И-Ш ФК (по канадской классификации, 1976). Контрольную группу составили 25 мужчин без признаков ИБС и гиперлипидемии (средний возраст 43,6+-2,8 лет). Группы больных были сопоставлены по возрасту и тяжести течения заболевания.
Диагноз нестабильной стенокардии ставился на основании клинических критериев (Unstable Angina: Diagnosis and Management. Clinical Practice Guidline. US Department of Health and Human Service, 1994). Диагноз инфаркта миокарда- на основании критериев ВОЗ (1978).
Диагноз стабильной стенокардии - на основании классификации Канадского сердечно-сосудистого общества (1976).
Комплексные клинико-функциональные и биохимические исследования включали: в первые сутки поступления регистрировалось ЭКГ в 12 отведениях, в течение первых трех дней - холтеровское мониторирование ЭКГ, определялись депрессия и элевация сегмента ST, изменения зубца Т. Ультразвуковое исследование сердца проводилось по методике Н.Шиллера (1993) на диагностической аппаратуре ЛПУ - эхокардиографа «Vingmed» фирмы «General electric» с цветным картированием на тканевом и энергетическом режимах. Использовался ротационный датчик с углом сканирования 90° и рабочей частотой 3,5 МГц с записью двумерной эхокардиографии и М-сканирования. Изучались показатели глобальной сократимости - фракция выброса (ФВЛЖ %), максимальный поперечный размер левого предсердия (ЛП см), размер правого желудочка в диастолу (ПЖ см), конечный систолический размер левого желудочка (КСР Лж см), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ см), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ см), конечный сисстолический объем желудочка (КСО ЛЖ см), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗЛЖ), масса миокарда. Для оценки диастолической функции вычисляли максимальную скорость кровотока во время систолы левого предсердия (VA, см/с), скорость раннего пика диастолического наполнения (VE,CM/C), отношение VE/VA, площади под кривыми раннего кровотока (Е), и фазы систолы предсердий (А), их отношение (Е/А).
Из биохимических параметров определяли активность ферментов аспартатаминотрансферазы (АсТ), аланинаминотрансферазы (АлТ), креатинфосфокиназы (КФК), с помощью наборов фирмы « Cormay» с автоматическим методом на анализаторе COBAS mira plus фирмы «Roche». Тропонин Т определяли с использованием «Тропт-сенситив» теста. Определение уровня липидов проводилось путем изучения общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов в сыворотке крови ферментативным методом на анализаторе FR-901 «Лабсистем» с использованием реативов фирмы « Cormay». Уровень
липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W.Friedwald:
ХС ЛПНП = Общий ХС - (ХС ЛПВП + ТГ:2,2), ммоль\л.
Оценка состояния провоспалительных цитокинов в сыворотке крови проводилась путем исследования IL-1|3, IL-6, TNF-a с помощью иммуноферментного метода с использованием набора соответствующих реагентов производства Рго.Соп.*
Обработка цифрового материала проводилась с использованием статистического пакета Statistica, Exel - 2000 Windows XP, использовались методы параметрической статистики.
Рассчитывались общепринятые статистические показатели: средняя арифметическая величина (М), стандартное отклонение, средняя ошибка средней арифметической (ш), медиана, предельные колебания показателей. Статистическая связь между качественными показателями выявилась с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмана. Дня оценки использован критерий Стьюдента (t). Уровень значимости различий был принят равным 0,05.
Результаты исследования.
В результате проведенного нами исследования были установлены изменения на ЭКГ в виде депрессии и эволюции сегмента ST более 2 мм в двух и более смежных отведениях у 41,2% больных, у 58,8% пациентов обнаружены изменения желудочкового комплекса с депрессией или элевацией сегмента ST не менее 1 мм и инверсией зубца Т. Средний уровень активности АсТ у больных ИМБП ST на 70% был выше, а средние показатели КФК на 89%выше, чем у больных с НС и в 2 раза у пациентов со стабильной стенокардией (СС). Положительный результат тропонина Т был установлен у 72,2% больных ОКС.
При сравнении показателей систолической функции левого желудочка максимальные снижения ФВ и скорости укорочения циркулярных волокон (ФС) выявлено у больных ИМБП ST (47,7±2,17% и 28,866± 1,39%, р<0,05), что на 25,3% и 18,8% ниже контрольных величин. При нестабильной стенокардии эти значения менее выражены и снижались: ФВ на 16,9% (до 53,11±1,69%, р<0,05), ФС - на 14,6% (до 30,36±1,03%, р<0,05), что на 2,5% и 6,2% хуже группы сравнения. У всех больных ОКС наблюдалось увеличение размеров КСР и КДР в среднем на 16,8% и 18,5%соответственно, достоверно значимо увеличивались показатели КСО и КДО при ИМБП ST, однако, они были недостоверны для НС и СС, т.е. степень нарушения систолической функции ЛЖ была более выражена при тяжелом варианте ОКС (рис. 1).
С нарастанием тяжести ОКС увеличивается степень диастолической дисфункции, где снижение VE, Е и отношение VE/VA было на 32,8%, 14,4% и на 28,7% соответственно у больных с ИМБП ST по отношению к пациентам с НС (р<0,05), а отношение Е/А - на
46,8%ниже группы лиц с НС (р<0,01) Отношение доплеровского кровоюка Vb/VA при НС снижалось в 1,5 раза по сравнению с контролем, а площади под кривыми
диастолического наполнения Е уменьшались на 14,4% - до 6,63+-0,85 см (р<0,05), при этом отношение Е/А снизилось в 1,3 раза. Показатели трансмитрального кровотока у больных стабильной стенокардией были менее значимы, достоверно уменьшена скорость раннею пика наполнения VE (51,29+2,64 см/с, р<0,05), увеличена максимальная скорость наполнения VA (75,25+6,76, р<0,05) и снижено отношение VE/VA до 0,76+0,28, р<0,05.
КСР КДР ксо кдо
Рис.1. Динамика параметров внутрисердечной гемодинамики у больных нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ (ИМБП БТ) (* при р<0,01,**- при р<0,05 между сравниваемыми группами.)
При сравнении преходящей ишемии миокарда эпизоды безболевой ишемии миокарда
были выявлены у 53,8%больных НС и у 38,3% пациентов с ИМБП БТ, в тоже время число эпизодов безболевой ишемии с элевацией сегмента БТ было на 9,5% (р<0,05) больше у больных ИМБП БТ, чем при НС (рис 2 и 3).
О Безболевая ишемия
миокарда 53,8% ■ Болевая ишемия миокарда 46,2%
Рис.2. Выявление болевой и безболевой ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией.
□ Безболевая ишемия
миокарда 37,3% ■ Болевая ишемия миокарда 63,3%
Рис.3. Выявление болевой и безболевой ишемии миокарда у больных инфаркюм миокарда.
При холтеровском мониторировании ЭКГ число эпизодов депрессии сегмента ST более 2 мм у больных ИМБП ST было в 1,3 раза больше (р<0,01) при безболевой ишемии и в 1,2 раза больше при болевой ишемии (р <0,01). Суммарная продолжительность ишемии также достоверно выше при инфаркте миокарда, а максимальные величины суточной безболевой ишемии в 2 раза превышали показатели больных НС и в 3 раза со стабильной стенокардией.
Результаты наших исследований установили недостоверное увеличение в сыворотке общего ХС, ХСЛПНП и достоверное повышение количества ТГ при ОКС, что согласуется с данными литературы (В.З.Ланкин, 1981; Н.Э.Закирова, 1999; U.Stienen,1999; G.S.Reeden,1996). Цитокиньт являются ключевыми элементами иммунной системы в развитии острого и хронического воспаления, в настоящее время, кроме клеток иммунной системы, установлена роль сосудистого эндотелия и сердца, как источника синтеза цитокинов (Е.АВарюшина, В.Г.Конусова, А.С.Симбир,2000; К.П.Каншин, 1998; В.И.Мазуров, С.В.Столов, Н.Э.Линецкая,1999; А.С.Симбирцев,1998; ААЯруллин, 1997; E.Arbustini, M.Grasso, M.Diegoli et al.,1991; 0.L.Lytvyn,2001; C.Dinarello, 1996; T.Gulick, M.Chung, S.Pieper et al., 1989; S.D.Katr, R.Rao, J.W.Berman et al., 1994; AS.Lagoo, I.F.George, D.S.Nafte1,1996; M.Festa et al., 1996). Было показано, что до 30% цитокинов синтезируются непосредственно в ткани сердца, где 11-1Р и TNF-a обладают частично перекрещивающейся и самоиндуцирующей активностью.
Анализируя уровень экспрессии провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6 и TNF-a нами получено достоверное повышение их активности при ОКС. При ИМБП ST этот показатель был увеличен в 2,3 раза по сравнению с данными при НС и в 5 раз - по сравнению с СС (табл. 1).
*Выражаю благодарность и искреннюю признательность за помощь в работе сотрудникам лаборатории, д.м.н., профессору Сибиряке СВ., а так же к.м.н. Гарееву Е.М.
Таблица 1.
Содержание провоспалительных цитокинов у пациентов с острым
коронарным синдромом.
Показатель Группы обследованных лиц с
Пг/мл Острым Острым Стабильной
коронарным коронарным стенокардией
синдромом синдромом (п=30)
ИМБПБТ НС
(п=30) (п=30)
1 2 3
IL-lß 349,085±15,44 145,17±2,0 68,61±4,17
р2« 0.0001 р! «0.0001 рз« 0.0001
IL-6 243,5±6,58 31,787±2,45 4,2±2,6
р2<< 0.0001 Pi« 0.0001 рз« 0.0001
ФНО-а 182,32±13,6 63,74±0,85 40,7± 1,476
TNF-a р2<< 0.0001 р,<< 0.0001 рз« 0.0001
Примечание: pl - достоверность различий показателей между 1 и 2, р2 - достоверность различий между 1 и 3, рЗ - достоверность различий показателей между 2 и 3.
Показатели экспрессии TNF-a также были больше выражены при инфаркте миокарда, где различия превышали в 2,9 раз по сравнению с НС, в то время как различия между НС и СС были менее выражены (63,74±0,85 Пг/мл и 40,7±1,476 Пг/мл, р<0,01). Повышение IL-6 было значимым и высоким при ИМБП8Т(р<0,0001).
Известно, что сами кардиомиоциты у больных сердечной недостаточностью продуцируют TNF в сердце, даже без воспаления, а вместе с IL они способствуют ремоделированию. левого желудочка, где TNF вызывает отрицательный инотропный эффект с деградацией коллагенового матрикса. Мы не получили корелляционных связей в экспрессии TNF с функцией миокарда, но была выявлена тесная высокая корреляция IL-lp с фракцией выброса и объемом левого желудочка у больных ИМБП ST (г = -0,583, г = +0,950 соответственно, р<0,05). Если учесть, что увеличение экспрессии IL-ip чаще наблюдается при воспалении, а роль TNF-a больше выражена в развитии сердечной недостаточности при хроническом течении,
то наши данные позволяют полагать о преобладании воспаления как одного из процессов дестабилизации при ОКС, а меньшие изменения уровня ЮТ-а • на возможность более благоприятного прогноза у наших больных.
При построении матрицы корреляции модели взаимовлияния параметров цитокинового статуса и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ОКС нами установлено, что уровни отдельных провоспалительных цитокинов по-разному влияют на степень дестабилизации атеросклероза и ИБС (рис.4).
Рис.4. Распределение факторных нагрузок показателей провоспалительных цитокинов и показателей гемодинамики.
Наиболее значимым для ОКС фактором в процессе моделирования установлена активность 1Ь-1р (для ТОР-а г = +0,85, р<0,05, а для 8Т г = +0,87, р<0,05). Это сродство увеличивается с изменением тяжести течения ОКС.
Таким образом, в наших исследованиях при ОКС модифицирующим процесс дестабилизации фактором оказывается 1Ь-1р. Влияние фактора на ОКС достаточно сильное (п2= 60%, Б 53, р<0,0001). Показатели ТКБ-а и 1Ь-6 были ниже (г = +0,72, р<0,05; г = +0,82, р<0,05), чем сила воздействия 1Ь-1р.
Коэффициенты корреляции между всеми цитокинами высоки и приближаются к 0,9 по модулю. Активация провоспалительных цитокинов, объясняющих совокупно примерно 60% исходных данных, позволила выделить их как независимый источник развития ОКС. Для нестабильной стенокардии прогноз неблагоприятный при: 1Ь-6 не боле 110,99 Пг/мл, но ТЬ-1 р - от 89,5 до 119,4 Пг/мл и ЮТ-а от 27,1 до 40,03 Пг/мл, где 8Т от 0,65 до 2,67 мм. Обнаружение 100%, порог 3.
Стабильная стенокардия не прогрессирует при 1Ь-6< 0,281 Пг/мл, 1Ь-1р 79,54 Пг/мл, ТОТ-а<27 Пг/мл и 8Т<0,3 мм. Обнаружение 100%, порог 2.
1. Острый коронарный синдром сопровождается клинико-гемодинамическими нарушениями, увеличением частоты и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда.
2. При остром коронарном синдроме выявляется умеренная дилатация левого желудочка, снижение фракции выброса и скорости циркуляторного укорочения волокон левого желудочка. Наряду с систолической дисфункцией отмечается ухудшение раннего диастолического трансмитрального кровотока, понижение максимальной скорости наполнения левого желудочка со снижением площади объема крови.
3. У больных острым коронарным синдромом происходит возрастание концентрации провоспалительных цитокинов: 1Ь-1р, 1Ь-б и ТКБ-а, наиболее выраженные при ИМБП БТ.
4. Уровень 1Ь-1р и увеличение концентрации ТОГ-а у больных ОКС свидетельствуют о наличии воспалительного процесса, что требует проведения более активной тактики лечения. Высокие уровни экспрессии цитокинов коррелируют с повышением АсТ, АлТ и КФК. Концентрация 1Ь-б позволяет дифференцировать нестабильную и стабильную стенокардию.
5. Повышение уровня 1Ь-б, 1Ь-1р и ТОР-а при выраженной депрессии сегмента БТ не менее 1 мм является прогностически неблагоприятным фактором в течении ОКС.
Практические рекомендации.
1. Определение концентрации 1Ь-1 р и ТОГ-а у больных с острым коронарным синдромом может быть использовано в качестве дополнительного диагностического критерия в дифференциальной диагностике нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента БТ.
2. У больных ИБС с целью оценки степени «дестабилизации» и эффективности лечения рекомендуется контролировать уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-б, 1Ь-1р и ТКБ-а).
3. Повышение показателей экспрессии провоспалительных цитокинов указывает на нарушения иммунного статуса у больных острым коронарным синдромом, что, вероятно, определяет возможность проведения иммунокоррегирующей терапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Роль провоспалительных цитокинов при артериальной гипертонии и остром коронарном синдроме // Материалы конгресса по иммунологии и иммунореабилитации - Сингапур, 2002. - С. 92-95. (Коняева О.В., Г.Р. Еникеева, Л. Н. Мингазетдинова, А.Э. Пушкарева, Г.Н. Сахаутдинова ).
2. Провоспалительные цитокины приишемической болезни сердца // Мат. I Всероссийской конференции по иммунотерапии — Сочи., 2003. - С. 24. (О.В. Коняева, Л.Н. Мингазетдинова, Г.Р. Еникеева).
3. О.В. Коняева//Показатели провоспалительных цитокинов при остром коронарном синдроме // Здравоохранение Башкортостана: - 2002,- №9. - С. 23-24.
4. Изменение показателей провоспалительных цитокинов при остром коронарном синдроме //Вопросы теоретической и практической медицины: Мат. 67-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2002. - С. 104. (О.В. Коняева, Л.Н. Мингазетдинова, Г.Р. Еникеева, P.P. Кильметова).
5. Влияние провоспалительных цитокинов на диастолическую функцию левого желудочка у больных// Материалы II ежегодной Российской конференции "Сердечная недостаточность". Москва - 2002г. -
(О.В. Коняева Л. Н. Мингазетдинова, Э.Г. Муталова, Г.В. Асадуллина).
Список использованных в автореферате сокращений:
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМБП 8Т инфаркт миокарда без подъема сегмента 8Т
ОКС острый коронарный синдром
НС. нестабильная стенокардия
СС стабильная стенокардия
ЮТ-а фактор некроза опухоли-а
1Ь-1 интерлейкин-1
1Ь-6 интерлейкин-6
АсАТ аспартат аминотрансфераза
ЛДГ лактатдегидрогеназа
КФК креатинфосфокиназа
ЭКГ электрокардиография
ЭхоКГ эхокардиография
ЛПС липиполисахариды
КСР конечный систолический размер
КДР конечный диастолический размер
ксо конечный систолический объем
кдо конечный диастолический объем
УО ударный объем
ФВ фракция выброса
#19753
РНБ Русский фонд
2005-4 17358
Оглавление диссертации Коняева, Олеся Владимировна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления об остром коронарном синдроме.
1.2. Участие иммунной системы в развитии ишемической болезни сердца.
1.3. Провоспалительные цитокины при ишемической болезни сердца
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы клинического исследования.
2.2. Инструментальные методы исследования.
2.3. Биохимические методы исследования.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клиническая характеристика больных.
3.2. Гемодинамические показатели у больных острым коронарным синдромом.
3.3. Изменение показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных острым коронарным синдромом.
3.4. Липидный спектр у больных острым коронарным синдромом.
3.5. Экспрессия провоспалительных цитокинов у больных острым коронарным синдромом.
3.6. Корреляция взаимосвязи цитокинового статуса.
ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Коняева, Олеся Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы
Высокая распространненость и тяжесть течения ишемической болезни сердца (ИБС) определяют актуальность научных исследований, направленных на углубленное изучение патогенеза, в том числе острого коронарного синдрома [34, 25, 61, 105, 84].
Острый коронарный синдром (ОКС) - проявление ИБС, характеризующееся высоким риском развития крупноочагового инфаркта миокарда и внезапной смерти, включает нестабильную стенокардию, впервые возникшую стенокардию и инфаркт миокарда без подъема сегмента БТ (ИМБП 8Т). Острый коронарный синдром имеет общность морфологического субстрата (ате-росклеротические бляшки, эрозия эндотелия или тромбоз). [20, 21, 22, 27, 55] Степень риска среди этих больных неравнозначна и зависит от множества причин, а общность морфологических и патофизиологических нарушений позволила объединить инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию в ОКС. Разнообразие вариантов, особенностей клинического течения и исходов при остром коронарном синдроме заставляет предполагать наличие таких патогенетических факторов, которые отличают его от хронической ишемической болезни сердца и могут явиться предикторами внезапной смерти.
При инфаркте миокарда (ИМ) с развитием ишемии в кровотоке появляются биомаркеры некроза, которые отсутствуют при нестабильной стенокардии (НС) [30, 38, 40, 75, 112, 180]. Результаты проспективных исследований показывают, что больные с ОКС без подъема сегмента 8Т представляют достаточно гетерогенную группу по прогнозу, где исход может быть благоприятным, а у ряда больных показатели смертности в течение года достигают 39% [21,24, 27,78,103, 123].
Роль воспаления в развитии коронарной болезни считается доказанной, а воспаление сосудистой стенки, индуцированное хроническими (бактериальными и/или вирусными) инфекциями и, вероятно, связанное с аутоим-мун-ными механизмами, признается дополнительным фактором риска ИБС. [39, 55] В настоящее время в формировании ИБС установлено достоверное участие провоспалительных биологически активных веществ [34, 41, 62, 108, 52, 186].
Провоспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами про-тивоинфекционной защиты, однако их системная продукция еще не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета. [168, 151].
Для избежания избыточных проявлений системного воспаления часто включаются механизмы контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных и ингибиторами провоспалительных цитокинов, подавляющих системную воспалительную реакцию. Полагают, что процессы воспаления способствуют отложению липопротеидов в сосудистой стенке и имеют существенное патогенетическое значение в «дестабилизации» атеросклеротической бляшки и развитии атеротромботических осложнений [36,41].
Участие иммунных механизмов в развитии атеросклероза происходит путем воспалительного процесса, в основе которых лежит ответ на разнообразные метаболические, механические повреждения и воздействие инфекционных агентов, иммунных комплексов, различных токсинов. Провоспалительные цитокины, участвующие в регуляции воспалительного процесса и фагоцитарной активности нейтрофилов, усиливают процессы стабилизации и заживления. Баланс между процессами заживления и воспаления определяют степень активности атеросклеротической бляшки и клиническое проявления ИБС.
Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что у больных ОКС в развитии процесса лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма и транспорта липидов и воспаление сосудистой стенки. Это определило актуальность и целесообразность изучения провоспалительных цитокинов в формировании механизмов течения ОКС.
В литературе имеются лишь единичные работы об экспрессии цитокинов в развитии острого инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, не выделен провоспалительный механизм при нестабильной стенокардии, не определена степень нарушения его при различных вариантах ИБС, в частности ОКС.
Цель исследования
Оценить информативность и диагностическую значимость показателей гемодинамики и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейки-на-6, фактора некроза опухоли-а) при остром коронарном синдроме, определить частоту и характер этих нарушений.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать систоло-диастолическую функцию левого желудочка, суточное мониторирование ЭКГ у больных ОКС;
2. Изучить уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и их взаимодействия с изменениями энзимологической активности;
3. Оценить характер лабораторных и гемодинамических нарушений с использованием метода факторного анализа у больных ОКС;
4. Установить наиболее значимые факторы для прогнозирования течения и исхода ОКС.
Научная новизна
В настоящей работе впервые проведено комплексное изучение гемодинамических изменений у больных ОКС с учетом частоты встречаемости отдельных симптомов, степени выраженности изменений, корреляции с активностью провоспалительных цитокинов.
Впервые дана комплексная оценка гемодинамических нарушений и степени воспалительных нарушений по энзимологической активности цитокинов.
На основании многофакторного анализа взаимовлияния параметров гемодинамики, липидного обмена и цитокинового статуса у больных ОКС, установлена индуцирующая роль интерлейкина-1 (3 в синтезе других провоспалительных цитокинов.
Впервые выявлена связь между состоянием внутрисердечной гемодинамики и экспрессией провоспалительных цитокинов у больных ОКС, уточнить их роль в развитии ишемии миокарда и прогрессирования ОКС при ИБС.
Практическая ценность
Выявленные гемодинамические нарушения сократительной функции левого желудочка у больных острым коронарным синдромом диктуют необходимость оценки их и диагностически при проведении корригирующей терапии.
Полученные данные о повышении экспрессии провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6 и ЮТ-а коррелируют с тяжестью течения заболевания и могут помочь в диагностике прогноза и исхода ОКС на фоне дестабилизации процесса, что дает новые методологические подходы в понимании патогенеза и позволяет рекомендовать корригирующую терапию с учетом воспалительного компонента.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Острый коронарный синдром сопровождается нарушениями внутрисердечной гемодинамики, где важная роль принадлежит нарушениям диастолической функции левого желудочка, изменениям провоспалительного профиля цитокинов.
2. Уровень провоспалительных цитокинов является достаточно информативным критерием воспаления, повышение их экспрессии сопряжено с тяжестью течения ОКС.
3. Наличие взаимосвязи кардиоспецифических ферментов, гемодинамических нарушений и активности провоспалительных цитокинов имеет прогностическое значение в течении ОКС.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования доложены на ежегодной научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа, 2002); на 1 Всероссийской конференции по иммунологии и иммунотерапии (Сочи, 2003); на научно-практической конференции иммунологов (Уфа, 2004). Основные положения диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии N1; практических врачей на кафедре терапии ИПО БГМУ.
Апробация работы
Диссертация обсуждена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1 и 2, кафедры терапии Института последипломного образования Башкирского государственного университета.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности гемодинамики и экспрессия провоспалительных цитокинов при остром коронарном синдроме"
выводы
1. Острый коронарный синдром сопровождается клинико-гемодинамическими нарушениями, увеличением частоты и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда.
2. При остром коронарном синдроме выявляется умеренная дилатация левого желудочка, снижение фракции выброса и скорости циркулярного укорочения волокон левого желудочка. Наряду с систолической дисфункцией отмечается ухудшение раннего диастолического трансмитрального кровотока, понижение максимальной скорости наполнения левого желудочка со снижением площади объема крови.
3. У больных ОКС происходит возрастание концентрации провоспали-тельных цитокинов: IL-1(3, IL-6 и TNF-a, наиболее выраженное при ИМБП ST.
4. Уровень IL-ip и увеличение концентрации TNF-a у больных ОКС свидетельствуют о наличии воспалительного процесса, что требует проведения более активной тактика лечения. Высокие уровни экскреции цитокинов коррелируют с повышением AST, AJIT, КФК. Концентрация IL-6 позволяет дифференцировать нестабильную и стабильную стенокардию.
5. Повышение уровня цитокинов плазмы крови является прогностически неблагоприятным фактором в развитии и течении ОКС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение концентрации 1Ь-1р и Т№-а у больных с острым коронарным синдромом может быть использовано в качестве дополнительного диагностического критерия в дифференциальной диагностике нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента БТ.
2. У больных ишемической болезнью сердца с целью оценки степени «дестабилизации» и эффективности лечения рекомендуется контролировать уровень провоспалительных цитокинов (1Ь-1р,1Ь-6, ТОТ-а).
3. Повышение показателей экспрессии провоспалительных цитокинов указывает на нарушения иммунного статуса у больных острым коронарным синдромом, что, вероятно, определяет возможность проведения иммунокорре-гирующей терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Коняева, Олеся Владимировна
1. Алмазов, В.А. Нестабильная стенокардия: вопросы диагностики, патогенеза и лечебной тактики / В.А. Алмазов, Л.П. Ермилов, Э.В. Куляшова // Кардиология. 1984. - Т. 38, № 10. - С. 5-11.
2. Анчиполовская, Н.Г. «Немая» ишемия миокарда: сравнительная оценка методов выявления, клиническое и прогностическое значение / Н.Г. Анчиполовская, Б.Я. Барт, С.Е. Бащинский // Кардиология. 1994. - Т. 34, №5.-С. 82-86.
3. Аронов, Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечнососудистых заболеваний интерполяция на Россию / Д.М. Аронов // Сердце. - 2002. - Т. 1,№3.-С. 109-112.
4. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 254 с.
5. Барац, С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации /С.С, Барац, А.Г. За-кроева // Кардиология. 1998. - Т. 38, № 5. - С. 69-76.
6. Безболевая ишемия в раннем постинфарктном периоде: клиническое и прогностическое значение / К.Г. Адамян, Т.Т. Айрапетян, В.Г. Тер-Григорян, Н.К. Бадалян // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 10. - С. 22-25.
7. Безболевая ишемия миокарда / A.A. Верткин, И.В. Мартынов, B.C. Гаси-лин и др.. М.: Тетрафарм, 1995. - 216 с.
8. Безболевая ишемия миокарда в остром периоде инфаркта миокарда / М.М. Миррахимов, Г.3. Кудайбердиева, Э.М. Миррахимов и др. // Терапевтический архив. 1993. - Т. 33, № 8. - С. 18-21.
9. Безболевая ишемия миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом / Е.И. Жаров, А.Б. Элконин, А.Л. Верткин, А.И. Мартынов // Кардиология. 1992. - № 1. - С. 32-34.
10. Беленков, Ю.Н. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования / Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 6-13.
11. Беленков, Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 1994. -Т. 34, №9.-С. 3-7.
12. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований / В.А. Сакс, Е.А. Конорев, P.A. Григорянц, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1992. - Т. 32, № 3. - С. 82-91.
13. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. // Терапевтический архив. 1999. - №4. - С. 21-28.
14. Взаимосвязанные этапы транскрипции гена, трансляции мРНК и секреции биологически активного ИЛ-lß моноцитами периферической крови человека/ A.C. Симбирцев, В.Г. Конусова, Е.А. Варюшина, С.А. Кетлинский // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 48 -51.
15. Влияние человеческого рекомбинантного интерлейкина 2 на естественную цитоксичность у больных дилатационной кардиомиопатией / E.H. Александрова, Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов и др. // Терапевтический архив. - 1989. - № 11. - С. 111-114.
16. Волков, В.И. «Немая» ишемия миокарда: особенности диагностики и лечения / В.И. Волков, И.И. Ермакович, В.И. Строна // Здоровье Украины. -2002. № 5. - С. 7-12.
17. Воробьев, JI.П. Состояние миокарда у больных ишемической болезнью сердца / Л.П. Воробьев, И.В. Маев, Е.С. Вьючкова // Кардиология. -1993.-Т. 33, №2.-С. 56-61.
18. Гиляревский, С.Р. Азбука вторичной профилактики ишемической болезни сердца. Тактика и стратегия лечения больных, перенесших острый коронарный синдром или инфаркт миокарда / С.Р. Гиляревский // Сердце.-2002.-Т. 1, № 1. С. 34-37.
19. Гогин, Е.Е. Острый коронарный синдром: этапы диагностики, определяющие тактику оказания помощи / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. -2001. -№ 4.-С. 5-11.
20. Голиков, А.П. Острый коронарный синдром / А.П. Голиков, А.Л. Сыр-кин, H.A. Максимов // ТОП-медицина. 1997. - № 6. - С. 9-13.
21. Грацианский, H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1996. - Т. 36, № 11. - С. 4-16.
22. Грацианский, H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Современное состояние проблемы / H.A. Грацианский // Кардиология. - 1997. - Т. 37, № 1. - С. 8-23.
23. Грацианский, H.A. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на электрокардиограмме / H.A. Грацианский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 3. - С. 38-48.
24. Демографический ежегодник России. Статистический сборник. М., 2001.-403 с.
25. Диастолическая функция левого желудочка и безболевая ишемия миокарда у больных ИБС / В.В. Желнов, И.Ф. Павлова, В.И. Симонов, A.A. Батищев // Кардиология. 1995. - Т. 35, № 6. - С. 12-14.
26. Довгалевский, П.Я. Острый коронарный синдром патогенез, клиническая картина, аспекты лечения. Что мы знаем и что надо делать? / П.Я. Довгалевский// Сердце. -2002. -Т. 1,№1.-С. 13-15.
27. Закирова, Н.Э. Клинико-функциональная и биохимическая характеристика острого коронарного синдрома: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1999.-20 с.
28. Зотов, Д.Д. Современные методы функциональной диагностики в кардиологии / Д.Д. Зотов, A.B. Гротова. СПб.: Фолиант, 2002. - 25 с.
29. Ивашкин, В.Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-49.
30. Изучение биологической активности рекомбинантного ИЛ-lß человека при введении in vivo / A.C. Симбирцев, И.В. Пигарева, В.Г. Конусова и др. // Вестник РАМН. 1993. - №2. - С. 18 -22.
31. Иммуноцитохимический анализ продукции ИЛ-lß моноцитами человека / A.C. Симбирцев, В.Г. Конусова, С.А. Кетлинский и др. // Биомеханизмы в экспериментальной биологии. 1991. - № 9. - С. 278 -280.
32. Каншин, К.П. Цитокины иммунной системы / К.П. Каншин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21-32.
33. Капелько, В.И. Значение оценки диастолы желудочков в диагностике заболеваний сердца / В.И. Капелько // Кардиология. 1991. - Т. 31, № 5. -С. 102-105.
34. Карпищенко, А.И. Инфаркт миокарда / А.И. Карпищенко, A.JI. Бутко, Н.Д. Принцев. СПб.: Мед. лаб. диагностика, 1997. - 243 с.
35. Карпов, P.C. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / P.C. Карпов, В.Д. Дудко. Томск, 1998. - 656 с.
36. Катюхин, Л.И. Реологические свойства крови при остром инфаркте миокарда / Л.И. Катюхин, Е.А. Скверчинская, И.Е. Ганелин // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 2. - С. 41-44.
37. Кетлинский, С.А. Эндогенные медиаторы иммунитета / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробев. СПб., 1992. - 160 с.
38. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1999. - 306 с.
39. Клинический пример мультифокальной нестабильности при остром коронарном синдроме / М.Л. Коган-Пономарев, И.В. Левицкий, И.М. Дво-скина, М.Я. Руда // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 4. - С. 84-87.
40. Короткова, A.A. Прогностическая роль кардиального тропонина Т у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST / A.A. Короткова, В.Н. Титов, И.И. Староверов II Кардиология. 2002. -Т. 42, №4.-С. 19-22.
41. Кратнов, А.Е. Дискуссионные вопросы патогенетической терапии острых коронарных синдромов / А.Е. Кратнов, O.A. Хрусталев, М.В. Ильин // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 1. - С. 57-65.
42. Куимов, А.Д. Инфаркт миокарда: клинические и патофизиологические аспекты / А.Д. Куимов, Г.С. Якобсон. Новосибирск, 1992. - 224 с.
43. Ланкин, В.З. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ / В.З. Лан-кин. М.: Наука. - 1981. - 195 с.
44. Ланкин, В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикальное окисление допминовых липидов в крови у больных ИБС /В.З. Ланкин, А.Н. За-кирова, Б.Х. Ахметова // Кардиология. 1980. - Т. 20, № 7. - С. 96-98.
45. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации / Комитет экспертов Всерос. науч. об-ва кардиологов. М., 2001. - 23 с.
46. Литвин, О.И. Lytvyn, O.I. Cytokines expression dynamics in patients with acute coronary syndrome / O.I. Lytvyn. M., 2001. - 163 p.
47. Литвицкий, П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и ре-оксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демко-ров. М.: Медицина, 1994. - 68 с.
48. Лупанов, В.П. Роль ß-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 10. - С. 450-457.
49. Мазур, H.A. Острый коронарный синдром / H.A. Мазур, О.В. Швец. -М., 2000. -36 с.
50. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, C.B. Столов, Н.Э. Линецкая // Клиническая медицина. 1999. - № 11. - С. 23-27.
51. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 266 с.
52. Многолетний опыт использования функциональных методов диагностики для выявления доклинических форм сердечно-сосудистых заболеваний в условиях поликлиники / Е.Д. Докина, О.И. Бойкова, B.C. Гасилин и др. // Кремлевская медицина. 1999. - № 2. - С. 9-12.
53. Моисеев, B.C. Нестабильная стенокардия и другие формы обострения ИБС / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 1998. -№7.-С. 84-92.
54. Мухамедрахимова, А.Р. Состояние внутрисердечной гемодинамики и содержание провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2003. - 16 с.
55. Нарушение иммунорегуляции и активация клеточного иммунитета при ди-латационной кардиомиопатии / E.JI. Насонов, JI.3. Александрова, М.Ю. Самсонов и др. // Терапевтический архив. 1987. - № 8. - С. 21-25.
56. Особенности изменения гистамин-серотониновой системы у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания / A.A. Николаева, Г.И. Лифшиц, И.Ш. Итеренталь и др. // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 1. - С. 41-44.
57. Перепич, Н.Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов / Н.Б. Перепич // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 19. - С. 882-888.
58. Перова, Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии / Н.В. Перова // Кардиология. 1996. -Т. 36, №3,- С. 47-53.
59. Преображенский, Д.В. Острый коронарный синдром: антиишемическая и симптоматическая терапия / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 11. - С. 466-470.
60. Раймуев, К.В. Влияние циклоферона на клинические и лабораторные показатели больных / К.В. Раймуев, В.И. Мазуров, М.П. Блохин // Иммунология. 1999. -№ 2. - С. 62.
61. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда / В.Г. Флоре, В.Ю. Мареев, А.Н. Салко и др. // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 2. - С. 10-15.
62. Рыбакина, Е.Г. К механизму влияния ИЛ-ip на уровень глюкокортикои-дов в крови: отсутствие прямого воздействия ИЛ-1(3 на клетки коры надпочечников / Е.Г. Рыбакина, К.Н. Салан, Е.А. Корнева // Проблемы эндокринологии. 1990. - № 2. - С. 73-76.
63. Рябыкина, Г.В. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ для диагностики ишемии миокарда у больных с различной сердечнососудистой патологией / Г.В. Рябыкина // Сердце. 2002. - Т. 1, № 6. -С. 283-293.
64. Сапрыгин, Д.Б. Миокардные маркеры / Д.Б. Сапрыгин, М.Ю. Романов // Лабораторная медицина. 2000. - № 3. - С. 13-18.
65. Сапрыгин, Д.Б. Ферментативная диагностика при заболеваниях сердца: рук-во по кардиологии / Д.Б. Сапрыгин. М., 1982. - 521 с.
66. Связь между тяжестью стенокардии, ее стабильностью и уровнем окислительной модификации липидов у больных ишемической болезньюсердца / A.JI. Сыркин, O.A. Азизова, С.В. Дриницина и др. // Терапевтический архив. 2001. - № 9. - С. 38-42.
67. Сидоренко, Б.А. «Спящий» миокард и «оглушенный» миокард как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ИБС / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 2. -С. 98-103.
68. Симбирцев, A.C. Биология семейства ИЛ-1 человека/ A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 9 -17.
69. Смертность, заболеваемость, летальность и сердечно-сосудистый профиль риска в популяции Новосибирска / В.В. Гафаров, Ю.В. Смирнова, Я.Ш. Таткин и др. // Терапевтический архив. 1991. - № 11. - С. 106-110.
70. Сопоставление данных суточного мониторирования ЭКГ и состояния коронарного русла у больных с различными вариантами нестабильной стенокардии / Ю.А. Карпов, Е.В. Померанцев, В.В. Шиблева и др. // Кардиология. 1992. - Т. 32, № 3. - С. 7-10.
71. Сторожакова, Г.И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности / Г.И. Сторожакова, Д.Б. Утешев // Сердечная недостаточность. 2000. - № 4. - С. 131-137.
72. Струтинский, A.B. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация / A.B. Струтинский. М., 2001. - 205 с.
73. Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин. М., 1998. - 196 с.
74. Сыркин, А.Л. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST / А.Л. Сыркин, A.B. Добровольский. М., 2003. - 114 с.
75. Сыркин, А.Л. Прединфарктное состояние: диагностика и лечение / А.Л. Сыркин // Кардиология. 1993. - Т. 33, № 1. - С. 74-77.
76. Терещенко, С.Н. Исследования CAPRICORN: результаты и практ. значение / С.Н.'Терещенко // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1. -С. 29-30.
77. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / A.B. Ягода, Н.И. Гейвандова, Н.Ш. Хубнев, Д.С. Цупрунова // Иммунология. - 2000. - № 2. - С. 36-38.
78. Чазов, Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего / Е.И. Чазов // Сердце. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 6-8.
79. Чазов, Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности её лечения / Е.И. Чазов // Клинические исследования сердечно-сосудистых средств. 2001. - № 1. - С. 2-4.
80. Чазов, Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. 2000. - № 9. - С. 5-9.
81. Чернов, С.А. Нестабильная стенокардия (клиника, диагностика, лечение) / С.А. Чернов, А.П. Чернов // Российский кардиологический журнал. -1998. -№ 4.-С. 59-66.
82. Шалаев, C.B. Догоспитальная диагностика и лечение острых коронарных синдромов / C.B. Шалаев // Consilium medicum. 2002. - T. 4, № 3. -С. 144-148.
83. Шалаев, C.B. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: стратегия диагностики и лечения, основанная на оценки степени риска / C.B. Шалаев // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 7. - С. 85-88.
84. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. -М., 1993.-347 с.
85. Шурыгин, Д.Я. Динамика изменения содержания миоглобина и активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови больных инфарктом миокарда и стенокардией / Д. Я. Шурыгин // Терапевтический архив. 1983. -Т. 15,№5.-С. 7-11.
86. Ющук, Е.Н. Ремоделирование и сократимость левого желудочка при инфаркте миокарда: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2000. -22 с.
87. Явелов, И.С. Современные подходы к антитромботическому лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST: рекомендации Американской коллегии кардиологов / И.С. Явелов // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 11. - С. 454-463.
88. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.
89. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. -№5.-С. 7-13.
90. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR:Fc) in patients with advanced heart failure / A. Deswal, Y. Seta, C.M. Blosch et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96, Suppl. I. - P. 1-323.
91. ACC/AHA Guidelines for the Managment of Patients With Acute Myocardial Infraction. A report of the American College of Cardiology / T.G. Ryan, J.L. Anderson, E.M. Antman et al. // JACC. 1996. - Vol. 28. -P. 1328 -428.
92. ACC/AHA Guidelines for the Managment of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary and Recomendations // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 102-193.
93. Activated polymorphonuclear leukocytes induce cardiomyocyte apop-tosis and the protective effects of carvedilol / Y. Dun, J.M. Zhi, H.Y. Sun et al. // Methods Find Exp. Clin. Pharmacology. 2002. - Vol. 24, № 7. -P. 403-12.
94. Activation of JAK-STAT and MAP kinase by leukemia inhibitory factor through gpl30 in cardiac myocytes / K. Kunisada, H. Hirota, Y. Fuji et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2626-2632.
95. Additive effects of Carvedilol in idiopathic dilated cardiomyopathy with persistent left ventricular dysfunction in spite of cronic metoprolol / A. Di Le-narda, G. Sabbadini, L. Salvatore et al. // Eur. J. Heart Failure. 1999. -Suppl. 1.-P. 13.
96. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells. A possible mechanism for ots effect in heart failure / A. Matsumori, K. Ono, R. Nishio et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. -P. 1386-1389.
97. An inflammatory, but not an anti-inflammatory, cytokine profile is present in patients with unstable angina and correlates with prognosis / X. Bosch, F. Miranda, X. Fileila et al. // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 20. - P. 522.
98. Anderson, P.A. Molecular basis of human cardiac Troponin T isoforms expressed in the developing adult and failing heart / P.A. Anderson, A. Greig // Circulation. 1995. - Vol. 76. - P. 685-686.
99. Antianginal efficacy of Carvedilol, a beta-blocing drug with vasodilating activity / E.A. Rodrigues, A. Lahiri, L.O. Hughes et al. // Am. J. Cardiology. 1986.-Vol. 58.-P. 916-921.
100. Antianginal efficacy of Carvedilol, a new beta blocker with vasodilating action / S.M. Jamal, S.B. Freedman, A. Thomson et al. // J. Cardiovasc. Pharmacology. 1987. - Vol. 10, № 11. - P. 141-146.
101. Beneficial effects of intravenous and oral Carvedilol treatment in acute myocardial infraction. A placebo controlled, randomized trial / S. Basu, R. van der Does, A. Lahiri et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 183-191.
102. Benefits and hazards of Carvedilol in unstable angina: double blind, placebocontrolled, randomized studu / M. Zehender, T. Faber, P. Schnabel et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 92, N 1. - P. 1-20.
103. Biological and clinical aspects of interleukin- 6 / T. Hirano, S. Abira, T. Taga et al. // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11. - P. 443-449.
104. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes lethal myocarditis in transgenic mice / T. Kubota, C.F. Mc Tiernan, C.S. Frye et al. // J. Card. Failure. 1997. - Vol. 3. - P. 117-124.
105. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor ecrosis factor-alpha in the adult mammalian heart / T. Yokoyama, L. Vaca, R.D. Rossen et al. //J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. -P. 2303-2312.
106. Circulating interleukin-6 in severe heart failure / G.A. MacGowan, D.L. Mann, R.L. Kormos et al. // Am. J. Cardiology. 1997. - Vol. 79. -P. 1128-1131.
107. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension / M. Testa, M. Yeh, P. Lee et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1996.-Vol. 28.-P. 964-971.
108. Clinical efficacy of Carvedilol in severe hupertension / T. Ogihara, K. Yoshiga, Y. Kamahara et al. // J. Cardiovasc. Pharmacology. 1991. -Vol. 18,№4.-P. 69-72.
109. Comparative efficacy of Carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta analysis / M. Packer, G.V. Antonopoulos, J.A. Berlin et al. // Am. Heart J. - 2001. - Vol. 141. -P. 899-907.
110. Comparision of safety and efficacy of Carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris / R. van der Does, U. Hauf-Zachariou, E. Pfarr et al. // Am. J. Cardilology. 1999. -Vol. 83, № 5. - P. 643-649.
111. Coronary artery collcification: pathophysiology, epidemiology, imag-ingmethods and cbinical implications / L. Wexler, B. Brundage, J. Crouse, R. Detrano et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 5. - P. 1175-1192.
112. Diagnostic efficiency of lactate dehydro genäse isoenzyme 1 ratios in serum after myocardial infarction / S. Longhlin, P. Krijnen, D. Jablonsky et al. // Clin. Chem. - 1988. - Vol. 34, № 10. - P 1960-1965.
113. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor-alfa / T. Kubota, C.F. Mc Tiernan, C.S. Frye et al. // Circ. Res. 1997. - Vol. 81. - P. 627-635.
114. Dinarello, C. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C. Dinarello // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 2095-2147.
115. Dollery, C.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease / C.M. Dollery, J.D. Mc Ewan, A.M. Henney // Circulation. 1995. - Vol. 77. -P. 863-868.
116. Effects of a new vasodilating beta-blocking drug, Carvedilol, on left ventricular function in stable angina pectoris / A. Lahiri, E.A. Rodrigues, I. Al-Khawaja, E.B. Raffery // Am. J. Cardilology. 1987. - Vol. 59. - P. 769-774.
117. Effects of Carvedilol on left ventricular remodeling and systolic function in elderly patients with heart failure / A. Palazzuoli, F. Bruni, L. Puccetti et al. // Eur. J. Heart Fail. 2002. - Vol. 4, № 6. - P. 765-70.
118. Effects of TNF-alpha on Ca2+. ans contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes / J.L. Goldhaber, K.H. Kim, P.D. Natterson [et. al.] // Am. J. Physiology. 1996. - Vol. 271. - P. 1449-1455.
119. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with is-chaemia in daily life: the atenolol in silent ischaemia study (ASIS) /
120. C.J. Pepine, P.F. Cohn, P.C. Deedwania et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 762-768.
121. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, I. Mayer et al. // New Engl. J. Med. -1990.-Vol. 223. P. 236-241.
122. Evans, H. Interleukin 1 beta modulates myocardial contraction via dex-amethasone sensitive production of nitric oxide / H. Evans, M.J. Lewis, A. Shah // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 1486-1490.
123. Expression of tumor necrosis factor in human acute cardiac rejection: an immunohistochemical and immunoblotting study / E. Arbustini, M. Grasso, M. Diegoli et al. // Am. J. Pathology. 1991. - Vol. 139. - P. 709-715.
124. Fisher, V. Serum creatin kinase in diagnosis of acute myocardial infarction optimal sampling freqency / V. Fisher // JAMA. 1983. - Vol. 249, № 3. - P. 340-342.
125. FRISC Study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 561-568.
126. Fuchs, S. Cardiac troponin I levels and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes / S. Fuchs, R. Kornowski, R. Mehran // J. Am. Coll. Cardiology. 1999. - Vol. 34. - P. 1704-1710.
127. Gerhard, T. Troponin T: a sensitive and specific diagnostic and prognostic marker of myocardial damage / T. Gerhard, J. Ljungdahl // Clin. Chem. Acta. 1998. - Vol. 272, № 1. -P. 47-57.
128. Gershlick, A.H. Treatment of myocardial infarction / A.H. Gershlick, R.S. More // Br. Med. J. 1998. - Vol. 316, № 7127. - P. 280-284.
129. Hayes, O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy / O.W. Hayes // Emer. Med. Clin. North Am. 1998. - Vol. 16, № 3. - P. 541-563.
130. Humoral changes ana catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia./ S.D. Anker, T.P. Chua, P. Ponikowski et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 526-534.
131. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 / K. Ya-mauchi-Takihara, Y. Ihara, A. Ogata et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 1520-1524.
132. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki et al. // Br. Heart J. -1994,-Vol. 72.-P. 561-566.
133. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure / J. Mc Murray, I. Abdulian , H.J. Dargie, D. Shapiro //Br. Heart J. 1991. - Vol. 66. - P. 356-358.
134. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease / K. Vaddi, F.A. Nicolini, P. Mehta et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 2. -P. 694-699.
135. Independent prognosic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non- Q- wave myocardial infarction / R.J. de Winter, R. Bholastingh, J.G. Lijimer et al. // Cardiovacs. Research. 1999. -Vol. 42.-P. 240-245.
136. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in myocardium in human dilated cardiomyopathy / M. Satoh, M. Nakamura, G. Ta-mura et al. // J. Am. Coll. Cardiology. 1997. - Vol. 29. - P. 716-724.
137. Inhibition of tumor necrosis factor prevents myocardial disfunction during burn shock / B.P.Giroir, J. Horton, White D. et al. // Am. J. Physiology. 1994. - Vol. 267. - P. H118-H124.
138. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte beta-adrenergic responsiveness / T. Gulick, M. Chung, S. Pieper et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1989. - Vol. 86. - P. 6753-6757.
139. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits fibroblast proliferation in culture / J.N. Palmer, W.E. Hartogensis, M. Patten et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 2555-2564.
140. Interleukin-1-beta inhibits phospholamban gene expression in cultured cardiomyocytes / C.F. Mc Tiernan, B.H. Lemster, C. Frye et al. // Circ. Res. 1997. - Vol. 81. - P. 493-503.
141. Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes / C.M. Thaik, A. Calderone, N. Takahashi, W.S. Colucci // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1093-1099.
142. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs / F.D. Pagani, L.S. Baker, C. Hsi et al. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 389-398.
143. Liu, S. G-protein-mediated supression of L-type C++ current by intér-leukin-1 beta in cultured rat ventricular myocytes / S. Liu, K.D. Schreur // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. 339-349.
144. Ljungdahl, J. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long term antithrombotic protection / J. Ljungdahl // J. Am. Coll. Cardiology. - 1997. - Vol. 29. - P. 43-48.
145. Lund Johansen, P. Long-term hemodynamic effects of antihypertensive tratment / P. Lund - Johansen, P. Omvic // Clin. Invest. - 1992. -Vol. 70. -P. 58-64.
146. Lund Johansen, P. The role of multiple action agents in hupertension / P. Lund - Johansen, P. Omvic // Eur. J. Clin. Pharmacology. - 1990. - Vol. 38, № 2. - P.89-95.
147. MacLellan, W.R. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease / W.R. MacLellan, M.D. Schneider // Circ. Res. 1997. - Vol. 81. -P. 137-144.
148. Mann, D.J. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role pf proinflammatory cytokines / D.J. Mann, J.B. Young // Chest. -1994,-Vol. 105.-P. 897-904.
149. Modulation of cytokine production and protection against lethal en-dotoxemia by the cardiac glycoside quabain / A. Matsumori, K. Ono, R. Ni-shio et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1501-1506.
150. Moser, M. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients / M. Moser, W. Frishman //Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11, №1.-P. 15S-22S.
151. Murray, D.R. Tumor necrosis factor-alpha induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs / D.R. Murray, G.L. Freeman // Circ. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 964-971.
152. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. / M.S. Finkel, C.V. Oddis, T.D. Jacob et al. // Science. 1992. - Vol. 257. - P. 387-389.
153. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure Group /
154. A.M. Richards, R. Doughty, M.G. Nicholls et al. // Circulation. 1999. -Vol. 99, №6.-P. 786-792.
155. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1487-1493.
156. Packer, M. The effects of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group / M. Packer//N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1349-1355.
157. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats /
158. B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. -P. 1382-1391.
159. Reduction of adverce cardiac events by carvedilol after acute myocardial infarction / A. Lahiri, S. Basu, R. Senior et al. // Eur. Heart J. 1995. -Vol. 16,№36.-P. 306.
160. Reeder, G.S. Modern management of acute myocardial infarction / G.S. Reeder, B.J. Gerch // Curr. Probl. Cardiology. 1996. - Vol. 21, № 9. -P. 585-667.
161. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial / E.R. Mochler, L.C. Sorensen, J.K. Ghall et al. // J. Am. Coll. Cardiology. 1997 . - Vol. 30. - P. 35-41.
162. Rotenberg, L. Atyrical patterns of lactate dehydrogenase isoenzymes in acute myocardial infarction / L. Rotenberg, L. Wienbergen // Clin. Chem. -1998. Vol. 34, № 6. - P. 1096-1098.
163. Smith, S.C. Elevation of cardiac troponin I associated with myocarditis / S.C. Smith, J.H. Ladenson// Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 163-168
164. Stienen, U. Hemodynamic and metabolic effects of carvedilol: a meta -analysis approach / U. Stienen, W. Meyer-Sabellec // Am. J. Cardiology. -1992.-Vol. 70.-P. 65-72.
165. Tantchou Tchoumi, J.C. The influence of cytokines upon progression of heart failure in patients with acute myocardial infarction / J.C. Tantchou Tchoumi, N.B. Volnenko. Tokyo, 2002. - 525 p.
166. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha / R. Schulz, D. Panas, R. Catena et al. // Br. J. Pharmacology. 1995. - Vol. 114. - P. 27-34.
167. The Task Force on the Managment of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Acutemyocardial infarction: pre-hospital and in -hospital management // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - P. 43-63.
168. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during en-dotoxemia / B.P.Giroir, J.B.Johnson, T.Brown et al. // J. Clin. Invest. -1992.-Vol. 90.-P. 693-698.
169. The use of carvedilol in elederly hypertensive patients / T.O. Morgan, A. Anderson, J. Cripps, W. Adam // Eur. J. Clin. Pharmacology. 1990. -Vol. 38, №2.-P. 129-133.
170. Tracey, K.J. Tumot necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent / K.J. Tracey, A. Cerami // Ann. Rev. Immunology. 1994. -Vol. 45.-P. 491-503.
171. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: in-volvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death / K.A. Krown, M.T. Page, C. Nguyen et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98.-P. 2854-2865.
172. Tumor necrosis factor and interleukin-1 beta are responsible gor in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum / A. Kumar, V. Thota, L. Dee et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 949-958.
173. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin admonistration / S. Kapadia, J.R. Lee, G. Torre-Amione et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1042-1052.
174. Tumor necrosis factor-alfa and tumor necrosis factor receptors in the failing heart / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee et al. // Circulation. -1996.-Vol. 93.-P. 704-711.
175. Tumor necrosis factor-alfa in severe congestive cardiac failure. / D.P. Dutka, J.S. Elborn, F. Delamere et al. // Br. Heart J. 1993. - Vol. 70. -P. 141-143.
176. Tumor necrosis factor-alfa mediated changes in tissue protein turnover in rat cancer cachexia modek / P. Costelli, N. Carbo, L. Tessotore et al. // J. Clin. Inves. 1993. - Vol. 92. - P. 2783-2789.
177. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1247-1252.
178. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure. / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1479-1486.
179. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? / D. Neumann, J. Lane, G. Allen et al. // Clin. Immunol. Im-munopathol. 1993. - Vol. 68. - P. 181-190.
180. Zelis, R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure / R. Zelis, S.R. Flaim // Prog. Cardiovasc. Dis. 1982. - Vol. 24. - P. 437-459.