Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-1[В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter

На правах рукописи

УДК (616.33 +616.342) ~ 002.44 - 07- 085

Оганесян Татьяна Сергеевна

Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 и интерлейкина-lß для прогноза эффективности эрадикадионной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori

14.00.05 - «Внутренние болезни» 03.00.15. - «Генетика»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских нау I

! 0034509Э2

Москва-2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

кандидат биологических наук

Маев Игорь Вениаминович Момыналиев Куват Темиргалиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шептулин Аркадий Александрович

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» доктор медицинских наук Бурков Сергей Геннадьевич

ФГУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится 2008 года в / -? часов на заседании

диссертационного совета Д208,041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан /5 /У^-Ф&ЪЪ года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е. Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь (ЯБ) - одна из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Распространенность ЯБ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) (Ивашкин В.Т., 2005; Shiotani А., и соавт. 2002; Leontiadis G., 2007). По имеющимся данным на 2006 г. распространенность и заболеваемость ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки среди всего населения Российской Федерации составили 1 711 509 и 160 512 соответственно (на 100 000 населения - 1198,9 и 112,4) (http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/letters/60).

Ведущим этиологическим фактором ЯБ продолжает оставаться Helicobacter pylori (Я. pylori). Инфицированность Я pylori взрослого населения России составляет 70 - 92% (Ивашкин В.Т. и соавт., 2005; Маев И.В. и соавт., 2005).

По данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способствовало значительному снижению заболеваемости и частоты осложнений ЯБ в большинстве экономически развитых стран (Маев И.В. и соавт., 2005; Ивашкин В.Т. и соавт., 2005; Ford А.С. и соавт 2004; Egan B.J. и соавт., 2007; Malfertheiner Р. и соавт., 2007).

В соответствии с действующими рекомендациями Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Я. pylori, основанных на 2-м Маастрихтском соглашении, эрадикация инфекции должна быть достигнута как минимум в 80% случаях (Ивашкин В.Т. и соавт., 2005).

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению Я. pylori, до настоящего времени ни в одном контролируемом исследовании, эффективность эрадикации Я. pylori не достигала 100% (Исаков В .А. и соавт., 2004; Маев И.В. и соавт. 2005, Фисенко В., 2006; Лазебник Л.Б. и соавт., 2007; Furuta Т., и соавт., 2002; Kuwayama Н., и соавт., 2007). Наоборот,

год за годом продолжает уменьшаться эффективность эрадикационной терапии первой линии на фоне постоянно увеличивающейся резистентности к метронидазолу и кларитромицину (уже сейчас глобальная резистентность в развивающихся странах составляет 50-80% и 5-25% соответственно) (Meyer J.M., и соавт., 2002; Lee S.G., и соавт., 2005; De Francesco V. и соавт., 2006). В России распространенность штаммов Я. pylori, резистентных к кларитромицину и метронидазолу составляет 13% и 70-90% соответственно (Кудрявцева Л.В., и соавт., 2002; Маев И.В., и соавт., 2003).

Сегодня уже очевидно, что потенциальные причины низкой эффективности эрадикации должны рассматриваться не только с позиций особенностей микроорганизма (например, резистентности к антибиотикам), но и генетических особенностей макроорганизма (Исаков В.А., и соавт. 2003; Megraud F., и соавт. 2003).

Фармакогенетические исследования позволяют прогнозировать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подбирать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма генов цитохрома-Р4502С19 (CYP2C19) и интерлейкина-1р-511 (IL-10-511) для прогноза эффективности эрадикационной терапии ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori не изучены на Российской смешанной популяции.

Цель исследования

Изучение полиморфизма генов цитохрома-Р450 2С19 и интерлейкина-1(3 у смешанного населения Москвы и Московской области и оценка значения их влияния на эффективность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью желудка и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Определить клинико-эндоскопические особенности течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori.

2. Определить полиморфизм гена CYP2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori.

3. Определить полиморфизм гена DL-lß у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylor..

4. Изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Я pylori

5. Изучить влияние полиморфизма гена IL-lß на эффективность эрадикационной терапии Я pylori.

Научная новизна работы

Впервые на Российской популяции, у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающего язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori определены полиморфизмы генов CYP2C19, IL-lß и проведен анализ частот распространенности мутантных аллелей.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Я pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена IL-lß-511 на эффективность эрадикационной терапии Я. pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori.

Практическая значимость

Установлено, что большинство больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, смешанного населения Москвы и Московской области, имеют гомозиготный (НотЕМ) генотип CYP2C19, т.е. являются быстрыми метаболайзерами. Исходя из этих результатов можно изначально спрогнозировать результаты эрадикационной терапии и определять эффективную и безопасную дозу включенных в схему терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Установлено, что по генотипу IL-ip в обследованной популяции (смешанного населения Москвы и Московской области) чаще встречаются лица гомозиготные по С-аллелю (47,4%) и реже гомозиготные по мутантному Т-аллелю - 14,1%. Общая распространенность мутантного Т-аллеля составила 52,4%, против 85,9 % по С-аллелю. Показано что носительство даже одного мутантного Т-аллеля влияет на эффективность эрадикации у этой группы больных. Эффективность выше в группе гомозиготных пациентов по Т-аллелю (за счет увеличенной продукции IL-lp), и ниже у гомозиготных пациентов по С-аллелю.

Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов генов CYP2C19 и EL-ip, у смешанного населения в Российской популяции, могут быть использованы для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на XIII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2007), VII и VIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2007; 2008), VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Нобелевские лауреаты - клинической медицине. Взгляд через 100 лет», где за данную работу присуждена первая премия в конкурсе молодых ученых по специальности «гастроэнтерология» (Москва, 2008), 10-ом Юбилейном международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2008» (Санкт-Петербург,

2008).

Апробация состоялась 26 июня 2008 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, кафедры медицинской генетики Московского государственного медико-стоматологического университета и отдела молекулярной биологии и генетики ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава.

Личный вклад автора

Автором лично было обследовано 82 пациентов с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori. Проведены: полное клиническое обследование пациентов; составлены протоколы клинического, эндоскопического, морфологического, генетического обследования пациентов; оценка уреазной активности биоптатов до и после эрадикационной терапии; статистическая обработка и анализ полученных результатов; а также оценка эффективности эрадикационной терапии Я pylori в зависимости от имеющегося генотипа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Подавляющие большинство больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori, жителей Москвы и Московской области имеют НотЕМ генотип CYP2C19 и следовательно являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

2. При наличии мутантного аллеля ml CYP2C19 эффективность эрадикационной терапии выше, чем при его отсутствии.

3. Распространенность мутантного Т-аллеля IL-lß-511 при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori составляет 52,4%.

4. Генетически детерминированное изменение продукции интерлейкина-lß оказывает влияние на эффективность эрадикации Я. pylori, в частности наличие мутантного Т-аллеля оказывает положительное влияние на

эффективность эрадикационной терапии Н. pylori.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», в практику работы гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «Российские железные дороги».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 работы, в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 224 источника, в том числе 58 отечественных и 166 иностранных. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками, 19 таблицами.

Материал и методы исследования

В период с 2005 по 2008 год на базе гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» было проведено проспективного когортное исследование, с целью оценки влияния полиморфизмов генов CYP2C19 и интерлейкина-lß на эффективность тройной эрадикационной терапии первой линии у больных с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori.

Для достижения поставленной цели исследования и решения имеющихся задач было обследовано 82 пациента с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.pylori, проживающих в Москве и Московской области.

Средний возраст больных составил 42,4±1,3 года. Протокол исследования закончили 78 пациентов, в том числе 33 (42,3%) женщины и 45 (57,7%) мужчин. Все пациенты первоначально были разделены на две группы: в первую группу вошли 31 больной с ЯБ желудка, во вторую группу 51 - с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Дизайн исследования предусматривал 4 исследовательские точки (табл. 1).

Таблица I.

Дизайн исследования

0 неделя (п=82) 1 исследовательская точка. Обследование и включение в исследование (в том числе проведение генотипирования)

1 неделя (п-80) 2 исследовательская точка. Омепразол 20 мг х 2 раза в день за 0,5 часа до еды Амоксициллин 1000 мг х 2 раза в день во время еды Кларитромицин 500 мг х 2 раза вдень во время еды

3 неделя (п-80) 3 исследовательская точка. Повторное обследование (ЭГДС)

6-8 недель (п=78) 4 исследовательская точка. Контроль эрадикации Я pylori

Критерии включения в исследование: наличие одной или более дуоденальных или желудочных язв (вне зависимости от размера), подтвержденное наличие Я. pylori, подписанное информированное согласие на участие в исследование.

Критерии исключения из исследования: осложнения ЯБ (кровотечения, перфорации), развившиеся во время текущего обострения, а также стеноз выходного отдела желудка, сопутствующая гастроэзофагеальная болезнь; ранее проведенная эрадикационная терапия первой линии (включающая ИПП и два антибиотика); прием любых антибиотиков в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования; наличие в анамнезе указаний на оперативные

вмешательства на пищеводе, желудке или двенадцатиперстной кишке, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем (сердечная, почечная, печеночная, дыхательная недостаточность); известная гиперчувствительность к ИПП, антибиотикам группы пенициллина, макролидам; одновременный прием аспирина или нестероидных противовоспалительных средств; беременность или лактация; психические расстройства, злоупотребление алкоголем.

Для обследования пациентов использовали следующие методы: клинические (сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия и аускультация), скрининговые лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и инструментальные методы исследования (эзофгогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ). В соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению Я. pylori для выявления инфекции использовали 2 диагностических метода: гистобактериоскопический с окраской по Гимзе и быстрый уреазный HELPIL-тест ("Синтана СМ", Россия). Кроме того, у всех пациентов изучался полиморфизм генов CYP2C19 и IL-lß. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови пациентов. Нуклеотидный полиморфизм определяли с помощью реакции минисеквенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции. Исследование проводили в НИИ Физико-химической медицины Росздрава, Москва.

Во второй исследовательской точке всем пациентам назначалась эрадикационная терапия первой линии в течение 7 дней, (в соответствии с национальными рекомендациями и рекомендациями Маастрихт-2) включающая:

1) Омепразол 20 мг х 2 раза в день за полчаса до еды (утро, вечер)

2) Амоксициллин 1000 мг х 2 раза в день во время еды (утро, вечер)

3) Кларитромицин 500 мг х 2 раза в день во время еды (утро, вечер).

После окончания однонедельного курса терапии разрешалось принимать

антацидные средства, если сохранялись болевой или диспепсический синдромы.

Контроль эффективности эрадикации Я. pylori проводился теми же

методами в 4-й исследовательской точке (6-8 недели после приема последней таблетки, включенной в схему лечения).

Комплаентность среди пациентов составила 97,6% (80 человек). Из исследования выбыло 2 больных из-за неявки на контроль эрадикации. У двух пациентов в процессе лечения были отмечены побочные действия препаратов (диарея), требующие отмены препарата. Таким образом, всего из исследования выбыло 4 пациента.

Обсуждение полученных клннико-эндоскопических данных

В первой исследовательской точке анализ полученных клинических данных показал, что безболевое течение отмечали 14 (18,0%) пациентов из числа закончивших протокол исследования. Пациенты с ЯБ двенадцатиперстной кишки достоверно чаще (р<0,05) отмечали болевой синдром, чем пациенты с ЯБ желудка. Изучение интенсивности болевого синдрома показало, что среди 64 пациентов, имеющих этот синдром, достоверно чаще - в 38 случаях (59,4%), пациенты характеризовали свою боль как умеренную (рис. 1).

80 70 60

40 30 20 10 0

Рисунок 1. Распределение болевого синдрома в зависимости от интенсивности, 1-ая исследовательская точка.

-г

1 63,4

52,2 59,4

т •• Т

II $$ || ш± т

■Щ

ЯБ желудка ЯБ двенадцатиперстной Всего

кишки

□ Выраженная □ Умеренная О Слабая

При внутригрупповом анализе мы определили, что в обеих группах преобладали пациенты с умеренным болевым синдром (р<0,05).

Во второй исследовательской точке, после проведенного 7 дневного курса эрадикационной терапии, болевой абдоминальный синдром был купирован у 37 больных из 64 (57,8 %), в остальных случаях боль сохранялась, но уменьшилась по продолжительности и выраженности и характеризовалась больными как слабая или умеренная.

Анализ динамики регрессии болевого синдрома от начала лечения до 3 исследовательской точки проведен без учета локализации язвенного поражения, ввиду аналогичной тенденции в обеих группах и представлен на рис. 2. Таким образом, было показано, что болевой синдром умеренной интенсивности достоверно чаще (р<0,05) встречался в 1 исследовательской точке и ко 2 точке число пациентов расценивающих свою боль, как умеренной интенсивности составило всего 8 (12,5%).

Выраженный болевой синдром был отмечен только в 1 исследовательской точке. Болевой синдром слабой интенсивности статистически достоверно (р<0,05) чаще (29,7%) отмечался больными во второй исследовательской точке, против 15,6 % в первой.

70

60

^50 ш

Л 40 а>

530

"20 10 0

1ая точка__2ая точка Зая точка

- - выраженная —©—умеренная —д- слабая

Рисунок 2. Динамика интенсивности болевого синдрома на протяжении трех исследовательских точек, без учета локализации язвенного поражения.

К следующей контрольной точке болевой синдром был купирован полностью у всех пациентов.

Задачей проводимого эндоскопического обследования пациентов в 1 исследовательской точке являлась оценка язвенного дефекта, по следующим показателям: локализация, размер язвы, количество язв (одиночные или множественные), форма язвенного поражения (полигональные, округлые, линейные). При ЯБ желудка достоверно чаще язвенный дефект был локализован в теле желудка. Реже были выявлены язвы в области угла и пилорического канала, статистической достоверности (р=0,396) между этими подгруппами пациентов установить не удалось, возможно, из-за малого количества пациентов.

В 61 (78,2%±4,7) случае, нами были выявлены одиночные язвы. В группе пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки достоверно чаще выявлялись язвы диаметром от 0,5 до 1,0 см, достоверных отличий в группе с ЯБ желудка нам выявить не удалось. В целом, без учета локализации язвенного поражения, достоверно чаще выявлялись язвы диаметром от 0,5 до 1,0 и менее 0,5. Реже встречались язвы больше 1см в диаметре.

100 90 80 ^ 70

Î 60

о

§ 50

Г 40 30 20 10 0

Рисунок 3. Рубцевание язвенного дефекта в контрольные сроки (3 недели от начала терапии).

В третьей исследовательской точке проводилась оценка заживления

г*- ■ ' M'

_ I

ш

54 ,8

ш

и 24,4

ЯБ желудка ЯБ двенадцатиперстной Всего

_кишки_

□ зарубцевалась □ не зарубцевалась

язвенных дефектов. У 59 (75,6%) больных язвенный дефект зарубцевался к этой точке. При этом доля пациентов, страдающих ЯБ двенадцатиперстной кишки, составила 76,3% (рис. 3).

К четвертой исследовательской точке эрадикация Н. pylori была достигнута у 53 больных (табл. 2).

Таблица 2.

Эффективность эрадикации у обследованных больных

шшш tess ЩШМК ш ... мрр стив ил

п ITT, % РР, % п ITT, % РР, %

Всего, п 53 64,6 67,9 25 30,4 32,1

Поскольку генотипирование пациентов проводилось до окончания всего курса наблюдения, мы имели возможность оценить распространенность частот генотипов в двух группах: включенных в исследование (intention-to-treat; ITT) и закончивших исследование (per protocol; РР).

Распределения частот генотипов CYP2C19 представлены табл. 3.

Таблица 3..

Распределение генотипов CYP2C19 у обследованных больных

Генотип CYP2C19 Распространенность Распространенность

• \ л '' -• (ITT) (n=82) (РР) (n=78)

| n % (M- m) n % (Mim)

HomEM(*l/*l; wt/wt) 70 (85,4% ± 3,9)2,3 66 (84,6% ± 4,l)2 3

HetEM(*l/*2; wt/ml) 11 (13,4% ± 3,8)u 11 (14,1% ±3,9)5'3

HetEM (*l/*3; wt/m2) 0 0

PM (*2/*3; ml/m2) 1 (1,2% ± 1,2)1,2 1 (1,3%±1,1)U

PM (*2/*2; ml/ml) 0 0

PM (*3/*3; m2/m2) 0 0

Примечание: р< 0,05 относительно НотЕМ;

2р< 0,05 относительно HetEM; Jp< 0,05 относительно РМ

Нами было установлено, что, в обеих группах статистически достоверно чаще (р<0,05) встречались пациенты с быстрым метаболизмом (НотЕМ) - 85,4% и 84,6%. В то же время, как известно, что носительство только одного мутантного аллеля (или т1, или т2) замедляет метаболизм ИПП. В нашем исследовании был выявлен только один пациент с аллелем т2, и поэтому мы посчитали целесообразным, объединить пациентов для дальнейшего анализа в группы по наличию или отсутствию мутантного аллеля ш1 (рис. 4).

Так, общая частота встречаемости мутантного аллеля ш1 среди смешанного населения Москвы и Московской области составила 14,6%, и 15,4% в группах 1ТТ и РР, что было сопоставимо с европеоидами по имеющимся литературным данным. Таким образом, среди обследуемой популяции подавляющее большинство представлено быстрыми метаболайзерам ИПП (р<0,05).

ЮО -]—-----------—■■■■ | - ■■■---

Ц 9^9 | 97^4

80-----

70----!-

О4

щ 60 —--| -

1 50----| -

а)

т 40--;---

5 зо —---

20-- *Т-- *Т —

10— ~шз--

0 -I—НШНННШШиИ-——ииш.лпнши-—

Рисунок 4. Распространенность мутантного аллеля ml у обследованных больных (р<0,05 между wt и ml).

Проведенный корреляционный анализ, направленный на установление потенциальной взаимосвязи между выраженностью морфологических изменений в слизистой оболочке желудка (степень обсемененности Н. pylori, интенсивность воспаления и т.п.) и наличием или отсутствием мутации в гене CYP2C19,

93,9 97,4

т j

* I

14,6 15,4

ITT РР

Qwt Dm1

достоверных взаимосвязей не выявил.

Для решения поставленных задач нами оценивалась эффективность эрадикационной терапии в зависимости от генотипа CYP2C19. Эффективность эрадикации Я. pylori у наших пациентов была следующей: в подгруппе с отсутствием мутации (НотЕМ) из 66 человек эрадикации Я. pylori достигли 43 пациента (65,2%) против 81,8% в подгруппе с одним мутантным аллелем (HetEM), при этом достоверных статистических отличий мы не получили. В подгруппе РМ (два мутантных аллеля) был всего один пациент, у которого эрадикация Я. pylori была достигнута в контрольные сроки.

При оценке эффективности эрадикации Я. pylori в зависимости от скорости метаболизма ИПП, нами были получены следующие данные (рис. 5).

100

85 ^ 70

| 55 х 0}

" 40 л X

" 25 10 -5

Быстрый метаболизм Замедленный +

Медленный

□ Эрадикация эффективна О Эрадикация не эффективна

Рисунок 5. Эффективность эрадикации Я pylori, в зависимости от скорости метаболизма ИПП.

Анализ полученных данных показал, что из 66 больных имеющих быстрый метаболизм ИПП эрадикация Я. pylori в контрольные сроки была достигнута у 43 пациентов, что составило 65,2%±5,9, достоверность отличия от подгруппы с неэффективной эрадикацией (р<0,05).

В группе с замедленным и медленным метаболизмом - эффективность эрадикации Я. pylori составила 83,3%, и только у 2 пациентов (16,7%)

|

ш Iii

ш

\ 34,8

проведенная терапия оказалась не эффективной (р<0,05).

При проведении межгруппового анализа, статистических отличий нами отмечено не было. Это, по всей видимости, обусловлено небольшим количеством наблюдений и разным количеством больных в группах. В связи с этим нами был проведен анализ таблиц сопряженности, и было получено, что х-квадрат равен 7.510 с одной степенью свободы, а р=0,006, что говорит о существовании статистически значимой связи между генотипом и эффективностью тройной эрадикационной терапии, включающей омепразол.

Распространенность частот генотипов полиморфизма гена 1Ь-1|3-511.

Нами был изучен биаллельный полиморфизм 1Ь-1(3 в позиции -511, который представляет собой замену единственного нуклеотида. В обследованной популяции встречались все три возможных варианта: гомозиготные пациенты С/С (два аллеля содержат нуклеотид цитозин); гомозиготные пациенты Т/Т (два аллеля содержат нуклеотид тимин) и гетерозиготные пациенты С/Т (по одному аллелю каждого нуклеотида).

Полученные данные полиморфизма генов 1Ъ1 (3-511 представлены табл.4.

Таблица 4.

Распределение генотипа 1Ь-1р -511 у обследованных пациентов

-Генотип .;- Щ Гс. -- ' Раеп рос граненноеть (1ТТ) (п=82) Распространенное гь -(РР) (п~78)

П : • •%(М±т) |

-' с/с: 39 47,6% ±5,5* 37 47,4% ± 5,6*

с/т - - * . « 32 39% ± 5,4** 30 38,5% ±5,5**

шшшшшш ЩшшвшШат 11 13,4% ±3,7*** 11 14,1% ±3,9***

Примечание: * р< 0,05 между С/С и Т/Т ** р>0,05 между С/Т и Т/Т ***р<0,05 между С/С и С/Т

В нашем исследовании в обеих группах больных статистически достоверно

чаще были выявлены пациенты гомозиготные по С-аллелю - 47,6% в группе 1ТТ и 47,4% в группе РР. Распространенность генотипа С/Т имела промежуточное значение - 39,0% и 38,5 %, соответственно. Достоверно реже (р<0,05) были выявлены пациенты гомозиготные по Т-аллелю: 13,4% и 14,1% соответственно.

Также был проведен анализ общей распространенности того или иного аллеля. Для реализации этой цели мы объединили пациентов в две подгруппы: с наличием Т- и С-аллеля.

90 75 60 45 30 15 0

т г

11 ШШ1 Ж Ж Ш КЖ ■ 111 .1.1.1.1.1.1,1.'

......... 1 1

52,4 52,6

¡1

Iii! Iii

группа ПГТ

группа РР

□ носители С-аллели О носители Т-аплели

Рисунок 6. Распространенность С- и Т-аллелей у обследованных больных.

Исходя из полученных данных (рис. 6), среди обеих подгрупп пациентов статистически достоверно чаще (р<0,05) выявлялись носители С-аллеля. В группе ITT - 71 больной (86,5%), в группе РР - 67 (85,9%).

У 41 пациента в группе РР был выявлен мутантный Т-аллель, что составило 52,6%, в группе ITT - у 43 (52,4%) больных.

В настоящее время показано, что полиморфные варианты гена IL-lß (по Т-аллелю) являются высокопродуцирующими IL-lß. У лиц, гомо- (Т/Т) или гетерозиготных (С/Т) по высокопродуцирующему аллелю IL-lß этот цитокин продуцируется в 4 или 2 раза больше, соответственно, чем у лиц гомозиготных по немутантному аллелю. Следовательно, при наличии полиморфного варианта IL-lß, при инфицировании Н. pylori развивается более выраженное воспаление в

слизистой оболочке желудка. Также известно, что при рН более 5 создаются худшие условия для жизнедеятельности бактерий и лучшие для реализации эффекта антибиотиков. Микробиологическое действие антибактериальных препаратов зависит от рН среды. Так, например, период полураспада (Т1/2) амоксициллина и кларитромицина увеличивается на фоне приема ИПП. Таким образом, являясь сильным естественным ингибитором продукции соляной кислоты, 1Ь-1 р при наличии Т-аллеля, еще больше подавляет кислотную продукцию, приводя к увеличению эффективности действия антибактериальных средств.

В соответствии с дизайном нашего исследования следующим шагом была оценка эффективности эрадикационной терапии в зависимости от генотипа 1Ь-1 Р-511.

Эффективность эрадикации оценивалась в трех группах пациентов: гомозиготных по С-аллелю, гомозиготных по Т-аллелю и гетерозиготных. Наглядно данные можно представить в виде диаграммы (рис. 7).

90 -

75 -

о4

ф S 60 -

X

ш т 45 -1

га

т п 30 -

15 -

0 -

т

43,3

С/С

■М.

ш

26,7

СЛ"

Т/Т

□ эрадикация достигнута □ эрадикация не достигнута

Рисунок 7. Эффективность эрадикации Я. pylori, в зависимости от полиморфизма гена IL-1 ß -511.

Как оказалось, при оценке эффективности эрадикации Я. pylori внутри

группы пациентов с успешной эрадикационной терапией, при наличии генотипа Т/Т частота эрадикации бактерии была достоверно выше, чем при других генотипах (С/Т, С/С).

При этом статистически незначимая внутригрупповая эффективность у гомозиготных пациентов по С-аллелю может быть обусловлена малой выборкой, что безусловно требует дальнейшего изучения на больших группах. В группе гетерозиготных пациентов эрадикация была достигнута у 73,3% пациентах (р<0,05). У пациентов же гомозиготных по Т-аллелю эффективность эрадикации составила 91,0%, что также было статистически значимо (р<0,05).

Оценка эффективности эрадикации в зависимости о наличия мутантного Т-аллеля представлена на рис. 8.

90 ^ 75

о4 © 60

Ш 45 га

£ 30 15 О

35,8

i,i,i,i,i

Iii

22,0

Носители С-аллели Носители Т-аллели

□ Эрадикация эффективна □ Эрадикация не эффективна

Рисунок 8. Эффективность эрадикации Я. pylori страдающих ЯБ в зависимости от наличия мутантного Т-аллеля.

Полученная нами эффективность эрадикации Я. pylori была выше в группе носителей Т-аллеля и составила 78,0% против 64,2% в группе пациентов носителей С-аллеля, однако достоверных отличий мы не отметили. В этой связи для доказательства связи между этими признаками был проведен статистический анализ при помощи таблиц сопряженности, в результате которого было получено, что ^-квадрат равен 4,945 с одной степенью свободы, а р=0,026.

При проведении корреляционого анализа нами была выявлена прямая слабая корреляционная связь (г=0,57; р<0,05) между гетерозиготными пациентами и выраженностью воспаления в слизистой оболочке желудка. И умеренная корреляционная связь (г=0,64; р<0,05) между гомозиготными по Т-аллелю пациентами и выраженностью воспаления слизистой оболочки.

Таким образом, результаты нашего исследования на Российской популяции показали, что наряду и с другими факторами, эффективность эрадикационной терапии Н. pylori определяется и полиморфизмом конституциональных генов, таких как CYP2C19 и IL-1 ß-511.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность эрадикационной терапии Н. pylori без учета генотипа была достигнута у 67,9% больных язвенной болезнью желудка и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Ко дню окончания терапии клиническая ремиссия наступила у 57,8 % больных. Рубцевание язвенного дефекта в контрольные сроки (3 неделя) достигнуто у 59 больных (75,6%).

2. У смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих язвенной болезнью желудка и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н pylori, преобладают лица с НотЕМ генотипом CYP2C19 (84,6%), т.о. большинство являются быстрыми метаболайзерами ИПП. Распространенность аллеля ml среди обследованных пациентов сопоставима с европейской популяцией и составляет 15,4%.

3. У больных язвенной болезнью желудка и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, жителей Москвы и Московской области, распределение генотипа IL-1 ß-511 было следующим: гомозиготные пациенты по С-аллелю - 47,4%, гетерозиготные пациенты - 38,5%, гомозиготные по Т-аллелю - 14,1%. Общая распространенность мутантного провоспалительного Т-аллеля IL-lß составила - 52,4%.

3. Полиморфизм гена CYP2C19 имеет значение в прогнозе эффективности эрадикационной терапии (х-квадрат = 7,510 с одной степенью

свободы, р = 0,006 ; отношение шансов = 0,35). При наличии мутантного аллеля повышается эффективность эрадикационной терапии, и составляет 83,3% против 65,2% при отсутствии мутации.

5. Полиморфизм гена IL-lß-511 влияет на прогноз эффективности эрадикационной терапии (х-квадрат = 4,945 с одной степенью свободы, р=0,026; отношение шансов = 0,43). Наличие провоспалительного Т-аллеля повышает вероятность успешности эрадикационной терапии, которая составила: при гомозиготном варианте по Т-аллелю - 91,0%, при гетерозиготном - 73,3%, при гомозиготном по С-аллелю - 56,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении эрадикационной терапии Я. pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, целесообразно оценивать полиморфизм генов CYP2C19 и IL-lß-511, влияющих на эффективность эрадикационной терапии.

2. Большое значение имеет определение полиморфизма генов CYP2C19 и IL-lß-511 у больных с неуспешной терапией Я. pylori первой и второй линии.

3. При выявлении пациентов с быстрым метаболизмом ингибиторов протонной помпы (НошЕМ) имеет смысл использовать более высокие дозы ингибиторов протонной помпы у пациентов (например, 80 мг омепразола против 40), и более низкие у пациентов со сниженной активности изофермента CYP2C19 (HetEM) ил РМ (например, 20 мг в сутки).

4. При невозможности проведения генотипирования необходимо выбирать ингибиторы протонной помпы, метаболизм которых в наименьшей степени зависит от генотипа CYP2C19, например рабепразол, уменьшая затраты на повторные курсы лечения и риск возникновения побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маев И.В., Казюлин А.Н., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А. Полиморфизм IL-lß и особенности течения Helicobacter ¿у/оп-ассоциированной язвенной болезни. // Клинико-эпидемиологические и этно-культурные проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы VII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием / Под ред. д.м.н. проф. Цуканова В.В.и д.м.н. проф. Салминой А.Б. - Красноярск, -2007. -С.92-95.

2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Современные представления о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori II Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы VII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием / Под ред. д.м.н. проф. Цуканова В.В.и д.м.н. проф. Салминой А.Б. - Красноярск, -2007.-С. 95-102.

3. Оганесян Т.С., Маев И.В., Момыналиев К.Т., Говорун В.М., Казюлин А.Н., Моржакова A.A. Влияние полиморфизма IL-lbß-511 на эффективность эрадикации Н. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №5. - том XVII. - С.164.

4. Маев И.В., Момыналиев К.Т., Оганесян Т.С., Казюлин А.Н. Моржакова А.А, Кучерявый Ю.А Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от полиморфизма гена CYP2C19 // Росс, журнал гастроэнтер., гепатол., колопрокт. - 2007 - №5. - том XVII. - С.137.

5. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Маев И.В., Момыналиев К.Т., Селезнева О.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от полиморфизма JL-\ß-5\\. Материалы 10-го Юбилейного международного

Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2008" // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2008. -№ 2-3. - С. 61.

6. Маев И.В., Момыналиев К.Т., Оганесян Т.С., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Селезнева О.В. Полиморфизм гена интерлейкина-lß в оценке эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori II Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы VIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и красноярской краевой гастроэнтерологической конференции. / Под ред. д.м.н. проф. Цуканова В.В.и д.м.н. проф. Салминой А.Б. - Красноярск-2008. -С.127-134.

7. Маев И.В., Оганесян Т.С., Момыналиев К.Т., Кучерявый Ю.А. Белый П.А. Полиморфизм гена цитохрома Р-4502С19 и лечение инфекции Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2008. - №3. - С.78-85.

8. Оганесян Т.С. Значение полиморфизма гена интерлейкина-lß для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori II Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2008. -№4. - С.92-96.

9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Говорун В.М., Момыналиев К.Т., Оганесян Т.С. Полиморфизм гена CYP2C19 и эффективность антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью И Фарматека 2008. - № 13 - С. 98-102.

Заказ № 315. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь - с современных позиций рассматривается как полиэтиологическое и полипатогенетическое заболевание. Распространенность ЯБ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) [6, 23, 116, 189].

Ведущим этиологическим фактором ЯБ продолжает оставаться Н. pylori. Инфицированность Н. pylori взрослого населения России составляет 70 - 92% [6, 27, 31, 55], при этом .Н. pylori обнаруживается в 70-80% случаях ЯБ двенадцатиперстной кишки и 50-60% случаях ЯБ желудка [6, 41, 42]. По имеющимся данным на 2006 г. распространенность и заболеваемость ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, среди всего населения Российской Федерации составили 1 711 509 и 160 512 соответственно (на 100 000 населения -1198,9 и 112,4) (http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/letters/60).

По данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способство-t вало значительному снижению заболеваемости и частоты осложнений ЯБ в большинстве экономически развитых стран [103, 138, 144, 169, 221]. По данным J. Mones и соавт. противорецидивное действие эрадикационной терапии в 10 раз эффективнее обычной «традиционной» антисекреторной терапии ЯБ двенадцатиперстной кишки [161]. Кроме того, эрадикация инфекции Н. pylori уменьшает риск развития рака желудка некардиального типа [9, 11, 29, 83, 96, 117].

Действующие рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori, основанные на 2 Маастрихтском соглашении, определяют, что эрадикация инфекции должна быть достигнута как минимум в 80% случаях [6]. Главным критерием при выборе антихеликобактерной терапии на сегодняшний день продолжает оставаться ее эффективность. Американская коллегия гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), предлагает целевым уровнем эрадикации Н. pylori следует считать 80-90%. [105, 179].

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению Н. pylori, до настоящего времени ни в одном контролируемом исследовании, эффективность эрадикации Н. pylori не достигала 100% [9-12, 20, 24,31,51,57, 80-82, 84, 86,91,94, 103, 106, 116, 125, 137].

Наоборот, год за годом продолжает уменьшаться эффективность эради-кационной терапии первой линии, и происходит это не только из-за увеличивающейся резистентности к метронидазолу и кларитромицину, хотя уже сейчас глобальная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в развивающихся странах составляет 5-25% и 50-80%, соответственно [89; 114, 141, 150]. В России распространенность штаммов Н. pylori, резистентных к кларитромицину и метронидазолу составляет 13% и 70-90% соответственно. [17, 18, 27, 30].

С развитием фармакогенетики язвенной болезни, стало понятным, что потенциальные причины низкой эффективности эрадикации должны рассматриваться не только в аспекте особенностей микроорганизма, но и генетических особенностей макроорганизма [2, 28, 148].

Фармакогенетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Согласно результатам исследований последних лет, полиморфизм генов оказывает существенное влияние на течение, исход, а в конечном итоге, и на лечение инфекции Н. pylori.

Цель исследования.

Изучить полиморфизм генов цитохрома-Р450 2С19 и интерлейкина-ip, у смешанного населения Москвы и Московской области, и оценить значение их влияния на эффективность эрадикационной терапии инфекции H.pylori у больных с ЯБ желудка и ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования.

1. Определить клинико-эндоскопические особенности течения ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori.

2. Определить полиморфизм гена CYP2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori.

3. Определить полиморфизм гена IL-1(3 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylor.

4. Изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori

5. Изучить влияние полиморфизма гена IL-1(3 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori.

Научная новизна работы

Впервые на Российской популяции, у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающего ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori определены полиморфизмы генов CYP2C19 и IL-1(3 и проведен анализ частот распространенности мутантных аллелей.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у больных с ЯБ.

Впервые на смешанном населении Российской популяции изучено влияние полиморфизма гена IL-ip-511 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у больных с ЯБ.

Практическая значимость

Установлено, что большинство больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, смешанного населения Москвы и Московской области, имеют гомозиготный (НотЕМ) генотип CYP2C19, т.е. являются быстрыми метабо-лайзерами. Исходя, из этих результатов можно изначально спрогнозировать результаты эрадикационной терапии и определять эффективную и безопасную дозу включенных в схему терапии ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Установлено, что по генотипу IL-ip в обследованной популяции (смешанного населения Москвы и Московской области) чаще встречаются лица гомозиготные по С-аллелю (47,4%) и реже гомозиготные по мутантному Т-аллелю - 14,1%. Общая распространенность мутантного Т-аллеля составила 52,4%, против 85,9 % по С-аллелю. Показано что носительство даже одного мутантного Т-аллеля влияет на эффективность эрадикации у этой группы больных. Эффективность выше в группе гомозиготных пациентов по Т-аллелю (за счет увеличенной продукции IL-1(3), и ниже у гомозиготных пациентов по С-аллелю.

Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов генов CYP2C19 и IL-ip, у смешанного населения в Российской популяции, могут быть использованы для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Подавляющие большинство больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, жителей Москвы и Московской области имеют НошЕМ генотип CYP2C19 и следовательно являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

2. При наличии мутантного аллеля CYP2C19*2 эффективность эрадикационной терапии выше, чем при ее отсутствии.

3. Распространенность мутантного Т-аллеля IL-lp при ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori составляет 52,4%.

4. Генетически детерминированное изменение продукции интерлейкина- ip оказывает влияние на эффективность эрадикации Н. pylori. А именно - наличие мутантного Т-аллеля оказывает положительной влияние на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», в практику работы гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 работ, в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования. Присуждена первая премия в конкурсе молодых ученых по специальности «гастроэнтерология» проходящего в рамках VTTT съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Нобелевские лауреаты — клинической медицине. Взгляд через 100 лет».

ВЫВОДЫ

1. У смешанного населения Москвы и Московской области, больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, преобладают лица с НотЕМ генотипом CYP2C19 (84,6%), т.о. большинство являются быстрыми метаболайзерами ИПП. Распространенность аллеля CYP2C19*2 среди обследованных пациентов сопоставима с европейской популяцией и составляет 15,4%.

2. У больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, жителей Москвы и Московской области, распределение генотипа IL-ip-511 было следующим: гомозиготные по С-аллелю - 47,4%, гетерозиготные - 38,5%, гомозиготные по Т-аллелю - 14,1%. Общая распространенность мутантного провоспалительного Т-аллеля составила - 52,4%.

3. Эффективность эрадикационной терапии Н. pylori без учета генотипа была достигнута у 68% больных ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки. Ко дню окончания терапии клиническая ремиссия наступила у 57,8 % больных. Рубцевание язвенного дефекта в контрольные сроки (3 неделя) достигнуто у 59 больных (75,6%).

4. Полиморфизм гена CYP2C19 имеет значение в прогнозе эффективности эрадикационной терапии (Хи-квадрат = 7.510 с одной степенью свободы, р = 0,006; OR = 0,35). При наличии мутантного аллеля повышается эффективность эрадикационной терапии, и составляет 83,3% против 65,2% при отсутствии мутации.

5. Полиморфизм гена IL-1P-511 влияет на прогноз эффективности эрадикационной терапии (Хи-квадрат = 4,945 с одной степенью свободы, р=0.026; OR = 0,43). Наличие провоспалительного Т-аллеля повышает вероятность успешности эрадикационной терапии, которая составила: при гомозиготном варианте по Т-аллелю — 91%, при гетерозиготном — 73,3%, при гомозиготном по С-аллелю - 56,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении эрадикационной терапии Н. pylori у больных с ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, целесообразно оценивать полиморфизм генов CYP2C19 и IL-1(3-511, влияющих на эффективность эрадикационной терапии.

Большое значение имеет определение полиморфизма генов CYP2C19 и IL-1(3-511 у больных с неуспешной терапией Н. pylori первой и второй линии.

При выявлении пациентов с быстрым метаболизмом ИПП (НотЕМ) имеет смысл использовать более высокие дозы ИПП у пациентов (например, 80 мг омепразола против 40), и более низкие у пациентов со сниженной активности изофермента CYP2C19 (HetEM) ил РМ (например, 20 мг в сутки).

При невозможности проведения генотипирования необходимо выбирать ингибиторы протонной помпы, метаболизм которых в наименьшей степени зависит от генотипа CYP2C19, например рабепразол, уменьшая затраты на повторные курсы лечения и риск возникновения побочных эффектов.