Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакологические принципы индивидуализации эффективной и безопасной фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы леч

На правах рукописи

1

4841очи

Степченко Александр Александрович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ

ЭФФЕКТИВНОЙ И БЕЗОПАСНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СТАНДАРТОВ И ФОРМУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Курск-2011

О "" Г " ■ -1 ^ 1 и<1гц" ¡.ц ; ]

4841845

Работа выполнена на базе государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Прибылова Надежда Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Резников Константин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Сычев Дмитрий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

часов

Защита диссертации состоится «// урс? 201 1 г. в

на заседании диссертационного совета Д 20«.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «

» 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета / ' Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Несмотря на совершенствование диагностических и лечебно-профилактических методов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки остается широко распространенным заболеванием (Маев И.В. и соавт., 2005; Вахрушев Я.М. и соавт., 2006; Белоусов Ю.Б. и соавт., 2007; Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2008; Giannini E.G. et al., 2006; Malfertheiner P. et al., 2007). По данным мировой статистики, язвенная болезнь встречается у 6-10% населения земного шара (Яицкий Н.А. и соавт., 2002; Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2008; McKeage К. et al., 2008). Ежегодно под диспансерным наблюдением находится около 3 млн. больных язвенной болезнью, из них в течение года временно теряют трудоспособность 77,9% мужчин и 82,0% женщин; свыше трети пациентов пользуются больничными листами повторно (Григорьев П.Я. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т. и соавт., 2002). По данным статистических материалов Минздравсоцразвития России и Комитета здравоохранения Курской области, в 2006 г. заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Российской Федерации составила 128,9 на 100 тыс. населения, в Курской области - 135,4 на 100 тыс. населения.

Необходимо признать, что чрезвычайно привлекательная идея этиологического лечения Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний, несмотря на почти 30-летнюю историю, не решена. Современные научно обоснованные и стандартизированные схемы эрадикационной терапии, к сожалению, не приводят к полному уничтожению бактерий во всех случаях. Эффективность эради-кации Helicobacter pylori варьирует в различных регионах мира от 30 до 90%. (Саблин О.А., Ильчишина Т.А., 2009; Ford А.С. et al., 2006; Nervi G. et al., 2006). Отсутствие чётких критериев выбора рациональной фармакотерапии, позволяющих обеспечить в достаточной мере индивидуальный подход к лечению, обусловливает актуальность и необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

При выборе оптимальных лекарственных средств для лечения язвенной болезни существуют определенные трудности. В их основе лежит большое представительство лекарственных форм и отдельных препаратов, предлагаемых для лечения язвенной болезни на рынке лекарственных средств. Дискутабель-ными также продолжают оставаться вопросы, связанные с использованием

конкретных фармакотерапевтических режимов (Минушкин О.Н. и соавт., 2007; Григорьев П.Я., 2005; Ивашкин В.Т., 2007; Исаков В.А., 2006; Gisbert J.P., Pajares J.M., 2005; Malfertheiner Р. et al., 2007). Следует отметить, что в настоящее время активно обсуждается необходимость оптимизации использования лекарственных средств в области здравоохранения и строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного (Ивашкин В.Т., 2007, Исаков В .А., Ланская Ж.Ю., 2008; Кукес В.Г., 2009; Маев И.В., Самсонов А.А., 2006; Филиппенко Н.Г., Поветкин С.В., 2005; Aspinal М.С., Hamermesh R.J., 2007; Ford А.С. et al., 2006; Gisbert J.P. et al., 2008).

Кроме того, фармакологические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства (Исаков В.А., 2003; Кукес В.Г., Сычов Д.А. и соавт., 2008; Симон В.А., 2002; Abelo A. et al., 2000). Это в одних случаях приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Поэтому для подбора индивидуальной дозы и предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо определение фармакометаболизирующей функции печени (Карки-щенко Н.Н. и соавт., 2001; Кукес В.Г., 2009; Сычев Д.А., Кукес В.Г. и соавт., 2007; Качмарская Л.М., 1996).

Следует отметить, что процесс изучения фармакокинетики лекарственных средств становится проще при использовании препаратов-маркеров окислительного метаболизма (Кукес В.Г., Сычев Д.А. и соавт., 2008; Петров В.И., 2008). Наличие совпадения путей биотрансформации антисекреторных средств и препаратов-маркеров может стать основой оптимизации фармакотерапии язвенной болезни (Симон В.А., 2002; Кукес В.Г., Сычов Д.А. и соавт., 2008). В этой связи изучение фармакологических принципов индивидуализации эффективной и безопасной фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний представляется весьма перспективным, поскольку позволяет осуществить выбор наиболее эффективных лекарственных средств, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента и улучшить прогноз и качество жизни больных язвенной болезнью.

Необходимо признать, что, наряду с клиническими и социальными факторами, одной из наиболее важных современных тенденций является обоснова-

ние экономических аспектов стратегии и тактики лечения, в том числе и у больных язвенной болезнью (Калашников В.Ю., 2004; Васькова Л.Б., Мусина Н.Э., 2007; Jarosz M. et al., 2009). С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности (Мищенко Е.В., 2006; Олещен-кова Е.Г., 2001; Ткачев А.В., 2004; Филиппенко Н.Г., Поветкин C.B., 2005; Aspinal М.С., Hamermesh R.J., 2007), что будет способствовать повышению эффективности лечения больных язвенной болезнью, позволит решить проблемы персонализации противоязвенной терапии. Все вышесказанное определило цели и задачи исследования.

Цель исследования

Научное обоснование фармакологических принципов персонализированного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний.

Задачи исследования

1. Выполнить фармакоэпидемиологический анализ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в лечебно-профилактических учреждениях г. Курска и Курской области.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности генери-ков омепразола, которые наиболее часто используются при лечении язвенной болезни в Курской области.

3. Оценить психофизиологические особенности (акцентуация свойств темперамента, показатели качества жизни) у больных язвенной болезнью различной степени тяжести.

4. Определить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных язвенной болезнью в зависимости от тяжести и длительности заболевания, фенотипа окислительного метаболизма.

5. Выявить возможность распределения больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма и определить соотношение быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» на основании динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина.

6.Выявить взаимосвязь фенотипа окислительного метаболизма с наличием Helicobacter pylori и нарушениями иммунного статуса у больных язвенной болезнью.

7. Провести оценку клинической, эрадикационной, фармакоэкономиче-ской эффективности и безопасности персонализированной дозозависимой терапии в сравнении со стандартными схемами лечения с использованием омепра-зола и эзомепразола.

8.Разработать алгоритм ведения пациентов с язвенной болезнью с учетом персонализации эрадикационных схем для снижения частоты рецидивов, осложнений и расходов на лечение данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность и заболеваемость язвенной болезнью в Курской области за последние годы снижается с сохранением частоты летальности от осложнений заболевания. В повседневной амбулаторной практике в Курской области остается значительное число больных язвенной болезнью, в лечении которых используются препараты, не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.

2. Включение в базисную терапию наиболее часто используемых в Курской области генериков омепразола показало, что омез и омепразол-Промед являлись наиболее эффективными и экономически выгодными для заживления язвенного дефекта, а ультоп - самым эффективным и экономически оправданным препаратом в проведении эрадикационной терапии.

3.При проведении психологического исследования с помощью теста акцентуации свойств темперамента у больных язвенной болезнью выявлена гетерогенность типов личности: выявлены как чистые типы акцентуации (гипер-тимный, эмоционально-нестабильный тип), так и смешанные типы (гипертим-но-нестабильный, дистимно-нестабильный, инертный смешанный). У больных с тяжелым течением язвенной болезни чаще встречается эмоционально-нестабильный тип акцентуации свойств темперамента на фоне низкой приверженности пациентов к терапии.

4. На основании неинвазивного метода определения динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина возможно разделение больных яз-

венной болезнью по скорости окислительного метаболизма на группы с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма.

5. У больных язвенной болезнью с быстрым фенотипом окислительного метаболизма выраженность симптомов заболевания достоверно ниже, чем в группе больных с очень медленным метаболизмом.

6. Фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, определенный по показателям фармако-кинетики препарата-маркера эуфиллина, является важным фактором, определяющим эффект фармакологического лечения и выбор стартовых индивидуальных доз ингибиторов протонной помпы.

7. Наличие CagA штамма Helicobacter pylori и высокое содержание в сыворотке крови ИЛ-8, ИЛ-lß, ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-4 ассоциировано с медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, что, по всей видимости, обусловлено модуляцией цитокинами монооксигеназ цитохрома Р450 на фоне инфекции Helicobacter pylori.

8.Использование индивидуализированной в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма противоязвенной терапии характеризуется достаточной безопасностью и результативностью корригирующего влияния на клинические показатели, цитокиновый статус, показатели качества жизни по сравнению со стандартной схемой терапии и схемой, включающей эзомепразол.

9. У больных язвенной болезнью частота эрадикации Helicobacter pylori в группе с дозозависимой терапией у быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» достоверно не отличалась от группы эзомепразола и была достоверно выше, чем у быстрых и медленных «метаболизаторов» группы со стандартной терапией.

10. Персонализированная дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма схема лечения больных язвенной болезнью экономически выгоднее, чем стандартная терапия и схема с применением эзомепразола.

Научная новизна исследования

В работе впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ амбулаторных карт и историй болезни лиц, страдающих язвенной болезнью и проживающих в г. Курске и Курской области. Выявлено, что в Курской области остается значительное число больных, в лечении которых используются препараты,

не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.

У больных язвенной болезнью при определении особенностей психоло» гического статуса впервые применен тест акцентуации свойств темперамента. Установлено, что среди больных язвенной болезнью преобладают следующие типы личности: гипертимный, эмоционально-нестабильный и смешанные типы - гипертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный и инертный смешанный.

Впервые выявлено, что у больных язвенной болезнью имеет место взаимосвязь между типом акцентуации свойств темперамента и тяжестью течения язвенной болезни: среди пациентов с гипертимным или смешанными типами темперамента превалируют пациенты с легкой и средней степенью тяжести течения заболевания, для больных с эмоционально-нестабильным типом характерно тяжелое течение язвенной болезни. Неблагоприятное течение язвенной болезни и низкие показатели качества жизни у лиц с эмоционально-нестабильным типом акцентуации свойств темперамента связаны с низкой приверженностью к терапии.

В проведенном исследовании впервые изучено влияние фенотипа окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокинетики тест-препарата эуфиллина, на эффект фармакологического лечения и взаимосвязь его с другими факторами гомеостаза организма.

Впервые представлена характеристика клинической картины, типов акцентуации свойств темперамента, показателей иммунного статуса, качества жизни больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма. Показано, что наличие очень медленного фенотипа у больных язвенной болезнью сопряжено с более тяжелым течением язвенной болезни, наиболее выраженными изменениями иммунного статуса и снижением показателей качества жизни. У больных язвенной болезнью обнаружена причинно-следственная связь между инфицированностью Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и фенотипом окислительного метаболизма.

На основе проведения сравнительной оценки клинической и экономической эффективности в работе впервые изучена персонализированная дозозави-симая от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации тест-препарата эуфиллина, фармакотерапия больных язвенной болезнью. Разработан алгоритм использования различных схем дозированной индивидуализированной терапии больных язвенной болезнью.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие причинно-следственной связи между инфицированием Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, показателей качества жизни, типом акцентуации свойств темперамента и фенотипом окислительного метаболизма.

На основании полученных данных обоснована методология персонализированного подхода к лечению язвенной болезни. Показано, что использование противоязвенной терапии, дозозависимой от фенотипа окислительного метаболизма, сопровождается большей результативностью корригирующего влияния на клинические показатели, эрадикацию Helicobacter pylori, цитокиновый статус, показатели качества жизни и критерий «затраты-эффективность» по сравнению со стандартной терапией.

На основании полученных данных предложены дифференцированные подходы к выбору стартовых комплексов препаратов антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью, что позволит оптимизировать диагностику и лечение пациентов с язвенной болезнью в амбулаторных и стационарных условиях.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на 72-й, 75-й, 76-й итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2007, 2010, 2011), VIII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), XIV, XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009, 2010), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), I съезде кардиологов и терапевтов центра России (Москва-Рязань, 2008), XIV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), III и IV научных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), IV Конференции «Проблемы международной интеграции национальных образовательных стандартов» (Париж-Лондон, 2009), Межвузовской научной конфе-

ренции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), I и II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2009, 2010), материалы диссертации изложены в докладе «Эрадикация Helicobacter pylori: Победа, которая нам нужна» на 14-й выездной сессии Научного общества гастроэнтерологов России (г. Белгород, 14.05.2009 г.) и 29.09.2010 г. на межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии, фармакологии, внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, фармации факультета последипломного образования, внутренних болезней факультета последипломного образования, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии факультета последипломного образования, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии с курсом профпатологии и военно-полевой терапии, иммунологии и аллергологии, биологии, медицинской генетики и экологии, биологической химии, патологической физиологии, нервных болезней, эндокринологии и диабетологии, дерматовенерологии, психиатрии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение полученных результатов

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе гастроэнтерологического отделения Курской областной клинической больницы, муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница им. Николая Сергеевича Короткова», лечебно-профилактических учреждениях Брянской, Смоленской, Воронежской и Орловской областей. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах клинической фармакологии, внутренних болезней факультета последипломного образования, внутренних болезней № 1, № 2, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 354 литературных источника, в том числе 253 отечественных и 101 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 21 рисунком.

Публикации. Основное содержание работы изложено в 43 печатных работах в центральной и региональной печати, из них 15 научных работ в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных. Работа проводилась в амбулаторных условиях, на базе гастроэнтерологического отделения областной клинической больницы г. Курска, на кафедрах клинической фармакологии и внутренних болезней факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета.

Исследования проводились в три этапа (рис. 1).

Первый этап работы - фармакоэпидемиологическое ретроспективное исследование, которое заключалось в получении сведений о распространенности и заболеваемости язвенной болезнью взрослого населения в период с 1998 по 2008 год на основании данных ежегодных статистических отчетов Комитета здравоохранения Курской области.

Изучение подходов к диагностике НР и лечению ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в лечебно-профилактических учреждениях Курской области проводилось путем фармакоэпидемиологического анализа отобранных случайным образом 1295 амбулаторных карт пациентов с ЯБ в возрасте старше 15 лет, обратившихся в поликлинику по поводу эпизода ЯБЖ и ЯБДПК за период с 1 января 2005 г. по 31 января 2008 г.

Параллельно первому этапу работы проводилась ретроспективная сравнительная оценка эффективности наиболее часто использующихся в клинической практике в г. Курске и Курской области генериков омепразола (ультопа, омеза и омепразола-Промед). Были отобраны 145 пациентов, прошедших курс

стационарного лечения в областной клинической больнице г. Курска в 20062007 гг. по поводу обострения язвенной болезни, ассоциированной с НР. Полностью выполнили протокол исследования 120 больных ЯБ, ассоциированной с НР, в возрасте от 21 до 45 лет (средний возраст 33±12 лет), из них - 78 мужчин и 42 женщины. 120 больных ЯБ подразделялись на больных с локализацией язвенного дефекта в ДПК - 94 человека (78,3%), и 26 пациентов (21,7%) - в желудке. Больные ЯБ были стратифицированы по основным клинико-функциональным и социально-демографическим показателям: полу, возрасту, длительности заболевания, числу обострений в год, размерам язвенного дефекта.

I ЭТАП

1. Анализ заболеваемости язвенной болезнью в Курской области с 1998 по 2008 гг. 2. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический ретроспективный анализ 1295 амбулаторных карт и историй болезни лиц, проживающих на территории г. Курска и Курской области, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки 3. Исследование эффективности генериков омепразола (120 больных ЯБ).

II ЭТАП Скрининг: 285 Больных язвенной болезнью, возраст 15-50 лет, | 120 здоровых лиц

рандомизация

267 больных язвенной болезнью | 110 здоровых лиц |

Оценка влияния генетических и непараметрических факторов (стресс, нарушение питания, вредные привычки, иммунный статус, психологические характеристики, Helicobacter pylori, особенности фенотипа окислительного метаболизма) на возникновение и тяжесть течения ЯБ

III ЭТАП 202 больных язвенной болезнью ДПК. НР+

n=86, НР+ дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма п=85, НР+ терапия стандартными дозами п=31, НР+ Стандартная схема с эзомепразолом

терапия

Маркеры сравнения: рубцевание язвенного дефекта, эффективность эрадикации НР, рН-метрия, качество жизни (GSRS), иммунный статус

Разработка алгоритма индивидуализировнной терапии в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний

Рис. 1. Дизайн исследования больных ЯБ.

Пациенты получали 7-дневную схему противоязвенной терапии, включавшую: омепразол, 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин (фромилид, «КЯКА», Словения) 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин (флемоксин, "Уата-поисЫ", Нидерланды) 1000 мг 2 раза в сутки. В I группе (п=34) применяли

омепразол фирмы «KRKA» (Словения) - ультоп, во II группе (п=59) - омез ("Dr.Reddy's Laboratories Ltd.", Индия), в III группе (п=27) - омепразол («Про-мед», Россия).

Следующий этап работы был направлен на персонализацию первичной профилактики ЯБ и заключался в оценке факторов риска, приводящих к возникновению и развитию заболевания. В обследование были включены пациенты европеоидной расы обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет, которые удовлетворяли следующим критериям: имели ЯБЖ или ЯБДПК (не более двух эндоскопически подтвержденных язв не более 2 см в диаметре, с одной язвой не более 5 см в диаметре), в том числе с осложненным течением (рубцовая деформация, пенетрация, перфорация, кровотечения в анамнезе).

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: язвенный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишке, связанные с приемом НПВП и гастриномой; наличие сосудистого генеза язвообразования (атеросклероз, узелковый периартериит); проведенные хирургические операции на ЖКТ, поджелудочной железе, печени и ее воротах, которые могут влиять на секреторную и моторную функцию желудка (хирургическое лечение грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ваготомии, экономные резекции, холецистэктомии и т.д.); обострение или декомпенсация любого из хронических заболеваний внутренних органов и инфекционного заболевания, хронический алкоголизм и наркомания; низкий комплаенс или несоблюдение условий исследования в период обследования и лечения.

Всего для получения результатов были рандомизированы 285 пациентов, из которых 267 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки были включены в популяцию лиц, соответствующих критериям включения и исключения и полностью прошедших протокол обследования. Возраст пациентов варьировал от 18 до 48 лет (средний возраст 33±15 лет), из них -191 мужчина и 76 женщин. Соотношение женщин и мужчин 1:2,5 (мужчин -71,5%).

Наблюдаемый контингент подразделяли на больных с локализацией язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке - 213 человек (79,8%) и в желудке - 54 больных (20,2%). Больные от 31 до 40 лет составили 46,4% случаев ЯБ, от 21 до 30 лет - 27,7% (74 больных), от 41 до 50 лет - 25,8% (69 человек). Длительность язвенного анамнеза у обследуемого контингента больных колебалась от 1 года до 29 лет.

Среди наблюдаемого контингента большинство составили больные с длительностью язвенного анамнеза от 1 до 5 лет - 92 человека (34,5%). Пациентов, страдающих ЯБ до 1 года, было 36 человек (13,5%), от 5 до 10 лет - 66 (24,7%), более 10 лет - 54 (20,2%). У 19 больных (7,1%) язвенный анамнез отсутствовал.

По степени тяжести течения ЯБ согласно классификации пептической язвенной болезни И.И. Дегтяревой (1999) 267 обследованных больных ЯБ были разделены на три подгруппы: 1-я подгруппа - 93 больных язвенной болезнью легкой степени тяжести (редко рецидивирующее течение, реже 1 раза в год или впервые выявленная язва); 2-я подгруппа - 108 пациентов с язвенной болезнью средней тяжести (рецидивирующее течение с ежегодными обострениями 1-2 раза в год); 3-я подгруппа - 66 больных язвенной болезнью тяжелого течения (часто и непрерывно рецидивирующее течение, обострения чаще 3 раз в год).

Дополнительно для исследования факторов риска развития язвенной болезни были обследованы 120 практически здоровых лиц, из которых в контрольную группу включены 110 человек в возрасте от 20 до 44 лет (средний возраст 32±12 лет), полностью прошедших протокол обследования, и исключены лица с выявленными патологическими изменениями в желудке и двенадцатиперстной кишке.

У 110 здоровых лиц были проведено изучение социально-биологических характеристик и исследование инфицированности Helicobacter pylori с помощью дыхательного уреазного теста. Среди 110 здоровых лиц Helicobacter pylori выявлена у 82 (74,5%) человек, у 28 хеликобактерная инфекция не обнаружена.

В дальнейшем для исследования содержания про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-8, ИНФ-у и ИЛ-4) наблюдаемые пациенты и здоровые люди были разделены на четыре группы: 1-я группа - контрольная -составила 28 условно здоровых лиц без жалоб со стороны ЖКТ, без диспепсических явлений, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой больных и отсутствием HP по данным дыхательного уреазного теста, 2-я группа - 16 пациентов с ЯБ, у которых HP не обнаружена с помощью дыхательного уреазного теста,'3-я группа - 114 больных ЯБ, у которых выявлен HP с помощью дыхательного уреазного теста и не обладающих CagA генотипом, 4-я группа - 137 человек, страдающих ЯБ, ассоциированной с CagA штаммом HP.

Для изучения эффективной и безопасной индивидуализированной фармакотерапии больных язвенной болезнью проведено рандомизированное проспек-

тивное сравнительное одинарное слепое исследование результатов лечения 202 пациентов с ЯБДПК, ассоциированной с НР, полностью выполнивших протокол исследования (табл. 1), из них 156 мужчин и 46 женщин в возрасте от 18 до 48 лет (средний возраст обследованных пациентов составил 31±13 лет).

Все обследованные изначально разделены на 3 группы с использованием стратификационных критериев (пол, возраст, длительность заболевания, число обострений в год, размеры язвенного дефекта). В основную группу вошли 86 больных ЯБДПК: 14 человек (16,3%) с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма, 38 пациентов (44,2%) - с медленным фенотипом и 34 больных (39,5%) - с быстрым фенотипом окислительного метаболизма, терапия которых включала дозозависимые от фенотипа окислительного метаболизма режимы лечения. Суточная дозировка препаратов подбиралась индивидуально в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма, в связи с чем при очень медленном фенотипе окислительного метаболизма назначалась противоязвенная 7-дневная схема в стандартных дозировках: омепразол 20 мг 2 р/сутки, кларитромицин 500 мг 2 р/сутки, амоксициллин - 1 г 2 р/сутки. При медленном фенотипе окислительного метаболизма использовалась схема - омепразол 60 мг/сутки в 2 приема, кларитромицин 500 мг 2 р/сутки, амоксициллин 1 г 2 р/сутки. Больные с быстрым фенотипом окислительного метаболизма получали противоязвенную терапию, включающую омепразол 40 мг 2 р/сутки, кларитромицин 500 мг 2 р/сутки, амоксициллин 1 г 2 р/сутки. Группу сравнения (п=85) составили 13 (15,3%) больных ЯБДПК с очень медленным фенотипом метаболизма, 38 пациентов (44,7%) - с медленным фенотипом и 34 человека (40%) с быстрым фенотипом окислительного метаболизма, получавшие стандартную схему терапии: омепразол 20 мг 2 р/сутки, амоксициллин 2 г/сутки, кларитромицин 1 г/сутки в течение 7 дней.

В группу эзомепразола был включен 31 больной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, из них 4 (12,9%) пациента с ЯБДПК с очень медленным фенотипом метаболизма, 14 человек (45,2%) - с медленным фенотипом и 13 больных (41,9%) с быстрым фенотипом окислительного метаболизма, терапия которых включала эзомепразол 40 мг/сутки, кларитромицин 1 г/сутки, амоксициллин 2 г/сутки в течении 7 дней. В течение месяца до исследования больные не принимали препараты, к которым чувствительна НР. У всех больных в анамнезе не были отмечены аллергические реакции на прием лекарственных препаратов.

Таблица 1

Клинико-функциональная характеристика исследуемых групп

Признак Основная группа п=86 Группа сравнения п=85 Группа эзомепразола п=31

Возраст (лет) 29,3±9,4 31,2±10,6 32,8±6,8

Длительность заболевания (лет) 6,5±4,3 7,2±4,7 6,8±3,8

Число обострений в году 2,6±0,9 2,2±0,7 2,7±1,0

Длительность обострения (дней) 25,8±6,4 24,3±4,8 26,2±5,9

Число больных с быстрым фенотипом 34/39,5% 34/40,0% 13/41,9%

Число больных с медленным фенотипом 38/44,2% 38/44,7% 14/45,2%

Число больных с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма 14/16,3% 13/15,3% 4/12,9%

Размеры язвенного дефекта (см2) 1,52±0,8 1,43±0,7 1,48±0,9

Наличие НР (дыхательный уреаз-ный тест) 86 (100%) 85 (100%) 31 (100%)

Клиническая эффективность индивидуальных схем терапии оценивалась с применением 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (Низк^оп Е.С., 1974). Контрольное ФГДС-исследование выполнялось обычно через 4 недели после начала лечения. Контроль эрадикации НР осуществлялся через 4 недели после окончания лечения с помощью дыхательного уреазного и быстрого уре-азного тестов.

Данный этап работы выполнен в дизайне простого рандомизированного исследования в параллельных группах больных. Пациенты были стратифицированы по основным клинико-функциональным и социально-демографическим показателям: полу, возрасту, длительности заболевания, числу обострений в год, размерам язвенного дефекта, фенотипу окислительного метаболизма, наличию НР (табл. 1). Пациенты были полностью информированы о целях, задачах и содержании исследования.

Все клинические исследования осуществлялись в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика», рекомендациями по клиническим исследованиям с инфекцией HP (Working Party of the European Helicobacter pylori Study Group, 1997) и применяемыми законодательными требованиями. Окончательный протокол исследования был одобрен региональным этическим комитетом при Курском государственном медицинском университете. Пациентов обеспечивали полной информацией об исследовании в устной и письменной форме, и они подписывали форму информационного согласия перед включением в исследование.

Методы лабораторных и инструментальных исследований. Все больные прошли комплексное обследование, включавшее изучение анамнеза, особенностей клинических проявлений ЯБ, биохимического исследования крови и инструментальных методов в соответствии с методическими рекомендациями по диагностике и лечению язвенной болезни. Диагноз язвенной болезни устанавливали согласно рекомендациям по диагностике язвенной болезни (Ивашкин В.Т., 2005), Национальному руководству по гастроэнтерологии (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2008) и международной классификации ВОЗ. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по стандартным методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Клиническая эффективность индивидуальных схем терапии оценивалась по динамике купирования болевого, диспепсического синдрома и симптома Менделя (симптома перигастрита) с применением 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (Huskisson Е.С., 1974). Для оценки внутрижелудоч-ной кислотности использовалась топографическая экспресс рН-метрия с помощью ацидогастрометра «Гастроскан-5М» (Комаров Ф.И. и соавт., 2005).

Определение фенотипа окислительного метаболизма. Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения в течение суток концентрации эуфиллина в слюне через 3, 5, 7, 10, 12, 24 часа после его перораль-ного приема в дозе 0,15 г при массе тела больного 45-60 кг, 0,3 г - при массе пациента у испытуемых 60-75 кг и 0,45 г - при массе 75-90 кг методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, с последующим расчетом параметров фармакокинетики препарата. Использовалась разработанная в фармакоки-нетической лаборатории Курского государственного университета методика

определения препарат-маркера в биожидкостях (слюна), с последующим количественным определением его содержания методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Качмарская JI.M., 1996).

Фенотип окислительного метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации эуфиллина {VA). Границы фенотипических групп: Т Vi < 9 час - быстрые, Т '/2 = 9-15 час - медленные и Т Vi > 15 час - очень медленные «метаболизато-ры».

Методы определения Helicobacter pylori. Для диагностики и сравнительной оценки различных методов выявления HP у больных язвенной болезнью проводили детекцию хеликобактерной инфекции с использованием неин-вазивных методов: дыхательного уреазного теста, а также инвазивных методик: с отбором 4 биоптатов из тела и антрального отдела желудка и последующей бактериоскопией их мазков, ПЦР-детекции HP по фрагментам игеС-генов и cagA-генов, а также быстрый уреазный тест. Диагностика HP у здоровых лиц проводилась с помощью дыхательного уреазного теста.

Дыхательный уреазный тест проводился с помощью устройства для экспресс-диагностики хеликобактериоза дыхательным методом (in vivo) ХЕЛИК®-тест-«АМА» производства фирмы ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики» (г. Санкт-Петербург). Быстрый уреазный тест осуществлялся с помощью тест-системы ХЕЛПИЛ ® (ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики», г. Санкт-Петербург).

Для выявления HP методом ПЦР применялись тест-наборы «Хеликобак-тер ампли-тест» на фрагмент гена рРНК 16S, специфичного для рода Helicobacter, и «Хеликобактер-токс-ампли-тест» на фрагмент гена CagA, кодирующий цитотоксин Helicobacter pylori («токсигенный» вид HP), фирмы ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» (г. Москва).

Методы исследования иммунологических показателей. Кровь из локтевой вены брали утром, натощак, в первые сутки поступления в стационар в объеме 10 мл в две пробирки, одна из которых была предварительно смочена гепарином (200 ед/мл) и высушена в термостате при 37°С. Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-8, ИФН-у определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Ци-токин» (Россия) согласно инструкциям к тест-системам.

Исследование индивидуальных личностных особенностей. Психофизиологические характеристики исследовали у 267 больных ЯБ с помощью методики TACT (тест акцентуаций свойств темперамента), разработанной в психосоматической лаборатории Центрально-Черноземного НЦ РАМН Д.В. Плотниковым и соавт. (2001). В настоящем исследовании тип акцентуации свойств темперамента устанавливался на основе предшествующего факторного анализа шкал TACT следующим образом. Вначале на индивидуальном профиле каждого испытуемого выявлялись акцентуированные шкалы TACT. Повышение шкалы до 8 стэнов расценивалось как умеренная акцентуация свойства, а три стэна - как умеренный дефицит измеряемого свойства. Оценки 9 и 2 стэна свидетельствовали о выраженной акцентуации или дефиците измеряемого свойства. Максимальная акцентуация или дефицит свойства получали оценки 10 и 1 стэн. Затем выяснялось, в какой из обобщенных факторов темперамента входят акцентуированные шкалы. В соответствии с этим квалифицировался тип акцентуации: гипертимный, дистимный, тип эмоциональной нестабильности, инертный, гипертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный, инертный смешанный.

Методика исследования комплаеиса. Для определения приверженности пациентов к ранее назначавшемуся лечению и рекомендациям врачей использован опросник, состоящий из 5 вопросов (Колесникова И.Ю. и соавт., 2005): лекарства, назначаемые врачом (1 балл - не принимал, 2 балла - некоторые принимал, 3 балла - все назначения выполнял); удовлетворенность лечением (1 балл - удовлетворен, 2 балла - частично удовлетворен, 3 балла - полностью удовлетворен); диета (1 балл - не соблюдал, 2 балла - частично соблюдал, 3 балла - полностью соблюдал); курение (1 балл - курил, 2 балла - бросал курить, 3 балла - не курил); самолечение (1 балл - занимался самолечением, использовал другие лекарства или народные методы, 2 балла - иногда использовал другие лекарства или народные методы, 3 балла - не занимался самолечением) и сумма по всем вопросам. Показатели шкал колеблются от 1 до 3, сумма опросника от 5 до 15 и более высокие значения соответствуют более высокому комплаенсу.

Методика оценки качества жизни. Исследование качества жизни у больных ЯБ проводилось до и после лечения с помощью рекомендованной МЦИКЖ русскоязычной версии специального гастроэнтерологического опрос-

ника - оценки тяжести гастроэнтерологических симптомов GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) (автор Wiklund I., 1998) (Новик A.A., Ионова Т.Н., 2007; Кудряшова И.В., 2003). Более низкие показатели по опроснику GSRS отражают лучший результат.

Фармакоэкономический анализ. При проведении фармакоэкономиче-ской оценки использовали метод «затраты-эффективность». Рассчитывали прямые затраты амбулаторного лечения в исследуемых группах больных (Васько-ва Л.Б.. Мусина Н.Э., 2007; Филиппенко Н.Г., Поветкин C.B., 2005). При анализе затрат использовалась средняя стоимость лекарственных препаратов в аптеках г. Курска.

Методы статистического анализа. Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимали меньшим 0,05. Статистическую обработку всех полученных результатов проводили с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Количественные показатели представлены в виде M±SD, порядковые - медиана (Me) и max - min, качественные показатели - в виде абсолютных цифр и процентов от общего числа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА

И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В КУРСКОЙ ОБЛАСТИ

Распространенность и заболеваемость язвенной болезнью в Курской области. При изучении распространенности ЯБ среди взрослого населения в Курской области установлена тенденция к ее снижению и стабилизации. При сравнении исследуемого показателя среди городского и сельского населения обнаружено, что распространенность ЯБ среди жителей районов области до 2005 года превышала распространенность ЯБ среди городского населения. С

2005 года следует отметить более высокую распространенность ЯБ в г. Курске, чем в районах области.

Анализ заболеваемости ЯБ показал следующие результаты. До 2005 года отмечался рост заболеваемости ЯБ в районах области на 20% и снижение заболеваемости ЯБ в г. Курске в 2 раза. После 2005 года ситуация изменилась - отмечается небольшое повышение заболеваемости ЯБ в г. Курске при снижении данного показателя в районах области. При анализе заболеваемости в Курской области за период с 1998 по 2008 гг. отмечено ее снижение на 30%.

Выявленная тенденция к снижению распространенности ЯБ (с 19,5 в 1998 г. до 15,5 в 2008 г. на 100 тыс. населения) и достоверное снижение заболеваемости ЯБ сочетается со стабильными показателями общей летальности в результате развития осложнений ЯБ (в 1998 г. - 10,6, в 2008 г. - 10,3 на 100 тыс. населения). Так как ЯБ впервые может проявиться желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией язвы (Григорьев П.Я., 2005, Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2008), то снижение заболеваемости, по всей видимости, может носить ложный характер.

Фармакоэпидемиологическое исследование тактики лечения больных язвенной болезнью в лечебно-профилактических учреждения г. Курска и Курской области. Нами проведен анализ отобранных случайным образом 1295 амбулаторных карт больных ЯБ, находящихся на диспансерном наблюдении в ЛПУ г. Курска и Курской области с 2004 г. по 2008 г. в возрасте от 16 до 62 лет (средний возраст 39±23 года). Из них ЯБЖ страдали 272 (21%) человека, ЯБДПК - 1023 пациента (79%). Соотношение мужчин и женщин составило 4:1 (мужчин - 1008, женщин - 287).

Установлено, что диагностика НР до назначения эрадикационной терапии у больных ЯБ была проведена лишь у 21,4% (п=277) пациентов. Наиболее часто использовались инвазивные методы обнаружения бактерий: гистологическое исследование препаратов слизистой оболочки желудка в 50,8% (п=141), цитологическое исследование в 28,7% (п=79) и биопсийный уреазный тест в 14,4% (п=40) случаев. Неинвазивный метод первичной диагностики НР - дыхательный уреазный тест - был проведен только у 8 пациентов (2,9%), обнаружение антигена НР в кале не использовалось ни у одного из включенных в ретроспективный анализ больных ЯБ. Альтернативный серологический метод неинвазивной диагностики НР зарегистрирован лишь в 3,2% случаев.

Контроль эрадикации HP был проведен лишь в 31,8% случаев (п=88), что составило 6,8% от общего числа больных. При этом применялись, в основном, инвазивные методы диагностики Н. pylori.

Следует подчеркнуть, что при лечении ЯБ среди назначенных антисекреторных средств (п=1246) препаратами выбора в 72,6% (п=905) случаев явились ингибиторы протонной помпы, в 26,2% (п=326) случаев назначались Н2-блокаторы, в 1,2% (п=15) - М-холиноблокаторы. Среди ИПП наиболее часто (в 84,6% случаев) применялся омепразол. Эзомепразол, рабепразол и лансопра-зол назначались в 8,9% (п=85), 4,3% (п=41) и 2,2% (п=21) случаев соответственно. Среди генериков наиболее часто назначаемого ИПП - омепразола (п=807) в 54,8% (п=442) использовался омез ("Dr.Reddy's Laboratories Ltd.", Индия), в 23,3% (п=188) - ультоп («KRKA», Словения), в 14,9% (п=120) - омепразол («Промед», Россия), в 5,2% (п=42) - омитокс ("Shreya Life Sciences Pvt. Ltd.", Индия), в 1,7% (n=17) - гастрозол (ООО «Фармстандарт-Лек- средства», Россия).

В соответствии с рекомендациями маастрихтских консенсусов, адекватное назначение антимикробных препаратов в составе эрадикационной терапии отмечено у 31,1% (п=291) больных, получавших антибиотик (п=935). Отмечено, что чаще всего использовался амоксициллин - в 28,7% (п=268), кларитроми-цин - в 21,0% (п=196) случаев, метронидазол или тинидазол - в 16,4% (п=153), фуразолидон - в 8,0% (п=75), тетрациклин - в 2,4% (п=22), ампициллин и окса-циллин - лишь в 0,5% (п=5).

Противоязвенная терапия, при которой был правильно выбран препарат, но не соблюдался режим дозирования, была отмечена у 7,2% (п=67) больных, получавших антимикробные препараты (п=935). Это не только не приводит к необходимому уровню эрадикации HP, но и повышает риск развития его анти-биотикорезистентности.

Анализ тактики ведения больных с ЯБ показал, что терапия, при которой были неправильно выбраны антихеликобактерные препараты, отмечалась у 71,3% (п=667) пациентов из 935, получавших антимикробные препараты. Обнаружено, что в 69,6% (464 из 667) случаев назначались комбинации антимикробных препаратов, применение которых не приводит к уровню эрадикации HP >80%. Наиболее частыми были комбинации амоксициллина и метронидазола -у 25,6% (п=171) человек, висмута субцитрата и амоксициллина - у 15,6% (п=104) больных, висмута субцитрата и кларитромицина - у 5,7% (п=38) паци-

ентов, висмута субцитрата и метронидазола - у 6,3% (п=42); амоксициллина, висмута субцитрата и метронидазола - в 11,4% (п=76) случаев; висмута субцитрата, амоксициллина и кларитромицина - у 4,9% (п=33) больных ЯБ. У 30,4% (п=203) пациентов использовалась монотерапия антихеликобактерными препаратами. Так, в 48,3% (98 из 203) случаев это была монотерапия висмутом субцитратом, в 28,1% (п=57) - метронидазолом, в 13,3% (п=27) - амоксицилли-ном, в 6,4% (п=13) - кларитромицином, в 3,9% (п=8) - тетрациклином и другими антимикробными препаратами, что не соответствовало требованиям доказательной медицины.

При оценке назначения антацидов было выявлено, что данные лекарственные препараты назначались 46,7% (п=605) больных, причем в 72,0% случаев использовались алюминийсодержащие антациды.

Антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения хеликобактер-ассоциированных кислотозависимых заболеваний, что отражено в международных рекомендациях (Маастрихтский консенсус III, Malferthei-ner Р. et al., 2007) и Национальном руководстве по гастроэнтерологии (Ивашкин В.Т., 2008). При анализе назначения антисекреторного препарата в сочетании с адекватным выбором антибиотиков выявлено, что у 79,6% пациентов терапия не соответствовала национальным и международным рекомендациям, лишь 20,4% (п=264) пациентов получали адекватную эрадикационную терапию.

Несмотря на внедрение в практику современных эффективных лекарственных препаратов, в лечении 212 больных (16,4%) использовались препараты с недоказанной клинической эффективностью (ферментные препараты при отсутствии данных за хронический панкреатит; прокинетики, фитотерапия, спазмолитики, витамины, биогенные стимуляторы, рибоксин).

Таким образом, фармакоэпидемиологический анализ фармакотерапии язвенной болезни в г. Курске и Курской области, показал, что в качестве антихе-ликобактерной терапии используются ИПП и антимикробные препараты. Вместе с тем имеет место несоответствующий национальным рекомендациям подход к назначению эрадикационной терапии, что приводит к увеличению сроков рубцевания язвенного дефекта, рецидивам заболевания и повышает экономическую стоимость лечения. О

Сравнительная оценка эффективности генериков омепразола, наиболее часто используемых для лечения больных ЯБ в Курской области.

При сравнительной оценке клинической и экономической эффективности противоязвенной терапии с использованием генериков омепразола выявлены достоверные отличия {%2=7,\\ р=0,03) в частоте эрадикации HP в группах больных с использованием омеза, ультопа и омепразола-Промед. В группе пациентов, получавших ультоп, HP не выявлен у 25 (74%) больных после проведенного курса противоязвенной терапии, на фоне лечения омезом - у 39 (66%) пациентов, элиминация HP в III группе обследованных больных имела место у 17 (63%) человек. Следует отметить, что ни в одной группе не достигнут порог эрадикации (80%), рекомендованный маастрихтскими консенсусами. При фар-макоэкономическом анализе в исследуемых группах получены следующие результаты: соотношение «затраты-эффективность» по эрадикации HP в группе с ультопом оказалось равно 1237,6 руб., при использовании омеза - 1285,9 руб., омепразола-Промед - 1318,2 руб.

Проведенные исследования показали, что ультоп является наиболее эффективным в проведении эрадикационной терапии и экономически выгодным препаратом среди изучаемых генериков омепразола.

ВЗАИМОСВЯЗЬ И ВЗАИМОЗАВИСИМОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Сравнительный анализ социально-биологических характеристик больных ЯБ и здоровых лиц. Известно, что кислотозависимые заболевания относятся к одному из наиболее распространенных среди болезней органов пищеварения, с которыми приходится сталкиваться врачу общей практики и семейному врачу (Исаков В.А., 2006).В результате анализа анкетных данных 267 обследуемых больных с верифицированной язвенной болезнью и 110 практически здоровых лиц, прошедших профилактическое ФГДС-обследование, по комплексу пар атипических факторов, вовлеченных в формирование ЯБ, выявлено следующее. Наиболее значимые модифицируемые факторы риска, на которые может обратить внимание врач при диспансеризации, - это инфекция HP (0111=5,4, ДИ 95% 2,8 - 10,4), стресс на работе (ОШ=2,8, ДИ 95% 1,4 - 5,4), несоблюдение режима питания (0111=2,1, ДИ 95% 1,4 - 3,3).

Следует отметить, что сочетание факторов риска в 3,5 раза увеличивает риск развития язвенной болезни. Указанные факторы, по всей видимости, должны подвергаться более целенаправленной социальной и медицинской коррекции {эрадикация HP, изменение образа жизни, соблюдение режима питания, психокоррекция) с целью снижения вероятности возникновения ЯБ и рецидивов заболевания.

Психологические особенности, приверженность к терапии и показатели качества жизни у больных язвенной болезнью. Оценка типов индивидуальных психологических профилей 267 больных ЯБ с помощью методики TACT (Плотников Д.В., 2001) позволила выделить преобладающие единичные и максимально акцентуированные черты темперамента и типы акцентуации свойств темперамента.

Выявлено, что для пациентов с язвенной болезнью характерна ярко выраженная акцентуация шкал «сенситивность» и «эмоциональная лабильность» (39% и 38,4% соответственно). Акцентуации шкал «энергичность» и «агрессивность» представлены в равных долях - 26,9%. Далее следуют акцентуации шкал: «социальная активность» - 21,0%, «нейротизм» - 21,0%, «гипертимность» - 17,3%, «эмоциональная интертность» - 13,4. Следует отметить минимальную встречаемость (7,6%) у пациентов с язвенной болезнью акцентуации шкалы «робость». Анализ частоты встречаемости разных типов акцентуаций свойств темперамента подтвердил неоднородность личностных характеристик у больных ЯБ. При этом выделены следующие типы личности: гипертимный тип, характеризующийся акцентуацией шкал, отражающих гиперактивность в социальной сфере (21 человек, 7,9%); эмоционально-нестабильный тип, характеризующийся акцентуацией шкал астенических эмоций (98 пациентов, 36,7%); смешанные типы (гипертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный, инертный смешанный), сочетающие усиление шкал, отражающих эмоциональную лабильность, и шкал, отражающих как социальную и предметную активность, так и пассивность, куда были отнесены все остальные больные язвенной болезнью (148 больных, 55,4%).

В ходе исследования взаимосвязи типа акцентуации свойств темперамента и тяжести течения язвенной болезни (рис. 2) определена ассоциация между типом акцентуации свойств темперамента и тяжестью течения язвенной болезнью (у_2 = 12,5; С=0,2; р=0,01): для больных с гипертимным или смешанным

типами темперамента характерно течение ЯБ легкой и средней степени тяжести; для больных с эмоционально-нестабильным типом - тяжелое течение заболевания.

70% 60% ■ 50% -40% -30% -20% -10% -

0% -

ЯБ легкой степени ЯБ средней степени ЯБ тяжелой степени тяжести (п=93) тяжести (п=108) тяжести (п=66)

D 1. Гипертимный тип (8%)

а 2. Смешанные типы (55%)

□ 3. Эмоционально-нестабильный тип (37%)

Рис. 2. Гетерогенность типов акцентуации свойств темперамента при различной степени тяжести течения ЯБ.

Примечание: * - достоверность различий с группой больных ЯБ легкой степени тяжести, ** - достоверность различий с группой больных ЯБ легкой степени тяжести, р=0,01.

В результате исследования качества жизни пациентов с ЯБ с помощью опросника GSPS установлено, что у больных ЯБ средней и тяжелой степени тяжести обнаружены достоверно высокие показатели симптомов по шкале «боль» (Ме=10, min 8, шах 12 и Ме=11, min 9, max 13 баллов соответственно) в сравнении с пациентами ЯБ легкой степени тяжести (Ме=9, min 7, max 10 баллов; р<0,05). Установлены достоверно более высокие показатели шкалы суммарного измерения у больных ЯБ с тяжелой и средней степенью тяжести заболевания (Ме=36, min 28, max 45 и Ме=39, min 31, max 47 баллов соответственно) в сравнении с пациентами с легкой степенью тяжести ЯБ (Ме=34, min 27, max 41 балл; р<0,05).

Результаты исследования качества жизни пациентов в зависимости от типа акцентуации свойств темперамента показали, что достоверно более высокие показатели симптомов по шкале «боль» наблюдались у больных со смешанными и эмоционально-нестабильным типами темперамента (Ме=11, min 9, max 13 баллов и Ме=11, min 10, max 12 баллов соответственно) по сравнению с па-

циентами с гипертимным типом (Ме=9, min 7, max 11 баллов; р<0,05). Такие же закономерности выявлены по шкале суммарного измерения.

При сравнении данных опросника приверженности пациентов к ранее назначавшейся терапии (комплаенса) и опросника TACT выявлено, что у больных ЯБ с эмоционально-нестабильным типом акцентуации показатели комплаенса достоверно хуже (х2=12,4; С=0,2; р=0,002), чем у лиц со смешанными и гипертимным типами акцентуации.

Таким образом, анализ индивидуальных профилей с помощью теста акцентуации свойств темперамента может стать критерием усиления контроля врача за приверженностью пациента к лечению, что может повысить эффективности назначаемой терапии и улучшить качество жизни больных ЯБ.

Тяжесть течения ЯБ и распространенность HP. При обследовании 267 больных ЯБ установлено, что HP обнаружена при использовании быстрого уре-азного теста у 88,4% больных, дыхательного уреазного теста - в 93,3% случаев. По данным ПЦР, инфицированность банальным штаммом HP составила 87,3%, из них CagA штаммом-58,6%.

Исследования показали, что у 93 больных с ЯБ легкой степени тяжести, по данным ПЦР, банальный штамм HP обнаружен в 87,1% случаев, из них ток-сигенный штамм - в 44,4%. При ЯБ средней степени тяжести с использованием ПЦР банальный штамм HP диагностирован у 82,4% больных ЯБ, из них токси-генный штамм - в 93,9% случаев. При тяжелом течении ЯБ, согласно данным ПЦР, банальный штамм HP выявлен у 95,5% больных, из них токсигенный - в 98,4% случаев. При сравнении результатов исследования обнаружена статистически значимая закономерность - с увеличением частоты рецидивирования ЯБ, увеличивается частота выявления CagA штамма HP (х2=17,7; р<0,05). При обнаружении банального штамма HP такой закономерности не выявлено. Эти факты могут указывать на участие именно токсигенного штамма HP в возникновении рецидивов язвы, что, по всей видимости, сказывается на тяжести течения заболевания.

Иммунные нарушения и фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori. Анализ цитокинового профиля у обследованного контингента установил достоверное повышение уровня ИЛ-8, ИЛ-lß, ФНО-а, ИФН-у в сыворотке крови больных ЯБ по сравнению с группой контроля (р<0,05). Про-

веденная с использованием дисперсионного анализа сравнительная оценка про-воспалительной цитокинемии у больных ЯБ без персистирования НР и у пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, показала достоверно более высокий уровень провоспалительных цитокинов у больных ЯБ, ассоциированной с НР (Р=9,28; Ркр=3,24; р=0,001) (табл. 2). Максимальная концентрация изучаемых цитокинов определена в сыворотке крови больных ЯБ, ассоциированной с CagA штаммом НР.

Таблица 2

Концентрация про- и противовоспалительных цитокинов

в сыворотке крови больных ЯБ в зависимости от штамма НР

Показатель, пг/мл Группа контроля п=28 Больные ЯБ НР-п=16 Больные ЯБ НР + п=114 Больные ЯБ НР СаёА + п=137

Дыхательный уреазный тест ПЦР

ИЛ-8, пг/мл 12,2±3,8 44,8±4,2 102,2±20,2' 212,2±28,4*'"

ИЛ-1Р, пг/мл 33,4±4,1 70,6±8,3* 98,4±15,6* 222,4±32,4""

ФНО-а, пг/мл 15,7±2,7 130,2±18,8" 164,4±27,8" 382,3±45,6"'"

ИНФ-7, пг/мл 9,8±1,2 16,4±2,5* 27,6±4,6* 110,6±22,5"'"

ИЛ-4, пг/мл 22,4±4,3 64,8±8,6* 273,6±31,4* 368,4±41,2*'"

Примечание: * - достоверность различий с группой контроля, **- достоверность различий с группами больных ЯБ без С&цА штамма НР, р<0,05.

Интерлейкин-4 принимает участие в ограничении воспалительного ответа путем подавления секреции провоспалительных цитокинов и регулирует, таким образом, тяжесть повреждения тканей (Ковальчук Л.В. и соавт., 2003). Сравнение содержания ИЛ-4 у больных ЯБ без НР и в группе контроля показало достоверно более высокий уровень ИЛ-4 в группе больных ЯБ (64,8±8,6 пг/мл и 22,4±4,3 пг/мл соответственно, р<0,05). Максимальная концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови обследованного контингента определена в группе больных ЯБ, ассоциированной с Са§А штаммом НР (368,4±41,2 пг/мл, р<0,05).

В группе обследованных больных ЯБ было проведено исследование фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации препарата-маркера эуфиллина. В ходе исследования установлено (табл. 3), что среди 267 человек, страдающих язвенной болезнью, быстрый фенотип окисления определен у 106 больных (39,7%), медленный фенотип окислительного метаболизма зарегистрирован у 119 пациентов (44,6%), у 42 больных обнаружен очень медленный фенотип окисления (15,7%).

Таблица 3

Распределение больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма в зависимости от наличия НР

Фенотип окислительного метаболизма

Группа больных п быстрый Т'Л <9 медленный Т 'Л =9-15 очень медленный Т '/2 > 15

ЯБДПК 213 85 95 33

НР+ 202 81 90 31

НР- 11 4 5 2

ЯБЖ 54 21 24 9

НР+ 49 19 22 8

НР- 5 2 2 1

Итого: 267 106/39,7% 119/44,6% 42/15,7%

Проведенные исследования показали более низкий уровень изучаемых цитокинов в сыворотке крови больных ЯБ с быстрым фенотипом окислительного метаболизма (ИЛ-8 - 69,4±14,2 пг/мл, ИЛ-10 - 70,7±13,1 пг/мл, ФНО-а -110,1±13,5 пг/мл, ИНФ-у - 16,3±2,6 пг/мл, ИЛ-4 - 105,2±13,7 пг/мл) по сравнению с больными с медленным (ИЛ-8 - 97,7±15,4 пг/мл, ИЛ-1Р - 106,3± 17,9 пг/мл, ФНО-а - 195,4±17,4 пг/мл, ИНФ-у - 28,1±6,0 пг/мл, ИЛ-4 -242,7±26,4 пг/мл, р<0,01) и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма (ИЛ-8 - 191,9±22,7 пг/мл, ИЛ-10 - 214,5±21,9 пг/мл, ФНО-а -371,2±41,4 пг/мл, ИНФ-у - 110,2±21,2 пг/мл, ИЛ-4 - 358,1±41,3 пг/мл, р<0,01).

В.нашей работе проведен-анализ сопряженности фенотипа окислительного метаболизма с выявлением НР (табл. 4). Выявлены следующие закономерности: у больных с медленным и очень медленным метаболизмом CagA генотип НР обнаруживается достоверно чаще (х2=16,6; С=0,2; р=0,002).

Таблица 4

Частота фенотипа окислительного метаболизма у больных язвенной

болезнью в зависимости от наличия различных штаммов НР

Фенотип Больные ЯБ

окислительного п НР- НР+ НР Са§А+

метаболизма п=16 п=114 п=137

Быстрый 106 6 61 39

Медленный 119 7 38 74

Очень медленный 42 3 15 24

Дендрограмма

_Ward's Metliod.Euclideau

4

Я X ез н и S

О 4......................1...................-...............................-.........----------------------------—........................... ~гЧ

Фенотип TACT 11Л-4 ПЛ-8 HP CagA+ Рис. 3. Результаты кластеризации факторов риска тяжелого течения ЯБ.

Нами впервые с помощью кластерного анализа (рис. 3) выявлена ассоциация между инфицированием Cag А штаммом HP и высоким уровнем цито-кинов в сыворотке крови больных с медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма и тяжелым течением язвенной болезни, что, по всей видимости, может быть обусловлено модуляцией цитокинами моноокси-геназ цитохрома Р450 на фоне инфекции HP.

Таким образом, при инфицировании HP можно ожидать снижение активности окислительного метаболизма, что может стать обстоятельством для персонализированной фармакотерапии препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450.

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ФОРМУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Сравнительная оценка фармакологической и экономической эффективности персонализированных доз омепразола в лечении язвенной болезни. Дизайн исследования эффективности и безопасности индивидуализированной фармакотерапии больных ЯБДПК представлен на рисунке 4.

202 больных ЯБДПК Helicobacter pylori + возраст 18-48 лет, мужчин -156, жонщин - 76

Рис. 4. Дизайн исследования эффективности и безопасности индивидуализированной фармакотерапии больных ЯБ.

При изучении исходного уровня болевого и диспепсического синдрома с использованием 10-балльной визуально-аналоговой шкалы установлено, что до лечения у пациентов основной группы и группы сравнения достоверных различий в клинической картине не наблюдалось. В то же время при анализе симптомов заболевания у больных ЯБДПК в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма до проведения терапии отмечено, что у пациентов с быстрым фенотипом окислительного метаболизма выраженность болевого синдрома (Ме=6, min 5, шах 8) была ниже (рис. 5), чем в подгруппах больных с очень медленным метаболизмом (Ме=8, min 7, max 9, Т=2806,0, р=0,001).

При оценке влияния терапии (7-й день) на клинические проявления ЯБДПК (по данным 10-балльной визуально-аналоговой шкалы) отмечено снижение выраженности болевого и диспепсического синдромов (Ме=4, min 3, max 5; и Ме=5, min 3, max 6 баллов соответственно, р<0,05) у больных основной группы, причем за счет подгрупп с быстрым и медленным фенотипом окислительного метаболизма. В группе эзомепразола на 7-й день лечения болевой синдром (Ме=4, min 3, max 5 баллов) был достоверно меньше, чем в группе сравнения. Внутри основной группы достоверной разницы между подгруппами

больных с различным фенотипом окислительного метаболизма выявлено не было, в то же время в группе сравнения наблюдалось более быстрое (р<0,05) купирование болевого синдрома в подгруппе очень медленных «метаболизато-ров» (Ме 4, min 3, max 5 баллов) по сравнению с быстрыми «метаболизатора-ми» (Ме=6, min 5, max 8 баллов). Полученные результаты показали, что балльная оценка диспепсического синдрома на 7-й день терапии в группе больных, которым назначали эзомепразол, достоверно не отличалась в основной группе и группе сравнения.

п=202

9 9

7 ! ш

6 А

1

81 90 31

1. Быстрые "метаболизаторы" 2. Медленные "метаболизаторы" 3. Очень медленные "метаболизаторы"

П Болевой синдром, баллы ш Диспепсический синдром, баллы

Рис. 5. Выраженность исходного уровня болевого и диспепсического синдрома по шкале ВАШ у больных ЯБДПК с различными фенотипами окислительного метаболизма.

Примечание: * - достоверность различий с группой быстрых метаболизаторов, р=0,001.

Следует отметить, что для больных с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма характерно медленное купирование диспепсического синдрома в сравнении с быстрыми и медленными «метаболизаторами», что может быть связано с нежелательными побочными реакциями препаратов, назначенных в стандартной дозе очень медленным «метаболизаторам».

Исследование желудочной секреции при проведении рН-метрии выявило умеренную гиперацидность в основной группе и группе сравнения до лечения. В подгруппе больных с очень медленным фенотипом окислительного метабо-

лизма зарегистрирована более выраженная гиперацидность (1,3±0,14) в сравнении с показателями рН-метрии быстрых «метаболизаторов» (1,6±0,18, р<0,05).

У больных ЯБДПК основной группы рН желудочного сока (3,97±0,25) была достаточной для успешной эрадикации НР. Этот показатель в группе сравнения составил 3,46±0,26 (р<0,05), преимущественно за счет подгруппы больных с быстрым и медленным фенотипом окислительного метаболизма.

В нашем исследовании эрадикация НР в основной группе больных ЯБДПК по данным дыхательного уреазного теста произошла в 83,7% случаев, по данным быстрого уреазного теста в 89,3% случаев. Определено достоверное различие в частоте эрадикации в основной группе и группе сравнения: более высокая частота эрадикации НР установлена в основной группе, как по данным дыхательного уреазного теста (х2=4,2; р=0,04), так и быстрого уреазного теста (Х2=4,6; р=0,03). При оценке частоты эрадикации НР в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма выявлено, что в основной группе эрадикация была достаточно высокой (более 80%) и достоверно не различалась во всех подгруппах (рис. 6). Частота эрадикации НР в группе сравнения была достоверно ниже в подгруппе быстрых (62%) и медленных (66%) «метаболизаторов» по сравнению с очень медленными «метаболизаторами» (93%, х2=6,8, р=0,04).

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0

(2 Основная группа 13 Группа сравнения

Рис. 6. Эффективность эрадикации НР в обследуемых группах.

Примечание: * - достоверность различий с основной группой, **- достоверность различий с группой больных, получавших эзомепразол, р=0,04.

быстрые медленные очень Эзомепразол

"окислители" "окислители" медленнные

"окислители"

Изучение эффективности эрадикации HP у наблюдаемого контингента показало, что в основной группе частота эрадикации HP, по данным дыхательного уреазного теста, у быстрых, медленных и очень медленных «метаболиза-торов» достоверно не отличается от группы эзомепразола, в то же время эради-кация HP у быстрых и медленных «метаболизаторов» в группе сравнения оказалась менее эффективной, чем в группе эзомепразола (х2=8,2; р=0,02).

Таким образом, результаты исследований показали сопоставимую клиническую и эрадикационную эффективность индивидуализированной в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма терапии больных ЯБ со схемой лечения, включающей эзомепразол.

Изучение динамики изменения иммунного статуса в обследуемых группах до и после проведения эрадикационной терапии показало, что в основной группе уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИНФ-у) достоверно (в среднем в 1,5-1,7 раза) снизился после лечения, в группе сравнения наблюдается статистически значимое уменьшение сывороточной концентрации ИЛ-ip и ИНФ-у (в 1,1 и 1,3 раза соответственно). Достоверного снижения уровня ИЛ-4 в основной группе и группе сравнения не достигнуто. Следует отметить, что, по данным C.B. Сибиряка (2003), снижение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов может способствовать повышению активности цитохрома Р450. Таким образом, после успешной эрадикации HP, способствующей снижению сывороточной концентрации цитокинов, следует ожидать восстановления активности монооксигеназ печени и необходимо повторно определять фенотип окислительного метаболизма для персонализации фармакотерапии.

При исследовании качества жизни по показателям опросника GSRS достоверной разницы исходных показателей у больных ЯБДПК до лечения не обнаружено.

Изучение влияния терапии на показатели КЖ у больных ЯБДПК выявило следующие закономерности: отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение уровня показателей по шкалам «боль», «рефлюкс», «диспепсия» в обеих группах уже на 7-й день лечения. По шкалам «диарея» и «запор» значимые изменения наблюдались только к 14-му дню (р<0,05). В основной группе отмечены достоверно (р<0,05) более низкие относительно группы сравнения показатели шкал опросника «боль» и «диспепсия» на 7-й и 14-й день, по шкале «рефлюкс» - на

14-й день. По шкалам «диарея» и «запор» достоверных различий между группами не выявлено. При анализе шкалы суммарного измерения достоверно более низкие показатели определены на 14-й день терапии в основной группе (Ме=24, min 18, max 31 балл), в группе сравнения Ме=26 (min 20, max 31 балл; Р<0,05).

При анализе эффективности влияния терапии на КЖ больных ЯБДПК между группами в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма были получены следующие результаты: в основной группе достоверных отличий по показателям опросника GSRS в подгруппах с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма зарегистрировано не было; у пациентов с быстрым фенотипом окислительного метаболизма основной группы и группы сравнения на 14-й день установлены достоверные различия по показателям - «боль» (Ме=5, min 4, max 6; и Ме=6, min 5, max 7 баллов соответственно, р<0,05), «рефлюкс» (Ме=4, min 3, max 5; и Ме=5, min 4, max 6 баллов соответственно, р<0,05), «диспепсия» (Ме-4, min 3, max 5; и Ме=5, min 3, max 6 соответственно, р<0,05) и «шкале суммарного измерения» (Ме=23, min 20, max 29; и Ме=24, min 23, max 30 соответственно, р<0,05). Такие же закономерности выявлены в подгруппах с медленным фенотипом окислительного метаболизма.

Следует подчеркнуть, что различий между очень медленными «метаболи-заторами», кроме шкалы «диспепсия», в группах обследованных больных выявлено не было. Обращает на себя внимание тот факт, что в обеих группах у пациентов с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма показатель синдрома диспепсии не уменьшился по сравнению с исходными значениями, что, по всей видимости, связано с побочным действием лекарственных препаратов, возникшим из-за особенностей окислительного метаболизма у пациентов с ЯБДПК.

Важно отметить, что в группе эзомепразола при оценке динамики показателей КЖ пациентов с ЯБ по опроснику GSPS на фоне терапии установлено, что на 14-й день терапии показатели качества жизни по шкалам «боль», «рефлюкс», «суммарное измерение» были достоверно лучше, чем у быстрых и медленных «метаболизаторов» в группе сравнения и медленных «метаболизато-ров» основной группы, а по шкале «диспепсия» - с очень медленными «метабо-лизаторами» группы сравнения. Достоверных различий по шкалам «запор» и «диарея» не зарегистрировано.

Таким образом, исследования показали сопоставимое влияние на качество жизни больных ЯБ (по опроснику вБРЭ) лечения, включающего эзомепра-зол и индивидуализированную в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма терапию. Установлено, что использование стандартных схем терапии отличается меньшей результативностью влияния на качество жизни больных ЯБ по сравнению с основной группой и группой эзомепразола.

При анализе частоты рецидивирования в наблюдаемых группах больных через год после проведенного курса противоязвенной терапии выявлено (табл. 5), что в основной группе язвенная болезнь рецидивировала у 11 человек (13%). В группе сравнения через год рецидив язвенной болезни определен у 22 пациентов (26%), что достоверно больше (х2=3,8; р=0,05), чем в группе до-зозависимой терапии.

Таблица 5

Частота рецидивирования ЯБ через год после проведенного курса терапии

Основная группа (п=86) Группа сравнения (п=85)

Результат лечения НР+ НР-14 (16%) 72 (84%) НР+ НР-26(31%) 59(69%)

Рецидив язвы через год 9 (64%) 2 (3%) 18(70%) 4(7%)

Итого рецидивов 11 (13%) 22 (26%)*

Примечание: * - достоверность различий с основной группой (р<0,05).

Сравнительный фармакоэкономический анализ лечения в обследуемых группах. В нашей работе для оценки экономической эффективности терапии проведен анализ «затраты-эффективность». Критериями сравнения являлись рубцевание язвенного дефекта и эрадикация НР. При проведении фарма-коэкономического анализа учитывалась средняя стоимость препаратов, входивших в 7-дневный курс эрадикационной терапии, по данным аптечной сети г. Курска.

Начальная стоимость лечения одного больного в группе дифференцированного назначения омепразола составила 1450 рублей, в группе сравнения 1370 руб., в группе больных, получавших эзомепразол, - 2020 руб.

Стоимость одного эффективно вылеченного от хеликобактерной инфекции больного в группе дифференцированного назначения омепразола составила

1730 рублей, группе сравнения - 1970 рублей, в группе больных, получавших эзомепразол, - 2240 рублей.

Изучение соотношения «затраты-эффективность» в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма показало (табл. 6), что экономичность лечения в группе дифференцированного назначения омепразола обусловлена особенностью терапии в подгруппах с быстрым н медленным фенотипом окислительного метаболизма.

Таблица б

Анализ «затраты-эффективность» эрадикации НР у больных с различным фенотипом окислительного метаболизма_

Показатель Фенотип окислительного метаболизма

Быстрый Медленный Очень медленный

Основная группа Группа сравнения Основная группа Группа сравнения Основная группа Группа сравнения

34 34 38 38 14 13

Суммарная стоимость лечения больных в подгруппах, руб. 51000 46580 54340 52060 19180 17810

Количество больных, у которых произошло рубцевание язвы 33 30 37 34 14 13

Соотношение «затраты-эффективность» по рубцеванию язвы, руб. 1545,5 1552,7 1468,6 1531,2 1370 1370

Количество больных, у которых эра-дикация НР оказалась успешной 28 20 32 27 12 12

Соотношение «за-траты-эффектив-ность» по эрадикации НР, руб. 1821,4 2329,0 1698,1 1928,1 1598,3 1484,2

В процессе лечения у части обследуемого контингента (36%) возникли нежелательные побочные реакции (табл. 7) в виде головной боли, головокру-

жения, тошноты, сухости и горечи во рту, антибиотико-ассоциированной диареи, которые были кратковременными и не требовали отмены препаратов. При диарее согласно национальным рекомендациям назначались пробиотики.

Следует отметить, что достоверной разницы в частоте побочных эффектов в группах не обнаружено (х2=8,2; р=0,02), что свидетельствовало о безопасности персонифицированной терапии.

Таблица 7

Частота нежелательных лекарственных реакций в группах

Основная Группа Группа

Вид реакции группа сравнения эзомепразола

(п=86) (п=85) (п=31)

Головная боль, головокружение 5 (6%) 8 (9%) 2 (6%)

Тошнота 26 (30%) 22 (26%) 6 (20%)

Горечь или сухость во рту 30 (35%) 24 (28%) 10 (33%)

Антибиотико-ассоциированная диарея 16 (19%) 19 (22%) 7 (23%)

ВСЕГО пациентов с НЛР 31 (36%) 28 (33%) 10(32%)

Таким образом, в результате проведенных исследований было установлено, что индивидуализированная, дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма (определенного по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина) эрадикационная терапия характеризовалась большей результативностью влияния на клинические проявления заболевания, эрадикацию НР и показатели качества жизни у больных язвенной болезнью. Применение персонализированных схем лечения у больных язвенной болезнью с использованием дифференцированных от фенотипа окислительного метаболизма доз ингибиторов протонной помпы является экономически оправданным.

Вышеизложенное позволяет прийти к заключению о том, что фенотип окислительного метаболизма, оцененный по тест-препарату эуфиллину, является фактором, прогнозирующим клинический антисекреторный эффект ИПП, и позволяет модифицировать и расширить алгоритм лечения язвенной болезни (рис. 8) с учетом применения персонализированной дозозависимой антихели-кобактерной терапии.

Диспансерное наблюдение

Дополнительное обследование всем больным на момент осмотра: Выявление факторов риска тяжелого течения ЯБ (наследственность, курение, употребление алкоголя, несоблюдение режима питания, НПВС), тест акцентуации свойств темперамента, качество жизни по опроснику GSRS до и после лечения, опросник по комплаенсу Определение Фенотипа окислительного метаболизма по препарату-мгркеру эуФиллину

НР+

11

Прсварвт Быстрые «метабо-лизаторы» Медленные «метабол н* заторы» Очень медленные «метаболи-заторы»

НПП 2 р/д 40 мг 30 мг 20 мг

Кларитро* мнцин 2 р/д 500 мг 500 мг 500 мг

Амокснии-ллин 2 р/д 1000 мг 1000 мг 1000 мг

Контроль эрадикаиии через 4 недели 2 методами

НР+, отсутствие рубцевания

НР-

Наблюдение Отказ от вредных привычек, соблюдение режима

питания ФГДС, диагностика НР один раз в год или при рецидиве Повторный курс терапии пои рецидиве (язва или НР+) (по требованию) Решение вопроса об эрадикационной терапии членов семьи

НР+

НР+

Повторное исследование HP через месяц другими методами

НЕТ

НР-

ДА

Ранее проводились курсы эрадикационной терапии

Терапия схемой второго выбора (ИПП. денол, тетрациклин, метронидазол или альтернативной схемой (Маастрихт 3)

Рис, 7. Алгоритм персонализированной тактики ведения больного язвенной болезнью.

выводы

1. Фармакоэпидемиологическое исследование тактики лечения больных язвенной болезнью в лечебно-профилактических учреждениях г. Курска и Курской области показало, что диагностика Helicobacter pylori до назначения эра-дикационной терапии была проведена у 21% больных язвенной болезнью, контроль за эрадикацией Helicobacter pylori осуществлялся у 7% пациентов. Эради-кационную терапию, соответствующую Национальным рекомендациям по гастроэнтерологии, получали 20% пациентов с язвенной болезнью.

2. Фармакоэкономический анализ применения ультопа, омеза и омепра-зола выявил, что при одинаковой эффективности по заживлению язвенного дефекта среди генериков омепразола клинически эффективным и экономически выгодным препаратом в проведении эрадикационной терапии оказался ультоп.

3. Анализ психологического профиля личности больных язвенной болезнью с помощью теста акцентуации свойств темперамента показал преобладание эмоционально-нестабильного типа личности (37%); смешанные типы личности встречались в меньшем проценте случаев (гипертимно-нестабиль-ный - 24%, дистимно-нестабильный - 18%, инертный смешанный - 9%). Установлена ассоциация между типом акцентуации свойств темперамента, показателями качества жизни, тяжестью течения язвенной болезни и комплаенсом пациентов: для больных с гипертимным или смешанным типами темперамента характерно течение Я Б легкой и средней степени тяжести и высокая приверженность к терапии; для больных с эмоционально-нестабильным типом - низкий комплаенс и тяжелое течение заболевания.

4. Выявлена возможность разделения больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма, определенной на основании динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина, на группы с быстрым (Т Vi < 9 час), медленным (Т 'А = 10-15 часов) и очень медленным фенотипом окисления (Т 'Л > 15 часов). Определено соотношение этих групп (39,7%; 44,6%; 15,7% соответственно).

5. При анализе симптомов заболевания у больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма отмечено, что у пациентов с быстрым фенотипом окислительного метаболизма выраженность болевого синдрома была достоверно ниже (в 1,3 раза), чем в подгруппах больных с очень медленным метаболизмом.

6. У больных язвенной болезнью обнаружена причинно-следственная связь между инфицированностью Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и фенотипом окислительного метаболизма, определенным по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина: среди пациентов с язвенной болезнью и выявлением CagA штамма Helicobacter pylori достоверно чаще встречаются лица с медленным и очень медленным фенотипом; в свою очередь, при успешной эрадикации Helicobacter pylori, которая способствует снижению сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, следует ожидать восстановления активности монооксигеназ печени, что может уменьшить эффективность назначаемых препаратов.

7. Установлено, что фенотип окислительного метаболизма, определенный по показаниям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина, является важным фактором, который обеспечивает степень выраженности противоязвенного эффекта ингибиторов протонного насоса, подвергающихся биотрансформации системой монооксигеназ печени.

8. Индивидуализированная, дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма терапия (у больных с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма применялись стандартные дозы омепразола - 40 мг/сут., с медленным фенотипом окислительного метаболизма - 60 мг/сут. в 2 приема, при быстром фенотипе - 80 мг/сут. в 2 приема) и фармакотерапия с использованием эзомепразола характеризовались максимальной результативностью влияния на клинические проявления заболевания и выраженность антисекреторного эффекта (рН=3,97±0,25) в сравнении со стандартной терапией (рН=3,46±0,2б, р<0,05).

9. В результате лечения в основной группе больных с дозозависимой терапией отмечено достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-lß, ФНО-а, ИНФ-у) в среднем в 1,5-1,7 раза, в группе сравнения наблюдается статистически значимое уменьшение сывороточной концентрации ИЛ-lß и ИНФ-у в 1,1 и 1,3 раза соответственно.

10. При оценке частоты эрадикации HP у больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма установлено, что в основной группе с дозозависимой терапией эрадикация была достаточно высокой (86%) и достоверно не различалась во всех подгруппах. Частота эрадикации Helicobacter pylori в группе сравнения была достоверно ниже в подгруппе бы-

стрых (59%) и медленных (71%) «метаболизаторов» по сравнению с очень медленными «метаболизаторами» (92%). В основной группе с дозозависимой терапией частота эрадикации Helicobacter pylori у быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» (86%) достоверно не отличалась от группы эзо-мепразола (90%).

11. Выявлено сопоставимое влияние на качество жизни больных язвенной болезнью (по опроснику GSPS) лечения, включающего эзомепразол и дозозави-симую терапию. Установлено, что использование стандартных схем терапии отличается меньшей результативностью влияния на качество жизни пациентов с язвенной болезнью.

12. Применение персонализированных схем лечения у больных язвенной болезнью экономически выгоднее, чем стандартная терапия и схема с применением эзомепразола: стоимость одного эффективно вылеченного от хеликобак-терной инфекции больного в группе дифференцированного назначения омепра-зола составила 1730 рублей, в группе сравнения - 1970 рублей, в группе больных, получавших эзомепразол, - 2240 рублей.

13. В процессе лечения у части обследуемого контингента (36%) возникали нежелательные лекарственные реакции в виде головной боли, головокружения, тошноты, сухости и горечи во рту, антибиотико-ассоциированной диареи, которые были кратковременными и не требовали отмены препаратов. Достоверной разницы в частоте побочных эффектов в группах с различным фенотипом окислительного метаболизма не получено, что свидетельствовало о безопасности персонализированной терапии.

14. В результате динамического наблюдения через год в группе больных со стандартной терапией рецидив язвенной болезни возник у 26% пациентов, что достоверно выше, чем в основной группе с дозозависимой терапией (13%).

15. Для снижения частоты рецидивов, осложнений и расходов на лечение на основании исследования паратипических факторов, психологического статуса, показателей качества жизни и доказанной эффективности дозозависимой терапии разработан алгоритм персонализированного ведения пациентов с язвенной болезнью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках национального проекта «Здоровье» при проведении диспансеризации населения необходимо обеспечить внедрение в практику лечебно-профилактических учреждений обязательной диагностики Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью для контроля эффективности эрадикаци-онной терапии.

2. У больных язвенной болезнью целесообразно проведение теста акцентуации свойств темперамента, так как выявление эмоционально-нестабильного типа является критерием усиления контроля врача за приверженностью пациента к лечению, что может повысить эффективность назначаемой терапии и улучшить качество жизни больных.

3. Использование эуфиллина как препарата-маркера позволяет оценить метаболический профиль больных с язвенной болезнью. Широкое внедрение в клиническую практику доступного метода фенотипировання больных позволит оптимизировать медикаментозную антисекреторную терапию.

4. После успешной эрадикации Helicobacter pylori в связи с возможными изменениями активности ферментов цитохрома Р450 необходимо повторно определять фенотип окислительного метаболизма для персонализации фармакотерапии.

5. На основании предложенного алгоритма при проведении эрадикаци-онной терапии больным язвенной болезнью с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма рекомендуется применять стандартные дозы омепразола (40 мг/сут.).

6. У больных язвенной болезнью с медленным фенотипом окислительного метаболизма обосновано назначение стартовой дозы омепразола в 1,5 раза выше стандартной (60 мг/сут. в 2 приема) с последующей коррекцией ее в зависимости от полученного эффекта. Пациентам с быстрым фенотипом окислительного метаболизма целесообразно увеличение стартовой дозы омепразола до 80 мг/сут в 2 приема.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список научных работ, опубликованных в реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК:

1. Analysis of common transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms in gastric and duodenal ulcer disease: Pilot study / A.V. Polonikov, V.P. Ivanov, AA. Stepchenko at al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -

2007. - Vol. 22, № 4. - P. 555-564.

2. Степченко, A.A. Частота выявления Helicobacter pylori слизистой оболочки в зависимости от особенностей клинико-эндоскопической картины язвенной болезни / А.А. Степченко // Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. -

2008.-№3.-С. 81-84.

3. Степченко, А.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori / А.А. Степченко // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - № 1. -С. 39-46.

4. Влияние трех точковых мутаций в промоторе гена TNF-a на клинические проявления и осложнения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.В. Полоников, В.П. Иванов, А.А. Степченко и др. // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2009. - № 1.-С. 8-11.

5. Степченко, А.А. Фармакоэкономический анализ затрато-эффективности схем антихеликобактерной терапии при язвенной болезни / А.А. Степченко // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 129.

6. Прибылова, Н.Н. Противовоспалительная цитокинемия как фактор защиты при язвенной болезни, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / Н.Н. Прибылова, А.А. Степченко // Аллергология и иммунология. - 2009. -Т. 10, № 1. - С. 124.

7. Степченко, А.А. Психофизиологические факторы у больных язвенной болезнью / А.А. Степченко // Вестн. новых мед. технологий. - 2009. - Т. XVI, №2.-С. 87-88.

8. Степченко, А.А. Взаимосвязь фенотипа окисления, определенного по препарату-маркеру, с выраженностью клинического эффекта омепразола у больных язвенной болезнью / А.А. Степченко // Клин, фармакология и терапия. - 2009. - № 6. - С. 49-50.

9. Степченко A.A. Цитокиновый профиль у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / A.A. Степченко // Рос. аллергол. журн. - 2009 (вып. 1). 3. - С. 392.

10. Степченко, A.A. Цитокиновый профиль у больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма / A.A. Степченко, H.H. Прибылова, Н.Г. Филиппенко // Междунар. журн. по иммунореабилита-ции.-2010.-Т. 12, №2.-С. 156.

11. Эффективность персонализированной фармакотерапии больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма / A.A. Степченко, H.H. Прибылова, Н.Г. Филиппенко и др. / Курский науч,-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - Курск, 2010. -№ 2. - С. 131-137.

12. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / A.A. Степченко, Н.Г. Филиппенко, H.H. Прибылова, С.В. Поветкин // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - Курск, 2010. - № 3. - С. 134-139.

13. Степченко, A.A. Иммунные нарушения у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / A.A. Степченко // Вестн. новых мед. технологий. - 2010. - Т. XVII, № 4. - С. 118-121.

14. Фармакоэкономическая эффективность генериков омепразола в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / A.A. Степченко, Н.Г. Филиппенко, H.H. Прибылова и др. // Биомедицина. - 2010. - № 5. -С. 135-138.

15. Сравнительная эффективность персонализированной в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма фармакотерапии больных язвенной болезнью и схем с использованием моноизомера омепразола - эзомепразола / A.A. Степченко, H.H. Прибылова, Н.Г. Филиппенко, С.В. Поветкин // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 8. - С. 75-81.

Монография:

Степченко, A.A. Персонализированная дозозависимая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования формулярной системы лечения заболеваний / A.A. Степченко, Н.Г. Филиппенко, H.H. Прибылова. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2011.- 146 с.

Список научных работ, опубликованных в других изданиях:

1. Степченко, А.А. ФНО-а и неоптерин при язвенной болезни различной локализации / А.А. Степченко // Сб. материалов XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2007. - С. 217.

2. Степченко, А.А. Возможности достоверной диагностики Helicobacter pylori при язвенной болезни / А.А. Степченко, И.А. Бабаскина, Н.В. Соловьёва // Сб. материалов XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2007. -С. 218.

3. Чумакова, Л.В. Опыт применения препарата мексидол в лечении психофизиологических нарушений у больных язвенной болезнью / Л.В. Чумакова, А.А. Степченко, А.И. Жигулина // Сб. материалов XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 246.

4. Частота обнаружения и степень обсеменения слизистой оболочки Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от давности язвенного анамнеза и частоты рецидивов заболевания / А.А. Степченко, Т.Н. Шу-рова, Н.В. Соловьева, О.Б. Николаева // Университетская наука: Взгляд в будущее: сб. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2007. - Т. I. - С. 264-265.

5. Сравнительная чувствительность различных методов диагностики Helicobacter pylori при язвенной болезни / А.А. Степченко, М.П. Туточкина, И.И. Чурилов, И.А. Бабаскина // Университетская наука: Взгляд в будущее: сб. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. -Курск, 2007. - Т. 2. - С. 263-264.

6. Уровень интерлейкина-8 и интерлейкина-4 в сыворотке крови больных язвенной болезнью / А.А. Степченко, Н.Н. Прибылова, М.П. Туточкина и др. / Рос. аллергол. журн. (Материалы VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»), - 2007. -№ 3. - С. 65.

7. Оценка эффективности схем лечения язвенной болезни с использованием ингибитора протонной помпы - омепразола / А.А. Степченко, Н.Н. Прибылова, М.П. Туточкина, Е.Ю. Степченко // Рос. журн. гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. - 2008. - Т. XVIII, № 5. - С. 39.

8. Соловьева, Н.В. Психосоциальные факторы в хронизации язвенной болезни / Н.В. Соловьева, А.А. Степченко // Сб. материалов II Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - С. 95.

9. Вариабельность сердечного ритма у больных кислотозависимыми заболеваниями / Н.Н. Прибылова, Л.А. Степченко, А.В. Прасолов и др. // Материалы 10-го Всерос. науч.-образоват. форума «Кардиология». - М., 2008. -С. 90.

10. Степченко, А.А. Изменение свойств темперамента у больных язвенной болезнью / А.А. Степченко // Материалы III Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2008. - С. 228229.

11. Изменение фоновой электроэнцефалограммы у больных язвенной болезнью / Н.Н. Прибылова, А.А. Степченко, Д.В. Плотников и др. // Материалы III Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М„ 2008. - С. 229.

12. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori / Н.В. Соловьева, А.А. Степченко, М.П. Гуточкина и др. // Материалы съезда кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику». - М. - Рязань, 2008. - С. 304-306.

13. Изменения черт характера у больных язвенной болезнью / Н.Н. Прибылова, А.А. Степченко, Д.В. Плотников и др. // Материалы I Междунар. дис-танц. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 224-226.

14. Степченко, А.А. Определение роли паратипических факторов в возникновении язвенной болезни / А.А. Степченко // Материалы I Междунар. дис-танц. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 226-228.

15. Степченко, А.А. Акцентуация свойств темперамента у больных язвенной болезнью / А.А. Степченко и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. -№25,4. II.-С. 376.

16. Степченко, А.А. Фармакологическая и экономическая эффективность омепразола и эзомепразола в лечении язвенной болезни / А.А. Степченко // XIV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2009. - С. 290-300.

17. Прибылова, Н.Н. Вариабельность сердечного ритма у больных язвенной болезнью / Н.Н. Прибылова, А.А. Степченко // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 5. - С. 131-132.

18. Фармакоэпидемиологическое исследование тактики ведения больных язвенной болезнью в лечебно-профилактических учреждениях Курской облас-

ти / А.А. Степченко, Н.Н. Прибылова, Н.Г. Филиппенко и др. // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. межвуз. конф., посвящ. памяти проф,

B.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: Изд-во КГМУ, 2009. - С. 325-326.

19. Степченко, А.А. Взаимосвязь психологического статуса больных язвенной болезнью и тяжести течения заболевания / А.А. Степченко // IV Национальный конгресс терапевтов (XX съезд российских терапевтов): сб. материалов. -М„ 2009. -С. 241.

20. Степченко, А.А. Оценка качества жизни больных язвенной болезнью / А.А. Степченко // IV Национальный конгресс терапевтов (XX съезд российских терапевтов): сб. материалов. - М., 2009. - С. 241-242.

21. Степченко, А.А. Сравнительная фармакологическая и экономическая эффективность омепразола и эзомепразола в лечении язвенной болезни / А.А. Степченко // Сб. материалов XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М„ 2009. - С. 263-264.

22. Безносое, Н.С. Диагностика и терапия заболеваний желудочно-кишечного тракта: учеб. пособие для участковых терапевтов и врачей общей практики / Н.С. Безносов, Е.Г. Кузьмина, А.А. Степченко. - Курск: Изд-во КГМУ, 2009. - 140 с.

23. Избранные вопросы внутренней патологии: учеб. для участковых терапевтов и врачей общей практики / Л.И. Князева, И.И. Горяйнов, А.А. Степченко и др.; под ред. Л.И. Князевой. - Курск: Изд-во КГМУ, 2009. - 524 с.

24. Степченко, А.А. Оценка показателей качества жизни как условие повышения эффективности противоязвенной терапии / А.А. Степченко, Н.Н. Прибылова, Н.Г. Филиппенко // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 2010. - С. 260.

25. Возможности индивидуализации терапии омепразолом больных язвенной болезнью / А.А. Степченко, Н.Г. Филиппенко, Н.Н. Прибылова и др. // Казанская наука. - 2010. - № 1. - С. 342-344.

26. Частота инфицирования Cag А штаммом Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью с различным фенотипом окислительного метаболизма / А.А. Степченко, Н.Г. Филиппенко, О.А. Крючков, А.Е. Литвинов // Университетская наука: Взгляд в будущее. Материалы итоговой науч. конф. КГМУ и Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН и отд. РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. -Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - Том II. -

C. 100-103.

27. Подходы к персонализированной фармакотерапии язвенной болезни / A.A. Степченко, Н.Г. Филиппенко, H.H. Прибылова, O.A. Крючков // Университетская наука: Взгляд в будущее. Материалы итоговой науч. конф. КГМУ и Центр,-Чернозем, науч. центра РАМН и отд. РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. -Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - Том И. - С. 103106.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ДИ - доверительный интервал

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-lß -интерлейкин -1 бета

ИЛ-4 - интерлейкин - 4

ИЛ-8 - интерлейкин - 8

ИНФ-у - интерферон гамма

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ИФА - иммуноферментный анализ

КЖ - качество жизни

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

МЦИКЖ - Международный центр исследования качества жизни

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОШ - отношения шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

TACT - тест акцентуации свойств темперамента

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа

ЯБ - язвенная болезнь

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

С - коэффициент сопряженности Пирсона

GSRS - опросник Gastrointestinal Symptom Rating Scale

HP - Helicobacter pylori

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 04.03.2011 г. Подписано в печать 09.03.2011 г. Формат 30x427g. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 150"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы, связанной с современным состоянием гастроэнтерологии и перспективами ее дальнейшего развития, обусловлена продолжающимся ростом частоты и распространенности заболеваний органов пищеварения, их тяжелым и нередко прогрессирующим течением, приводящим к преждевременной инвалидности и смерти больных, необходимостью совершенствования методов лечения [37, 42, 229].

Следует отметить, что в России каждый десятый взрослый житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения [42]. Несмотря на совершенствование диагностических и лечебно-профилактических методов, среди болезней органов пищеварения язвенная болезнь продолжает оставаться одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью как в России, так и во всем мире [37, 87, 108, 229, 274]. По данным мировой статистики, это заболевание встречается у 6-10% населения земного шара [37, 251, 289]. Ежегодно под диспансерным наблюдением находятся около 3 млн. больных язвенной болезнью, из них в течение года временно теряют трудоспособность 77,9% мужчин и 82,0% женщин; свыше трети пациентов пользуются больничными листами повторно [42, 72]. По данным статистических материалов Минздравсоцразвития России и Комитета здравоохранения Курской области, в 2006 г. заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Российской Федерации составила 128,9 на 100 тыс. населения, в Курской области - 135,4 на 100 тыс. населения [65]. Следует подчеркнуть, что от осложнений, связанных с неэффективным лекарственным лечением, в России ежегодно умирают около 6000 человек трудоспособного возраста [43].

Необходимо признать, что чрезвычайно привлекательная идея этиологического лечения Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний, несмотря на почти 30-летнюю историю, не решена. Современные научно обоснованные и стандартизированные схемы эрадикационной терапии, к сожалению, не приводят к полному уничтожению бактерий во всех случаях. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori варьирует в различных регионах мира от 30 до 90% [197, 286, 324]. Отсутствие чётких критериев выбора рациональной фармакотерапии, позволяющих обеспечить в достаточной мере индивидуальный подход к лечению, обусловливает актуальность и необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

При выборе оптимальных лекарственных средств лечения язвенной болезни существуют определенные трудности. В их основе лежит большое представительство лекарственных форм и отдельных препаратов, предлагаемых для лечения язвенной болезни на рынке лекарственных средств. При этом дискутабельными продолжают оставаться вопросы, связанные с использованием конкретных фармакотерапевтических режимов [34, 42, 81, 188, 274, 297]. Следует отметить, что в настоящее время активно обсуждается необходимость оптимизации использования лекарственных средств в области здравоохранения и строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [82, 97, 129, 188, 216, 260, 286, 297].

Особое значение придается внедрению формуляров и их рациональному использованию в стационарах и поликлиниках [98, 143, 188, 214, 216]. Однако формулярные списки зачастую составляются без должного критического осмысления. Система оценки и объективизации информации об эффективности лекарственных средств несовершенна [7]. Перспективной является концепция «доказательной медицины», в соответствии с которой стратегия отбора лекарственных средств определяется на основе мета-анализов рандомизированных контролируемых клинических исследований [72, 98, 216, 293].

Кроме того, фармакологические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [84, 138, 204, 346]. Это в одних случаях приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Для подбора индивидуальной дозы и предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо определение фармакометаболизирующей функции печени [92, 97,210,213,216].

Следует отметить, что процесс изучения фармакокинетики лекарственных средств становится проще при использовании препаратов-маркеров окислительного метаболизма [138, 183, 210]. Наличие совпадения путей биотрансформации антисекреторных средств и препаратов-маркеров может стать основой оптимизации фармакотерапии язвенной болезни [138, 204, 210]. Поэтому изучение фармакологических принципов индивидуализации эффективной и безопасной фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний представляется весьма перспективным, поскольку позволяет осуществить выбор наиболее эффективных лекарственных средств, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента и улучшить прогноз и качество жизни больных язвенной болезнью.

Необходимо признать, что, наряду с клиническими и социальными факторами, одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения, в том числе и у больных язвенной болезнью [88, 261, 279]. С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности [129, 143, 157, 211, 216, 260], что будет способствовать повышению эффективности лечения больных язвенной болезнью, позволит решить проблемы персонализа-ции противоязвенной терапии. Все вышесказанное определило цели и задачи исследования.

Цель исследования

Научное обоснование фармакологических принципов персонализированного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний.

Задачи исследования

1. Выполнить фармакоэпидемиологический анализ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в лечебно-профилактических учреждениях г. Курска и Курской области.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности гене-риков омепразола, которые наиболее часто используются при лечении язвенной болезни в Курской области.

3. Оценить психофизиологические особенности (акцентуация свойств темперамента, показатели качества жизни) у больных язвенной болезнью различной степени тяжести.

4. Определить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных язвенной болезнью в зависимости от тяжести и длительности заболевания, фенотипа окислительного метаболизма.

5. Выявить возможность распределения больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма и определить соотношение быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» на основании динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина.

6. Выявить взаимосвязь фенотипа окислительного метаболизма с наличием Helicobacter pylori и нарушениями иммунного статуса у больных язвенной болезнью.

7. Провести оценку клинической, эрадикационной, фармакоэкономиче-ской эффективности и безопасности персонализированной дозозависимой терапии в сравнении со стандартными схемами лечения с использованием омепразола и эзомепразола.

8. Разработать алгоритм ведения пациентов с язвенной болезнью с учетом персонализации эрадикационных схем для снижения частоты рецидивов, осложнений и расходов на лечение данной категории больных.

Научная новизна исследования

В работе впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ амбулаторных карт и историй болезни лиц, страдающих язвенной болезнью и проживающих в г. Курске и Курской области. Выявлено, что в Курской области остается значительное число больных, в лечении которых используются препараты, не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.

У больных язвенной болезнью при определении особенностей психологического статуса впервые применен тест акцентуации свойств темперамента. Установлено, что среди больных язвенной болезнью преобладают следующие типы личности: гипергимный, эмоционально-нестабильный и смешанные типы - гипертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный и инертный смешанный.

Впервые выявлено, что у больных язвенной болезнью имеет место взаимосвязь между типом акцентуации свойств темперамента и тяжестью течения язвенной болезни: среди пациентов с гипертимным или смешанными типами темперамента превалируют пациенты с легкой и средней степенью тяжести течения заболевания, для больных с эмоционально-нестабильным типом характерно тяжелое течение язвенной болезни. Неблагоприятное течение язвенной болезни и низкие показатели качества жизни у лиц с эмоционально-нестабильным типом акцентуации свойств темперамента связаны с низкой приверженностью к терапии.

В проведенном исследовании впервые изучено влияние фенотипа окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокине-тики тест-препарата эуфиллина, на эффект фармакологического лечения и взаимосвязь его с другими факторами гомеостаза организма.

Впервые представлена характеристика клинической картины, типов акцентуации свойств темперамента, показателей иммунного статуса, качества жизни больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма. Показано, что наличие очень медленного фенотипа у больных язвенной болезнью сопряжено с более тяжелым течением язвенной болезни, наиболее выраженными изменениями иммунного статуса и снижением показателей качества жизни. У больных язвенной болезнью обнаружена причинно-следственная связь между инфицированностью Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и фенотипом окислительного метаболизма.

На основе проведения сравнительной оценки клинической и экономической эффективности в работе впервые изучена персонализированная дозо-зависимая от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации тест-препарата эуфиллина, фармакотерапия больных язвенной болезнью. Разработан алгоритм использования различных схем дозированной индивидуализированной терапии больных язвенной болезнью.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие причинно-следственной связи между инфицированием Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, показателей качества жизни, типом акцентуации свойств темперамента и фенотипом окислительного метаболизма.

На основании полученных данных обоснована методология персонализированного подхода к лечению язвенной болезни. Показано, что использование противоязвенной терапии, дозозависимой от фенотипа окислительного метаболизма, сопровождается большей результативностью корригирующего влияния на клинические показатели, эрадикацию Helicobacter pylori, цитоки-новый статус, показатели качества жизни и критерий «затраты-эффективность» по сравнению со стандартной терапией. В результате исследований предложены дифференцированные подходы- к выбору стартовых комплексов препаратов антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью, что позволит оптимизировать диагностику и лечение пациентов с язвенной болезнью в амбулаторных и стационарных условиях.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность и заболеваемость язвенной болезнью в Курской области за последние годы снижается с сохранением частоты летальности от осложнений заболевания. В повседневной амбулаторной практике в Курской области остается значительное число больных язвенной болезнью, в лечении которых используются препараты, не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.

2. Включение в базисную терапию наиболее часто используемых в Курской области генериков омепразола показало, что омез и омепразол-Промед являлись наиболее эффективными и экономически выгодными для заживления язвенного дефекта, а ультоп - самым эффективным и экономически оправданным препаратом в проведении эрадикационной терапии.

3.При проведении психологического исследования с помощью теста, акцентуации свойств темперамента у больных язвенной болезнью выявлена гетерогенность типов личности: выявлены как чистые типы акцентуации (ги-пертимный, эмоционально-нестабильный тип), так и смешанные типы (ги-пертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный, инертный смешанный). У больных с тяжелым течением язвенной болезни чаще встречается эмоционально-нестабильный тип акцентуации свойств темперамента на фоне низкой приверженности пациентов к терапии.

4. На основании неинвазивного метода определения динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина возможно разделение больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма на группы с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма.

5. У больных язвенной болезнью с быстрым фенотипом окислительного метаболизма выраженность симптомов заболевания достоверно ниже, чем в группе больных с очень медленным метаболизмом.

6. Фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, определенный по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина, является важным фактором, определяющим эффект фармакологического лечения и выбор стартовых индивидуальных доз ингибиторов протонной помпы.

7. Наличие CagA штамма Helicobacter pylori и высокое содержание в сыворотке крови ИЛ-8, ИЛ-lß, ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-4 ассоциировано с медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, что, по всей видимости, обусловлено модуляцией цитокинами монооксигеназ цитохрома Р450 на фоне инфекции Helicobacter pylori.

8. Использование индивидуализированной в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма противоязвенной терапии характеризуется достаточной безопасностью и результативностью корригирующего влияния на клинические показатели, цитокиновый статус, показатели качества жизни по сравнению со стандартной схемой терапии и схемой, включающей эзомепра-зол.

9. У больных язвенной болезнью частота эрадикации Helicobacter pylori в группе с дозозависимой терапией у быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» достоверно не отличалась от группы эзомепразо-ла и была достоверно выше, чем у быстрых и медленных «метаболизаторов» группы со стандартной терапией.

10. Персонализированная дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма схема лечения больных язвенной болезнью экономически выгоднее, чем стандартная терапия и схема с применением эзомепразола.

Связь диссертационной работы с планом НИР

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Курского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации темы 01201066485).

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на 72-й, 75-й, 76-й итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2007, 2010, 2011), VIII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммуно-фармакологии» (Москва, 2007), XIV, XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009, 2010), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), I съезде кардиологов и терапевтов центра России (Москва-Рязань, 2008), XIV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), III и IV научных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), IV Конференции «Проблемы международной интеграции национальных образовательных стандартов» (Париж-Лондон, 2009), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), I и II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2009, 2010), материалы диссертации изложены в докладе «Эрадикация Helicobacter pylori: Победа, которая нам нужна» на 14-й выездной сессии Научного общества гастроэнтерологов России (г. Белгород, 14.05.2009 г.) и 29.09.2010 г. на межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии, фармакологии, внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, фармации факультета последипломного образования, внутренних болезней факультета последипломного образования, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии факультета последипломного образования, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии с курсом профпатологии и военно-полевой терапии, иммунологии и аллергологии, биологии, медицинской генетики и экологии, биологической химии, патологической физиологии, нервных болезней, эндокринологии и диабетологии, дерматовенерологии, психиатрии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение полученных результатов Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе гастроэнтерологического отделения Курской областной клинической больницы, муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница им. Николая Сергеевича Короткова», лечебно-профилактических учреждениях Брянской, Смоленской, Воронежской и Орловской областей. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах клинической фармакологии, внутренних болезней факультета последипломного образования, внутренних болезней № 1, № 2, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 354 литературных источника, в том числе 253 отечественных и 101 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 21 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. Фармакоэпидемиологическое исследование тактики лечения больных язвенной болезнью в лечебно-профилактических учреждениях г. Курска и Курской области показало, что диагностика Helicobacter pylori до назначения эрадикационной терапии была проведена у 21% больных язвенной болезнью, контроль за эрадикацией Helicobacter pylori осуществлялся у 7% пациентов. Эрадикационную терапию, соответствующую Национальным рекомендациям по гастроэнтерологии, получали 20% пациентов с язвенной болезнью.

2. Фармакоэкономический анализ применения ультопа, омеза и омеп-разола выявил, что при одинаковой эффективности по заживлению язвенного дефекта среди генериков омепразола клинически эффективным и экономически выгодным препаратом в проведении эрадикационной терапии оказался ультоп.

3. Анализ психологического профиля личности больных язвенной болезнью с помощью теста акцентуации свойств темперамента показал преобладание эмоционально-нестабильного типа личности (37%); смешанные типы личности встречались в меньшем проценте случаев (гипертимно-нестабильный — 24%, дистимно-нестабильный - 18%, инертный смешанный - 9%). Установлена ассоциация между типом акцентуации свойств темперамента, показателями качества жизни, тяжестью течения язвенной болезни и комплаенсом пациентов: для больных с гипертимным или смешанным типами темперамента характерно течение ЯБ легкой и средней степени тяжести и высокая приверженность к терапии; для больных с эмоционально-нестабильным типом - низкий комплаенс и тяжелое течение заболевания.

4. Выявлена возможность разделения больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма, определенной на основании динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина, на группы с быстрым (Т Уг < 9 час), медленным (Т Vi = 10-15 часов) и очень медленным фенотипом окисления (Т Vz > 15 часов). Определено соотношение этих групп (39,7%; 44,6%; 15,7% соответственно).

5. При анализе симптомов заболевания у больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма отмечено, что у пациентов с быстрым фенотипом окислительного метаболизма выраженность болевого синдрома была достоверно ниже (в 1,3 раза), чем в подгруппах больных с очень медленным метаболизмом.

6. У больных язвенной болезнью обнаружена причинно-следственная связь между инфицированностью Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и фенотипом окислительного метаболизма, определенным по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина: среди пациентов с язвенной болезнью и выявлением CagA штамма Helicobacter pylori достоверно чаще встречаются лица с медленным и очень медленным фенотипом; в свою очередь, при успешной эрадикации Helicobacter pylori, которая способствует снижению сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, следует ожидать восстановления активности монооксигеназ печени, что может уменьшить эффективность назначаемых препаратов.

7. Установлено, что фенотип окислительного метаболизма, определенный по показаниям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина, является важным фактором, который обеспечивает степень выраженности противоязвенного эффекта ингибиторов протонного насоса, подвергающихся биотрансформации системой монооксигеназ печени.

8. Индивидуализированная, дозозависимая от фенотипа окислительного метаболизма терапия (у больных с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма применялись стандартные дозы омепразола -40 мг/сут., с медленным фенотипом окислительного метаболизма - 60 мг/сут. в 2 приема, при быстром фенотипе - 80 мг/сут. в 2 приема) и фармакотерапия с использованием эзомепразола характеризовались максимальной результативностью влияния на клинические проявления заболевания и выраженность антисекреторного эффекта (рН=3,97±0,25) в сравнении со стандартной терапией (рН=3,46±0,26, р<0,05).

9. В результате лечения в основной группе больных с дозозависимой терапией отмечено достоверное снижение уровня провоспалительных цито-кинов (ИЛ-8, ИЛ-ip, ФНО-а, ИНФ-у) в среднем в 1,5-1,7 раза, в группе сравнения наблюдается статистически значимое уменьшение сывороточной концентрации ИЛ-ip и ИНФ-у в 1,1 и 1,3 раза соответственно.

10. При оценке частоты эрадикации НР у больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма установлено, что в основной группе с дозозависимой терапией эрадикация была достаточно высокой (86%) и достоверно не различалась во всех подгруппах. Частота эрадикации Helicobacter pylori в группе сравнения была достоверно ниже в подгруппе быстрых (59%) и медленных (71%) «метаболизаторов» по сравнению с очень медленными «метаболизаторами» (92%). В основной группе с дозозависимой терапией частота эрадикации Helicobacter pylori у быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» (86%) достоверно не отличалась от группы эзомепразола (90%).

11. Выявлено сопоставимое влияние на качество жизни больных язвенной болезнью (по опроснику GSPS) лечения, включающего эзомепразол и дозозависимую терапию. Установлено, что использование стандартных схем терапии отличается меньшей результативностью влияния на качество жизни пациентов с язвенной болезнью.

12. Применение персонализированных схем лечения у больных язвенной болезнью экономически выгоднее, чем стандартная терапия и схема с применением эзомепразола: стоимость одного эффективно вылеченного от хеликобактерной инфекции больного в группе дифференцированного назначения омепразола составила 1730 рублей, в группе сравнения - 1970 рублей, в группе больных, получавших эзомепразол, - 2240 рублей.

13. В процессе лечения у части обследуемого контингента (36%) возникали нежелательные лекарственные реакции в виде головной боли, головокружения, тошноты, сухости и горечи во рту, антибиотико-ассоциированной диареи, которые были кратковременными и не требовали отмены препаратов. Достоверной разницы в частоте побочных эффектов в группах с различным фенотипом окислительного метаболизма не получено, что свидетельствовало о безопасности персонализированной терапии.

14. В результате динамического наблюдения через год в группе больных со стандартной терапией рецидив язвенной болезни возник у 26% пациентов, что достоверно выше, чем в основной группе с дозозависимой терапией (13%).

15. Для снижения частоты рецидивов, осложнений и расходов на лечение на основании исследования паратипических факторов, психологического статуса, показателей качества жизни и доказанной эффективности дозозависимой терапии разработан алгоритм персонализированного ведения пациентов с язвенной болезнью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках национального проекта «Здоровье» при проведении диспансеризации населения необходимо обеспечить внедрение в практику лечебно-профилактических учреждений обязательной диагностики Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью для контроля эффективности эрадикаци-онной терапии.

2. У больных язвенной болезнью целесообразно проведение теста акцентуации свойств темперамента, так как выявление эмоционально-нестабильного типа является критерием усиления контроля врача за приверженностью пациента к лечению, что может повысить эффективность назначаемой терапии и улучшить качество жизни больных.

3. Использование эуфиллина как препарата-маркера позволяет оценить метаболический профиль больных с язвенной болезнью. Широкое внедрение в клиническую практику доступного метода фенотипирования больных позволит оптимизировать медикаментозную антисекреторную терапию.

4. После успешной эрадикации Helicobacter pylori в связи с возможными изменениями активности ферментов цитохрома Р450 необходимо повторно определять фенотип окислительного метаболизма для персонализа-ции фармакотерапии.

5. На основании предложенного алгоритма при проведении эрадика-ционной терапии больным язвенной болезнью с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма рекомендуется применять стандартные дозы омепразола (40 мг/сут).

6. У больных язвенной болезнью с медленным фенотипом окислительного метаболизма обосновано назначение стартовой дозы омепразола в 1,5 раза выше стандартной (60 мг/сут в 2 приема) с последующей коррекцией ее в зависимости от полученного эффекта. Пациентам с быстрым фенотипом окислительного метаболизма целесообразно увеличение стартовой дозы омепразола до 80 мг/сут в 2 приема.