Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Значение онкомаркеров слюнной жидкости при плоскоклеточном раке органов полости рта
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Значение онкомаркеров слюнной жидкости при плоскоклеточном раке органов полости рта
На правах рукописи
иио458133
КОЧУРОВА Екатерина Владимировна
ЗНАЧЕШ1Е ОНКОМАРКЕРОВ СЛЮННОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА
14.00.27 - хирургия 14.00.21 - стоматология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2008
003458133
Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства Обороны Российской Федерации и Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко
Научные руководители:
Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
ЕФИМЕНКО Николай Алексеевич КОЗЛОВ
Сергей Викторович
ВОИНОВСКИИ Евгений Александрович ГОРБУЛЕНКО Владимир Борисович
Ведущая организация: 3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского
Защита диссертации состоится 13 января 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Автореферат разослан 7 декабря 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Зубрицкий В.Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
По определению Всемирной организации здравоохранения, вопросы профилактики и раннего выявления болезни являются одними из важнейших задач. Многие болезни излечимы лишь на ранних стадиях. Рак органов полости рта (ОПР) несет не только онкологическую проблематичность, но и эстетическую. Поэтому актуальными являются задача ранней диагностики, возможность мониторирования и в связи с этим выбор более правильного варианта лечения [Тюлядин С.А. и др., 2006; Robert F. et al., 1997; Grandis J. et al. 1998; Forastiere A. et al., 2002].
Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями органов полости рта с 1996 по 2006 г. повысилась с 4,26 до 4,55 на 100 тыс. населения [Чиссов В.И. и др., 2006]. Абсолютное большинство этих больных находится в возрасте 40 - 70 лет. Нередко рак полости рта встречается у молодых людей, в последние годы данная тенденция усиливается [Давыдов М.И. и др., 2000; Loseke A. et al., 1996; Хабибулаев Ш.З., 1986].
Этиология плоскоклеточного рака органов полости рта окончательно не изучена. В настоящее время считают, что развитию данной патологии способствуют длительное воздействие неблагоприятных метеорологических и канцерогенных факторов, травмы (химические, термические и механические), вредные привычки, профессиональные вредности, вирусные инфекции (Herpes zoster), заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные и генетические нарушения, а также радиация [Saranath D. et al., 1999; Pande P. et al., 2002; Pivot X. et al., 2003].
Плоскоклеточный рак органов полости рта относится к опухолям, часто диагностируемым на поздней стадии [George J. et al., 1993], и составляет гетерогенную группу: рак языка, губы, дна полости рта, альвеолярной части нижней и/или верхней челюсти, слизистой оболочки щеки и твердого нёба. Отдаленное метастазирование происходит редко (1-5%) [Jacobs С. et al., 1992].
Рак органов полости рта быстро распространяется: рак языка быстро инфильтрирует дно полости рта; рак слизистой оболочки альвеолярной части нижней челюсти — костную ткань, щеку, дно полости рта; рак щеки — кожу и т.д. [Пачес А.И., 2000].
Плоскоклеточный рак полости рта встречается довольно часто на диагностическом этапе и в практике врачей-стоматологов. Однако проблема плоскоклеточного рака органов полости рта привлекает внимание исследователей самых различных специальностей: хирургов, стоматологов, онкологов, иммунологов и др. [Decroix Y. et al., 1981; Schepman К. et al., 1998].
Опухолевые маркеры (онкомаркеры) представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом, наличие и концентрация которых в периферической крови и/или другой биологической жидкости коррелируют в определенной степени с наличием и ростом злокачественной опухоли. Выявление их обычно указывает на существование опухоли. Они могут характеризовать определенным образом опухоль или дать данные о ее росте и о реакции на лечение. Также, онкомаркерами называют соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. [Скворцов C.B., Брюсов П.Г., 2003; Сидоренко Е.А., Нечушкин М.И., Шамилов А.К., 1997].
Изучение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови позволяет расширить и уточнить наши представления о данной группе заболеваний. Широкое внедрение в практическое здравоохранение онкомаркеров позволяет разрабатывать оптимальные подходы к лечению больных раком и выявлять рецидивы и метастазы в доклинической стадии. Мониторинг с использованием онкомаркеров значительно дешевле и удобнее для пациента, чем радиологические процедуры [Скворцов C.B., Брюсов П.Г., 2003].
Весьма важным является исследование значимости онкомаркеров слюнной жидкости как для дополнительной диагностики, так и для оценки эффективности комплексного лечения рака органов полости рта, так как до
сегодняшнего дня онкомаркеры слюнной жидкости не исследовались, а также не были определены их референтные значения.
Цель работы: повышение качества диагностики и лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта путем разработки дополнительного метода диагностики и оценки эффективности комбинированного лечения с помощью онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови.
Задачи исследования:
1. Разработать методику забора слюнной жидкости и изучить референтные уровни онкомаркеров слюнной жидкости у пациентов без онкологических заболеваний.
2. Изучить количественный уровень онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта.
3. Определить диагностическую чувствительность онкомаркеров на этапах диагностики, комбинированного лечения и динамики эффективности проведенного лечения.
4. Разработать интегральный показатель распространенности болезни и состояния больного.
Научная новизна
1. Проведено исследование слюнной жидкости на автоматическом иммуноэлектрохемилюминесцентном анализаторе и разработаны методики забора, разведения и анализа данного материала.
2. Выявлена референтная величина некоторых онкомаркеров слюнной жидкости у взрослых людей без онкологических заболеваний.
3. Определен уровень некоторых онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта и проведен корреляционный анализ с референтными уровнями.
4. Разработан и внедрен интегральный показатель (ИП) распространенности болезни и общесоматического состояния больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
Практическая значимость
На основании изучения клинических, гематосаливарных, гематологических, биохимических, цитологических и гистологических признаков плоско клеточного рака органов полости рта разработаны дифференциально-диагностические уровни онкомаркеров слюнной жидкости, которые можно использовать как дополнительный метод диагностики, оценки эффективности комбинированного лечения и мониторирования болезни.
Доказана необходимость анализа уровня онкомаркеров слюнной жидкости при подозрении на плоскоклеточный рак органов полости рта.
Реализация результатов исследования
Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах хирургии и онкологии ГШ7В МО РФ. Рекомендации по применению нового метода диагностики плоскоклеточного рака органов полости рта внедрены и используются в клинической работе специализированных отделений ГВКГ им. H.H. Бурденко.
Основные положения, выносимые на защиту
Уровни онкомаркеров у больных плоскоклеточным раком органов полости рта имеют существенные различия с уровнями онкомаркеров в контрольной группе пациентов.
Наличие онкомаркеров в составе слюнной жидкости у больных плоскоклеточным раком органов полости рта отражает особенности развития
опухолевого процесса и отличается от показателей опкомаркеров в плазме крови.
Онкомаркеры (СА 72-4, АФП, СА 19-9, РЭА, СА 125, НСЕ, СУША 21-1 и ХГ) слюнной жидкости являются наиболее значимыми в дополнительной диагностике плоскоклеточного рака органов полости рта, мониторинге и скринннговых исследованиях.
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены и обсуждены на: научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, декабрь 2006 г.); XI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербурге, май 2007 г.); Всеросийской научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко с международным участием (Москва, декабрь 2008 г.)
Диссертация доложена и обсуждена на кафедральном совещании кафедры хирургии ГИУВ МО РФ 22 октября 2008 года (протокол № 9 от 22.10.2008 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 6 - в центральной и 3 - в зарубежной печати. Получено 9 рационализаторских предложений.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы из 188 источников (95 отечественных и 93 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 16 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач провели анализ результатов клинических, морфологических и лабораторных исследований у 65 больных плоскоклеточным раком ОПР и 41 пациента без онкопатологии и отягощенного анамнеза (группы клинического контроля), в период 2006-2008 гг.
Возраст больных составил от 28 до 88 лет (медиана - 61,2 года). Мужчин было 54 (83%), женщин - 11 (17%). Большинство больных были в возрасте от 40 до 70 лет. Диагноз плоскоклеточного рака ОПР устанавливали после гистологической и/или цитологической верификации биопсийного материала.
Плоскоклеточный рак языка диагностировали у 36,32% больных, дна полости рта - у 11,25%, альвеолярного отростка - у 8,22%, губы - у 12,34%. твердого нёба - у 14,38%, слизистой оболочки - 17,49%. Согласно классификации TNM (2002 г.), I стадию плоскоклеточного рака ОПР установили в 17,5 % случаев, II - в 28,3%, III - в 37,6%, IV - в 16,6%. У всех больных плоскоклеточным раком ОПР определяли индекс ВОЗ (ECOG WHO): при 0 ECOG WHO - 2,06% случаев, при 1 - 1,04%, при 2 - 32,99%, при 3 -60,82%, при 4 - 3,09%.
Соотношение стадий классификации TNM и общесоматического индекса ВОЗ (ECOG WHO) у больных плоскоклеточным раком ОПР (рис. 1) позволило выявить ИП распространенности болезни и состояния больного. Расшифровка степеней интегрального показателя: 1 ИП: 0-2 (I-II), 2 ИП: 2 (III-IV) - 3 (I-II), 3 ИП: 3 (III-IV) - 4 (I-II), где I-IV - стадии рака ОПР по классификации TNM, а 04 - общесоматический индекс ВОЗ (ECOG WHO) у больных плоскоклеточным раком ОПР. Данная оценка степеней была разработана для применения в челюсгао-лицевой области (ЧЛО).
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
0 индекс 1 индекс 2 индекс 3 индекс 4 индекс
—I стадия ■""■II стадия ——III стадия "—•IV стадия
Рис. 1. Соотношение стадий классификации TNM и общесоматического индекса ВОЗ (ECOG WHO) у больных плоскоклеточным раком органов полости рта
Методы исследования: для определения онкомаркеров слюнной жидкости ее забирали в утренние часы до приема пиши или после (но не ранее чем через 2 ч), после прополаскивания полости рта охлажденной кипяченой водой. Слюнную жидкость готовили путем центрифугирования и последующим разбавлением ее физиологическим раствором в соотношении 1:10 мл. Готовый материал помещали в кюветы для иммуноэлектрохемилюминисцентного анализа на аппарате Elecsys 2010 фирмы "Рош-Москва" (Швейцария) на основе моноклональных антител. Затем полученный результат уровня слюнной жидкости умножали на 10. Параллельно определяли уровень свободного гемоглобина в слюнной жидкости спектрофотометрическим методом на аппарате Hemo Cue (Швеция).
Забор крови и определение онкомаркеров осуществляли стандартным способом.
В слюнной жидкости исследовали следующие онкомаркеры: раковый антиген 72-4 — С А 72-4 (рац. предложение № 09-07 от 15.10.07), а-фетопротеин — АФП (рац. предложение № 03-07 от 15.10.07), раковый антиген 19-9 — СА 19-9 (рац. предложение № 04-07 от 15.10.07), раковый эмбриональный антиген — РЭА (рац. предложение № 06-07 от 15.10.07),
раковый антиген 125 — СА 125 (рац. предложение № 08-07 от 15.10.07),
9
фрагмент цитокератина 19 — С УГЛА 21-1 (рац. предложение № 07-07 от 15.10.07), нейрон-специфическая енолаза — НСЕ (рац. предложение № 11-07 от 15.10.07), хорионический гонадотропин — ХГ (рац. предложение № 10-07 от 15.10.07) и раковый антиген 15-3 — СА15-3, простатический специфический антиген — ПСА.
В динамике процесса уровни онкомаркеров определяли при поступлении в стационар и после окончания этапа комбинированного лечения параллельно с забором слюнной жидкости. В крови также исследовали СОЭ как неспецифический показатель опухолевого процесса.
Программу лечения составляли согласно стандартизированным подходам к лечению плоскоклеточного рака ОПР и по индивидуализированной программе для каждого конкретного больного. Подходы к лечению зависели также от стадии плоскоклеточного рака ОПР. При I и II стадиях наиболее часто проводили хирургическое и лучевое лечение; при Ш-1У стадиях -дополнительно и химиотерапевтическое лечение.
Достоверность полученных результатов определяли методами вариационной статистики с использованием критерия I по таблице Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характер и объем распространенности оперативного вмешательства определялся степенью распространенности плоскоклеточного рака ОПР, наличием регионарных метастазов и включал в себя удаление первичной опухоли с операцией на путях регионарного лимфооттока.
Хирургическую помощь в виде иссечения опухоли больные плоскоклеточным раком ОПР в основном встречали при I (27,4% - верхняя челюсть, 22,8% - нижняя челюсть, 11,1% - язык и 4,4% - губа) и II (31,7% -верхняя челюсть, 25,6% - нижняя челюсть, 18,7% - язык и 9,8% - губа) стадиях по классификации ТММ. Верхнее фасциально-футлярное иссечение (56,9%) и операцию Крайла (13,5%) проводили при I стадии. Реконструктивно
восстановительные операции мягких тканей - при II стадии (25,9%), а твердых - при IV стадии (72,1%) (табл. 1).
Таблица 1 Характеристика хирургической помощи больным
Этап Стадии по классификации ТОМ
Операция I II III IV
Иссечение опухоли верхняя челюсть 27,4 31,7 35,2 14.1
нижняя челюсть 22,8 25,6 27,3 15,2
язык 11,1 18,7 23,1 13,9
нижняя губа 4,4 9.8 14.3 9,7
ФФИ клетчатки шеи верхнее ФФИ 56,9 60,3 26,1 32,4
ФФИ 97 1 , у X 32,2 65.6 47.9
Крайла 13,5 7,5 5,8 2.2
Реконструктивно- восстановительная операция мягких тканей 17 25,9 13 21,5
твердых тканей 67,8 74,1 63,6 72,1
Заживление
Первичное 86,6 75,5 42.3 24.6
Вторичное расхождение линии швов 9,3 13,4 34,7 47,1
нагноение раны 4,1 11,6 23 28.3
Кариозные поражения и заболевания слизистой оболочки при плоскоклеточном раке ОПР также увеличивались в зависимости от степени ИП, что предположительно связано с интоксикацией орг анизма (табл. 2).
Разработанный метод забора слюнной жидкости позволил определить уровни онкомаркеров: СА 72-4 (11±4 ед/мл), СА 19-9 (83±53 ед/мл), АФП (5,2±0,6 МЕ/мл), РЭА (83±53 нг/мл), СА 125 (767±378 ед/мл), НСЕ (4±1 нг/мл). СУГКА 21-1 (13±3 нг/мл), ПСА (0,3±0,1 нг/мл) и ХГ (1,2±0,5 нг/мл), взятые за норму. Уровень онкомаркера СА 15-3 не менялся в слюнной жидкости и равен 10±0 ед/мл.
Повышенный уровень в слюнной жидкости встречали у всех исследуемых нами онкомаркеров по тем или иным параметрам, кроме ПСА и СА 15-3. Наибольшую чувствительность показали РЭА, СУРКА 21-1 и АФП (рис. 2).
Таблица 2
Кариозные поражения и заболевания слизистой оболочки при плоскоклеточном раке органов полости рта (в %)
Очаг одонтогенной инфекции Степень интегрального показателя
1 ! 2 ;>
Зубные отложения мягкие 27,25 59,17 52,32
твердые 5,99 21,78 47,68
Кариес поверхностный 19,11 22,81 27,7
средний 16,22 24,41 31,46
глубокий 21.53 25,75 32,66
Пульпит острый 13,62 15,11 57,18
хронический 14,22 23,27 32,44
Периодонтит острый 5,91 13,8 31,38
хронический 9.85 2,72 22,25
Гингивит острый 7,31 29,81 36,3
хронический 15,72 35,77 42,11
Пародонтиг острый 8,24 5.62 24,28
хронический 5,24 25,81 28,3
Физические поражения гальванизм 3,56 7,88 7.34
травматические 1,88 20,25 22,46
лучевая терапия 27,14 |_ 25,18 19,25
инфекционные 10,73 18,28 47,54
70
60 50 40 30
20
10
I
I
□группа контроля
■ больные
СА72-4 С А19- АФП РЭА СА125 НСЕ СУР1*А ХГ 9x10 хЮ хЮО 21-1
Рис. 2. Средний уровень онкомаркеров слюнной жидкости больных плоскоклеточным раком органов полости рта и группы клинического контроля
В плазме крови повышенные уровни встречали у онкомаркеров РЭА, НСЕ, СУБЛА 21-1, СА 15-3, СОЭ (рис. 3).
30
20
25
10
15
0
5
и группа контроля
■ больные
РЭА
НСЕ CYFRA21-1 СА15-3 СОЭ
Рис. 3. Средний уровень онкомаркеров плазмы крови больных плоскоклеточным раком органов полости рта и группы клинического контроля
Количественные уровни и диагностическая чувствительность онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови напрямую зависят от стадии, ECOG WHO, ИП и вида комбинированного лечения, что позволяет проведение мониторинга и динамики противоопухолевого лечения больных плоско клеточным раком ОГ1Р.
Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы
В слюнной жидкости при хирургическом лечении больных плоскоклеточным раком ОПР наблюдали статистически значимое увеличение уровня (р<0,05) онкомаркера РЭА (413±73 нг/'мл), при химиотерапевтическом лечении — СА 19-9 (319±39 ед/мл) и РЭА (400±50 нг/мл). Повышение уровня (р>0,05) наблюдали при хирургическом лечении больных плоскоклеточным раком ОПР у онкомаркеров: С А 19-9 (163 ±40 ед/мл), СУРКА 21-1 (25±15 нг/мл) и ХГ (3,08±1,5 мМЕ/мл), при лучевом — у АФП (7,93±2,9 МЕ/мл), при химиотерапевтическом — у СА72-4 (18,3±6 ед/мл) (рис. 4).
крови на этапах комбинированного лечения
При хирургическом лечении значимую диагностическую чувствительность наблюдали у онкомаркеров: АФП (67,67%) и РЭА (99,9%), при химиотерапевтическом — у РЭА (76,92%). При лучевом лечении значимого повышения уровня онкомаркеров не наблюдали.
Таким образом, возможно проведение мониторинга и динамики противоопухолевого лечения больных плоскоклеточным раком ОПР с помощью онкомаркеров слюнной жидкости.
01234 5 6789
СА72-4 (х10)
СА 19-9 (хЮО)
АФП
РЭА(хЮО)
СА 125 (х1 ООО)
НСЕ
СУН^Ы (х!0)
ХГ
Н КГ Ш1 хирургическое □ лучевое И химиотерапевтическое
Рис. 4. Уровень онкомаркеров слюнной жидкости больных плоскоклеточным раком органов' полости рта зависимости от варианта комбинированного лечения
В плазме крови при хирургическом и лучевом лечении больных плоскоклеточным раком ОПР наблюдали статистически значимое увеличение уровня (р<0,05) онкомаркера НСЕ (22,3±6,1; 30±11 и 25±16 нг/мл соответственно), а при химиотерапевтическом — НСЕ (47±18 нг/мл) и СОЭ (26,8±12,4 мм/ч). Тенденцию к повышению уровня (р>0,05) онкомаркеров наблюдали при хирургическом лечении — СОЭ (25,8±17,5 мм/ч), при лучевом
— СА 15-3 (19,5±5,6 ед/мл) и СОЭ (22±11,2 мм/ч), а при химиотерапевтическом
— СУР11А 21-1 (2,4±1.5 нг/мл) и СА 15-3 (19,8±6,4 ед/мл) (рис. 5).
При хирургическом лечении значимую диагностическую чувствительность наблюдали у онкомаркеров НСЕ (99,9%) и СА 15-3 (63,64%), при лучевом — у НСЕ (88,89%) и СА 15-3 (80%), а при химиотерапевтическом
— у НСЕ (99,9%), СУЕЯА 21-1 (70%) и СА 15-3 (66,67%).
Таким образом, возможно проведение мониторинга и динамики противоопухолевого лечения больных плоскоклеточным раком ОПР с помощью онкомаркеров плазмы крови.
0 1 2 3 4 5
□ КГ Щ хирургическое □ лучевое В химиотерапевтическое
Рис. 5. Уровень онкомаркеров плазмы крови больных злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез в зависимости от варианта противоопухолевого лечения
Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови в зависимости от эффекта комбинированного лечения
В слюнной жидкости при первичном обследовании больных плоскоклеточным раком ОПР наблюдали статистически значимое увеличение уровня (р<0,05) онкомаркера РЭА (210±29 нг/мл), в полной ремиссии сохранялось увеличение уровня АФП (9,3±3 МЕ/мл) и РЭА (163±56 нг/мл), при стабилизации и прогрессировании — СА 19-9 (400±53 и 626±197 ед/мл соответственно) и РЭА (263±49 и 307±78 нг/мл соответственно), при рецидиве — ХГ (8,4±3,9 мМЕ/мл). Тенденцию к повышению уровня (р>0,05) следующих онкомаркеров наблюдали при первичном обследовании больных
плоскоклеточным раком ОПР: АФП (8±2,5 нг/мл) и НСЕ (5±1,3 нг/мл), в полной ремиссии сохранялись повышенными следующие онкомаркеры СА 72-4 (22±8,6 ед/мл), СА 125 (1270±185 ед/мл) и С\ТЯА 21-1 (21,5±18 нг/мл), в частичной ремиссии — у РЭА (350±170 нг/мл) и СУРЯА 21-1 (22,2*17,6 нг/мл), при стабилизации — у СА 125 (2405±1903 ед/мл), при прогрессировании — у СА 72-4 (19,8±7,6 ед/мл) и АФП (8,7±3,4 МЕ/мл), а при рецидиве — у СА 19-9 (250±122 ед/мл) и РЭА (575±440 нг/мл) (рис. 6).
При первичном обследовании больных плоскоклеточным раком ОПР значимую диагностическую чувствительность наблюдали у онкомаркеров: АФП (71,43%), РЭА (65%) и СУКЯА 21-1 (57,89%), в полной ремиссии — у СА 72-4 (65,22%), АФП (75%), РЭА (80%), в частичной ремиссии — у РЭА (77,78%), в стабилизации — у СА 72-4 (60%), РЭА и СА 125 (66,67%), в прогрессировании — у РЭА и АФП (66,67%), а в рецидиве — у РЭА (88,89%).
Таким образом, возможно проведение дифференциальной диагностики в зависимости от эффективности противоопухолевого лечения больных плоскоклеточным раком ОПР с помощью онкомаркеров слюнной жидкости.
0123456789 10
С А 72-4 (х10)
С А 19-9 (хЮО)
АФП
РЭА(хЮО)
С А 125 (хЮОО)
НСЕ
СУРКА 21-1 (х10)
И КГ И первичные больные □ полная ремиссия
№ частичная ремиссия ЕЗ стабилизация В прогрессирование
0 рецидив
Рис. 6. Уровень онкомаркеров слюнной жидкости больных плоскоклеточным раком органов полости рта в зависимости от эффекта комбинированного лечения
В плазме крови при первичном обследовании больных плоскоклеточным раком ОПР наблюдали статистически значимое увеличение уровня (р<0,05) онкомаркеров: НСЕ (28,6±4 нг/мл), в частичной ремиссии — НСЕ (28,1±9 нг/мл) и СОЭ (30,5±14,49 мм/ч), при стабилизации — НСЕ (25,5±8 нг/мл) и СА 15-3 (19,7±5,6 ед/мл), при прогрессировании — НСЕ (44±9,9 нг/мл), СА 15-3 (23,5±10,1 ед/мл) и СОЭ (30,2±15,12 мм/ч), при рецидиве — СОЭ (29,72±15,38 мм/ч). Значимую тенденцию к увеличению уровня онкомаркера (р>0,05) наблюдали в частичной ремиссии больных плоскоклеточным раком ОПР — СА 15-3 (20,3±9,9 ед/мл), в стабилизации — С УРЛА 21-1 (2,7±1,05 нг/мл). В полной ремиссии увеличения уровня онкомаркеров плазмы крови не наблюдали (рис. 7).
При первичном обследовании больных плоскоклеточным раком ОПР значимую диагностическую чувствительность онкомаркеров наблюдали: СА 19-9 (70,59%), АФП (66,67%) и СА 15-3 (61,11%), в полной ремиссии — СА 199 (80%) и АФП (75%), в частичной ремиссии — СА 19-9 (84%) и СА15-3 (63,16%), в стабилизации — СА 19-9 (99,9%) и СА 15-3 (83,33%), при прогрессировании - СА 19-9 (83,33%), АФП (66,67%) и СА 15-3 (83,33%), а в рецидиве — СА 19-9 (77,78%), СУГЯА 21-1 (99,9%) и СА 15-3 (80%).
Таким образом, возможно проведение дифференциальной диагностики в зависимости от эффективности противоопухолевого лечения больных плоскоклеточным раком ОПР с помощью онкомаркеров плазмы крови. Данный факт послужил основанием для вывода о том, что выявленные изменения онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови могут служить дополнительными дифференциально-диагностическими критериями больных плоскоклеточным раком ОПР, которые также можно использовать для мониторинга и скрининга.
СОЭ (х10)
НСЕ (хЮ)
стекАгы
О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
ед/мл. нг/мл, МЕ/мл, мМЕ/мл
С А 15-3 (хЮ)
И КГ И первичные больные Шполная ремиссия
Ш частичная ремиссия ЕЭ стабилизация Эпрогрессирование
И рецидив
Рис. 7. Уровень онкомаркеров плазмы крови больных плоскоклеточным раком органов полости рта в зависимости от эффекта комбинированного лечения
Разработанный ИП распространенности болезни и общесоматического состояния больного при злокачественном новообразовании ЧЛО - это комплекс, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
При исследовании онкомаркеров слюнной жидкости наблюдали рост процента повышенных уровней онкомаркеров при плоскоклеточном раке ОПР с ростом ИП распространенности болезни и состояния больного (при выборке 3 и более, но максимально 5 онкомаркеров - СА 72-4, АФП, РЭА, НСЕ и CYFRA 21-1): при 1 ИП - 0%, при 2 ИП - 27,27%, при 3 ИП - 46,15% (рис. 8).
При исследовании онкомаркеров плазмы крови (при выборке 3 и более, но максимально 5 онкомаркеров - РЭА, НСЕ, CYFRA 21-1, СА15-3, СОЭ): при 1 ИП — 50%, при 2 ИП - 64,29%, при 3 ИП - 93,33% (рис. 8).
160 -| 140 120 100 80 60
Рис. 8. Корреляционный анализ онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта
ВЫВОДЫ
1. Разработанный метод забора слюнной жидкости позволил определить уровни онкомаркеров, взятые за норму. Уровень онкомаркера СА 15-3 слюнной жидкости не менялся.
-О-плазма крови
►"слюнная жидкость
2. Повышенный уровень онкомаркеров слюнной жидкости встречали у всех исследуемых больных, кроме ПСА и СА 15-3. В плазме крови повышенные уровни встречали у РЭА, НСЕ, СУРКЛ 21-1, СА 15-3, СОЭ.
3. При исследовании онкомаркеров слюнной жидкости значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта на всех этапах обследования больных обладает РЭА. При хирургическом лечении и рецидиве — также АФП. При первичном обследовании - АФП и СУБЯА 21-1, в полной ремиссии - СА-72-4 и АФП, в стабилизации процесса - СА 72-4 и СА 125.
При исследовании онкомаркеров плазмы крови, значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта при всех видах проведенного лечения обладают НСЕ и СА 15-3, а при химиотерапевтическом лечении также СУРКА 21-1. В частичной ремиссии и в стабилизации процесса — СА 19-9 и СА 15-3, при первичном обследовании и в прогрессировании процесса — также АФП, в полной ремиссии — С А 19-9 и АФП, а в рецидиве — СА 19-9, СУЛвА 21-1 и СА 15-3.
4. Разработанный интегральный показатель распространенности болезни и общесоматического состояния больного при злокачественных новообразованиях челюстно-лицевой области позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплекс диагностических мероприятий при первичном обследовании больного плоскоклеточным раком органов полости рта и в процессе лечения следует включать исследования онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови.
2. Необходимо оценивать состояние больного плоскоклеточным раком органов полости рта по интегральному показателю распространенности болезни и общесоматическому состоянию - это комплекс, отражающий стадии
по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволяет определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
3. Для дополнительной диагностики и мониторинга плоскоклеточного рака органов полости рта с помощью онкомаркеров необходимо использовать следующие наборы маркеров:
при 1 степени интегрального показателя — СА 125 + АФП + CYFRA 21-1 + НСЕ + РЭА слюнной жидкости и/или СОЭ + СА 15-3 плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, несмотря на 0-1 ECOG WHO и I-II стадию болезни, т.е. пациент ведет активный образ жизни и самостоятельно себя обслуживает;
при 2 степени интегрального показателя — РЭА + АФП + СА 125 + ХГ слюнной жидкости и/или СА 15-3 + НСЕ + CYFRA 21-1 + СОЭ плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 2-3 ECOG WHO и при любой стадии болезни - это больные, которые полностью либо частично себя обслуживающие;
при 3 степени интегрального показателя — СА 72 - 4 + АФП + РЭА + СА 125+ НСЕ + ХГ слюнной жидкости и/или НСЕ + CYFRA 21-1 + СА 15-3 + СОЭ плазмы крови; данное повышение маркеров наблюдается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 3-4 ECOG WHO и при любой стадии болезни - это те больные, которые обслуживают себя частично либо полностью прикованы к постели.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Нормы онкомаркеров в слюнной жидкости у лиц без онкологических заболеваний// Матер. науч.-практ. конф.: Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. - М., -2006. - С. 308 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П., Брюсов П.Г., Бабский В.И.).
2. Уровень онкомаркеров в слюнной жидкости у пациентов со злокачественными новообразованиями полости рта// Матер, науч.-практ. конф.: Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. - М., - 2006. - С. 308 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П., Брюсов П.Г., Бабский В.И..).
3. Диагностика, лечение и профилактика тромботических осложнений при проведении химиотерапии и оперативных вмешательств у онкостоматологических больных// Воен.-мед. журн. - 2007. - № 6. - С. 50 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Иванов Ю.В., Феофанов С.В.).
4. Использование онкомаркеров слюнной жидкости в лабораторной диагностике пациентов с плоскоклеточным раком полости рта// Клин. Лаб. Диагност. - 2007. - № 9 - С 67 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков СП.).
5. Онкомаркеры слюнной жидкости в диагностике пациентов с плоскоклеточным раком полости ртаЛ Мед. иммунол. - 2007. - С. 278 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
6. Определение уровня онкомаркеров в слюнной жидкости человека в норме// Вестн. Рос. Воен.-Мед. акад. - 2007. - С. 504 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
7. Определение уровня опухолевых маркеров в плазме крови и в слюнной жидкости у пациентов со злокачественными новообразованиями полости рта// Вестн. Рос. Воен.-Мед. акад. - 2007. - С. 504 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
8. Роль онкомаркеров слюнной жидкости в диагностике и мониторинге пациентов с плоскоклеточным раком полости рта// Воен.-мед. журн. - 2007. - № 3. - С. 62 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
9. Comparison tumor markers levels in human salivary fluid from healthy and oncology patients with malignant diseases of oral cavity//17th IFCC - FESCC European Congress of the Netherlands Society for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (NVKC), 3-7 June 2007, Amsterdam / Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine. - 2007. - Vol. 45 (special Suppl.) - p. S349, (Kochurova E.V., Kazakov S.P., Seriakov A.P., Kozlov S.V., Efimenko N.A., Pankratova T.S.).
10. Диагностическое значение исследования онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови больных злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез// Науч.-практ. конф. мол. ученых: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины; РМАПО. -СПб, - 2008. - С. 255.
11. Использование онкомаркера CA-125 слюнной жидкости при мониторировании злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез// Матер. V съезда онкол. и радиол. СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 124 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П.).
12. Использование онкомаркера CYFRA 21-1 слюнной жидкости для мониторировашш злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез неинвазивным методом// Матер, науч.-практ. конф.: Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине, ГВКГ им. H.H. Бурденко. - М., 2008 - С. 138 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П.).
13. Мониторирование неинвазивным методом при помощи онкомаркера РЭА слюнной жидкости больных со злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез// Матер. V съезда онкол. и радиол. СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 125 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П.).
14. Мониторирование некоторых злокачественных новообразований 4JIO неинвазивным методом определения уровня онкомаркера АФП слюнной жидкости// Матер. V съезда онкол. и радиол. СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 125 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П.).
15. Неинвазивная диагностика злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез при помощи онкомаркера CA 72-4 слюнной жидкости// Матер. V съезда онкол. и радиол. СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 84 (соавт.: Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П.).
16. Неинвазивный метод использования онкомаркера хорионического гонадотропина слюнной жидкости больных со злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез// Матер, науч.-практ. конф.: Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине, ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. - М., 2008 - С. 137 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
17. Онкомаркер слюнной жидкости СА 19-9 при мониторировании злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез// Матер, науч.-практ. конф.: Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине, ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. - М., 2008 - С. 139 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
18. НСЕ слюнной жидкости больных злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез// Матер. V съезда онкол. и радиол. СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 122 (соавт.: Серяков А.П., Козлов С.В., Казаков С.П.).
19. Comparison of tumor marker levels in salivary fluid and blood serum of healthy patients without malignant diseases.// IFCC - WorldLab Fortaleza - Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 28 Sep-2 Oct 2008, Brasil / Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2008, Vol. 46, special Supplement, p. S406. (S.P.Kazakov, A.P.Seriakov, S.V.Kozlov).
20. Salivary fluid and blood serum tumor marker levels in the patients with oral cavity and salivary gland malignant diseases.// IFCC - WorldLab Fortaleza - Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 28 Sep-2 Oct 2008, Brasil / Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2008, Vol. 46, special Supplement, p. S406. (S.P.Kazakov, A.P.Seriakov, S.V.Kozlov).
РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ РЕДЛОЖЕНИЯ
1. Исследование уровня онкомаркера СА-125 в слюнной жидкости неинвазивным методом мониторирования злокачественных новообразований
органов полоста рта и сшонных желез/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверите № 08-07 от 15.10.07.
2. Метод неинвазивного мониторирования злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез при помощи определения уровня онкомаркера СА 72-4 в слюнной жидкости' Серяков А.П., Казаков С.П., Козлов C.B.: Удостоверение № 09-07 от 15.10.07.
3. Метод мониторирования злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез путем оценки уровня онкомаркера хорионического гонадотропина в слюнной жидкости/ Серяков А.П., Казаков С.П., Козлов C.B.: Удостоверение № 10-07 от 15.10.07.
4. Метод мониторирования злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез путем оценки уровня онкомаркера CYFRA 21-1 в слюнной жидкости/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверение № 07-07 от 15.10.07.
5. Мониторирование злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез неинвазивным методом определения уровня онкомаркера АФП в слюнной жидкости/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверение № 03-07 от 15.10.07.
6. Неинвазивньш метод мониторирования злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез при помощи определения уровня онкомаркера СА 19-9 в слюнной жидкости/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверение № 04-07 от 15.10.07.
7. Неинвазивньш метод определения уровня онкомаркеров в слюнной жидкости человека/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверение №05-07 от 15.10.07.
8. Неинвазивное мониторирование при помощи определения уровня онкомаркера РЭА в слюнной жидкости у больных со злокачественными новообразованиями органов полости рта и слюнных желез/ Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П.: Удостоверение № 06-07 от 15.10.07.
9. Определение уровня онкомаркера НСЕ в слюнной жидкости неинвазивным методом мониторирования злокачественных новообразований органов полости рта и слюнных желез/ Серяков А.П., Казаков С.П., Козлов C.B.: Удостоверение № 11-07 от 15.10.07.
Подписано в печать 05 декабря 2008 г.
Формат 60x90/16
Объём 1,5 п.л.
Тираж 100 экз.
Заказ №081208175
Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912У772801001
Адрес: 117292, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 8, кор. 2.
Тел. 740-76-47, 125-22-73.
http://www.univerpnnt.ru
Оглавление диссертации Кочурова, Екатерина Владимировна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ЗНАЧЕНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ СЛЮННОЙ ЖИДКОСТИ
ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Общая характеристика, этиология и современные взгляды на ' лечение и профилактику плоскоклеточного рака органов полости рта.
1.2. Общая характеристика опухолевых маркеров.
1.3. Слюнная жидкость и саливарные показатели.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Морфологическое исследование.
2.2.2. Стадирования плоскоклеточного рака органов полости рта.
2.2.3. Иммуноэлектрохемилюминесцентный анализ слюнной жидкости и плазмы крови больных плоскоклеточным раком органов полости рта.
2.3. Статистическая обработка результатов исследования.
Глава 3. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА И ОЦЕНКА УРОВНЯ ОНКОМАРКЕРОВ.
3.1. Хирургическое лечение.
3.2. Лучевое лечение.
3. 3. Химиотерапевтическое лечение.
3.4. Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови на этапах комбинированного лечения.
3.5. Клиническое значение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови в зависимости от эффекта комбинированного лечения.
Глава 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).
4.1. Значение маркеров слюнной жидкости.
4.2.3начение маркеров плазмы крови.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Кочурова, Екатерина Владимировна, автореферат
Актуальность темы
По определению Всемирной организации здравоохранения, вопросы профилактики и раннего выявления болезни являются одними из важнейших задач. Многие болезни излечимы лишь на ранних стадиях. Рак органов полости рта (ОПР) несет не только онкологическую проблематичность, но и эстетическую. Поэтому актуальными являются задача ранней диагностики, возможность мониторирования и в связи с этим выбор более правильного варианта лечения [67, 125, 132, 172].
Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями органов полости рта с 1996 по 2006 г. повысилась с 4,26 до 4,55 на 100 тыс. населения [32].
Абсолютное большинство этих больных находится в возрасте 40 - 70 лет. Нередко рак полости рта встречается у молодых людей, в последние годы данная тенденция усиливается [25, 91, 157].
Этиология плоскоклеточного рака органов полости рта окончательно не изучена. В настоящее время считают, что развитию данной патологии способствуют длительное воздействие неблагоприятных метеорологических и канцерогенных факторов, травмы (химические, термические и механические), вредные привычки, профессиональные вредности, вирусные инфекции (Herpes zoster), заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные и генетические нарушения, а также радиация [164, 167, 175].
Плоскоклеточный рак органов полости рта относится к опухолям, часто диагностируемым на поздней стадии [128], и составляет гетерогенную группу: рак языка, губы, дна полости рта, альвеолярной части нижней и/или верхней челюсти, слизистой оболочки щеки и твердого нёба. Отдаленное метастазирование происходит редко (1-5%) [148].
Рак органов полости рта быстро распространяется: рак языка быстро инфильтрирует дно полости рта; рак слизистой оболочки альвеолярной части нижней челюсти — костную ткань, щеку, дно полости рта; рак щеки — кожу и т.д. [71].
Плоскоклеточный рак полости рта встречается довольно часто на диагностическом этапе и в практике врачей-стоматологов. Но к проблеме плоскоклеточного рака органов полости рта привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: хирургов, стоматологов, онкологов, иммунологов и др. [116, 176].
Опухолевые маркеры (онкомаркеры) представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом, наличие и концентрация которых в периферической крови и/или другой биологической жидкости коррелируют в определенной степени с наличием и ростом злокачественной опухоли. Выявление их обычно указывает на существование опухоли. Они могут характеризовать определенным образом опухоль или дать данные о ее росте и о реакции на лечение. Также, онкомаркерами называют соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. [79, 82].
Изучение онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови позволяет расширить и уточнить наши представления о данной группе заболеваний. Широкое внедрение в практическое здравоохранение онкомаркеров позволяет разрабатывать оптимальные подходы к лечению больных раком и выявлять рецидивы и метастазы в доклинической стадии. Мониторинг с использованием онкомаркеров значительно дешевле и удобнее для пациента, чем радиологические процедуры [82].
Весьма важным является исследование значимости онкомаркеров слюнной жидкости как для дополнительной диагностики, так и для оценки эффективности комплексного лечения рака органов полости рта, так как до сегодняшнего дня онкомаркеры слюнной жидкости не исследовались, а также не были определены их референтные значения.
Цель работы: повышение качества диагностики и лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта путем разработки дополнительного метода диагностики и оценки эффективности комбинированного лечения с помощью онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови.
Задачи исследования:
1. Разработать методику забора слюнной жидкости и изучить референтные уровни онкомаркеров слюнной жидкости у пациентов без онкологических заболеваний.
2. Изучить количественный уровень онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта.
3. Определить диагностическую чувствительность онкомаркеров на этапах диагностики, комбинированного лечения и динамики эффективности проведенного лечения.
4. Разработать интегральный показатель распространенности болезни и состояния больного.
Научная новизна
1. Проведено исследование слюнной жидкости на автоматическом иммуноэлектрохемилюминесцентном анализаторе и разработаны методики забора, разведения и анализа данного материала.
2. Выявлена референтная величина некоторых онкомаркеров слюнной жидкости у взрослых людей без онкологических заболеваний.
3. Определен уровень некоторых онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови у больных плоскоклеточным раком органов полости рта и проведен корреляционный анализ с референтными уровнями.
4. Разработан и внедрен интегральный показатель (ИП) распространенности болезни и общесоматического состояния больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
Практическая значимость
На основании изучения клинических, гематосаливарных, гематологических, биохимических, цитологических и гистологических признаков плоскоклеточного рака органов полости рта разработаны дифференциально-диагностические уровни онкомаркеров слюнной жидкости, которые можно использовать как дополнительный метод диагностики, оценки эффективности комбинированного лечения и мониторирования болезни.
Доказана необходимость анализа уровня онкомаркеров слюнной жидкости при подозрении на плоскоклеточный рак органов полости рта.
Основные положения, выносимые на защиту
Уровни онкомаркеров у больных плоскоклеточным раком органов полости рта имеют существенные различия с уровнями онкомаркеров в контрольной группе пациентов.
Наличие онкомаркеров в составе слюнной жидкости у больных плоскоклеточным раком органов полости рта отражает особенности развития опухолевого процесса и отличается от показателей онкомаркеров в плазме крови.
Онкомаркеры (СА 72-4, АФП, СА 19-9, РЭА, СА 125, НСЕ, CYFRA 21-1 и ХГ) слюнной жидкости являются наиболее значимыми в дополнительной диагностике плоскоклеточного рака органов полости рта, мониторинге и скрининговых исследованиях.
Реализация результатов исследования
Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах хирургии и онкологии ГИУВ МО РФ. Рекомендации по применению нового метода диагностики плоскоклеточного рака органов полости рта внедрены и используются в клинической работе специализированных отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены и обсуждены на: научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, декабрь 2006 г.); XI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербурге, май 2007 г.); Всеросийской научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко с международным участием (Москва, декабрь 2008 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 6 - в центральной и 3 - в зарубежной печати. Получено 9 рационализаторских предложений.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы из 188 источников (95 отечественных и 93 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 16 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение онкомаркеров слюнной жидкости при плоскоклеточном раке органов полости рта"
ВЫВОДЫ
1. Разработанный метод забора слюнной жидкости позволил определить уровни онкомаркеров, взятые за норму. Уровень онкомаркера СА 15-3 слюнной жидкости не менялся.
2. Повышенный уровень онкомаркеров слюнной жидкости встречали у всех исследуемых больных, кроме ПСА и СА 15-3. В плазме крови повышенные уровни встречали у РЭА, НСЕ, CYFRA 21-1, СА 15-3, СОЭ.
3. При исследовании онкомаркеров слюнной жидкости значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта на всех этапах обследования больных обладает РЭА. При хирургическом лечении и рецидиве — также АФП. При первичном обследовании - АФП и CYFRA 21-1, в полной ремиссии- СА-72-4 и АФП, в стабилизации процесса— С А 72-4 и СА 125.
При исследовании онкомаркеров плазмы крови, значимой диагностической чувствительностью при плоскоклеточном раке органов полости рта при всех видах проведенного лечения обладают НСЕ и С А 15-3, а при химиотерапевтическом лечении также CYFRA 21-1. В частичной ремиссии и в стабилизации процесса — СА 19-9 и С А 15-3, при первичном обследовании и в прогрессировании процесса — также АФП, в полной ремиссии — СА 19-9 и АФП, а в рецидиве — С А 19-9, CYFRA 21-1 иСА 15-3.
4. Разработанный интегральный показатель распространенности болезни и общесоматического состояния больного при злокачественных новообразованиях челюстно-лицевой области позволил определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплекс диагностических мероприятий при первичном обследовании больного плоскоклеточным раком органов полости рта и в процессе лечения следует включать исследования онкомаркеров слюнной жидкости.
2. Необходимо оценивать состояние больного плоскоклеточным раком органов полости рта по интегральному показателю распространенности болезни и общесоматическому состоянию - это комплекс, отражающий стадии по классификациям TNM и ECOG WHO, который позволяет определить перечень онкомаркеров для клинических этапов лечения.
3. Для дополнительной диагностики и мониторинга плоскоклеточного рака органов полости рта с помощью онкомаркеров необходимо использовать следующие наборы маркеров: при 1 степени интегрального показателя — СА 125 + АФП + CYFRA 21-1 + НСЕ + РЭА слюнной жидкости и/или СОЭ + СА 15-3 плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, несмотря на 0-1 ECOG WHO и I-II стадию болезни, т.е. пациент ведет активный образ жизни и самостоятельно себя обслуживает; при 2 степени интегрального показателя — РЭА + АФП + СА 125 + ХГ слюнной жидкости и/или СА 15-3 + НСЕ + CYFRA 21-1 + СОЭ плазмы крови; уровень данных маркеров одновременно увеличивается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 2-3 ECOG WHO и при любой стадии болезни — это больные, которые полностью либо частично себя обслуживающие; при 3 степени интегрального показателя — СА 72 - 4 + АФП + РЭА + СА 125+ НСЕ + ХГ слюнной жидкости и/или НСЕ + CYFRA 21-1 + СА 15-3 + СОЭ плазмы крови; данное повышение маркеров наблюдается у больных плоскоклеточным раком органов полости рта, при 3-4 ECOG WHO и при любой стадии болезни — это те больные, которые обслуживают себя частично либо полностью прикованы к постели.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кочурова, Екатерина Владимировна
1. Абелев Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология. — 1993. — №3. — С. 4 — 10.
2. Агапов B.C. Онкологические заболевания челюстно-лицевой области: Методическое пособие для студентов стоматологического факультета. М., 2000. — С. - 155.
3. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований.1992.
4. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1992 г. М.: ОНЦ РАМН, 1994. - С. 252.
5. Алиев Б. М., Пачес А.И., Чуприк-Малиновская Т.П. Отдаленные результаты комплексного и комбинированного лечения местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта// Вопр. онкол. 1990. - 36. - С. 1358 - 1361.
6. Алиев Б.М., Чуприк-Малиновская Т.П., Алекнавичус Э.Э., Кошалиев Э.Ш. Оценка различных вариантов гиперфракционированного облучения рака носоротоглотки и слизистой оболочки ртаЛ Мед. радиол. 1988. - №. 6. -С. 37-41.
7. Ахмадуллина Л.И. Приоритетные направления профилактики и ранней диагностики злокачественных новообразований в крупном промышленном городе: Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 2002. - 25 с.
8. Бабаев К. А. Длительная внутривенная инфузионная химиотерапия в сочетании с суперфракционированным облучением рака ротоглотки: Дис. канд. мед. наук. М., 1992.
9. Блинов Н.Н. TNM классификация злокачественных опухолей (МПРС). -СПб., 2002. С. 19-48, 115- 117.
10. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Плоскоклеточные раки головы и шеи// Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984.
11. Бондарь Г.В. и др. Справочник онколога. М.: МЕДпрессинформ, 2003.400 с.
12. Боровский Е.В., Иванов B.C., Максимовский Ю.М., Максимовская JI.H. Терапевтическая стоматология. -М., 1998. С 29-35.
13. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта.- М: Медицина, 1991. -302 с.
14. Бржезовский В.Ж. Роль фактора прогноза в оптимизации лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М., 1988.
15. Буляков Р. Т. Обоснование и подходы к профилактике рака слизистой полости рта, языка, губы: Дис. канд. мед. наук. Уфа, 2003. - С. 119 - 146.
16. Бяшимов А .Я. Пути оптимизации методов лечения рака органов полости рта и ротоглотки: Дис.канд. мед. наук. 2002. С. 98 — 123.
17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001.-392 е., илл.
18. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И. Роль и место лучевой терапии больных злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта В кн: Диагностика, лечение и организация онкопомощи больным с опухолями головы и шеи. - Томск, 1983.-С. 58-61.
19. Ганцев Ш.Х., Старинский В. В. и др. Противораковая программа Республики Башкортостан. Уфа, 1994. - 488 с.
20. Гетте И. Ф., Каминская JI.A., Данилова И.Г. Малоновый диальдегид обнаруживается в смешанной слюне до развития почечной недостаточности / Биохимия — медицине. 2002, С. - 21.
21. Гланц С. Медико-биологическая статистика/ Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.
22. Горбуленко В.Б., Козлов С.В., Замураев В.Ю., Терещук С.В., Деменчук П.А. //Международная научно-практическая конференция. М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко,-2006. С. 15.
23. Григорьев С.Г., Перфилов A.M., Левандовский В.В., Юнкеров В.Н. Пакет прикладных программ Statgraphics на персональном компьютере: Практическоепособие по обработке результатов медико-биологических исследований. СПб., 1992.-104 с.
24. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. М.: Медицина, 1969. - 31 с.
25. Давыдов М.И. и др. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г.- М.: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002. 281 с.
26. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Герасименко В.И. Сравнительный анализ состояния онкологической помощи населению России и некоторых других стран СНГ// По данным статистических отчетов. - М.: ОНЦ РАМН, 1992. - С. 294.
27. Двойрин В.Н., Сагайдак В.Н. Статистика злокачественных опухолей и организация онкологической помощи. В кн.: Справочник по онкологии/ Под ред. Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Поддубной. — М., 1996. — С. 42, 43.
28. Елишев В.Г. Оптимизация лечения рака слизистой полости рта, языка и глотки: Автореф. дис. канд. мед. наук Уфа, 2002. - 26 с.
29. Жевачевский Я.Г., Беклемишев А.К., Номоконова В.Ю., Белов Г.Ф. Характер гематосаливарных отношений у больных вирусным гепатитом В// Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции. 1999, СПб. С. 20-21.
30. Заридзе Д.Г. Этиология, эпидемиология и патогенез злокачественных опухолей. В кн.: Справочник по онкологии/ Под ред. Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Поддубной.-М., 1996-С. 4-25.
31. Засядько К.И., Малышева Е.В. Использование биохимических показателей слюны для определения биологического возраста летного состава// Воен-мед. журн.-2006.-№10.-С. 62-65.
32. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, JI.B. Ременника. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена.
33. Ивлев А. С., Селюжицкий И. В., Кижаев Е. В. и др. Клинико-диагностическое значение опухолеассоциированных антигенов (опухолевыхмаркеров) при онкологических заболеваниях// Методические рекомендации. — М.: Б. И., 1992. —32 с.
34. Имянитов Е. Н., Калиновский В.П, Князев П. Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека// Вопр. онкол. — 1997.— Т. 43, № 1. — С. 95 — 101.
35. Какулия И. С. Морфологическая картина тканей зуба и жидкостей полости рта при пародонтите у пожилых : Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2005.
36. Карпищенко А. И., Антонов В. Г., Шелепина Е. П. Онкомаркеры // Медицинская лабораторная диагностика (Программы и алгоритмы).— СПб.: Интермедика, 1997. — С. 228 — 245.
37. Климанова Н.А. Эффективность хирургических вмешательств и комбинированных методов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта и языка на основании изучения отдаленных результатов: Автореф. дис. канд. мед. наук.—М., 1981.
38. Клиническое использование опухолевых маркеров. Критическая оценка. Обзорная информация/ Бассалык C.JL, Любимова Н.В., Пашинцева Л.П.// Серия онкология. М., 1989. 77 с. - Библиогр. С.62 - 76.
39. Клюжев В.М., Ардашев В.Н., Мамчич Н.Г. и соавт. Применение методов математического моделирования в клинической практике// Воен. мед. журн. - 1997. -№ 5.-С. 41 -46.
40. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза// Биохимия. — 2000. — Т. 65.-Вып. 1. —С. 5 —33.
41. Кочурова Е.В., Максимов И.Б., Серяков А.П., Казаков С.П. Неинвазивный метод определения уровня онкомаркеров в слюнной жидкости человека// Рац. предложение № 05-07 от 15.10.07. -М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
42. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике. Часть 1 (лекция)// Клин, лабораторная диагностика. 1999. - № 3. - С. 25 - 32.
43. Кушлинский Н.Е. Современные лабораторные критерии оценки эффективности и диагностики осложнений лекарственной терапии опухолей// Клин, лабораторная диагностика. 1998. - № 8. - С. 9, 10.
44. Лагунова И.Г. Опухоли скелета.- М.: Медицинская литература, 1962.- 68 с. -С. 81
45. Любаев В. Л. Хирургические методы лечения местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М, 1985.
46. Любаев В.Л. О возможности сохранения непрерывности нижней челюсти при комбинированных операциях по поводу местно распространенного рака основных локализаций в полости рта и ротоглотке// Опухоли головы и шеи. 1993. -С. 61-65.
47. Любаев В.Л. Роль трахеостомы в хирургическом лечении местно распространенного рака слизистой оболочки полости рта// Стоматология. М. 1990. -Т. 69. № 6. - С. 44-46.
48. Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Шатихин В.А. Новые подходы к выбору тактики лечения при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости ртаЛ Сборн. научн. трудов. М., 1991. - С. 30 - 38.
49. Любаев В.Л., Таболиновская Т.Д. Злокачественные новообразования головы и шеи// ГУ РОНЦ им. Я. Я. Блохина РАМН. - 2004. - С. 140 - 179.
50. Любаев В.Л., Шенталь В.В., Пачес А.И. и др. Дифференцированный подход к выбору тактики лечения злокачественных опухолей головы и шеи основных локализаций// Опухоли головы и шеи. 1993. - С. 50 - 61.
51. Максимовский Ю.М., Максимовская Л.Н., Орехова Л.Ю. Терапевтическая стоматология/ (Учебная литература для студентов стоматологических факультетов медицинских вузов).- М.: Медицина, 2002. С. 38 - 45, 607 - 614.
52. Мардалейшвили В.М. Клинико-морфологические основы прогнозирования и моделирования индивидуального лечения рака СОПР: Аврореф. дис.докт. мед. наук.-М., 1985.- 38 с.
53. Матчин А. А. Сравнительная оценка иммунного статуса больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта на различных этапах комбинированного лечения// Стоматология. 2000. - Т. 79, №3. - С. 29 -32.
54. Матякин Е.Г., Ажигалиев Е.Н., Подвязников С.О. Трудности диагностики опухолей корня языка// Здравоохр. Казахстана. -1991. № 4. - С. 55 - 57.
55. Матякин Е.Г., Паршикова С.М. Прогностическое значение некоторых клинических и морфологических признаков регионарных метастазов рака языка// Вестн. Всес. онкол. науч. центра АМН СССР. 1990. - № 2. - С. 33 - 35.
56. Матякин Е.Г., Уваров А.А., Корнев Э.Я. Первичная пластика при хирургическом лечении рака передних отделов полости рта. // Вестн. хирургии. -1993. Т. 150, № 3 - 4. - С. 62 - 64.
57. Матякин Е.Г., Уваров А.А., Матякин Г.Г., Парамонов В.А. Особенности хирургических вмешательств у больных раком органов полости рта после радикального курса лучевой терапии// Мед. радиол. -1991.- Т. 36, № 4. -С. 33-36.
58. Медицинская лабораторная диагностика: Справочник/ Под ред. профессора А.И.Карпищенко // «Интермедика», СПб., 2001 С. 311 - 338.
59. Мушмов М. Новый подход при лучевой терапии опухолей полости рта (предварительное сообщение) // Пробл. онкол. Болг. 1988. - № 16. - С. 73 - 79.
60. Неробеев А.И. Использование сложного лоскута, включающего кожу и трапециевидную мышцу для пластики в области головы и шеи// Вестн. хир. 1984. -№ 1.-С. 112-115.
61. Паршикова С.М., Матякин Е.Г. Морфологические критерии и прогнозирование регионарных метастазов и исходов лечения рака языка// Стоматология. 1990. - Т. 69, № 6. - С. 42 - 44.
62. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. - С. 220 - 230,480 с.
63. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. -М.: Издательство РАМН, 2000.
64. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. — 1998. — Т. 63. Вып. 9. — С. 1204 — 1221.
65. Ручкин В.Н. Предпосылки и основные принципы формирования региональной противораковой программы: Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1995.- 17 с.
66. Савина Н.П., Медведев B.C., Кузина А.А. Влияние контактной нейтронной и гамма-терапии на иммунитет больных раком слизистой оболочки рта // Мед. радиол. 1986.-С. 13 — 18.
67. Селезнев И.Ю. Обоснование и подходы к первичной профилактике рака в крупном промышленном регионе: Автореф. дис. .канд. мед. наук Уфа, 2000. - 22 с.
68. Селюжицкий И.В., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н. Клинико-диагностическое значение опухолевых маркеров при злокачественных новообразованиях// Воен-мед. журн.- 1993.-N3.-С. 27, 28.
69. Сидоренко Е.А., Нечушкин М.И., Шамилов А.К. и др. Радиохирургическое лечение рака слизистой оболочки полости рта// СПб.: Новое в онкологии. Воронеж, 1997, - Вып. № 2. - С. 149-154.
70. Скворцов С.В. Опухолевые маркеры в диагностике и прогнозе рака и неонкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта: Дис.д-ра. мед. наук. -М., 1999. С. 46 - 52.
71. Скворцов С.В. Опухолевые маркеры в клиничекой практике// Воен- мед. журн. 2006. - № 8. - С. 35 - 42.
72. Скворцов С.В., Брюсов П.Г. Использование опухолевых маркеров в клинической практике. М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, 2003. - С 3 -16.
73. Ткачева Г.А., Пророков В.В., Чинарева И.В., Шабанов B.JI. Использование тестов на скрытую кровь и раково-эмбриональный антиген при профилактических обследованиях населения// Хирургия. 1987.- № 9.- С. 16, 17.
74. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения СНГ в 1996 году. М, 1997. -302 с.
75. Троян В.И. Наш опыт лучевой терапии различными ритмами облучения больных со злокачественными опухолями// Журн. ушн. нос. и горл. бол. 1985. -№.1.-С. 72, 73.
76. Уваров А. А. Показания к хирургическому методу лечения при инфильтративных формах рака слизистой оболочки полости рта III-IV стадий // Опухоли головы и шеи. Сборн. научн. трудов РАМН ОНЦ. 1993. -С. 69 - 72.
77. Уваров А.А. Роль органосохраняющих операций после лекарственной терапии местно распространенного рака органов полости рта // Опухоли головы и шеи. Сборн. научн. трудов, РАМН ОНЦ. 1993. - С. 72 - 76.
78. Урбах В.У. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 120 с.
79. Хабибулаев Ш.З. Криогенный метод лечения рака органов полости рта: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., - 1986.
80. Шаленкова М.А. Новые подходы к диагностике и прогнозированию ишемической болезни сердца: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2006. - 44 с.
81. Шевцова А. И. Альфа-фетопротеин: биохимические свойства, функции и клинико-диагностическое значение// Укр. биохим. журн. — 1995. — Т. 67, № 6. — С. 11—20.
82. Шеломенцев Ю.А., Шаронова Г.Г., Меркулов В.Г. Догоспитальный диагностический комплекс для больных опухолями головы и шеи// Реабилитация больных опухолями головы и шеи: Тезисы международной научной конференции. -Вильнюс, 1988.-С. 114- 116.
83. Ширкус В.Э., Борисов А.В., Шеломенцев Ю.А. Развитие ротовой полости человека в эмбриогенезе// Опухоли челюстно-лицевой области (диагностика, клиника и лечение). Л., 1974. - С. 79 - 82.
84. Aardal Е, Holm AC. Cortisol in Saliva Reference Ranges and Relation to Cortisol in Serum// Eur J Clin Chem Clin Biochem - 1995. - Vol. 33. -P. 927 - 932.
85. Al-Sarraf M. Head and Meek Cancer. Chemoterapy Concepts// Seminars Oncol. 1988.-Vol. 15, N. I.-P. 70-85.
86. Amrein P.С. et al. Treatment of recurrent head and neck cancer with cisplatin and 5-fluorouracil vs. the same plus bleomycin and methotrexate // Laryngoscope. 1992. -N102.-P. 901.
87. Aygin C., Salazan O.M., Sewchard V. et al. Carcinoma of the floor of the month: A 20- year experience// Int. J. Radiat. Oncolog., Biol., Phyc, 1984, Vol. 10, N 5. -P. 619-626.
88. Barbati A., Lauro V., Orlacchio A., Cosmi E.V. Immunoblotting characterization of CA 125 in biological fluids: difference between pregnancy and cancer CA 125 origin//Anticancer Res.- 1996, Nov. - Dec.- Vol. 16, N 6 В.- P. 3621-3624.
89. Bernuau D., Moreau A., Tournier I. et al. Activation of nuclear protooncogenes and alfa-fetoprotein gene in rat liver during the acute inflammatory reaction// Liver. — 1993.—Vol. 13, N2.—P. 102— 109.
90. Boca E., Pignataro O., Oldini С., Сарра C. Functional neck dissection: an evaluation6 and review of 843 cases//Laryngoscope. 1994.- N 7. - P. 942-945.
91. Bosch R.P., Eijck C.H., Mulder P.G., Jeekel J. Serum CA 19-9 determination in the management of pancreatic cancer// Hepatogastroenterology. — 1996. Vol. 43, N 9. -P. 710-713.
92. Brady L.W., Davis L.W. Treatement of Head and Neck Cancer by Radiation Therapy// Seminars Oncol. I938.-Vol. 15, № I. - P. 29-38.
93. Brown В., Barnes L., Mazariegos J., Tayloi P., Johnson J., Vagner R.L. Prognostic Factors in Mobile Tongue and Floor of Mouth Carcinoma// Cancer. -1989.-Vol. 64, N 6.-P.l 148-1202.
94. Buffet C., Fourre C., Altman C. et al. Bile levels of carcino-embryonic antigen in patients with hepatopancreatobiliary disease// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. -Vol. 8, N2. - P. 131 - 134.
95. Calero C.V., Teatini G. Functional neck dissection. Anatomical ground, surgical technique, clinical observations// Annal. Otol.-1983.- Vol. 92, N3.1. P. 215 -222.
96. Chakraborty M., Mandal С., Mandal С. Epitope analysis of the oncofetal antigen alfa-fetoprotein using monoclonal antibodies// Mol. Immunol. — 1991. — Vol. 28, N7. —P. 703—710.
97. Chigira M., Shinozoli T. Diagnostic value of serum tumor marker in skeletal metastasis of carcinomas// Areh. Orthap. Traumat. Surg. 1990. - Vol. 109, N 5.-P. 247-251.
98. Chiu S.K., Collier C.P., Clark A.F., Wynn-Edwards K.E. Salivary Cortisol on Roche Elecsys immunoassay system: pilot biological variations studies// Clin. Biochem. -2003.-Vol. 36. -P. 211-214.
99. Christiansen M., Inhiguro Т., Hogdall C. et al. Alfa-fetoprotein// Up dating on tumor markers in tissues and in biological fluids.— Torino: Edizioni Minerva Medica. — 1993.—P. 245—269.
100. Cooper J.S. et al. Precisely defining high-risk operable head and neck tumors based on RTOG #85-03 and #88-24: targets for postoperative radiochemotherapy?// Head and Neck.- 1998.- Vol. 20.- P. 588.
101. Couteau C. et al. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck// Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 81.- P. 457.
102. Das N., Majumber J. and DasGupta U.B. ras Gene mutations in oral cancer in eastern India// Oral oncology. 2000. - Vol. 36, Issue 1. - P. 76-80.
103. Decroix Y., Chssein N.A. Experience of the Curie Instituteein of the mobile tongue. Management of the neck nodes// Cancer. Philad. 1981. - Vol. 47, N 3. -P. 503 - 508.
104. Deutsch H. F. Chemistiy and biollogy of alfa-fetoprotein// Adv. Cancer. Res. — 1991. — Vol. 56. — P. 253 —312.
105. Domenge C. et al. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy in oropharyngeal carcinoma/ Proceedings of the IV International conference on head and neck Cancer. 1996. - P. 99.
106. Dreyfuss A. et al. Docetaxel: an active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck// J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 4.- P. 1672.
107. Dudich E.I., Semenkova L.N., Dudich I.V., Nikolaeva M.A., Gorbatova E.A., Khromykh L.M., Grechko G.K., Sukhikh G.T. Alpha-Fetoprotein-induced apoptosis of cancer cells// Bull. Exp. Biol. Med. 2000.- Vol. 130, N 12. - P. 1127 - 1133.
108. Dunphy F.Ri. et al. A phase I report of paclitaxel dose escalation combined with a fixed dose of carboplatin in the treatment of head and neck carcinoma// Cancer.-1997.-Vol. 79.-P. 2016.
109. Errington M., Catterall M. Re-irridiation of Advanced Tumors of the Head and leek with Past Neutrons// Int. J.Radiat. Oncol. Phys. 1986. - Vol. 12. - P. 191 - 195.
110. Fernandes Ricardo Teixeira. Esguemas de tratamento guimioterapico da Unidade de Oncologia Medica do Hospital Geral de Bonsucesso INAMPS - NS// Folha med. -1993. - Vol. 106, N. 1-2. - P. 9, 10.
111. Forastiere A.A. et al. Final report of a phase II evaluation of paclitaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: an Eastern Cooperative Oncology Group trial (РАЗ90)// Cancer. 1998. - Vol. 82. - P. 2270.
112. Forastiere A.A. et al. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2002.
113. Gebauer G., Mulle-Ruchholtz W. Tumor marker concentrastions in normal and malignant tissues of colorectal cancer patients and their prognostic relevance //Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, N 4B.- P. 2939-2942.
114. George J. Greene, Jr., D.D.S. Professor and Chairman, Department of Oral Pathology state University of New Yokrkat Buffalo School of Dentisty, Buffalo, New York, 1993.-N5. P. 27-38.
115. Gonsales D., Breur K. Preliminary results in advanced head and neck cancer with radiotherapy by multiple fractions a dey// Clin. Radiol. -1980. -Vol. 31, N. 3. P. 417 -421.
116. Gonzaler-Baron M., Vicente J., Martin G., Artal A. Phase II trial of carboplatin and tegafiir (ftorafur) as induction therapy in sguamous-cell carcinoma of the head and neck// Amer. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 13. N. 4. - P. 277 - 279.
117. Gosetti G., Pitter S., Fellin G. Heoplasie maligne delle vie aeree digestive superiori// Riv. med. trend. 1987. - Vol. 25, N. 3. - C. 189-197.
118. Grandis J.R. et al. Inhibition of human squamous cell carcinoma growth in vivo by epidermal growth factor receptor antisense RNA transcribed from the U6 promoter// Cancer.- 1998.-90.- 824.
119. Gray A. Treatment of advanced head and neck cancer with accelerated fractionation// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1986. Vol. 12, N. 1. - P. 9-12.
120. Groschl M, Rauh M, Dorr HG. Circadian Rhythm of Salivary Cortisol, 17a-Hydroxyprogesterone, and Progesterone in Healthy Children// Clin. Chem. 2003. - Vol. 49.-P. 1688-1691.
121. Hahn S.S., Kim J.A., Constable W.C. Concomitant chemotherapy and radiotherapy for advanced sguamous cell carcinoma of head and neck// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. - Vol. 10, N. 1. - P. 191.
122. Наката M., Stenman U.H., Knekt P., et al. CA 125 as a screening test for ovarian cancer// J. Med. Screen. 1996.-Vol. 3, N 1. - P. 40-42.
123. Hamann D., Sonnenburg M., Oil V. Therapie des Mundhohlen-und Mesopharynxkorzinoms// Radiologia-Radiother. 1989. - Vol. 30, N. 3. - C. 221 - 226.
124. Hansen J., Gardiner D., Jha N. Analysis of malignancy of the retromolar trigone: Abstr. Annu. Meet. Can. Soc. Clin. Invest, and Roy. Coll. Physicians and Surg. Can., Ottawa, Sept. 11-14. 1992. - Vol. 15, N. 4. - P. 132.
125. Haribhakti Vijay V., Mehta Ashok R. Composite resections for oral cancers-experience with 97 consecutive cases// Indian J. Cancer.-1990.— Vol. 27, N. 4.1. P. 195-202.
126. Hida J., Yasutomi M., Shindoh K., Kitaoka M. et al. Second look operation for recurrent colorectal cancer based on carcinoembryonic antigen and imaging techniques// Dis. Colon. Rectum. - 1996. - Vol. 39, N. 1. - P. 74-79.
127. Huber M.H. et al. A phase II study of ifosfamide in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck// Am. J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 19. - P. 379.
128. Ilids tad S.T., Tollerud D.J., Bigelow В., Bemensnyder J.P. A Multivariete Analysis of Determinants of Survival for Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck// Ann. Surg. 1989. -Vol. 209, N. 2. - P. 137-241.
129. Jacobs C. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck// J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10(2).- P. 257-263.J
130. Jeremic В., Zivic D.J., Djuric L.J., Mijatovic L.J. Carboplati and radiation therapy for stage IV carcinoma of the head and neck. Preliminary results of a phase II study// J. Chemother. -1992. N. 3. - P. 180-184.
131. Jiang Pei-jue et. al. Прогностическое значение метастазов в лимфатических узлах шеи у 122 больных плоскоклеточным раком полости рта// Chin. J. Oncol. -1990.-Vol. 12, N. 2.-P. 141, 142.
132. Kaplan A. Clinical Chemistry. — London, 1995. — P. 568.
133. Kawamura T. Current advancement of assay of tumor markers and the perspective in future//Nippon. Rinsho. -1996.- Vol. 54, N 6.- P. 1642-1648.
134. Kokal W.A., Neifeld J.P., Eisert D.R. et al. Management of Locoregional Recurrent Oropharyngeal Carcinoma// The Amer. J. Surg. 1983.-Vol. 146, N. 6.-P. 436-438.
135. Kumar P.P., Good R.R., Epstein B.E. Relationship of dose to local control in advanced stage III and IY head and neck cancer treated by surgery and postoperative radiotherapy// Am. J. Clin. Oncol. -1987. -Vol. 10, N. 3. P. 240-242.
136. Laramore G.E., Tong D., Griffin T.W. Carcinoma of the tonsillar region. Results of external irradiationII Cancer. 1982. -Vol. 49, N. 10. - P. 2009-2014.
137. Loseke A., Salfelder A., Blees M., Hickl E.J. Benign increase of tumor marker CA 125 in pelvic peritonitis with ascites//Geburtshilfe Frauenheilkd.-1996. Vol.56, N7.-P. 365-367.
138. Manni Johannes J., van den Hoogen Frank J.A. Supraomohyoid neck dissecion with frozen section biopsy as a stading procedure in the clinicalli node-negative neck in carcinoma of the oral cavity// Amer. J. Surg. -1991. Vol. 162, N. 4. - P.3 73-376.
139. Mao L., Lee D.J., Tockman M.S., Erozan V. S., Askin F. Microsatellite alterations as clonal marker for the detection of human cancer// Pros. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol.91. — P. 9871 — 9875.
140. Mendelsohn J. Epidermal growth factor receptor inhibition by a monoclonal antibody as anticancer therapy// Clin. Cancer Res. 1997. - Vol. 3.- P. 2703.
141. Million R., Parsons J., Casisi N. Twice-day irradiation technigue for sguamous cell carcinoma of head and neck// Cancer. Vol. 55, N. 55. - P. 2096-2099.
142. Minton J.P., Chevinsky A. Present status of serum markers //Seminars urg. oncol. 1989.-Vol.5, N 6.-P.426-435.
143. Moyana T.N., Xiang J. Expression of tumor-associated polymorphic epithelial mucin and carcinoembryonic antigen in gastrointestinal carcinoid tumors. Implications for immunodiagnosis and immunotherapy// Cancer. 1995. - Vol.75, N 12. - P 2836-2843.
144. Pande P., Soni S., Kaur J,, Agarwal S., Mathur M., Shukla N. K. and Ralhan R., Prognostic factors in betel and tobacco related oral cancer// Oral oncology. — 2002. — Vol. 38, Issue 5.-P. 491-499.
145. Pectasides D., Bafaloucos D., Antoniou F. et al. TPA, TATI, CEA, AFP, beta-HCG, PSA, SCC, and CA 19-9 for monitoring transitional cell carcinoma of the bladder// Am. J. Clin. Oncol. 1996.-Vol. 19, N3. - P. 271-277.
146. Pfister D.G. et al. Cisplatin, fluorouracil, and leucovorin. Increased toxicity without improved response in squamous cell head and neck cancer// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994 Jan, Vol. 120, N 1. - P. 89-95.
147. Pivot X. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck// Ann. Oncol. 2003. -N. 14.-P. 1014,101.5.
148. Plaskon Lora A., Penson David F., Vaughan Thomas L., and Stanford Janet L. Cigarette Smoking and Risk of Prostate Cancer in Middle-Aged Men// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. -N. 12. - P. 604-609.
149. Raff H, Homar P.J., Skoner D.P. New Enzyme Immunoassay for Salivary Cortisol// Clin. Chem. 2003; Vol. 49, N. 1. - P. 203-204.
150. Rink В. Bedeutung immunologischer parameter fur prognose und mudschleimhautkarzionomen// Radiobiol. Radiother. 1986. - B. 27, N. 5. - S. 527-535.
151. Robert F. et al. A phase II study of topotecan in patients with recurrent head and neck cancer. Identification of an active new agent// Am. J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 20. - P. 298.
152. Saliva diagnostics/ IBL-hamburg DHAE Luminescence Immunoassay. Biological laboratory. 2006 (5). - P. 4-17.
153. Sankanarayanan R. Роль химиотерапии в лечении больных раком полости рта// J. Roy. Med. 1989. - Vol. 82, N. 9. - P. 573.
154. Saranath D., Tandle А. Т., Teni T. R., Dedhia P. M., Borges A. M., Parikh D., Sanghavi V. and Mehta A. R. p 53 inactivation in chewing tobacco-induced oral cancers and leukoplakias from India// Oral oncology. -1999. Vol. 35, Issue 3. - P. 242-250.
155. Seifeit J.K., Junginger T. Resection of liver metastases of colorectal tumors. A uni- and multivariate analysis of prognostic factors// Langenbecks. Arch. Chir. 1996.-Vol. 381, N 4.-P. 187-200.
156. Senderowicz A.M. et al. Phase I trial of continuous infusion flavopiridol, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, in patients with refractory neoplasms// Oncol. -1998.-Vol. 19.-P. 2986.
157. Sidranski D. Nucleic acid-based methods for the detection of cancer // Science. — 1997, —Vol. 278, —P. 1054—1058.
158. Smith В., Selby P., Southgate J. et al. Detection of melanoma cells in peripheral blood by means of reverse transcriptase and polymerase chain reaction // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 1227-1229.
159. Soo Khee Chee, Spiro Ronald H., King Walter. Плоскоклеточный рак десен// Amer.J. Surg. 1988. - N. 4. - P. 281-285.
160. Sudbo Jon and Reith Albrecht. When is an oral leukoplakia premalignant?// Oral oncology. 2002. - Vol. 38, Issue 8. - P. 813, 814.
161. TNM classification of malignant tumours// Ed. by L.H. Sobin et al.-6-th ed.2002.-P. 239.
162. Van Aken et al. Automated Measurement of Salivary Cortisol/ Clin. Chem.2003. Vol. 49. - P. 1408, 1409.
163. Vokes E.E. Concomitant chemoradiotherapy: rationale and clinical experience in patients with solid tumors// J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 911.
164. Weissberg B. el. al. Randomized clinical trial of mitomycin С as an adjunct to radiotherapy in head and neck cancer// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1989. Vol. 17.-P. 3.
165. Woods R.L. et al. Methotrexate treatment of advanced head and neck cancers: a dose response evaluation// Cancer Treat. Rep. 1981. — Vol. 65. - P. 155.