Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Стоматологическая реабилитация в комплексном лечении пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области

КОЧУРОВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ

14.01.14 - стоматология 14.03.02 - патологическая анатомия

Ь АПР 2015

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005567151

Москва-2015

005567151

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Николенко Владимир Николаевич

Козлов Сергей Викторович

Официальные оппоненты:

Трезубое Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой ортопедической стоматологии и материаловедения с курсом ортодонтии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Олесова Валентина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой клинической стоматологии и имплантологии ФГБОУ ДПО Институт повышения квалификации ФМБА России

Рябоштанова Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Ведущая организация: ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» Минздрава России

Защита диссертации состоится « »_2015 г. в 14.00 на заседании

Диссертационного совета Д.208.040.14 при ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский пр., д.49 и на сайте организации www.mma.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Басин Евгений Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Новообразования челюстно-лицевой области (НО ЧЛО) являются одной из сложнейших медико-социальных проблем в ортопедической стоматологии. Заболеваемость НО ЧЛО постоянно увеличивается. Клинический диагноз основывается на визуальном осмотре и пальпации (Аболмасов Н.Г. и соавт., 2011; Fedele S., 2009; Zakzervvska J.M. и соавт., 1993), биопсии и/или гистопатологической оценке (Любаев В.Л. и соавт., 2004; Mehrotra R. и соавт., 2009; Christian D.C., 2002). При профилактическом осмотре выявляется лишь 10,8% пациентов с опухолями полости рта и 25,4% - губы. Морфологическая верификация диагноза у вновь выявленных больных с опухолями полости рта проводится в 96,1% случаев, а губы - в 98,5% (Давыдов М.И. и соавт., 2014).

Абсолютное число впервые установленных диагнозов злокачественного новообразования (ЗНО) ЧЛО в 2013 г. составило 15 018 случаев на 100 тыс. населения, или 2,9% всех ЗНО (Чиссов В.И. и соавт., 2013). Летальность впервые взятых на учет пациентов с ЗНО ЧЛО в течение года с момента установления диагноза новообразования губы составляет 4,9%, полости рта — 35, %, ротоглотки - 42,6% (Каприн А.Д. и соавт., 2014).

В настоящее время этиология большинства НО ЧЛО стала активно изучаться в связи с накоплением данных ретроспективного анализа. Ряд авторов полагают, что развитию новообразований способствуют химические, термические и механические травмы, недостаточная гигиена полости рта или ее отсутствие, не санированная полость рта (Virtanen Е. и соавт., 2014; Mahmood R. и соавт., 2014; Вдовина Е.В., 2011; Barnes L., 2009), профессиональные вредности, вирусные инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные нарушения, радиация (Бондарь Г.В. и соавт., 2003; Singh Н.Р. и соавт., 2012; Suba Z., 2007; Pande Р. и соавт., 2002), а также влияние антропогенных и других неблагоприятных факторов окружающей среды (Чиссов В.И. и соавт., 2012; Гичев Ю.П., 2003; Urban J.D. и

соавт., 2014; Meurman J.H., 2010). Признано, что этиологическим факторами, влияющими на возникновение новообразований ЧЛО, являются алкоголь и курение (Макеева И.М. и соавт., 2012; Токмакова С.И. и соавт., 2012). Жевательный табак повышает риск развития рака щеки, десен и губ в 50 раз (Любаев В.Л., 2004; Буляков Р. Т., 2003; Saranath D. и со авт., 1999). Поскольку на эпителий дыхательного и пищеварительного тракта воздействуют данные канцерогены, то пациенты с НО ЧЛО подвержены риску развития второго первичного рака органов головы и шеи, легких, пищевода и других локализаций (Rao R.S. и соавт, 2014; NCCN, 2013; Chiang С.Т. и соавт., 2010; Meurman J.H., 2010).

За последние годы диагностика существенно улучшилась в связи с использованием магнитно-резонансной и компьютерной томографии (Petersen P.E., 2009), окрашивания морфологических препаратов толуидиновым синим (Guneri Р. и соавт., 2011; Zhang L. и соавт, 2005; Onofre M.А. и соавт, 2001), световых методов обнаружения (Seoane Leston J. и соавт, 2010), хемилюминесценции (Epstein J.B. и соавт, 2008; Kerr A.R. и соавт, 2006) и флуоресценции (Onizawa К. и соавт, 1996), а также саливарных тестов (Malamud D, 2011).

Происходящие в ЧЛО процессы так или иначе сказываются на состоянии всего организма (Белошенков В.В. и соавт, 2005). Сложнейшая анатомо-

i

функциональная организация ЧЛО связана с жизненно и социально значимыми 1 функциями, такими как дыхательная, пищеварительная, моторная, фонетическая (речевая), сенсорная, сенситивная, эстетико-физиогномическая (Чуйков М, 2006). Патология ЧЛО, имея различную степень распространенности, приводит к стойким морфофункциональным нарушениям, влияющим на открывание и закрывание рта, прикус, прием и пережевывание пищи, слюноотделение, речь, дыхание, слух, зрение, мимику и внешне отражается на облике индивидуума и его социализации (Тесевич Л.И. и соавт, | 2009).

В связи с этим стоматологическая реабилитация пациентов с НО 4JIO на этапах комплексного и реконструктивно-восстановительного лечения направлена на максимально возможное морфофункциональное и эстетическое восстановление (Буцан С.Б., 2013; Медведев Ю.А., 2012; Кулаков A.A. и соавт. 2009, Трезубов В.Н., 2009; Chuchkov V.M., 2009). Она проходит в три этапа: хирургический, промежуточный и окончательный, на каждом их которых выполняются различные задачи (Чучков В.М. и соавт., 2006; Кулаков A.A., 2012; Mantri S.S. и соавт., 2012).

Определение биомаркеров в нестимулированной ротовой жидкости является новым подходом к ранней диагностике НО 4JIO (Старикова Т.А. и соавт., 2011; Neves A.F. и соавт., 2008; Li Y., и соавт., 2004; Johnson P.J. и соавт., 2002), рецидивирования (Нопша Н. и соавт., 2006), прогнозированию выживаемости, метастазирования (Korostoff А. и соавт., 2011; El-Abd Е. и соавт., 2008; Voorzanger-Rousselot N. и соавт., 2007) и определению тактики лечения (Сахапова Г.Ф. и соавт., 2013; Siddiqua А. и соавт., 2002; Ogawa О. и соавт., 1999), в том числе стоматологического (Олесова В.Н., 2012; Solovykh Е.А., 2013).

Таким образом, отсутствие диспансеризации, поздняя выявляемость новообразований и сложность анатомических образований 4JIO, являются причиной объемных деструктивных вмешательств, приводящих к сложности стоматологической реабилитации. Однако достигнуть оптимальный результат можно не только, учитывая клинические, анатомические и морфологическихе данные, определяющие будущую ортопедическую конструкцию и материал изготовления протеза, но и выявляя адаптационные способности и влияние конструкционного материала на ЧЛО.

Цель исследования: повышение эффективности стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на основе клинических, морфологических и лабораторных данных, полученных на этапах обследования и лечения.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать основные клинико-стоматологические и морфологические нарушения у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

2. Провести сравнительный анализ экспрессии биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области и группы клинического контроля.

3. Установить характер взаимосвязи стоматологического статуса и новообразования челюстно-лицевой области на этапах первичного обследования, лечения и стоматологической реабилитации.

4. Определить особенности влияния основных канцерогенных факторов на челюстно-лицевую область.

5. Выявить влияние стоматологического статуса и канцерогенных факторов на челюстно-лицевую область по показателям ротовой жидкости.

6. Выяснить характер влияния вида конструкции и материала ортопедических протезов на адаптационную способность у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапе стоматологической реабилитации.

7. Разработать алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Научная новизна проведенных исследований

Впервые проведено комплексное обследование пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на основе клинико-стоматологических, морфологических и лабораторных данных на этапах ] первичного обследования, противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения, а также стоматологической реабилитации.

Изучена экспрессия биомаркеров в ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области. Выявлены статистически

достоверные различия экспрессии, а также диагностические характеристики неинвазивного теста: чувствительность, специфичность, эффективность.

Определены наборы для неинвазивной ранней диагностики новообразования челюстно-лицевой области, динамики лечения и мониторинга полученного эффекта:

1. «Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента» (патент Я и 2519101 С1);

2. «Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований костей верхней и нижней челюстей по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента» (патент Я и 2521196 С1);

3. «Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент ГШ 2527676 С1);

4. «Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки дна полости рта по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент 1Ш 2533241 С1);

5. «Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки языка по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент Я и 2533248 С1);

6. «Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки губы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент Я и 2535076 С1).

Посредством стоматологического, морфологического анализа, выявления экспрессии биомаркеров ротовой жидкости определено влияние на челюстно-лицевую область морфологического варианта опухоли, стоматологического статуса, факторов канцерогенеза, этапов противоопухолевого, реконструктивно-восстановительного лечения и стоматологической реабилитации.

Изучены адаптационная способность и влияние конструкционного материала на челюстно-лицевую область пациентов с новообразованиями при сопоставлении результатов с группой клинического сравнения.

Охарактеризованы диагностические критерии адаптационной способности к конструкциям ортопедических протезов на этапе стоматологической реабилитации по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области:

1. «Способ качественного определения адаптационной способности к съемным пластиночным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет №2014138163/061848);

2. «Способ качественного определения адаптационной способности к мостовидным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет № 2014138164/061850);

3. «Способ качественного определения адаптационной способности к бюгельным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет№ 2014138165/061851).

Практическая значимость

Определены роль и тактика врача-стоматолога на этапах первичного обследования, противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения, а также стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Разработаны и внедрены в стоматологическую практику дополнительные неинвазивные скрининг-тесты для диагностики и мониторинга эффективности лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Установлен объем и характер оказания необходимой стоматологической помощи пациентам с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Расширены представления об особенности опухолевой экспрессии биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Определены факторы, негативно влияющие на стоматологический статус при первичном обследовании, а затем на этапах противоопухолевого и стоматологического лечения.

Разработан алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области, который может быть рекомендован к широкому применению.

Охарактеризовано влияние вида конструкции и материала зубных протезов на экспрессию биомаркеров ротовой жидкости, имеющую значение для составления индивидуального плана стоматологической реабилитации.

Полученные результаты внедрены в практику ортопедического отделения Клинико-диагностического центра, Центра клинической стоматологии и отделения лабораторной иммунологии и гормональных исследований №1/19 УКБ№2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Опухолей головы и шеи ГБУЗ ОКД № 1 ДЗМ г. Москвы, Опухолей головы и шеи ГКБ № 5 г. Москвы.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе кафедры ортопедической стоматологии и кафедры патологической анатомии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры патологической анатомии и кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости у пациентов при подозрении на новообразование челюстно-лицевой области достоверно отличается от референтных значений.

2. Диагностическая чувствительность, специфичность и эффективность неинвазивного теста являются значимыми для неинвазивной ранней и дифференциальной диагностики новообразований челюстно-лицевой области.

3. Стоматологический статус пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области зависит от вида онкологической патологии челюстно-лицевой области, стадии, наличия и количества регионарных метастазов, общесоматического индекса Performance Status ECOG/WHO. Зависимость выражается в достоверном отличии экспрессии биомаркеров ротовой жидкости ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1, TIMP-2 и AFP при наличии и отсутствии признаков стоматологического статуса.

4. Канцерогенные факторы не являются специфичным признаком детерминации онкологической патологии челюстно-лицевой области. Влияние выражается достоверным изменением экспрессии ММР-8, TIMP-1, CA 19-9, AFP, СЕА и CA 125 при сравнении наличия и отсутствия их у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

5. Использование неинвазивного теста является информативным способом для определения динамики противоопухолевого лечения, мониторинга эффективности и дальнейшего диспансерного наблюдения.

6. На этапе ортопедического лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области влияние конструкции ортопедического протеза на адаптационную способность определяется экспрессией TIMP-1 и TIMP-2 при использовании мостовидных протезов, ММР-2 и ММР-8 - пластиночных, ММР-8 и ММР-9 - бюгельных. Металлические и керамические конструкции способствуют снижению экспрессии ММР-8 и повышению ММР-9, а пластмассовые - наоборот. Комбинация всех вышеуказанных материалов оказывает менее выраженное действие на экспрессию.

7. Соблюдение комплекса стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области позволяет выявить адаптационную способность к конструкции ортопедического протеза, что необходимо для своевременной коррекции и исключает ошибочные вмешательства.

8. Предложенный алгоритм комплексного стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области при 10

первичном поступлении, на этапах противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения позволяет определить направление и комплекс мероприятий во время оказания специализированной стоматологической помощи.

Степень достоверности п апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования достигается с помощью комплексного клинико-стоматологического, морфологического и лабораторного анализов, полученных от достаточного количества пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапе первичного обследования, противоопухолевого, реконструктивно-восстановительного лечения и стоматологической реабилитации, группы клинического контроля, а также группы клинического сравнения.

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры ортопедической стоматологии и патологической анатомии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 11 ноября 2014 г.

Основные результаты и положения исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры ортопедической стоматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Россия, Москва 2011, 2012, 2013); XXI Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2011» СПбМАПО (Россия, Санкт-Петербург, 2011); конференции с международным участием «Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи», посвященной памяти профессора Г.В. Фалиева (Россия, Москва, 2011); конференции молодых ученых «Медицинская физика, радиационная онкология и ядерная медицина» РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (Россия, Москва, 2011); Первом конгрессе «Общества специалистов по опухолям головы и шеи» (Россия, Москва, 2012); I молодежном международном форуме медицинских наук «MedWAYS» (Россия, Москва, 2012); X Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии»

(Россия, Москва, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика» (Россия, Воронеж, 2013); конференции «Лекторский день на стоматологическом факультете» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Россия, Москва, 2013); XXIX и XXX Всероссийской конференции «Актуальные проблемы стоматологии» (Россия, Москва, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения М.М. Максудова (Россия, Дагестан, 2013); X Международной научно-практической конференции «Modern! vymozenosti vedy - 2014» (Чехия, Прага, 2014); Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2014» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); международной научно-практической конференции «Dny vedy - 2014» (Чехия, Прага, 2014); V Международной конференции «Applied and Fundamental Studies» (США, Миссури, Сент-Луис, 2014); Объединенном конгрессе МАМ и VII съезде ВНОАГЭ (Россия, Тюмень, 2014).

Диплом «Победителя конференции» XI конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2011» (СПбМАПО от 25.05.2011).

Личный вклад автора

Все исследования, указанные в диссертации, включая сбор материала и документации, клинико-стоматологическое обследование, морфологический анализ, иммунологический анализ ротовой жидкости, ортопедическое лечение пациентов, выполнены лично Е.В. Кочуровой. Автор самостоятельно проанализировала результаты исследований и провела статистическую обработку полученных данных. Использование объективных и вспомогательных операционных характеристик позволяет подтвердить информативность полученных данных. Научные положения и выводы логически вытекают из содержания диссертационной работы, обоснованы с

теоретической и практической позиции. Практические рекомендации аргументированы и подкреплены результатами собственных исследований.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.14 -стоматология, занимающейся изучением этиологии, патогенеза основных стоматологических заболеваний, разработкой методов их профилактики, диагностики и лечения. Диссертация посвящена изучению проблем стоматологии, разработке методов неинвазивной диагностики новообразований челюстно-лицевой области и стоматологической реабилитации, а также совершенствованию методов комплексного стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области. Отрасль наук: медицинские науки.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.03.02 -патологическая анатомия, занимающейся на современном этапе решением проблем теории и практики медицины. В диссертации описаны прижизненная диагностика и прогнозирование течения заболевания (новообразование челюстно-лицевой области) на основе исследований биопсийного материала. Отрасль наук: медицинские науки.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 14 статей в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 в зарубежной печати; получены 6 патентов и 3 положительных приоритета на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы из 305 источников (117

отечественных h 188 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 73 таблицами и 82 рисунками (гистограммы, диаграммы, схемы и фотографии).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проведено проспективное лонгитудинальное обследование 656 пациентов с НО ЧЛО, 65 человек без патологии челюстно-лицевой области и отягощенного общесоматического анамнеза — группа клинического контроля (ГКК); 80 пациентов без онкологии, нуждающихся в комплексной стоматологической реабилитации — группа клинического сравнения (ГКС).

Критерием включения пациентов в исследование было информированное добровольное согласие на участие. Критериями исключения считались отказ от участия в исследовании, пациенты в возрасте до 18 лет и после 88 лет, беременные и кормящие женщины, пациенты с отдаленным метастазированием, сочетанной онкологией, отягощенным общесоматическим анамнезом.

Всех участвующих в исследовании разделили на 4 группы (рисунок 1). В 1-ю группу вошли 356 пациентов с НО ЧЛО на этапе первичного обследования. Экспрессию биомаркеров ротовой жидкости изучали у 192 пациентов с НО ЧЛО и 65 пациентов ГКК. Дополнительным критерием исключения являлось использование нестандартного протокола лечения. 2-ю группу составили 590 пациентов с НО ЧЛО, обследованных на этапах лечения. Влияние этапов лечения контролировали по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 265 пациентов с НО ЧЛО при сравнении с ГКК. 3-я группа представлена 656 пациентами с НО ЧЛО для оценки полученного эффекта проведенного лечения. Оценку эффекта по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости проводили у 297 пациентов с НО ЧЛО при сравнении с ГКК. Дополнительным критерием исключения являлось наличие отдаленного метастазирования. В 4-ю группу отобраны 89 пациентов с НО ЧЛО и 80 пациентов ГКС для проведения стоматологической реабилитации. Стоматологическое лечение пациентов проводили с учетом объема дефекта по индивидуально составленному плану

стандартным способом. Дополнительным критерием исключения являлось наличие вредных привычек.

ГРУПIIМ ИССЛ ЕДОВЛН ия «-±-*

МЕТОДЫ

исслкдовлиии

Клиннко-етоматологнчеекис

Морфологические

Лабораторные

Клинико-етоматологические

Л а бора горные

Клннико-етоматологичсскис

ЛаПора горные Клиннко-

i

ПОЗ

почло

41IO

Лабораторные

Рисунок 1. Распределение пациентов по группам (дизайн исследования).

Примечание. ГКК - группа клинического контроля; ГКС - группа клинического сравнения; ПОЗ — предопухолевые заболевания; ДНО — доброкачественные новообразования; ЗНО - злокачественные новообразования.

Обследование пациентов с НО ЧЛО проводили в клиниках и лабораториях ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ГКБ № 5 (им. В.Г. Короленко), ФГКУ ГВКГ им. H.H. Бурденко, ГБУЗ ОКД № 1 ДЗМ. Ортопедическое лечение пациентов осуществляли на кафедре ортопедической стоматологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. каф. д.м.н., проф. Козлов C.B.).

В каждой исследуемой группе пациентов проведен расчет возраста: средний возраст в ГКК составил 47,1±2,2 года, ГКС - 54,3±1,9 года, пациентов с НО ЧЛО -58,4±0,8 года (рисунок 2). Распределение в зависимости от половой принадлежности показало преобладание мужчин во всех группах, за исключением пациентов с доброкачественными новообразованиями (рисунок 3).

---'---'—"——'---' I КК I КС I юз дни зно

ГКК ГКС ПОЗ ДНО ЗНО (п=65) (п=80) (п=57) (п=132) (п=467;

(п=65) (п=80) (п=57) (п=132) (п=467; □ Женщины 0 Мужчины ;

Рисунок 2. Распределение пациентов Рисунок 3. Распределение пациентов

по возрасту в исследуемых группах. по полу в исследуемых группах._

Примечание. ГКК — группа клинического контроля; ГКС - группа клинического сравнения; ПОЗ - предопухолевые заболевания; ДНО - доброкачественные новообразования; ЗНО - злокачественные новообразования.

Комплексное обследование пациентов с НО ЧЛО включало клинические, морфологические и лабораторные методы, входящие в основные и

дополнительные исследования (рисунок 4):

К основным методам относили изучение медицинской документации; сбор анамнеза пациента; клинико-стоматологическое обследование; морфологическую ! верификацию опухоли и лимфатического узла при необходимости; анализ крови:

клинический, биохимический, определение группы и резус-принадлежности, анализ на RW, ВИЧ-носительство, маркеры вирусных гепатитов.

Дополнительно проводили физикальный осмотр; эндоскопическое исследование органов головы и шеи с биопсией опухоли; КТ, МРТ, ПЭТ, УЗИ головы и шеи. КТ грудной клетки проводили для исключения метастазов в легких согласно клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии ESMO (2010) и NCCN (2013); определяли стадию заболевания по классификациям TNM, Ann Arbor; общесоматический индекс Performance Status ECOGAVHO; проводили исследование ротовой жидкости для выявления экспрессии биомаркеров (ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1, ПМР-2, СА 72-4, AFP, СА 19-9, СБА, СА 125, CYFRA 21-1, PSA, NSE и hCG) на иммунологических анализаторах.

Клинико-стоматологическое обследование пациентов проводили при первичном поступлении, на этапах лечения и на диспансерно-профилактических приемах. Особое внимание обращали на наличие зубных отложений, кариеса, заболевания пародонта, механической травмы и элементов поражения слизистой оболочки полости рта (СОПР). При опросе выясняли наличие канцерогенных факторов в анамнезе и др.

Ортопедическое лечение проводили замещающими, шинирующими, фиксирующими, формирующими и смешанными протезами. По способу фиксации применяли несъемные, полные и частично-съемные, бюгельные конструкции.

Материалы для изготовления ортопедических стоматологических конструкций использовали согласно исследовательским рекомендациям JI.B. Дубовой (2010): металлические каркасы отливали из кобальт-хромов-молибденового сплава Бюгодент ХК63НМУ-ВИ («Победит», Россия); базис бюгельного и съемные протезы изготавливали СВЧ-методом из акриловой пластмассы Фторакс («Стомадент», Россия); керамическую облицовку - из массы Duceram-plus («DeguDent», Германия). Все материалы использовали согласно инструкции.

Морфологическую верификацию биопсийного материала использовали для постановки окончательного клинического диагноза цитологическим, гистологическим и иммуногистохимическим методами.

Результат цитологического исследования считали утвердительным для окончательной диагностики НО 4JIO только при его совпадении с данными клинико-лабораторно-инструментальных методов. Морфологическую

характеристику ткани, наличие/отсутствие новообразования, морфологический вариант, степень дифференцировки и стадию опухолевого процесса оценивали на светооптическом уровне. Для верификации и определения варианта лимфопролиферативных процессов применяли иммуногистохимическое исследование. Морфологические методы использовали стандартно, согласно инструкции.

Фотографии морфопрепаратов получали при помощи микроскопа Leica DMLA Automated Microscope с фотомодулем Leica DC500 (Leica Microsystems Imaging Solutions Ltd., Великобритания) и ноутбука Dell Latitude 6230 (Dell, США).

Экспрессию биомаркеров ротовой жидкости определяли на иммуноэлектрохемилюминесцентном и иммуноферментном анализаторах (ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1, TIMP-2, СА 72-4, AFP, СА 19-9, СЕА, СА 125, CYFRA 21-1, PS A, NSE и hCG).

Исследовательский метод определения экспрессии биомаркеров ротовой жидкости применяли только в рамках клинического испытания под контролем этического комитета, с предоставлением информационного листа и составлением письменного договора с пациентом, в соответствии с национальными стандартами РФ ГОСТ Р 52379 (2005) и правилами ICH GCP (2003).

Забор и подготовку ротовой жидкости осуществляли за 30 мин до или после

приема пищи при помощи набора «SaliCaps» для забора и хранения образцов из

полости рта (IBL international GmbH, Германия). Выработку ротовой жидкости не

стимулировали. Полученный материал проверяли, определяя наличие и уровень

свободного гемоглобина на спектрофотометрическом аппарате Нето Сие

(Швеция). Образцы центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин с 18

охлаждением до 5 °С на центрифуге Termo IEC Centra-8R (International Equipment Company, США). Супернатант аликвотировали в объеме 500 мкл по Salicaps и замораживали в морозильной камере REVCO (США) при температуре -70°С с последующим размораживанием не более одного раза. Перед постановкой наборы и пробы доводили до комнатной температуры.

Статистическую обработку данных проводили на компьютере с использованием программы Microsoft Excel. Процедуры статистического анализа выполняли с помощью статистического пакета SAS 9.3. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.

Проверку нормальности распределения количественных признаков в отдельных группах сравнения проводили с использованием критериев Шапиро-Уилка. Для сравнения центральных параметров групп использовали параметрический метод проверки t -критерия. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах проводили оценку средних арифметических, дисперсии и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего. Дескриптивная статистика в тексте представлена как M ± m , где M — среднее, a m — ошибка среднего (Автандилов Г.Г., 1990; Гланц С., 1999; Петри А. и соавт., 2009).

Для определения информативности неинвазивного теста использовали объективные операционные диагностические характеристики: диагностическую чувствительность (Se) для проверки истинно-положительного выявления заболевания (Скворцов C.B., 2003; 2006), диагностическую специфичность (Sp) для проверки истинно отрицательного результата. Для вспомогательной характеристики диагностического теста проводили расчет диагностической эффективности (Скворцов C.B., 2003; 2006), относительного риска и прогностической ценности (Ланг Т.А. и др., 2011). Все диагностические характеристики рассчитывали по общеизвестным формулам стандартным способом.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Для комплексной оценки НО ЧЛО проводили клиническо-стоматологическое, морфологическое и лабораторное обследования пациентов при первичном поступлении, на этапах противоопухолевого лечения и стоматологической реабилитации с последующим мониторингом эффективности.

На этапе первичного обследования пациентам с НО ЧЛО определяли, нуждаемость в стоматологической помощи (таблица 1). Стоматологический статус данной группы пациентов: необходимость удаления зубных отложений (66%), лечения кариеса зубов (47,3%), пульпита (23,9%) и заболеваний пародонта (40,7%). Несостоятельность ортопедических конструкций выявлена у пациентов с штампованно-паяными (20,2%) и цельнолитыми (19,1%) несъемными протезами. Среди съемных протезов в замене чаще нуждались бюгельные конструкции (23,3%). На СОПР отмечали механическую травму (57%) и элементы поражения (66,8%).

Таблица 1

Нуждаемость в стоматологической помощи пациентов с НО ЧЛО _на этапе первичного обследования_

Признак Количество пациентов

Абс. %

Зубные отложения 235 66,0

Кариес коронки зуба 168 47,2

Пульпит 85 23,9

Заболевание пародонта 145 40,7

Пломба 202 56,7

Несъемные конструкции: 189 53,1

штампованно-паяные 72 20,2

цельнолитые без облицовки 68 19,1

металлопластмассовые 34 9,55

металлокерамические 96 26,97

Съемные конструкции: 113 31,9

пластиночные 30 8,5

бюгельные 83 23,3

Санация полости рта 49 13,8

СОПР: механическая травма 203 57,0

элемент поражения 238 66,8

Всего... 356 100

На фотографиях полость рта пациентов с НО ЧЛО, стоматологический статус которых представлен следующим образом: множественный кариес, острые края корней зубов (рисунок 5, а), вторичная адентия, поражение СОПР (рисунок 5, б), несостоятельность ортопедических конструкций в виде сколов керамической облицовки металлического каркаса (рисунок 5, в), полная вторичная адентия верхней и нижней челюсти и зубной налет (рисунок 5, г).

Рисунок 5. Стоматологический статус пациентов с НО ЧЛО на этапе первичного обследования: а - рак альвеолярного отростка нижней челюсти; б -плоскоклеточная папиллома слизистой оболочки языка и дна полости рта; в -плеоморфная аденома околоушной слюнной железы справа; г — рак слизистой оболочки боковой поверхности языка слева._

Стоматологический статус пациентов с НО ЧЛО в зависимости от морфологического варианта опухоли представлен в таблице 2. При доброкачественных новообразованиях (ДНО) и предопухолевых заболеваниях (ПОЗ) в основном выявлены несъемные протезы (8 и 40% соответственно) и поражение кариесом (6,9 и 36,8% соответственно); при злокачественных новообразованиях (ЗНО) - поражения СОПР (87,7%) и заболевание пародонта (79,0%). При раке - поражается СОПР (83,9%), при лимфоме отмечены

заболевания пародонта (3,6%), при саркоме - использование съемного протеза (6,4%; см. таблицу 2).

Таблица 2

Стоматологическая помощь пациентам с НО ЧЛО в зависимости от морфологического варианта опухоли (в %)_

Новообразование Стоматологический статус

зубные отложения кариес заболевание пародонта Протез санация полости рта СОПР

несъемный съемный механическая травма элемент поражения

ПОЗ 4 6,9 4,2 8 4,3 2,8 4,3 4,3

ДНО 15,9 36,8 16,8 40 27,6 20,7 18,7 7

ЗНО 78,1 54,1 79 49,3 68,1 75,8 75,7 87,7

Рак Лимфома Саркома 72,8 3,3 2 50,7 1,1 2,3 69,6 3,6 5,8 48 1,3 0 59,6 2,1 6,4 70 2,9 2,9 70,6 2,7 2,4 83,9 2,2 1,6

Изучение влияния стоматологического статуса на челюстно-лицевую область по показателям экспрессии всех биомаркеров ротовой жидкости показало статистически достоверные различия (р<0,05) при сравнении с уровнем ГКК, кроме и ЬСС1. При кариесе зубов или несостоятельности ортопедических конструкций онкомаркеры СА 72-4, СА 19-9, АИР, СЕА, СА 125, СУРЯА 21-1 никаких изменений не проявили. Остальные признаки стоматологического статуса показали значимые различия (р<0,05) и диагностическую чувствительность (8е >60%) у СА 72-4, АЕР, СЕА, СА 125, Ы8Е, СУРЯА 21-1, РБА, НСС при сравнении с уровнем ГКК. Однако при сравнении признаков между собой у пациентов с НО ЧЛО значимой разницы или тенденции в экспрессии биомаркеров не наблюдали (рисунок 6).

Одновременно статистически значимое различие и диагностическую чувствительность (р<0,05 при Бе >60%) по сравнению с ГКК выявили у ММР-2 и ММР-9 при заболевании пародонта и наличии элемента поражения СОПР. У пациентов с НО ЧЛО при наличии исследуемых признаков стоматологического статуса экспрессия биомаркеров ММР-8, Т1МР-1 и Т1МР-2 имела значимые различия и диагностическую чувствительность при сравнении с ГКК.

Исключением являлось влияние несъемных конструкций ортопедических протезов на ММР-8 (8е <60%) и кариозного процесса на Т1МР-2 (8е <60%) при сравнении с ГКК ( см. рисунок 6).

Сравнение признаков стоматологического статуса между собой показало достоверное (р<0,05) повышение экспрессии у пациентов с НО ЧЛО при наличии элемента поражения СОПР в отличие от уровня экспрессии у ММР-2, ММР-9 иТ1МР-1 при необходимости санации полости рта или использовании съемного протеза, ММР-8 при использовании съемного протеза, Т1МР-2 только при необходимости санации полости рта. Наличие механической травмы СОПР способствовало достоверному (р<0,05) снижению экспрессии СА 125 при сравнении с пациентами, нуждающимися в санации полости рта. Остальные изучаемые признаки стоматологического статуса у пациентов с НО ЧЛО при сравнении между собой не оказывали значимых различий в уровнях экспрессии биомаркеров ротовой жидкости (рисунок 6).

а. 2

Си 2

ГКК •Кариес

• Несъемный протез ■Санация ПР

а Л

о о О

гч

0ч а. сч г-

£ <

Р н■ и

<

М и

с

и

<4 <

"Зубные отложения Заболевание пародонта ^ Съемный протез Механическая травма СОПР

Рисунок 6. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости в зависимости от состояния стоматологического статуса на этапе первичного обследования.

Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости при сравнении наличия/ отсутствия признака стоматологического статуса имела различия. Однако достоверные различия (р<0,05) наблюдали только при сравнении

наличия/отсутствия зубных отложений у ММР-9; заболевания пародонта — СБА,

23

CYFRA 21-1, PSA, HCG; механической травмы СОПР - MMP-9; элементов поражения СОПР - ММР-2, ММР-8, MMP-9, TIMP-1 и TIMP-2. Значимую тенденцию (0,1<р<0,05) наблюдали при сравнении наличия/отсутствия зубных отложений у ММР-8, AFP; травмирующего края зуба или протеза - ММР-2, ММР-8, AFP, элементов поражения СОПР - AFP, съемного протеза - ММР-2, ММР-9, при необходимости санации полости рта у ММР-2, TIMP-1 и AFP (рисунок 7).

(Р) ] 0,1 0,08

Зубные Заболевание Механическая Элемент Съемный Санация отложения пародонта травма СОПР поражения протез полости рта

СОПР

Рисунок 7. Сравнение экспрессии биомаркеров ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО при наличии и отсутствии признака стоматологического статуса. Примечание. СОПР - слизистая оболочка полости рта.

По морфологическим признакам всех пациентов разделили на группы с предопухолевыми, доброкачественными и злокачественными НО ЧЛО (рисунок 8).

Рисунок 8. Группы пациентов в зависимости от морфологического варианта опухоли.

Примечание. ГКК - группа клинического контроля; ГКС - группа клинического сравнения; ПОЗ - предопухолевые заболевания; ДНО - доброкачественные новообразования; ЗНО - злокачественные новообразования.

В группе предопухолевых заболеваний (ПОЗ) ЧЛО рассматривали новообразования с высоким риском малигнизации (таблица 3). Чаще всего выявляли плоскоклеточную папиллому слизистой оболочки (рисунок 9).

Таблица 3

Частота встречаемости морфологических вариантов ПОЗ ЧЛО

Предопухолевое заболевание Количество пациентов

абс. %

Папиллома 28 66,7

Лейкоплакия 9 21,4

Кожный рог 5 11,9

Всего ... 42 100

Рисунок 9. Плоскоклеточная папиллома слизистой оболочки дна полости рта: а - макроскопическая картина; б - микрофография: фиброваскулярное ядро, покрытое гиперплазированным многослойным плоским эпителием с гиперкератозом; окраска гематоксилином и эозином, х50._

Доброкачественные новообразования (ДНО) ЧЛО представлены опухолями мягких тканей, слюнных желез, поражениями сосудов и костных структур (таблица 4).

Наблюдение за доброкачественными опухолями важно в связи с различным потенциалом их малигнизации, частым вариантом была аденома (рисунок 10).

Таблица 4

Частота встречаемости морфологических вариантов ДНО ЧЛО

Доброкачественное новообразование Количество пациентов

Абс. %

Аденома 51 57,3

Аденолимфома 9 10,1

Гемангиома 6 6,7

Фиброма 15 16,9

Липома 4 4,5

Амелобластома 3 3,4

Остеома 1 1,1

Всего ... 89 100

Рисунок 10. Плеоморфная аденома малой слюнной железы слизистой оболочки щеки: а - макроскопическая картина; б — микрофография: четко очерченная опухоль, состоящая из протоков и миоэпителиальных клеток, прилегающих к гипоцеллюлярным участкам мезенхимального компонента; окраска гематоксилином и эозином, *50.__

Злокачественные новообразования (ЗНО) ЧЛО (таблица 5) представлены эпителиальными опухолями (рак), мезенхимальными (саркома) и лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомами). Среди всех ЗНО частым вариантом был плоскоклеточный рак (рисунок 11).

Таблица 5

Частота встречаемости морфологических вариантов ЗНО ЧЛО_

Злокачественное новообразование Количество пациентов

абс. %

Эпителиальные опухоли: 180 80,0

базально-клеточный рак 12 5,3

плоскоклеточный рак 135 60,0

переходноклеточный рак 7 3,1

мукоэпидермоидный рак 4 1,8

аденокарцинома 14 6,2

аденокистозный рак 8 3,6

Саркомы: 28 12,4

хондросаркома 26 11,5

лейомиосаркома 2 0,9

Лимфопролиферативные заболевания: 17 7,6

лимфома Ходжкина 11 4,9

диффузная В-крупноклеточная лимфома 6 2,7

Всего... 225 100

Рисунок 11. Плоскоклеточный рак слизистой оболочки дна полости рта: а -макроскопическая картина; б — на микрофографии видны гнезда высокодифференцированной опухоли с выраженной кератинизацией ("раковые жемчужины"); окраска гематоксилином и эозином, *100._

Изучение влияния морфологического варианта опухоли па челюстно-лицевую область по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости (рисунок 12) показало, что у пациентов с ПОЗ ЧЛО достоверные различия имели уровни ММР-2 (р=0,02), ММР-9 (р=0,05), а значимую тенденцию - Т1МР-1 (р=0,09), Т1МР-2 (р=0,1) при 8е, 8р и Бе 60% и более по сравнению с ГКК. Экспрессия СА 72-4, СА 19-9, АБР, СБА, СА 125, ЫБЕ, СУРЯА 21-1, Р8А и ЬСС реакции не показала.

14 п

□ ГКК ОПОЗ Я ДНО О ЗНО

Рисунок 12. Сравнительный анализ экспрессии биомаркеров ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО на этапе первичного обследования.

Примечание. ГКК — группа клинического контроля; ПОЗ - предопухолевые заболевания; ДНО - доброкачественные новообразования; ЗНО - злокачественные новообразования.

Экспрессия биомаркеров у пациентов с ДНО ЧЛО статистически достоверно различалась у ММР-2 (р= 0,00002, 8е > 60%), Т1МР-1 (р= 0,005, Бе, 8р и Ое > 60%), Т1МР-2 (р= 0,02, Бе, 8р и Ое > 60%), СА 19-9 (р= 0,0003, 8р и Ое > 60%), РБА (р= 0,000002, Яр и Бе > 60%) по сравнению с ГКК (см. рисунок 12).

Самую большую группу составили пациенты с ЗНО ЧЛО. Все исследуемые биомаркеры в этой группе имели повышенный уровень по сравнению с ГКК, но достоверные различия при 8е, 8р и Ое 60% и более наблюдали лишь у АБР (р= 0,000008), а достоверную тенденцию при тех же критериях диагностического теста - у С А 72-4 (р= 0,06), СА 125 (р= 0,07), СУША 21-1 (р= 0,1). Различия наблюдали также у ММР-2 (р= 0,005), ММР-8 (р= 0,05), ММР-9 (р= 0,06), Т1МР-1 (р= 0,005), Т1МР-2 (р= 0,003) и СБА (р= 0,006), но 5е, 8р и Бе менее 60% (см. рисунок 12).

Сравнение групп в зависимости от морфологического варианта заболевания выявило достоверные различия при ДНО с ПОЗ у ММР-8 (р < 0,05), а при сравнении с ЗНО у ММР-8 (р< 0,05), Т1МР-1 (р < 0,05), Т1МР-2 (р < 0,05), СУБЯА 21-1 (р < 0,05), ММР-2 (р< 0,01). При сравнении ПОЗ с ЗНО различия (р < 0,10)

наблюдали у ММР-8, ММР-9, Т1МР-1, Т1МР-2. Для дополнительной дифференциальной диагностики наиболее значима оказалась экспрессия ММР-8 (см. рисунок 12).

Влияние канцерогенных факторов на пациентов с НО ЧЛО систематически употребляющих алкогольную продукцию и табачные изделия, способствовало тому, что они в большей степени нуждались стоматологической помощи, чем пациенты, употребляющие наркотические средства (таблица 6). Данное распределение может быть связано также с возрастными особенностями, доступностью и приемлемостью вредных привычек для населения. Влияние канцерогенных факторов на морфологический вариант опухоли ЧЛО представлено в таблице 7.

Таблица 6

Стоматологический статус пациентов с НО ЧЛО в зависимости от факторов канцерогенеза (в %)_

Канцерогенный фактор

Стоматологический статус табак алкоголь наркотическое профессиональ-

средство ная вредность

Зубные отложения 46,2 30,6 0,7 11,8

Кариес 60,0 44,7 2,4 14,3

Заболевание пародонта 49,4 37,8 0,3 12,5

СО о н несъемный 54,2 38,9 1,4 11,3

о о. г- съемный 52,2 30,4 0 21,7

Санация полости рта 31,5 13,7 1,5 9,2

0, С О Г 1 механическая травма 47,5 30,3 1,7 10,7

элемент поражения 41,0 25,9 1,1 8,6

Таблица 7

Морфологический вариант опухоли ЧЛО при наличии __канцерогенных факторов (в %)_

Канцерогенный фактор ПОЗ ДНО ЗНО

Рак Лимфома Саркома Всего

Табакокурение 50 36,2 45,6 0 50 44,2

Алкоголизм 50 19,1 30,3 0 16,7 28,8

Наркомания 0 0 2,1 0 0 1,9

Профвредность 12,5 18,8 7,8 0 0 7,3

Употребление табачных изделий встречали в 50% случаев у пациентов с ПОЗ и саркомами, системно использовали алкогольную продукцию тоже 50% пациентов с ПОЗ, наркотические средства при раке - 2,1%, а наличие профессиональной вредности при ДНО отмечено у 18,8% (таблица 7).

Влияние канцерогенных факторов на показатели ротовой жидкости у пациентов с НО ЧЛО проявлялось достоверным повышением уровня (р< 0,05) и чувствительности (Бе >60%) при употреблении табака ММР-8, Т1МР-1, Т1МР-2, СА 72-4, СЕА и СА 125; систематическом употреблении алкогольной продукции ММР-8, Т1МР-1, Т1МР-2, АБР и №Е; наркотических средств Т1МР-1 и Т1МР-2; при наличии в анамнезе профессиональной вредности ММР-8, ММР-9, Т1МР-1 и Т1МР-2 по сравнению с ГКК. Остальные маркеры реакции не проявили (рисунок 13). Сравнение уровней при наличии и отсутствии фактора онкогенеза показано на рисунке 14.

(единицы) 10

ММР-2 ММР-8, ММР-9, Т1МР-1. Т1МР-2. •102 102 102 10 • • • ГКК

^■^Табачные изделия "■"Алкогольная продукция ^^^Наркотические срества _^^^Профессиональная вредность

(Р) 0.1

0.08 § 0.06 п

0.04 0.02

ю я Н

3

□ ММР-8

□ АИР

□ Т1МР-1

□ СЭА

ЕС

□ СА 19-9 ■ СА 125

Рисунок 13. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости при наличии канцерогенных факторов._

Рисунок 14. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости в сравнительном аспекте канцерогенных факторов.

Экспрессия биомаркеров достоверно реагирует (р< 0,05) при употреблении табачных изделий у Т1МР-1 и СА 125, алкогольной продукции - у СА 19-9, АГР и СЕА, наркотических средств - у ММР-8. Профессиональная вредность достоверного влияния на экспрессию биомаркеров не оказывала (рисунок 14).

На этапах лечения пациентов с НО ЧЛО характер и объем вмешательства определяли степенью распространенности онкологического процесса. Целью наблюдения за данной группой пациентов было раннее выявление рецидивов и региональных метастазов, а также потенциально операбельных опухолей. При злокачественной патологии на тактику лечения оказывали влияние стадия заболевания, наличие и количество регионарных метастазов. Наиболее распространенным этапом лечения являлось хирургическое - 51,02%, редким — реконструктивно-восстановительное - 8,14% (рисунок 15). При ПОЗ и ДНО в плане лечения преобладало хирургическое (4,2 и 20,6% соответственно). При ЗНО химиотерапию проводили в 100% случаев (98% при раках и 2% при лимфомах; рисунок 16).

(%)

50 40 30 20 10 0

51,02

16.94

8.14

—100% 90% 80%

33,22 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

У

У у

С* С?

Рисунок 15. Распределение пациентов с НО ЧЛО на этапах комплексного лечения.

Примечание. РВЛ - реконструктивно-восстановительное лечение.

4,2

> Стоматологическое 1 Симптоматическое Лучевое

РВЛ

Химотерапия I Хирургическое

Рисунок 16. Этапы лечения в зависимости от морфологического варианта опухоли, %.

Клинико-стоматологическое обследование пациентов с НО ЧЛО на этапах лечения (рисунок 17), показало, что после хирургического и симптоматического этапов чаще встречали зубные отложения (68,3 и 91,2% соответственно) и наличие травмирующего фактора (78,8% и 93,9%). После лучевого и химиотерапевтического этапов выявляли наличие механической травмы (81,7 и 65,8% соответственно) и элементов поражения СОПР (83,2% и

88,4%). После РВЛ частым осложнением был кариес зубов (82,4 и 72,7% соответственно).

190% 42,9 20,1 ,}|2 35>3 38,9 72,2 44.4

70% 91.2 76'2 58 8 20, б 78,8 93,9 «9,8

60% 55,9 од,

50% 64,7 ^ ззз 38,1 5о б5,8 88,4

40% З9'1

30% 77,8 48,2 82,4 41,1 33,9 58,1 81,7 83,2

20% — ^Н — н н^н

10% |8,3 57,2 57,3 48,4 30,8 61,9 78,8 59,2

РВЛ ■ Симптоматическое Химотерапия Лучевое ■ Хирургическое Рисунок 17. Нуждаемость в стоматологической помощи на этапах комплексного лечения пациентов с НО ЧЛО.

Опрос пациентов на этапах лечения показал, что наиболее часто пациенты сознаются в употреблении табачных изделий (27-69,2%), причем пик приходится на период стоматологического лечения. В употреблении наркотических средств пациенты сознавались редко (0-1,6%), пиковое значение отличается после химиотерапевтического лечения (таблица 8).

Таблица 8

Результаты опроса пациентов с НО ЧЛО на этапах комплексного

лечения относительно имеющихся факторов канцерогенеза (в %)

Этап лечения Канцерогенные факторы:

табак алкоголь наркотическое средства Профессиональная вредность

Хирургическое 47,4 31,1 1,5 10,5

Лучевое 46,2 29,2 0,9 8,7

Химиотерапия 52,3 26,7 1,6 11,1

Симптоматическое 27 13 0 2,5

РВЛ 57,9 47,4 0 10,5

Стоматологическое 69,2 61,5 0 7,7

Влияние этапов лечения на челюстно-лицевую область по показателям

экспрессии биомаркеров ротовой жидкости (рисунок 18) выражалось повышением экспрессии всех биомаркеров, за исключением PSA, NSE и hCG. На

42.9 82,4 20,1 76 2 41,2 35,3 70 6 38 Q 72,2

91,2 78,8

58,8 33,3 93,9

55,9 38,1

64,7 89,3 50 65,8

39.1

77,8 48,2 41,1 33,9 58,1 81,7

57,3

68,3 57,2 48,4 30,8 61,9 78,8

44,4 89,8

83,2

59,2

о еэ S О о.<Р я й"

X

2

<и

<а

CJ

ей С О

и

с.

С О

о

-

CD

всех этапах лечения значимые различия (р<0,05 или 0,1>/?>0,05) при Бе >60% наблюдали у ММР-8, Т1МР-1, Т1МР-2, АБР и СБА при сравнении с ГКК.

Достоверное повышение при Бе >60% также наблюдали после хирургического и реконструктивно-восстановительного этапов у СА 72-4 и СУИ^А 21-1; после химиотерапии, лучевого и симптоматического лечения -СА 125; после химиотерапии и симптоматического лечения у ММР-2, ММР-9, СА 72-4; после лучевого и симптоматического лечения - СУБЛА 21-1; повышение уровня СА 72-4 наблюдали только после стоматологического лечения. Сравнение экспрессии на этапах лечения достоверных различий и диагностической значимости не показало (рисунок 18). (единицы)

ГКК Хирургическое """"Лучевая терапия ^

^^"Химиотерапия Симптоматическое ^^"РВЛ ^

Рисунок 18. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с НО ЧЛО на этапах лечения.

Эффект лечения НО ЧЛО определяли полной и частичной ремиссией, стабилизацией, прогрессированием или рецидивом заболевания.

Клинико-стоматологическое обследование пациентов с НО ЧЛО показало выраженную нуждаемость в стоматологической помощи. Высокий уровень санации полости рта встречали при полной ремиссии (76,7%), самый низкий — при рецидиве (16,7%), что может свидетельствовать о зависимости стоматологического статуса от эффекта противоопухолевого лечения (таблица 9).

Таблица 9

Мониторинг полученного эффекта лечения пациентов с НО ЧЛО _в зависимости от стоматологического статуса (в %)_

Эффект Стоматологический статус

зубные отложения кариес зубов Заболевание ртародонта ортопедический протез санация полости рта СОПР

механическая травма элемент поражения

Полная ремиссия 76,9 83,3 72,4 50,0 76,7 86,7 75,7

Частичная ремиссия 77,6 57,4 74,8 43,0 59,2 81,7 66,3

Стабилизация 75,0 62,5 69,7 43,7 71,4 92,9 76,5

Прогрессирование 81,8 47,1 82,8 32,4 83,3 79,2 41,7

Рецидив 58,3 46,4 63,1 42,8 66,7 71,8 75,0

Зависимость полученного эффекта от морфологического варианта опухоли представлена на рисунке 19. Выявили, что ПОЗ в большем количестве случаев характеризуются рецидивами (4,2%), ДНО - частичной ремиссией (21,3%), ЗНО -полной ремиссией (97,3%). Причем заболеваемость раком и саркомой характеризовалась полной ремиссией (86,8 и 10,5% соответственно), а лимфомой -частичной (5,3%). Таким образом, при мониторировании и оценке динамического эффекта важно учитывать морфологический вариант заболевания ЧЛО.

На рисунке 20 представлена экспрессия биомаркеров ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО в зависимости от полученного эффекта лечения. Достоверное повышение активности (р<0,05 или 0,1 <р<0,05) при Se >60% наблюдали у ММР-8, TIMP-1, TIMP-2 и СБА по сравнению с ГКК. Сравнение групп пациентов в зависимости от полученного эффекта лечения выявило значимые различия в экспрессии ММР-8, TIMP-1, AFP. СБА, CYPRA 21-1, но ни один биомаркер не показал значимого различия при сравнении всех групп пациентов (см. рисунок 20).

Рисунок 19. Мониторинг полученного Рисунок 20. Экспрессия биомаркеров эффекта лечения в зависимости от ротовой жидкости в зависимости от

морфологического варианта опухоли полученного эффекта лечения

ЧЛО._ __пациентов с НО ЧЛО.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%

□ Рецидив

□ Стабилизация

□ Полная ремиссия

сг

□ Прогрессирование

□ Частичная ремиссил

(единицы)

ММП-8, -102 -ТИМП-1, -102

з « 5

а я 3

т х £ а. м : Се а о о а о. о. С

ММП-9,-102 ТИМП-2,-10

Стоматологическая реабилитация пациентов с НО ЧЛО заключалась в системе мероприятий, направленных на повышение адаптации к новым условиям функционирования и эстетики, возникших в результате противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения НО ЧЛО, зависела от полученного эффекта (рисунок 21) и- разрабатывалась по трем направлениям: восстановительная реабилитация применялась у пациентов с полной ремиссией онкологического процесса; поддерживающая - при частичной ремиссии или стабилизации опухолевого процесса; паллиативная - у пациентов в условиях прогрессирования и рецидивирования. Перед протезированием всем пациентам была произведена хирургическая и терапевтическая санация полости рта (рисунок 22).

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

79,6

57,

57,

27,5

26,5

18,4

6,6

*

$

4?

у

Ортопедическое лечение

Рисунок 21. Мониторинг эффекта комплексного лечения перед стоматологической реабилитацией.

Рисунок 22. Стоматологическая помощь пациентам с НО ЧЛО.

Примечание. МП — мостовидный протез. ЧСПП — частично съемные пластиночный протез, ПСПП - полный съемный пластиночный протез, БП — бюгельный протез._

До начала стоматологического лечения всех пациентов обучали навыкам и правилам гигиены полости рта, особенностям ухода за конструкциями протезов, а также контролировали их во время адаптации.

Клинике-стоматологическое обследование пациентов с НО ЧЛО на

этапе стоматологической реабилитации показало самую высокую обращаемость за помощью при злокачественной патологии (84,7%), а именно при раковых опухолях (77%). При ДНО обращаемость была меньше (15,3%), а при саркомах -самая низкая (7,7%). Пациенты с ПОЗ и лимфомами ЧЛО за стоматологической помощью не обращались (рисунок 23).

Опрос пациентов на предмет наличия канцерогенных факторов на этапе стоматологической реабилитации выявил преобладание употребления табака (54,59%) и алкоголя (46,93%). Об употреблении наркотических средств сообщений не было (рисунок 24).

80 70 60 50 40 30 20

0

4

.О

84,7

5,: п

-.-1

77

¿Р Я*

/

7,7

¿Г

О

(%) 54,59

50

40

30

20

10

0

46,93

6,63

ш

" / /

/

Рисунок 23. Нуждаемость в стоматологической реабилитации в зависимости от морфологического варианта опухоли ЧЛО._

Рисунок 24. Канцерогенные факторы у пациентов с НО ЧЛО на этапе стоматологической реабилитации.

Ортопедическое лечение пациентов с НО ЧЛО осуществляли стандартным способом, по индивидуальному плану с учетом особенности получения оттиска, определения соотношения челюстей и прикуса, антропометрических данных челюстно-лицевой обалсти, что в свою очередь определяет вид и материал изготовлеваемого ортопедического протеза.

Определение влияния вида конструкции ортопедических протезов на адаптационную способность у пациентов с НО ЧЛО определяли посредством осмотра и определения экспрессии биомаркеров ротовой жидкости. Забор ротовой жидкости осуществляли до ортопедического лечения, через 2 нед и Змее после окончания.

Экспресия системы онкомаркеров в ротовой жидкости (СА 72-4, АБР, СА 19-9, СБА, Р8А, СА- 125, тЕ, СУРЯА 21-1 и ЬСв) на этапе ортопедического лечения реакции не показала.

Адаптационная способность пациентов с НО ЧЛО (рисунок 25) к мостовидным конструкциям при сравнении с исходными значениями (р<0,05, 8е>60%) проявлялась через 2 нед после окончания ортопедического лечения: уровень ММР-8, ММР-9 и Т1МР-1, Т1МР-2 повышался, через 3 мес активность

снижалась, а значимые различия в уровнях сохранялись только у Т1МР-1, Т1МР-2 (положительный приоритет № 2014138164). Съемные пластиночные протезы способствовали значимому (р< 0,05) повышению уровня исследуемых биомаркеров в ранние сроки после протезирования, но достоверно (р<0,05) снижался уровень к 3-му месяцу адаптации лишь у ММР-2 и ММР-8 (положительный приоритет № 2014138163). Диагностическую чувствительность (8е >60%) наблюдали у ММР-8, протезирование с помощью бюгельных конструкций привело к повышению уровня через 2 нед и снижению к 3-му месяцу (положительный приоритет № 2014138165). Экспрессия ММР- 2 имела обратную зависимость. Клиническую значимость (р<0,05, Бе >60%) наблюдали у ММР-8 и ММР-9.

(единицы)

протезир.

Через 2 нед Через 3 мес Через 2 нед Через 3 мес Через 2 нед

МП СПП БП

□ ММР-2 □ ММР-8, 102 О ММР-9, • 102 ШТ1МР-1. 102 ПТ1МР-2. 10 Рисунок 25. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО на этапе стоматологической реабилитации.

Примечание. *- Бе >60%; /?<0,05 при сравнении с показателями до протезирования; а- р<0.05 при сравнении с показателями через 2 нед после реабилитации.

Сравнение экспрессии биомаркеров ротовой жидкости.у пациентов с НО ЧЛО через 2 нед выявило достоверные различия (р<0,05) при использоввании мостовидных и бюгельных протезов у ММР-2, ММР-9 и Т1МР-1. Сравнение со съемными пластиночными протезами различий не выявило. Через 3 мес

наблюдали достоверные различия (¿><0,05) у ММР-2, ММР-8 и Т1МР-1 при использовании мостовидных и пластиночных протезов, у ММР-8, ММР-9 и Т1МР-1 - мостовидных и бюгельных протезов и у ММР-2 и ММР-9 при сравнении съемных пластиночных и бюгельных протезов (см. рисунок 25).

Влияние материала конструкции ортопедических протезов (таблица 10) оценивали через 3 мес после окончания стоматологической реабилитации и проявлялось достоверным (р<0,05) снижением уровня ММР-8 и повышением ММР-9 при использовании металлических конструкций и значимым повышением ММР-8 при сравнении с металлокерамическими конструкциями. Тест диагностически чувствителен (8е > 60%) у ММР-8, ММР-9 и Т1МР-2.

Таблица 10

Влияние конструкционного материала на показатели _ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО_

Конструкционный материал Биомаркер ротовой жидкости (М±т)

ММР-2 | ММР-8 | ММР-9 | Т1МР-1 | Т1МР-2

Пациенты с новообразованиями челюстно-лицевой области

До протезирования («=89) 2,29±0.4 31,75±7,6 171.3±36,4 56,6±9,3 16,3±2,5

Металл («=11) 2,24±0,6 289.4±161,0°п 1326,0±385.5° а* 254,3± 102,6° 28,7±9,2°*

Пластмасса («=18) 4,1±1,7# 985.8±349.9°# 719.0±368.1°# 220,1±83,79°* 29,6±6,9°*

Металл+ пластмасса («=18) 3.8±1,2* 830,2±3 88,4°* * 725.6±276,1°* 236,0±67,1° 38.1±5,6°*

Металл+ керамика («=38) 2,4±0,8 96,0±14.0°# 1709,2±236,1° 266,2±98,3° 24,5±9,6

Металл+пластмасса+ керамика (/(=4) 1,7±0,3 346,0± 182,2°* 720.5±280.3° 244.8±47,0° 41,6± 11.8,4° *

Примечание. *- Бе > 60%. Достоверность различий (р<0,05) при сравнении с конструкциями из металла ( ), пластмассы (°), металлопластмассы ( ), металлокерамики (#), комплекса металла, пластмассы и керамики (") и показателями до протезирования (°).

Применение пластмассовых протезов проявляется достоверным (¿><0,05) повышением экспрессии ММР-8 и снижением ММР-9 по сравнению с металлокерамическими протезами. У пациентов с пластмассовыми протезами и в сочетании с металлом, уровень ММР-2 имел самые высокие значения, но достоверно отличался лишь от экспрессии у пациентов, использующих протезы

изготовленные из комбинации металла, керамики и пластмассы. Тест диагностически чувствителен (8е > 60%) у ММР-8, Т1МР-1, Т1МР-2 (см таблицу 10).

Конструкции ортопедических протезов, сочетающие металл и пластмассу оказывали влияние на активность биомаркеров ротовой жидкости по сравнению с протезами, сочетающими металл и керамику, что проявлялось достоверным (р<0,05) повышением уровня ММР-8 и снижением ММР-9. Тест диагностически чувствителен (Бе > 60%) у ММР-8 и Т1МР-2 (см. таблицу 10).

При использовании металлокерамических протезов достоверно (/><0,05) снижался уровень ММР-8 и повышался ММР-9. Тест диагностически чувствителен (8е > 60%) у ММР-8 и Т1МР-2 (см. таблицу 10).

Проведенное исследование позволило оптимизировать схему комплексного обследования и оказания качественной специализированной стоматологической помощи пациентам с НО ЧЛО (рисунок 26).

Врач-стоматолог

I

— Первичный осмотр

Сбор анамнеза

Инструментальный осмотр

Анализ ротовой жидкости

Пациент

Направленно

г~

Осмотр

- Направление-

Врач-онколог

-1-

Общее обследование

Направление

Морфоло! ическое исследование

Врач-терапевт общем практики

1

- Первичный осмотр —

Сбор анамнеза ■*-

Общее обследование •*■

Анализ ротовой жидкости

- Направление—

Проз ивоопухолсвос лечение

1 РВ. I

ь

Чонн горнш зффскшвносгн

Анализ ротовой жидкости

СI ома голо! нческая реабнлиганин

Ортопедическое отделение

I \

Терапевтическое отделение

Выбор конструкции протеза

Выбор материала протеза

I !

Хирургическое отделение

Чониторнш адаптационной способности

Анализ ро говой ЖИДКОСТИ

Профилактический осмотр каждые 6 мес

Рисунок 26. Алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.

Выводы

1. Предопухолевые заболевания чаще поражают слизистую оболочку (66,7%) дна полости рта (99,9%) в виде сосочковых образований с рыхлой фиброваскулярной основой при плоскоклеточной папилломе (66,7%); доброкачественные новообразования локализовались в слюнных железах (69,2%) околоушной области (57,7%) и имели эндофитный невыраженный рост с микроскопической картиной плеоморфизма при аденоме (57,3%); злокачественные новообразования поражали слизистую оболочку (74,6%) языка (24,1%) и/или дна (24,1%) полости рта в виде долго не заживающих язв с инвазивным ростом. Морфологически определяются дискератоз и «раковые жемчужины» при плоскоклеточной форме рака (60%).

2. Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области существенно отличается от референтных значений (р<0,05). Диагностическая чувствительность (Se > 60%), специфичность (Sp > 60%) и эффективность (De > 60%) позволяют использовать их как неинвазивный тест для дополнительной ранней и дифференциальной диагностики.

3. Стоматологический статус пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области детерминирован морфологическим вариантом опухоли, индексом Performance Status ECOGAVHO, стадией заболевания и метастазированием. Причем сочетания признаков стоматологического статуса неспецифичны у каждого морфологического вида новообразования.

4. Употребление табачных изделий определяет в 86,3% случаев необходимость в стоматологической помощи пациентам с новообразованиями челюстно-лицевой области, алкогольной продукции — в 68,5% случаев, наличие профессиональной вредности в анамнезе - в 90,8% случаев. Употребление наркотических средств практически не вызвало необходимости в стоматологической помощи (1,5% случаев).

5. Стоматологический статус пациента оказывает влияние на повышение экспрессии и (р<0,05) и диагностической чувствительности (Se > 60%) всех биомаркеров ротовой жидкости по сравнению с референтными величинами, кроме

ЫБЕ и ЬСв. Экспрессия биомаркеров при наличии /отсутствии признака зубных отложений отличается уровнями ММР-8 и ММР-9; травмирующих краев зубов/протеза - уровнем ММР-9; элементов поражения слизистой оболочки полости рта - ММР-2, ММР-8, ММР-9, Т1МР-1, Т1МР-2 и АИР (р<0,05).

6. Канцерогенные факторы не оказывают специфичного влияния на экспрессию биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с НО ЧЛО. Экспрессия биомаркеров при наличии и отрицании употребления алкогольной продукции показало достоверную (р< 0,05) разницу в уровнях С А 19-9, АФП и РЭА, табачных изделий - ТИМП-1 и СА 125, наркотических средств — ММП-8. Сравнение наличия и отсутствия профессиональных производственных вредностей разницы в экспрессии не показало.

7. На этапе стоматологической реабилитации после ортопедического лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области в ранний адаптационный период наибольшая реакция биомаркеров выявлена на мостовидные конструкции, которая выражалась в повышении экспрессии ММР-8, ММР-9 и Т1МР-1, ТТМР-2 (р<0,05, Бе >60%) и снижалась в отдаленном адаптационном периоде. К этому периоду сохраняются повышенные значения ММР-9, Т1МР-1, Т1МР-2 у пациентов, использующих съемные пластиночные протезы и Т1МР-1, ТТМР-2 — бюгельные.

8. На этапе стоматологической реабилитации влияние конструкционного материала ортопедических протезов на челюстно-лицевую область выражается снижением активности экспрессии ММР-8 и повышением ММР-9 после ортопедического лечения с помощью металлических протезов, в том числе с керамической облицовкой. Использование пластмассовых протезов вызывает обратную реакцию.

9. Разработанный алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области, основанный на учете клиническо-стоматологических, морфологических и лабораторных данных, позволяет обоснованно определить возможность проведения стоматологической реабилитации, а также выявить адаптационную способность к ортопедическим конструкциям протезов.

Практические рекомендации

1. В условиях амбулаторного стоматологического приема необходимо проявлять максимальную онкологическую настороженность. При выявлении опухолеподобных образований с поражением нескольких анатомических структур в сочетании с неудовлетворительным стоматологическим статусом и наличием канцерогенных факторов в анамнезе наряду с традиционными клинико-морфологическими исследованиями рекомендуется включить определение экспрессии биомаркеров ротовой жидкости.

2. Высокая клиническая эффективность неинвазивной ранней диагностики предопухолевого заболевания достигается с помощью использования биомаркера ММР-2 (патенты RU 2533248 и RU 2535076), доброкачественного новообразования -TIMP-2, злокачественного - AFP+CA 125 (патент RU 2519101)+СЕА (патент RU 2521196). Для неинвазивной дифференциальной диагностики новообразований челюстно-лицевой области целесообразно использовать биомаркер ММР-8 (патенты RU 2533241 и RU 2527676).

3. Для выявления факторов, снижающих эффективность лечения новообразований челюстно-лицевой области и отрицательно влияющих на прогноз, предпочтительно использовать комплекс MMP-8+TIMP-1+CA 125+СА 19-9+AFP+CEA.

4. Динамику противоопухолевого лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области необходимо оценивать, используя шкалу Performance Status ECOG/WHO и экспрессию биомаркеров ротовой жидкости. Для оценки хирургического этапа целесообразно использовать СА 125, лучевого — TIMP-1+TIMP-2+СЕА, химиотерапии - TIMP-1+TIMP-2, реконструктивно-восстановителыюе лечение - СА 74-2+СЕА+СА 125, стоматологического лечения - СА 72-4+СЕА+СА 125.

5. Диспансерное наблюдение за пациентами с новообразованиями челюстно-лицевой области с определением экспрессии биомаркеров ротовой жидкости позволяет заподозрить прогрессирование (PSA; р<0,05, Se>60%) и рецидивирование (СА 19-9; р<0,05, Se>60%) онкологического процесса на доклинической стадии.

6. На этапе стоматологической реабилитации, помимо клинического обследования, доказана целесообразность (р<0,05, Se >60%) определения экспрессии

биомаркеров для прогнозирования адаптационной способности к ортопедическим зубным протезам при использовании мостовидных конструкций TIMP-1 и TIMP-2 (положительный приоритет № 2014138164), съемных пластиночных протезов ММР-2 и ММР-8 (положительный приоритет № 2014138163) и бюгельных конструкций ММР-8 и ММР-9 (положительный приоритет № 2014138165). При выборе конструкционного материала целесообразно отдавать предпочтение цельнолитым металлическим и металлокерамическим зубным протезам.

Список публикаций по теме диссертации

1. Кочурова Е.В., Ефименко H.A., Серяков А.П., Козлов C.B., Казаков С.П. Уровень онкомаркеров слюнной жидкости у больных злокачественными новообразованиями полости рта и слюнных желез//Медицинский вестник МВД.-М. -2009. —№ 1.-С. 7-10.

2. Кочурова Е.В., Ефименко H.A., Козлов C.B. Интегральный онкологический показатель при раке органов полости рта // Научно-практическая конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» РМАПО. — СПб.-2011.-С. 102-104.

3. Кочурова Е.В., Козлов C.B. Уровень онкомаркеров слюнной жидкости и плазмы крови больных злокачественными новообразованиями полости рта // Материалы конференции «Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи», посвященная памяти профессора Г.В. Фалиева. - М. - 2011. - С. 39.

4. Кочурова Е.В., Козлов C.B., Серяков А.П. Клиническое значение онкомаркера РЭА при злокачественных новообразованиях челюстно-лицевой области // Материалы Первого Конгресса «Общества специалистов по опухолям головы и шеи». — М. — 2012. — С. 21-22.

5. Кочурова Е.В., Козлов C.B., Серяков А.П. Онкомаркер CA 125 в оценке эффективности лечения злокачественных новообразований челюстно-лицевой области // Медицинский вестник МВД. - М. - 2013. - № 1. - С. 28-29.

6. Кочурова Е.В., Козлов C.B. Биомаркеры ротовой жидкости в диагностике пациентов с раком челюстно-лицевой области // X Всероссийская научно-практическая конференция «Образование, наука и практика в стоматологии». - М. — 2013. - С. 120-121.

7. Николенко В.Н., Козлов C.B., Кочурова Е.В. Диагностическая значимость исследования ротовой жидкости в онкологии // Ж. Опухоли головы и шеи. - М. — 2013. - Ж' 1.-С. 39^12.

8. Николенко В.Н., Козлов C.B., Кочурова Е.В., Гуйтер О.С., Васильева И.В., Новикова О.В. Влияние плеоморфной аденомы околоушной слюнной железы на уровень металлопротеиназ в ротовой жидкости // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. -2013. -№ 1(1). - С. 34-38.

9. Козлов C.B., Николенко В.Н., Кочурова Е.В., Гуйтер О.С. Уровень биомаркеров у пациентов с дефектами челюстно-лицевой области на этапах ортопедической реабилитации // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные 44

направления научных исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. - 2013. - № 1(1).-С. 39-43.

10. Козлов C.B., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В. Влияние шовного соединения обтурирующего протеза на особенности микрофлоры полости рта // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. - 2013. - № 2(2). - С. 6469.

11. Козлов C.B., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В. Хронометраж технологии изготовления полого обтурирующего протеза верхней челюсти с применением расширительного кольца // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. - 2013. - № 2(2).-С. 69-73.

12. Николенко В.Н., Козлов C.B., Кочурова Е.В., Гуйтер О.С., Серяков А.П. Роль биомаркеров ротовой жидкости и плазмы крови в диагностике злокачественных новообразований верхней и нижней челюсти // Медицинский вестник МВД. - М. - 2013. -№ 4. - С. 36-37.

13. Козлов C.B., Кочурова E.B., Николенко В.Н., Гуйтер О.С., Деменчук П.А. Уровень биомаркеров при злокачественных новообразованиях околоушной слюнной железы // Материалы XXIX и XXX Всероссийских научно-практических конференций «Актуальные проблемы стоматологии». - М. - 2013. - С. 21-22.

14. Козлов C.B., Кочурова Е.В., Николенко В.Н., Гуйтер О.С. Уровень биомаркеров ротовой жидкости у пациентов без отягощенного общесоматического анамнеза // Материалы

XXIX и XXX Всероссийских научно-практических конференций «Актуальные проблемы стоматологии». - М. - 2013. - С. 89-90.

15. Козлов C.B., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В. Преимущество изготовления обтурирующего протеза с использованием расширительного кольца // Материалы XXIX и

XXX Всероссийских научно-практических конференций. -М. -2013. - С. 147-148.

16. Козлов C.B., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В. Усовершенствование зуботехнической кюветы при изготовлении обтурирующих протезов нестандартных размеров у пациентов с приобретенными дефектами верхней челюсти // Ж. Клиническая стоматология. - М. - 2013. -№3(67).-С. 66-71.

17. Козлов C.B., Кочурова E.B., Николенко В.Н., Гуйтер О.С. Оценка иммунологического статуса пациентов со злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области // Медицинский вестник МВД. - М. - 2013. -№ 5. - С. 24-25.

18. Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н., Нагаевский И.В. Биомаркеры ротовой жидкости у здоровых людей // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика». - Воронеж. - 2013. - № 3(3). - С. 56-59.

19. Кочурова Е.В., Козлов C.B., Николенко В.Н., Гуйтер О.С. Диагностические возможности биомаркеров ротовой жидкости при новообразованиях околоушной слюнной железы // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 5. - С. 30-32.

20. Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н., Гуйтер О.С. Влияние вида конструкции стоматологического протеза на уровень биомаркеров ротовой жидкости у

пациентов с приобретенными дефектами челюстно-лицевой области // Российский стоматологический журнал. — 2013. — № 5. — С. 32—34.

21. Козлов С.В., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В., Мартиросян A.M. Сравнительная характеристика обтурирующих протезов // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения М.М. Максудова. -Дагестан. - 2013. - С. 283-287.

22. Кочурова Е.В., Козлов С.В., Сдвижков A.M., Николенко В.Н., Шацкая Н.Х., Гуйтер О.С. Микроэкология слизистой оболочки полости рта на этапе ортопедической реабилитации у пациентов с приобретенным дефектом верхней челюсти // Российский онкологический журнал. -2013. — № 6. - С. 27-30.

23. Кочурова Е.В., Козлов С.В., Николенко В.Н., Аниськина B.C., Карпашевич А.Л., Скрипниченко М.В., Асиновсков И.Г., Гуйтер О.С. Иммунологический анализ пациентов со злокачественными новообразованиями околоушной слюнной железы // Российский стоматологический журнал. - 2013. - № 6. - С. 24—25.

24. Козлов С.В., Гуйтер О.С., Кочурова Е.В. Оптимизация технологии изготовления обтурирующих протезов верхней челюсти // Стоматология для Bcex/International Dental Reviev. - 2013. - №4. - С. 4-7.

25. Кочурова Е.В., Козлов С.В. Диагностические возможности слюны // Клиническая лабораторная диагностика. -2014. — № 1- С. 13-15.

26. Kochurova E.V., Kozlov S.V., Nikolenko V.N. The role of biomarkers oral fluid in the definition of the dental status of cancer patients / Materialy x mezinarodni vedecko - PRAKTICKA KONFERENCE «Modern! vymozenosti vCdy - 2014» Praha Publishing House «Education and Science» s.r.o - 2014. - p. 89-93.

27. Кочурова E.B., Николенко B.H., Козлов C.B., Серяков А.П., Сдвижков A.M., Шацкая Н.Х. Влияние алкоголя, как фактора канцерогенеза, на биомаркеры ротовой жидкости // Российская конференция по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2014».-СПб.-2014.-С. 51.

28. Кочурова Е.В., Козлов С.В., Николенко В.Н., Серяков А.П., Сдвижков A.M., Шацкая Н.Х. Определение экспрессия биомаркеров, подавляющих внеклеточный матрикс, у пациентов со злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области // Российская конференция по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2014». - СПб. -2014.-С. 52.

29. Kochurova E.V., Nikolenko V.N., Kozlov S.V. The expression of biomarkers in patients with patology of maxillofacial region // Materialy X mezinarodni vedecko - prakticka Konference «dny vedy - 2014» Praha Publishing House «Education and Science» s.r.o - 2014. - p. 29-31.

30. Кочурова E.B., Козлов C.B., Гуйтер О.С. Положительный хронометраж изготовления обтурирующего протеза верхней челюсти // Российский стоматологический журнал. - 2014. -№ 2. - С. 32-33.

31. Kochurova E.V., Kozlov S.V., Nikolenko V.N. Xerostomia in patients with tumors of maxillofacial region // The 5th International Academic Conference on «Applied and Fundamental Studies» Publishing House Science and Innovation Center, Ltd. (St. Louis, Missouri, USA) - 2014. -p. 124-126.

32. Козлов C.B., Николенко В.H., Кочурова Е.В. Роль биомаркеров в морфогенезе слизистой оболочки губ // Материалы докладов. Морфология. - Т. 145, № 3. - 2014. - С. 96.

33. Кочурова Е.В., Козлов C.B., Николенко В.Н. Обоснование морфологической картины слизистой оболочки дна полости рта // Материалы докладов. Морфология. - Т. 145, №3,- 2014.-С. 105.

34. Николенко В.Н., Козлов C.B., Кочурова Е.В. Связь гистологического строения патологически измененной слизистой оболочки языка с уровнем биомаркеров ротовой жидкости // Материалы докладов. Морфология. - Т. 145, № 3. - 2014. - С. 143.

35. Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н. Стоматологическая реабилитация пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области // Ж. Форум практикующих стоматологов. - СПБ.-2014. № 3(15). - С. 28-31.

36. Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н., Гуйтер О.С. Изменение иммунобиологических показателей в полости рта у онкологических больных на этапе стоматологической реабилитации // Российский стоматологический журнал. - 2014. - № 4. -С. 33-35.

37. Николенко В.Н., Козлов C.B., Кочурова Е.В. Взаимосвязь экспрессии матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов с факторами риска развития злокачественного новообразования челюстно-лицевой области у пациентов пожилого и старческого возраста // Ж. Успехи геронтологии. - СПб.-2014.-№3(27).-С. 468-471.

38. Кочурова E.B., Козлов C.B., Медведев Ю.А., Николенко В.Н., Басин Е.М., Петрук Б.С. Стоматологический статус пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области // Российский стоматологический журнал. - 2014. - № 6. — С. 20-23.

Список изобретений по теме диссертации

1. Патент RU 2519101 Cl, МПК 8 G 01 N 33/53. Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента / Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013116002/15; заявление от 10.04.2013; опубликовано 10.06.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 16.

2. Патент RU 2521196 Cl, МПК 8 G 01 N 33/577. Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований костей верхней и нижней челюстей по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента / Кочурова E.B., Козлов C.B., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013116000; заявление от 10.04.2013; опубликовано 27.06.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 18.

3. Патент RU 2527676 Cl, МПК 8 G 01 N 33/53. Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента / Кочурова Е.В., Козлов C.B., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013132223; заявление от 12.07.2013; опубликовано 10.09.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 25.

4. Патент RU 2533241 С1, МПК 8 G 01 N 33/53. Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки дна полости рта по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента / Кочурова Е.В., Козлов С.В., Николенко В.Н., Серяков А.П., Васильева И.В., Новикова О.В.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013140020; заявление от 29.08.2013; опубликовано 20.11.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 32.

5. Патент RU 2533248 С1, МПК 8 G 01 N 33/50, G 01 N 33/574. Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки языка по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента / Кочурова Е.В., Козлов С.В., Николенко В.Н., Карпашевич A.JI.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013142680; заявление от 19.09.2013; опубликовано 20.11.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 32.

6. Патент RU 2535076 С1, МПК 8 G 01 N 33/53. Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки губы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента / Кочурова Е.В., Козлов С.В., Николенко В.Н., Сдвижков A.M., Шацкая Н.Х.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. № 2013140022; заявление от 29.08.2013; опубликовано 10.12.2014; Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) "Изобретения. Полезные модели" № 34.

7. Заявка на патент на изобретение № 2014138164/15 (061850) (положительный приоритет от 03.10.2014). Способ качественного определения адаптационной способности к мостовидным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области / Кочурова Е.В., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. заявление от 22.09.2014.

8. Заявка на патент на изобретение № 2014138163/14 (061848) (положительный приоритет от 06.10.2014). Способ качественного определения адаптационной способности к съемным пластиночным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области / Кочурова Е.В., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. заявление от 22.09.2014.

9. Заявка на патент на изобретение № 2014138165/14 (061851) (положительный приоритет от 06.10.2014). Способ качественного определения адаптационной способности к бюгельным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области / Кочурова Е.В., Николенко В.Н.; заявитель и патентообладатель Кочурова Е.В. заявление от 22.09.2014.

Директор издательства Г.В. Кондратов

Подписано в печать 18.03.2015. Формат 60x84/16.

Гарнитура Newton. Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. печ. п. 1,4. Уч.-изд. л. 1,1. Тираж 150 экз. Заказ № 150309.

Издательство Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 609-14-00 (доб. 3018) Официальный сайт: www.mma.ru

Издательство Первого МГМУ имени И.М. Сеченова