Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Стратегия диагностики и лечения регионарных метастазов рака слизистой оболочки полости рта

На правах рукописи

РОМАНОВ ИЛЬЯ СТАНИСЛАВОВИЧ

СТРАТЕГИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.01.12 - онкология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005058979 Москва - 2013

16 ПАЙ 2013

005058979

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Евгений Григорьевич Матякин

Официальные оппоненты:

Поляков Владимир Георгиевич

Паньшин Георгий Александрович

Габуния Зураб Ричардович

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, заведующий отделом общей онкологии

Доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ, руководитель отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения

Доктор медицинских наук, Негосударственное учреждение здравоохранения «Центральная Клиническая Больница №2 им. H.A. Семашко» ОАО «РЖД», заведующий отделением хирургии №1

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « ^ » Ш-OMJ? 2013 г. в f Q часов на заседании диссертационного совета Д001.017.01 ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан «_|J_» ^^^ Д^ 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук /yf -Юрий Владимирович Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Лечение плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта — одна из актуальных проблем современной онкологии. Эти опухоли хорошо видны при визуальном осмотре, однако у 67-70% больных рак слизистой оболочки полости рта выявляют только на III-IV стадии [Давыдов М.И. и соавт., 2010]. Результаты лечения этих опухолей крайне неудовлетворительны, в первый год после диагностики летальность достигает 40% [Давыдов М.И. и соавт., 2010].

Рак слизистой оболочки полости рта характеризуется высокой частотой регионарного метастазирования, достигающей 40-80% и практически вдвое снижающей 5-летнюю выживаемость больных [Гарбузов М.И., 1982, Мардалейшвшга К.М., 1985, Матякин Е.Г., 1988, Spaulding С.А. et al., 1991, Tankéré F. et al., 2000, Buisset E. et al., 1989].

Состояние лимфатических узлов шеи — основной прогностический фактор заболевания. Это объясняет интерес исследователей к проблемам диагностики, лечения и профилактики регионарных метастазов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и языка. В настоящее время особенно актуальны проблемы ранней диагностики и профилактики.

В современной литературе обсуждаются как показания к превентивным воздействиям на зоны регионарного метастазирования (облучение, шейная лимфодиссекция, комбинированное воздействие), так и их объемы. Мнения специалистов противоречивы, так как большинство традиционно сопоставляет эффективность какого-либо одного вида воздействия с тактикой «динамического наблюдения». Сравнительные исследования различных профилактических методик встречаются редко [Матякин Е.Г., 1988, Fakih A.R. et al., 1989, Vandenbrouck С. et al., 1980, Yuen A.P.W. et al., 1997, Kligerman J. et al., 1994].

В отечественных и зарубежных публикациях отражены особенности регионарного метастазирования рака различных отделов полости рта [Матякин Е.Г., 1988, Shah J.P., 1990, Eicher S.A. et al., 1996]. Однако каждая из работ, как правило, касается только определенной локализации, обычно это рак языка или дна полости рта, и нет исследований, изучающих особенности регионарного метастазирования опухолей полости рта всех локализаций.

Основной метод лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта -комбинированный или комплексный. Он включает лучевое или химиолучевое лечение и радикальное удаление первичной опухоли с фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи. У больных с регионарными метастазами проводят лечебную шейную диссекцию, при

интактных лимфатических узлах — превентивную. Такие хирургические вмешательства, как правило, увеличивают время наркоза, повышают риск послеоперационных осложнений, функциональных и косметических дефектов и затрудняют проведение комбинированных пластических операций. Поэтому хирурги обычно стремятся выполнять фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи только по прямым показаниям, то есть при метастазах в лимфатических узлах шеи.

Традиционная диагностика регионарных метастазов рака полости рта включает пальпацию, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную (КТ), магнитно-резонансную (МРТ) и позитронно-эмиссионную (ПЭТ) томографию, тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗИ [Haberal I. et al., 2004, Аллахвердиева Г.Ф., 2006, Stern W.B. et al., 1990, Righi P.D. et al., 1997, Stokkel M.P. et al., 2000, Ng S.H. et al., 2005, Popped G. et al., 2002, Kau R.J. et al., 2009]. Однако каждый из этих методов имеет свои технические и информативные ограничения, поэтому уровень клинически «скрытых» регионарных метастазов достигает 30-40% [Ross G.L. et al., 2004, Broglie M. et al., 2010, Vigili M.G. et al., 2010]. Наиболее точным методом, определяющим N-сгадию опухоли, была и остается шейная лимфодиссекция или фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи. В настоящее время это «золотой стандарт» диагностики, однако метод имеет свои недостатки. Поиск менее инвазивной методики связан с идентификацией «сторожевого» лимфатического узла. В последние годы в зарубежной литературе появились единичные сообщения об исследованиях «сторожевых» узлов у больных плоскоклеточным раком полости рта [Werner J.A. et al., 2004, Samaiya A. et al., 2011, Andy K. et al., 2012, Broglie M. et al., 2010, Trivedi N. et al., 2010]. Однако специалисты неоднозначно трактуют возможности различных методик маркировки «сторожевых» лимфатических узлов при опухолях полости рта.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработка стратегии лечебного и профилактического воздействия на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить отдаленные результаты различных видов профилактического воздействия на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадии cN0 (шейная диссекция, облучение, комбинированное воздействие).

2. Сравнить эффективность превентивной шейной диссекции и профилактического лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадии сї^о.

3. Оценить отдаленные результаты динамического наблюдения за больными плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта стадии сЫо, получившими первичное лечение.

4. По результатам патоморфологического исследования материала, удаленного во время превентивной шейной диссекции, оценить:

частоту «скрытых» регионарных метастазов (рИ+) рака полости рта стадии сИо и их прогностическое влияние на течение заболевания.

5. По результатам профилактических и лечебных шейных диссекции:

оценить особенности регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадий сИО, с№ и сМ)/К+;

определить оптимальный объем профилактической и лечебной шейной лимфодиссекции.

6. Оценить отдаленные результаты профилактического воздействия и лечения плоскоклеточного рака полости рта в зависимости от М-стадии опухоли.

7. Выявить факторы риска обнаружения «скрытых» регионарных метастазов у больных плоскоклеточным раком полости рта стадии сі^о.

8. Оценить диагностические возможности методики идентификации «сторожевого» лимфатического узла для уточнения М-стадии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

9. Выявить факторы риска реализации регионарных метастазов в периоде наблюдения после первичного лечения плоскоклеточного рака полости рта стадии сЫО.

10. Разработать алгоритм превентивных и лечебных мероприятий в зависимости от № стадии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые на большом клиническом материале оценена эффективность всего спектра превентивных методов воздействия на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадии сЫО: шейной лимфодиссекции, облучения, комбинированного воздействия. Впервые проведено сравнение отдаленных результатов всех видов профилактического воздействия не только с

Контрольной группой «динамического наблюдения», но и между собой. Доказано, что превентивная шейная диссекция и комбинированное воздействие в 3 раза снижают реализацию регионарных метастазов и способствуют их более позднему появлению. Показано, что превентивное облучение в 2 раза снижает реализацию регионарных метастазов. Впервые изучены различные объемы лучевого воздействия и доказано, что эффективная суммарная очаговая доза на лимфатические узлы верхней и средней третей шеи составляет 50 и более Гр. Расширение объемов облучения не влияет на реализацию регионарных метастазов в периоде наблюдения после лечения первичной опухоли. Доказано, что все виды профилактического воздействия повышают 5-летнюю выживаемость больных.

Опираясь на международную классификацию регионарных лимфатических узлов, впервые на большом однородном клиническом материале определены особенности регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта различных И-стадий: сЫО, и сМ0ЛЧ+. По результатам профилактических и лечебных шейных диссекций, проведенных в одной клинике по единой методике, установлена частота метастатического поражения лимфатических узлов 1-У уровней шеи в зависимости от стадии и локализации первичного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

Впервые в России апробирована методика идентификации «сторожевого» лимфатического узла для диагностики «скрытых» регионарных метастазов плоскоклеточного рака полости рта и выбора объема последующей шейной лимфодиссекции. Результаты исследования помогли выявить закономерности метастазирования рака полости рта и особенности функционирования лимфоколлектора шеи.

С помощью многофакторного анализа установлены факторы риска выявления «скрытых» регионарных метастазов.

По результатам исследования впервые разработан алгоритм превентивных и лечебных мероприятий в зависимости от Ы-стадии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и предложены варианты выбора селективных шейных лимфодиссекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Внедрение в клиническую практику методики идентификации «сторожевого» лимфатического узла повысило выявляемосгь «скрытых» регионарных метастазов при превентивных шейных лимфодиссекциях, существенно улучшило «лидирование

опухолевого процесса СЫ) и облегчило планирование комбинированного или комплексного лечения больных плоскоклеточным раком полости рта.

Доказана необходимость превентивных лимфодиссекций у больных раком полости рта для снижения уровня регионарного метастазирования и повышения выживаемости.

На большом клиническом материале обосновано проведение селективных превентивных шейных диссекций для снижения послеоперационных осложнений.

Отработан и внедрен в клиническую практику «большой поперечный разрез» для шейных лимфодиссекций, что значительно улучшило косметические результаты операций.

Предложенный алгоритм превентивных и лечебных мероприятий позволил обоснованно применять различные объемы шейных лимфодиссекций в зависимости от М-стадии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Диссертация обсуждена на совместной научной конференции хирургического отдела опухолей головы и шеи, отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов диагностики и лечения НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 25 декабря 2012 г.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По итогам исследования опубликовано 35 научных работ (17 в зарубежной печати), из них 11 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Разработка дизайна научного исследования. Набор клинического материала, включающего 596 больных первичным плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта, с составлением электронной базы данных. Диагностика рака полости рта и внедрение в клиническую практику методики идентификации «сторожевого» лимфатического узла, что позволило существенно улучшить определение М-стадии опухоли и облегчить выбор объема последующей шейной лимфодиссекции. Определение тактики лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта. Самостоятельное проведение хирургического лечения первичного и рецидивирующего рака полости рта с внедрением в клиническую практику «большого поперечного разреза» для шейных лимфодиссекций. Активная реабилитация пациентов в послеоперационном периоде. Динамическое наблюдение после всех видов лечения опухоли и проведение

повторных курсов лечения при прогрессировании заболевания. Статистическая обработка материала исследования с оценкой отдаленных результатов различных видов профилактического воздействия на зоны регионарного метастазирования рака полости рта стадии сИО. Определение особенностей метастазирования опухолей стадий сМ), с№ и сМ0/№. Оценка факторов риска выявления «скрытых» регионарных метастазов и факторов риска реализации регионарных метастазов в период наблюдения после первичного лечения рака слизистой оболочки полости рта. Определение оптимального объема профилактических и лечебных шейных лимфодиссекций и их комбинаций с другими видами противоопухолевого лечения в зависимости от Ы-стадшт заболевания. Подведение итогов исследования и формулирование основных положений диссертации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Профилактическое воздействие на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадий Т^ЫоМо в объеме шейной диссекции, облучения или комбинированного воздействия в 2-3 раза снижает частоту развития регионарных метастазов и повышает выживаемость больных. Наиболее эффективны шейная диссекция и комбинированное воздействие.

2. Методика идентификации «сторожевого» узла позволяет диагностировать «скрытые» регионарные метастазы (сМ0/рК+) и уточнить Ы-стадию рака слизистой оболочки полости рта, что облегчает планирование комбинированного или комплексного лечения больных.

3. Факторы риска обнаружения «скрытых» регионарных метастазов плоскоклеточного рака полости рта стадий Т^МоМо — это возраст старше 60 лет, женский пол, локализация первичной опухоли в области языка или дна полости рта, Т-стадия первичной опухоли, превышающая Ть толщина первичной опухоли, превышающая 8 мм, умеренная и низкая степени дифференцировки первичной опухоли

4. Вероятность реализации регионарных метастазов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадии сЫО в различные сроки после первичного лечения опухоли минимальна у пациентов младше 60 лет, при локализации опухоли на слизистой оболочке ретромолярной области, альвеолярного отростка нижней челюсти, Т1-стадии опухоли, экзофитном росте первичной опухоли, после профилактической шейной диссекции, после профилактического облучения 1-Ш уровней лимфатических узлов, когда СОД ^ОГр.

5. «Скрытые» (с>Ю/рК+) и клинически определяемые (с№/рК+) метастазы плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта поражают лимфатические узлы 8

1-У уровней шеи, однако могут «проскакивать» первый-второй уровни, поэтому всем больным раком слизистой оболочки полости рта следует проводить шейную лимфодиссекцию. При стадии сИ+ выполнять шейную диссекцию с удалением лимфатических узлов шеи 1-У уровней, при стадии сИО — шейную диссекцию с удалением узлов 1-1У уровней. При идентификации «сторожевого» лимфатического узла возможны селективные лимфодиссекции.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, 11 выводов и списка литературы, содержащего 304 источников (38 отечественных и 266 зарубежных). Материал диссертации иллюстрирован 76 таблицами и 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование включено 596 больных первичным плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта, получивших лечение в отделении опухолей верхних дыхательно-пшцеварительных путей Российского Онкологического Научного Центра РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН в 1980-2008 гг.

В исследование вошли 447 (75%) мужчин и 149 (25%) женщин, средний возраст которых составил 53,5±10,2 года и колебался от 22 до 85 лет.

Распределение больных в зависимости от локализации, стадии и формы роста первичного плоскоклеточного рака полости рта представлено в табл. 1.

Для лечения плоскоклеточного рака полости рта и профилактического воздействия на зоны возможного регионарного метастазирования использовали следующие методы: хирургическое вмешательство в объёме шейной лимфодиссекции; облучение с двух боковых полей, захватывающих полость рта, верхнюю и среднюю трети шеи, а также дополнительное облучение с переднего поля шейно-надключичной зоны с включением всех остальных зон возможного регионарного метастазирования рака полости рта; полихимиотерапию; комбинации вышеописанных методов.

Таблица 1.

Характеристика первичного плоскоклеточного рака полости рта

Признак Количество больных (п=596)

Абс. | %

Локализация опухоли

Язык 336 56,4

Дно полости рта 149 25

Щека 30 5

Ретромолярная область 21 3,5

Альвеолярный отросток нижней челюсти 42 7,1

Альвеолярный отросток верхней челюсти и твердое небо 20 3

Т-стадия опухоли

Т1 21 3,5

Т2 219 36,7

ТЗ 286 48

Т4 70 11,8

Л^-стадия опухоли

с N0 381 63,9

сЫ+ 215 36,1

сШ 143 66,5

сШа 5 2,3

сЫ2Ь 56 26,1

с№с 7 3,3

сШ 4 1,8

Форма роста опухоли

Экзофитная 102 17,1

Эндофитная 406 68,1

Смешанная 88 14,8

Объем проведенного исследования представлен на рис. 1.

Для оценки эффективности различных видов профилактического воздействия на клинически интактные зоны регионарного метастазирования рака слизистой оболочки полости рта проанализированы данные 381 больного с ^-стадией опухоли:

104 человека получили превентивное облучение 1-Ш уровней лимфатических узлов; 93 — аналогичное облучение 1-У уровней;

24 больным выполнена шейная лимфодиссекция в объеме стандартного фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи с удалением регионарных лимфатических узлов;

66 человек получили комбинированное воздействие в объёме шейной

лимфодиссекции и облучения лимфатических узлов 1-Ш уровней;

69 — аналогичное комбинированное воздействие с облучением 1-У уровней;

у 25 пациентов Контрольной группы не было никакого профилактического

воздействия.

Рисунок 1. Объем исследования.

Для оценки особенностей регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта проанализированы результаты 159 профилактических и 268 лечебных лимфодиссекций, у 215 больных была сЫ+ стадия опухоли, у 53 — сЫО-стадия, и метастазы выявлены в различные сроки после первичного лечения опухоли.

Проведено 472 шейные диссещии в объемах фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи или операции Крайла со стандартным удалением всех лимфатических узлов шеи 1-У уровней. Выполнено 157 профилактических фасциально-футлярных иссечений клетчатки шеи на гомолатеральной стороне, 13 — на конгралатеральной стороне и у 2 больных проведена операция Крайла на стороне первичной опухоли. Кроме того, выполнено 211 лечебных фасциально-футлярных иссечений клетчатки шеи с гомолатеральной стороны и 30 — с контралательной. У 55 человек проведена операция Крайла на стороне первичной опухоли и 3-х — на противоположной стороне и у одного — с обеих сторон.

Для улучшения косметических результатов профилактических шейных лимфодиссекций и адекватного доступа ко всем структурам шеи в клиническую практику внедрен «большой поперечный разрез», который проводится по средней кожной складке шеи на уровне середины щитовидного хряща и продолжается до переднего края трапециевидной мышцы. Далее верхний кожный лоскут поднимается без подкожной

мышцы до края нижней челюсти. Затем нижний лоскут поднимается до уровня ключицы. Далее надсекается фасция у заднего края грудино-ключично-сосцевидной мышцы, и эта мышца освобождается из фасциального футляра.

После шейной диссекции во всех случаях проводили морфологическую оценку первичной опухоли. Толщину опухоли удалось определить у 114 больных, степень дифференцировки опухоли — у 95. Толщину опухоли оценивали по результатам микрометрического измерения экзофитного компонента до уровня инвазии с помощью микроскопа МБР-1 с использованием окуляра с измерительной шкалой при увеличении 5x10.

Лучевое воздействие проводили на гамма-установках типа «Рокус» и линейных ускорителях с использованием энергии фотонов 6 Мэв с применением двух боковых полей, размеры которых зависели от величины новообразования. Облучали в режиме традиционного фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 2Гр 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза (СОД) была одинаковой как для первичной опухоли, так и для лимфатических узлов 1-111 уровней (верхняя и средняя трети шеи). В зону облучения включали 1А, 1В, НА, ПВ, III зоны регионарного метастазирования рака слизистой оболочки полости рта. Кроме того, при необходимости проводили облучение всей шейно-надключичной области (лимфатические узлы 1-У уровней) с одного переднего поля с защитой спинного мозга также в режиме традиционного фракционирования (РОД 2Гр, 5 раз в неделю).

Полихимиотерапию в составе комбинированного лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадий получили 162 больных.

Курсы полихимиотерапии проводили по следующей схеме:

1. 5-фторурацил 500мг/м2 внутривенно струйно в 1,2,3 дни,

2. цисплатин 100 мг/м2 внутривенно капельно на фоне водной нагрузки в 4-й день, продолжительность курса 21 день.

Для уточнения >1-стадии опухоли у 45 больных плоскоклеточным раком полости рта с клинически интактыми лимфатическими узлами шеи (стадия N0) апробирована методика идентификации «сторожевого» лимфатического узла, включающая дооперационную лимфосцинтиграфию и интраоперационную пробу с гамма-зондом. Исследование проводили в несколько этапов:

1. Для визуализации «сторожевого» узла перигуморально вводили радиофармпрепарат — 99мТс-ЫА>ТОС18.

2. Через 1 час на двухдетекторном эмиссионном томографе получали изображение первичной опухоли и «сторожевых» лимфатических узлов.

3. Далее с помощью специального маркера под контролем томографа врач-радиолог определял локализацию «сторожевого» узла и делал метку на коже пациента.

4. В течение 24 часов после лимфосцинтиграфии выполняли операцию по удалению первичной опухоли со стандартным фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи.

5. После оперативного вмешательства удаленную клетчатку исследовали гамма-зондом и выделяли «сторожевые» узлы, обладающие наибольшей радиоактивностью.

Морфологическое исследование всех удаленных «сторожевых» узлов проводили отдельно. Для детального планового патоморфологического исследования хирург разрезал клетчатку шеи соответственно уровням лимфатических узлов по классификации Robbins. Топкие серийные гистологические срезы узлов изучали под микроскопом. При гистологическом исследовании срезы окрашивали гематоксилином и эозином, а также по методике Ван Гизон и Браше. Для более точной оценки результатов изучали не менее 4-6 серийных срезов разных уровней «сторожевых» узлов и не менее 3-4 срезов остальных лимфатических узлов.

Для статистической обработки результатов исследования все данные анамнеза, клинического, лабораторного и инструментального обследования, результаты лечения и профилактического воздействия, отдаленные результаты формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Полученные результаты обработаны стандартным пакетом STATISTICA-7.0. Отдаленные результаты лечения и профилактического воздействия оценивали по критерию выживаемости с помощью программы STATISTIC-7 и интервального метода построения таблиц дожития "Life table", рекомендованного Международным противораковым Союзом (UICC). Для сравнения выживаемости использовали тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность различий рассчитывали по критерию Стьюдента. Достоверными считали различия с вероятностью не менее 95%, т.е. р<0,05. Для проверки достоверности различий использовали тесты %-квадрат и точный критерий Фишера. Анализ прогноза регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта проводили совместно с научным сотрудником лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН Ротобельской JI.E.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведенный нами анализ показал, что все виды профилактического воздействия на зоны возможного регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадий сТм^Мо существенно снизили частоту развития регионарных метастазов. Наиболее эффективны шейная лимфодиссекция и комбинированное воздействие. Они уменьшили частоту метастазов в 3 раза: с 48% в Контрольной группе до 12-15%. Самостоятельное лучевое воздействие достоверно снизило частоту метастазов почти в 2 раза: с 48% до 25-27% (табл. 2).

Таблица 2.

Частота регионарных метастазов в зависимости от вида профилактического воздействия

Группа № (вид профилактического воздействия) п Частота метастазирования

Абс. %

Группа 1 (облучение л/у 1-111 уровней) 104 26 25 *+

Группа 2 (облучение л/у ¡-Vуровней) 93 25 26,9*"

Группа 3 (шейная диссекция) 24 3 12,5*

Группа 4 (шейная диссекция + облучение л/у 1-Шуровней) 66 10 15,2*

Группа 5 (шейная диссекция + облучение л/у 1-У уровней) 69 10 14,5*

Всего 356 74 20,8*

Контрольная группа 25 12 48

* различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Контрольной группой + тенденция к достоверности различий (0,05<р<0,1) по сравнению с Группой 4 л тенденция к достоверности различий (0,05<р<0,1) по сравнению с Группой 5

Сравнение результатов самостоятельного лучевого воздействия (Группы 1 и 2) и облучения аналогичных зон, сочетанного с шейной диссекцией (Группы 4 и 5), показало преимущество комбинированного подхода. Проведение шейной лимфодиссекции снизило частоту метастазов с 25% в Группе 1 до 15,2% в Группе 4 и с 26,9% в Группе 2 до 14,5% в Группе 5. Выявлена тенденция к статистической достоверности указанных различий.

Анализ сроков развития регионарных метастазов показал, что профилактическая шейная диссекция (Группа 3) и комбинированное воздействие (Группа 4) способствовали более поздней реализации метастазов (табл. 3). Выявлена тенденция к достоверности различий по сравнению с Контрольной группой. В первый год наблюдения метастазы выявлены у 83,3% больных Контрольной группы. В Группах 3 и 4 частота достоверно ниже: 33,3% и 50%, соответственно. В течение второго наблюдения метастазы диагностированы у 66,7% больных, перенесших шейную диссекцию, и у только 16,7% пациентов Контрольной группы.

Таблица 3.

Частота выявления регионарных метастазов в различные сроки наблюдения в зависимости от вида профилактического воздействия

Группа № (вид профилактического воздействия) п Сроки наблюдения (мес.)

<12 >12 - <24 >24

Абс. % Абс. % Абс. %

Группа 1 (облучение л/у 1-Ш уровней) 26 16 61,5 8 30,8 2 7,7

Группа 2 (облучение л/у 1-У уровней) 25 16 64,0 9 36,0 - -

Группа 3 (шейная диссекция) 3 1 33,3# 2 66,7# - -

Группа 4 (шейная диссекция + облучение л/у 1-Ш уровней) 10 5 50# 3 30 2 20

Группа 5 (шейная диссекция + облучение л/у I- У уровней) 10 6 60 4 40 - -

Всего 74 44 59,5 26 35,1 4 5,4

Контрольная группа 12 10 83,3 2 16,7 - -

# тенденция к достоверности различий (0,05<р<0,1) по сравнению с Контрольной группой

Сравнительный анализ локализации регионарных метастазов по отношению к первичной опухоли также выявил особенности различных видов профилактического воздействия (табл. 4).

Таблица 4.

Частота регионарных метастазов различной локализации в зависимости от вида профилактического воздействия

Локализация

Группа № (вид по отношению к первичной опухоли

профилактического воздействия) п Гомолате- Контралате- Двусторонняя

ральная ральная

Абс. % Абс. % Абс. %

Группа 1 (облучение л/у 1-Ш уровней) 26 24 92,4Л 1 3,8Л 1 3,8

Группа 2 (облучение л/у I- Vуровней) 25 23 92л - . 2 8

Группа 3 (шейная диссекция) 3 - - 3 100* - -

Группа 4 (шейная диссекция + облучение л/у 1-Ш уровней) 10 2 20* 7 70* 1 10

Группа 5 (шейная диссекция + облучение л/у 1-У уровней) 10 3 30* 6 60* 1 10

Всего 74 52 70,3 17 22,9 5 6,8

Контрольная группа 12 10 83,4 1 8,3 1 8,3

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Контрольной группой

Л - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Группами 3, 4, 5

У больных 1 и 2 Групп, получивших только облучение, и у больных Контрольной группы наблюдались преимущественно гомолатеральные метастазы, в то время как у больных 3, 4 и 5 Групп, перенесших шейную диссекцию и комбинированное воздействие, - контралатеральные. В Группе 3 у всех больных диагностированы только контралатеральные метастазы, в Группе 4 их частота составила 70%, в Группе 5 - 60%. В Контрольной группе этот показатель достоверно ниже - только 8,3%. Статистически значимых различий частоты двусторонних метастазов не получено.

Распространенность регионарных метастазов не зависела от факта проведения и вида профилактического воздействия.

Результаты сравнительного анализа выживаемости больных показали необходимость активной профилактики регионарного метастазирования. У больных Контрольной группы, не получивших профилактического воздействия, отмечен самый низкий уровень всех видов 5-летней выживаемости: общая выживаемость составила только 38,5%, выживаемость без признаков прогрессирования заболевания - 33,9%, выживаемость без регионарных метастазов - 45%. Профилактические мероприятия повысили все виды выживаемости пациентов, однако статистическая значимость показателей неоднозначна. Проведенное нами сравнение с Контрольной группой показало:

1. Достоверное повышение выживаемости без регионарных метастазов после всех видов профилактического воздействия (рис.2).

Выживаемость без регионарных метастазов (Kaplan-Meier) ° Complete : Censored

0,3

0.4

О 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время

— Группа 1

- Группа 2 Группа 3

~ Группа 4

• Группа 5

* Группа 6

Рисунок 2. Выживаемость без регионарных метастазов.

Так, облучение (Группы 1 и 2) повысило 5-летнюю выживаемость с 45% до 70,771,1%, шейная диссекция (Группа 3) — до 87,1% и комбинированное воздействие (Группы 4 и 5) — до 83,3%-84,8%. Кроме того, проведенное нами исследование показало достоверное увеличение выживаемости без регионарных метастазов после комбинированного воздействия в объеме шейной диссекции и облучения 1-У уровней шеи (Группа 5; 5-летняя выживаемость 84,8%) по сравнению с одним облучением (Группа 2; 5-летняя выживаемость 70,7%).

2. Достоверное повышение выживаемости без признаков прогрессирования заболевания после комбинированного воздействия в объеме шейной диссекции и облучения 1-У уровней лимфатических узлов (рис.3). Пятилетняя выживаемость увеличилась с 33,9% до 55,7%. Кроме того, выявлена тенденция к достоверности более высокой выживаемости без признаков прогрессирования заболевания после:

- облучения 1-Ш уровней шеи (Группа ], увеличение 5-летней выживаемости до 48,2%);

- шейной лимфодиссекции (Группа 3, увеличение до 41,7%);

- комбинированного воздействия (Группы 4 и 5, увеличение до 53,9% и 55,7%, соответственно).

1,0 0,9

I 0,8

w

g 0,7

Í" 0.6

О. >

I 0.5 E

" 0,4

0.3 0,2

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время

Рисунок 3. Выживаемость без признаков прогрессирования заболевания.

3. Тенденцию к достоверности увеличения общей выживаемости больных после шейной диссекции и её комбинации с облучением I-III уровней шеи (рис. 4). Эти виды профилактического воздействия повысили общую 5-летнюю выживаемость с 23,7% до 62,5%.

Выживаемость без признаков прогрессирования (Kaplan-Meier) ° Complete Censored

Группа 1

- - Группа 2

Группа 3

Ш » Группа 4

оЭ( С"» — Группа 5

íaL « Контрольная группа

•

\ А....

о... ^ " -о- • - 41

о...

1,0 0,9 0.8 0,7

З*

і0,6 І °'5

0.3 0.2 0,1 0,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время наблюдения, мес.

Рисунок 4. Общая выживаемость больных.

Для сравнения эффективности облучения и методов воздействия, включающих шейную диссекцию, мы объединили Группы 1-2 в Группу А, Группы 3-4-5 в Группу Б и сравнили результаты с показателями Контрольной группы (табл. 5). Частота регионарного метастазирования у пациентов, получивших облучение, составила 25,9% (51/197) и была в 2 раза ниже, чем в Контрольной группе. (48%, 12/25). После шейной диссекции частота метастазов составила только 14,5% (23/159), что в 3 раза ниже, чем в Контрольной группе и в 1,8 раза ниже, чем у пациентов, получивших только облучение.

Таблица 5.

Отдаленные результаты профилактического облучения (Группа А)

и профилактической шейной диссекции (Группа Б)

Группа п Регионарные метастазы Прогрессирование Смертность

Группа А 197 51 25,9*+ 99 50,3 93 47,2

Группа Б 159 23 14,5* 78 49,1 82 51,6

Контрольная группа 25 12 48 15 60 13 52

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Контрольной группой + - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с Группой Б

Частота прогрессирования заболевания и смертности от рака слизистой оболочки полости рта во всех сравниваемых группах не имела статистически значимых различий.

Сравнение с Контрольной группой показало, что: 1. Все виды профилактического воздействия статистически значимо увеличили выживаемость без регионарных метастазов. После облучения (Группа А) 5-летняя

Общая выживаемость (Kaplan-Meier) о Умерли ' Живы

выживаемость составила 71%, после шейной диссекции (Группа Б) — 84,6%, в то время как выживаемость в Контрольной группе была практически в 2 раза ниже — только 45% (рис.5).

Выживаемость без регионарных метастазов (Kaplan-Meier) о Complete * Censored

Время наблюдения, мес.

Рисунок 5. Выживаемость без регионарных метастазов после профилактического облучения (Группа А) и профилактической шейной диссекции (Группа Б).

2. Шейная диссекция в 2 раза увеличила 5-летнюю выживаемость без прогрессировать заболевания. В Контрольной группе выживаемость составила 33,9%, после профилактической диссекции — 67% (рис.6).

Выживаемость без признаков прогрессирования (Kaplan-Meier) о Complete Censored

Рисунок 6. Выживаемость без признаков прогрессирования заболевания после профилактического облучения (Группа А) и профилактической шейной диссекции

(Группа Б).

3. Выявлена тенденция к достоверности более высокой общей выживаемости больных после шейной диссекции (5-летняя выживаемость 61,7%) по сравнению с Контрольной группой (38,5%; рис.7).

Общая выживаемость (Kaplan-Meier) о Complete • Censored

Время

Рисунок 7. Общая выживаемость после профилактического облучения (Группа А) и профилактической шейной диссекции (Группа Б).

Проведенное нами сравнение выживаемости больных Групп А и Б показало, что шейная диссекция обеспечивает достоверно более высокую выживаемость без регионарных метастазов, чем самостоятельное лучевое воздействие (5-летняя выживаемость соответственно 84,6% и 71%).

Анализируя отдаленные результаты шейной диссекции, мы обратили внимание на тот факт, что наличие «скрытых» метастазов, выявленных только при патоморфологическом исследовании, статистически значимо увеличило:

1) частоту развития регионарных метастазов в период наблюдения,

2) общую частоту прогрессировал™ заболевания,

3) частоту смертности от рака слизистой оболочки полости рта (табл. 6).

Таблица 6.

Отдаленные результаты профилактической шейной диссекции в зависимости рГЧ-стадии первичной опухоли

Стадия опухоли п Регионарные метастазы Прогрессирование Смертность

Абс. % Абс. Г % Абс. %

рМ) 120 10 8,3 53 44,2 55 45,8

рЫ+ 39 13 33,3* 25 64,1* 27 69,2*

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с pNO

Так, частота регионарного метастазирования опухолей рЫ+ в период наблюдения составила 33,3% (13/39), опухолей рШ - только 8,3% (10/120). Следует отметить, что в обеих подгруппах преобладали контралатеральные метастазы (66,7% при рЫ+ и 72,7% при рШ). Общая частота прогрессирования опухолей р№ достигла 64,1% (25/39), смертности от рака — 69,2% (27/39). Аналогичные показатели больных опухолями р1Ч0 были достоверно ниже: 44,2% (53/120) и 45,8% (55/120), соответственно.

Проведенный нами анализ показал, что наличие «скрытых» метастазов (рИ+) практически в 4 раза (р=0,03) ускорило реализацию регионарных метастазов в период наблюдения после шейной диссекции. Так, при метастазы выявили в течение 2-10 мес. наблюдения (в среднем - 6,4 мес., медиана - 6 мес.), в то время как у больных с рШ стадией опухоли - в течение 12-38 мес. (в среднем - 23,5 мес., медиана - 24 мес.).

Общая выживаемость пациентов со статусом опухоли рМО достоверно превышала выживаемость больных с рЫ+ стадией опухоли (табл. 7). В первом случае 5-летняя выживаемость составила 70,7% (медиана 114,9 мес.), во втором — только 33,2% (медиана 26,9 мес.).

Таблица 7.

Общая выживаемость больных в зависимости от рГЧ-стадии первичной опухоли

рЫ-стадия Медиана (мес.) Выживаемость (% ± 8)

1-летняя 3-летняя 5-летняя

рЫ0 (п=39) 114,9 97,5±1,4 79,8±3,7 70,7±4,2

рЫ+ (п=120) 26,9* 82,1±6,1 36,0±7,9 33,2±7,8

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с рМ)

Оценивая отдаленные результаты профилактической шейной диссекции, мы сравнили показатели выживаемости двух групп пациентов:

- в первую включили 39 больных со «скрытыми» метастазами, выявленными при патоморфологическом исследовании после профилактической шейной диссекции (статус опухоли сШ/рМ+);

- во вторую - 63 пациента, у которых регионарные метастазы диагностированы в различные сроки периода наблюдения. Эти больные получили либо только профилактическое облучение (Группы 1 и 2), либо не подвергались никакому профилактическому воздействию (Контрольная группа). Статус опухоли соответствовал N-1-.

Общая выживаемость больных со статусом сШ/рЫ+ достоверно превысила аналогичные показатели больных со статусом 5-летняя выживаемость составила соответственно 33,2% и 20,3%, медиана - 26,9 мес. и 19 мес. (табл. 8).

Таблица 8.

Выживаемость больных опухолями сШ/р^ и N4-

Ы-стадия Медиана (мес.) Выживаемость (% ± 5)

1-летняя 3-летняя 5-летняя

сШ/р^ (п=39) 26,9* 82,1 ±6,1 36,0±7,9 33,2±7,8

№(п=63) 19 79,0±5,2 22,3±5,5 20,3±5,4

* - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с №

При составлении прогноза реализации регионарных метастазов после первичного лечения мы проанализировали данные 381 больного плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта стадий с'ГмЫ0Мо и в зависимости от течения заболевания в период наблюдения выделили 2 группы: 86 больных с неблагоприятным прогнозом, так как в различные сроки наблюдения у всех этих пациентов выявлены регионарные метастазы, и 295 больных с благоприятным прогнозом, у которых в течение всего периода наблюдения не было регионарных метастазов. Опираясь на результаты исследования, можно констатировать, что вероятность регионарного метастазирования в период наблюдения минимальна:

- у пациентов младше 60 лет,

- при локализации первичной опухоли на слизистой оболочке ретромолярной области и альвеолярного отростка нижней челюсти,

- у больных раком языка при поражении передних 2/3 языка,

- при Тгстадии первичной опухоли,

- при экзофитном росте первичной опухоли,

- после проведения профилактической шейной диссекции,

- после профилактического облучения 1-Ш уровней лимфатических узлов, когда суммарная очаговая доза равна или превышает 50Гр.

В то же время, следует обратить внимание, что больные, не получившие никакого профилактического воздействия на зоны потенциального регионарного метастазирования, имеют максимальный риск развития метастазов.

Полученное «решающее правило» (табл. 9) имеет следующие характеристики: чувствительность - 75,3%; точность - 73,2%; специфичность - 68,9%.

Таблица 9.

Коэффициенты «решающего правила» для прогноза развития регионарных

метастазов у больных раком слизистой оболочки полости рта

Признак Коэффициент

1. Возраст больных (годы): й>0 >60 -58

44

2. Локализация первичной опухоли в различных отделах полости рта: язык 14

дно полости рта 27

щека, ретромолярная область, альвеолярный отросток нижней челюсти -50

твердое небо, альвеолярный отросток верхней челюсти 64

3. Локализация опухоли языка: передние % -42

задняя треть 68

тотальное поражение 10

4. Т-стадия первичной опухоли: 1 -76

2 2

3 6

4 3

5. Тип роста первичной опухоли: экзофитный -13

эндофитный и смешанный 11

6. Вид профилактического воздействия на зоны регионарного метастазирования: облучение 5

шейная лимфодиссекция -29

динамическое наблюдение 103

7. СОД профилактического лучевого воздействия на верхнюю и среднюю трети шеи: до 40 Гр 30

41-48 Гр 27

250 Гр -82

ПОРОГ: 0

Для составления индивидуального прогноза развития регионарных метастазов у больных раком слизистой оболочки полости рта необходимо суммировать коэффициенты «решающего правила» по всем вышеуказанным признакам, характерным для конкретного пациента. В тех случаях, когда полученная сумма меньше нулевого порогового значения (отрицательная), можно с вероятностью 75,3% прогнозировать благоприятное течение заболевания. Если же сумма превышает нулевой порог (положительная), то прогноз неблагоприятный, и вероятность развития регионарных метастазов в период наблюдения составляет 68,9%.

Особенности регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадий сМ0/рК+ анализировали по данным патоморфологических исследований операционного материала (табл. 10). Поражение одного узла (рЫО обнаружено у 59%

23

(23/39) больных, множественное поражение на стороне первичной опухоли (р^ь) — у 33,3% (13/39), множественное двустороннее поражение (р^с) — у 7,7% (3/39).

Таблица 10.

Характеристика регионарных метастазов, выявленных при патоморфологическом

исследовании после профилактической шейной диссекции (с1Ч0/р№)

Признак Количество больных (п=39)

Абс. | %

рЫ-стадия опухоли

р!М1 23 59

рЫ2а - -

р№Ь 13 33,3

р№с 3 7,7

р№ - -

Количество уровней лимфатических узлов шеи, пораженных метастазами

1 26 66,7

2 9 23,1

3 4 10,2

Уровень лимфатических узлов шеи, пораженных метастазами

ІА - -

ІВ 13 34,2

ПА 27 69,2

ІІВ - -

III 11 28,2

IV 2 5,2

УА 1 2,6

УВ 1 2,6

Практически у 2/3 (66,7%; 26/39) пациентов метастазы поражали только один уровень лимфатических узлов; у 23,1% (9/39) диагностировано поражение двух уровней и у 10,3% (4/39) — трех уровней.

В большинстве случаев метастазы локализовались в лимфатических узлах «первого порядка»: у 69,2% больных — в субдигастральных (ПА) и у 34,2% — в подчелюстных (1В). Лимфатические узлы III уровня (средние глубокие яремные лимфатические узлы) страдали реже — у 28,2% пациентов. Поражение узлов IV и V уровней встречалось в единичных случаях. Так, нижние глубокие яремные лимфатические узлы (IV уровень) были поражены у 5,2% больных, узлы бокового треугольника (УА) и надключичной области (УВ) — у 2,6% (табл. 10 и рис. 9А).

У 26 больных метастазы поражали только один уровень лимфатических узлов. В 42,3% (11/26) случаев это были подчелюстные (1В) узлы, в 53,9% (14/26) — субдигастральные (ПА) и в 3,8% (1/26) — нижние глубокие яремные (IV) узлы (рис. 9Б).

Рисунок 9. Уровни распространения метастазов (cN0/pN+), выявленных при патоморфологическом исследовании после превентивной шейной диссекгции (А), и уровни (IB, IIA, IV) распространения изолированных регионарных метастазов (Б).

Следует отметить, что поражение средних глубоких яремных узлов (III) во всех случаях сочеталось с поражением лимфатических узлов ещё одного или двух уровней. Мегастазирование в надключичные узлы (VA) и узлы бокового треугольника (VB), как правило, сопровождалось сочетанным поражением двух и более уровней шеи.

Проведенный нами анализ показал статистически значимую зависимость частоты развития «скрытых» метастазов от пола больных плоскоклеточным раком полости рта. Частота метастазирования у женщин составила 44,1% и более чем в 2 раза превысила аналогичный показатель у мужчин — 19,2% (р<0,001; табл. 11).

Таблица 11.

Особенности регионарного метастазирования (р№+) в зависимости от пола больных раком слизистой оболочки полости рта

Признак pN-стадия опухоли

pNO pN+

Абс. | % Абс. I %

Пол

Мужской (п=125) 101 80,8 24 19,2

Женский (п=34) 19 55,9 15 44,1*

* различия достоверны (р=0,001) по сравнению с мужским полом

Толщину первичной опухоли удалось оценить у 114 больных. Параметры колебались от 1 до 23 мм. Рассчитав частоту «скрытых» метастазов для каждой из величин, мы установили критическое значение толщины опухоли — 8 мм. Дальнейшее увеличение толщины статистически значимо повлияло на частоту метастатического

25

поражения регионарных лимфатических узлов. Так, при толщине опухоли ^ мм частота опухолей стадии рК+ составила 13,6%, в то время как при толщине, превышающей 8 мм, была в 2,5 раза выше — 35,9% (р=0,005; табл. 12).

Степень дифференцировки опухоли, оцененная у 95 пациентов, также оказала статистически значимое влияние на частоту регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта. Так, «скрытые» метастазы (рИ+) обнаружены у 10,6% больных с высокодифференцированными опухолями, у 37,5% с умеренно дифференцированными и у 60% с низко дифференцированными опухолями (табл. 12). Таким образом, снижение степени дифференцировки плоскоклеточного рака полости рта существенно повысило частоту метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

Таблица 12.

Особенности регионарного метастазирования (р№) в зависимости от формы роста,

толщины и степени дифференцировки рака слизистой оболочки полости рта

Признак рЫ-стадия опухоли

рМ) р№

Абс. | % Абс. | %

Толщина опухоли

<8 мм (п=66) 57 86,4 9 13,6

> 8 мм (п=48) 29 64,1 19 35,9*

Степень диффе ренцировки

Высокая (п=66) 59 89,4 7 10,6

Умеренная (п=24) 15 62,5 9 37,5Л

Низкая (п=5) 2 40 3 60А

* - различия достоверны (р=0,005) по сравнению с опухолями £8 мм л - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с высокодифференцированными опухолями

Частота «скрытого» метастазирования рака языка, выявленного при профилактической двусторонней шейной лимфодиссекции, составила 75% и не зависела от Т-стадии первичной опухоли. У каждого второго больного (3\6) со «скрытыми» регионарными метастазами обнаружено двустороннее поражение лимфатических узлов шеи (рК2с).

При составлении прогноза «скрытых» регионарных метастазов мы проанализировали течение заболевания у 159 больных, перенесших профилактическую шейную лимфодиссекцию. Выделено 2 группы пациентов: 39 больных с неблагоприятным прогнозом, у которых были «скрытые» метастазы (рК+), и 120 больных с благоприятным прогнозом, у которых не было метастазов (р>№). Полученное «решающее правило» представляет собой таблицу (табл. 13), содержащую названия прогностических признаков

и их градации. Каждая градация имеет свой прогностический коэффициент. Для составления индивидуального прогноза необходимо суммировать полученные коэффициенты, характерные для конкретного больного. Если сумма меньше нулевого порогового значения, то вероятность рЫо-стадии плоскоклеточного рака полости рта составляет 75,9%. Если сумма положительная, то вероятность «скрытых» регионарных метастазов (р№) составляет 69,6%.

Таблица 13.

Коэффициенты «решающего правила» для прогноза «скрытых» регионарных

метастазов (р!Ч+) рака слизистой оболочки полости рта стадии сІЧо

Признак Коэффициент

1. Возраст больного (годы): <60 >60 -4

17

2. Пол больного мужской женский -32 86

3. Локализация первичной опухоли: язык/дно полости рта другая локализация в полости рта 5

-22

4. Т-стадия первичной опухоли: 1 2 3 4 -30

14

36

1

5. Толщина первичной опухоли: <8 мм > 8 мм -60

58

6. Степень дифференцировки первичной опухоли: высокая умеренная низкая -64

14

11

ПОРОГ: 0

Полученное «решающее правило» имеет следующие характеристики: чувствительность — 75,9%; специфичность — 69,6%; точность — 74,5%.

Результаты исследования позволили выделить следующие факторы, повышающие вероятность «скрытых» регионарных метастазов: возраст старше 60 лег, женский пол,

локализация первичной опухоли в области языка или дна полости рта,

Т-стадия первичной опухоли, превышающая Ть

толщина первичной опухоли, превышающая 8 мм,

умеренная и низкая степень дифференцировки первичной опухоли.

Лечебная шейная лимфодиссекция выполнена 215 больным плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта стадии сИ+. Результаты патоморфологического исследования материала, удаленного во время оперативного вмешательства, подтвердили наличие метастазов (рК+) у 140 (65,1%) пациентов. Частота ложно-позитивной диагностики регионарных метастазов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта составила 34,9%. Ложно-позитивные результаты отмечены преимущественно при опухолях ретромолярной области (57,1%, 4/7), дна полости рта (45,2%, 33/73) и альвеолярного отростка нижней челюсти (31,2%, 5/16), а также при опухолях стадий Тз (38,5%,45/117) и Т4 (36,6%, 15/41), однако, ни в одном случае различия показателей в группах р1М+ и р"Ы0 не достигли статистической значимости.

Анализ характера метастатического поражения в зависимости от локализации первичной опухоли у 140 больных с клинически установленными регионарными метастазами (сК+), подтвержденными результатами патоморфологического исследования (рИ+), показал, что:

- независимо от локализации опухоли в большинстве случаев (50-72,7%) объем метастатического поражения соответствовал стадии р^ь,

- двустороннее поражение (рИгс) наблюдалось только при раке языка и дна полости рта (5,2% и 7,5%, соответственно),

- одновременное поражение трех уровней лимфатических узлов отмечено у больных раком языка (7,9%, 6/76), альвеолярного отростка нижней челюсти (9,1%, 1/11), дна полости рта (15%, 6/40) и щеки (37,5%, 3/8),

- одновременное поражение четырех уровней лимфатических узлов — только у одного больного раком дна полости рта.

Анализируя локализацию регионарных метастазов, мы обратили внимание на следующие особенности:

- преимущественное поражение субдигастральных узлов (ПА) у больных раком языка (80,3%), альвеолярного отростка нижней (81,8%) и верхней (100%) челюстей;

- при локализации первичной опухоли на слизистой оболочке щеки и в ретромолярной области чаще страдали подчелюстные (1В) узлы (соответственно 75% и 100%); при раке дна полости рта — подчелюстные (70%) и субдигасгральные (72,5%) узлы;

- распространение метастатического процесса в нижние глубокие яремные узлы (IV) наблюдалось у больных раком языка (5,3%), дна полости рта (2,5%) и слизистой оболочки щеки (12,5%);

- поражение лимфатических узлов бокового треугольника шеи (VA) отмечено только у одного больного раком языка (1,3%).

При Тгч-стадиях преобладало множественное поражение лимфатических узлов на стороне первичной опухоли, соответствующее стадии pN2b (52,8-73,2%). Множественное двустороннее поражение узлов (pN2c) наблюдалось только при Тз-стадии (8,3%). Крупные метастатические узлы, размеры которых превышали бсм (PN3), встречались только при Т2 и Тэ-стадиях опухоли (2,4% и 5,6%, соответственно). При всех стадиях преобладало поражение лимфатических узлов одного уровня (от 100% при Т] до 42,3% при Т4). Однако выявлена тенденция к достоверному увеличению частоты одновременного поражения узлов трех уровней при увеличении размеров опухоли. Так, при стадии Т2 метастазы распространялись одновременно на три уровня у 7,3% больных, при Т3 — у 9,7%, при Т4 — уже у 23%. Одновременное вовлечение в метастатический процесс четырех уровней наблюдалось только у больных с Тз-стадией заболевания.

Анализ характера поражения лимфатических узлов одного уровня показал, что в большинстве случаев (56,9%; 41/72) страдали субдигасгральные узлы (IIA), в трети случаев (30,6%; 22/72) — узлы подчелюстной области (IB) и в 12,5% (9/72) — средние глубокие яремные узлы (III).

Таким образом, клинически выявленные метастазы (cN+) плоскоклеточного рака полости рта, как и «скрытые» метастазы, «проскакивали» лимфатические узлы 1-2 уровней и изолированно поражали узлы последующих уровней.

Результаты лечебной двусторонней шейной лимфодиссекции практически полностью совпали с результатами аналогичного профилактического хирургического вмешательства.

Анализ регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадии cN0 после его первичного лечения показал, что:

- частота истинно-позитивной клинической диагностики регионарных метастазов, проявившихся в различные сроки после первичного лечения опухоли (стадия N+), составила 90,6%,

- регионарные метастазы, соответствующие стадии N1, удалось диагностировать только у каждого пятого пациента (18,7%),

- более 50% больных имели метастатическое поражение узлов 2-3 уровней,

- первый уровень метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадии сЫО после его первичного лечения — это, как правило, подчелюстные (1В) и субдигастральные (ПА) узлы, реже — средние глубокие яремные узлы (III),

- метастазы рака языка наблюдались практически во всех регионарных лимфатических узлах, включая узлы IV и УА зон.

На рис.10 представлена локализация «сторожевых» лимфатических узлов. При патоморфологическом исследовании метастатическое поражение (рЫ+) диагностировано у 33% пациентов, у которых использована методика идентификации «сторожевого» узла. Все метастазы находились на стороне первичной опухоли. При поражении одного узла во всех случаях метастазы обнаруживали именно в «сторожевом» узле.

У 60% пациентов метастазы локализовались в субдигастральных (ПА) узлах, у 33% — в подчелюстных (1В), у 27% — в средних глубоких яремных лимфатических узлах (III). В единичных случаях наблюдалось поражение узлов ПВ и IV уровней. У 73% больных (11/15) локализация метастазов совпала с локализацией «сторожевых» узлов первого уровня (СУ1).

Дооперационная лимфосцинтиграфия выявила «сторожевые» лимфатические узлы у 95% пациентов, интраоперационная проба с гамма-зондом — у 100%.

Чувствительность методики идентификации «сторожевого» лимфатического узла с помощью дооперационной лимфосцинтиграфии и интраоперационной пробы с гамма-зондом составила 87%, точность — 95%, специфичность—100%, предсказываемое значение отрицательного теста — 94%.

А

Б

Рисунок 10. Локализация «сторожевых» лимфатических узлов (А) и регионарных метастазов (Б).

Опираясь на результаты исследования эффективности различных видов профилактического воздействия на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадии сМО, результаты изучения особенностей регионарного метастазирования и результаты идентификации «сторожевого» узла, мы разработали алгоритм превентивных и лечебных мероприятий в зависимости от Ы-стадии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта (рис. 11).

Рисунок 11. Алгоритм лечения регионарных метастазов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

По нашему мнению, всем больным раком слизистой оболочки полости рта следует проводить шейную лимфодиссекцию. При стадии с1М+ выполнять диссекцию с удалением лимфатических узлов шеи 1-У уровней. При стадии сШ — диссекцию с удалением узлов 1-1У уровней. При идентификации «сторожевого» лимфатического узла возможны селективные лимфодиссекции:

при отрицательных результатах лимфосцинтиграфии можно проводить стандартную шейную диссекцию с удалением узлов НУ уровней,

при идентификации «сторожевых» узлов объем лимфодиссекции определяется их локализацией. В тех случаях, когда «сторожевые» узлы идентифицированы на I или II уровнях, возможны селективные шейные диссекции с удалением лимфатических узлов I-III уровней. При локализации «сторожевых» узлов на III уровне — селективная шейная

диссекция с удалением узлов 1-1V уровней. При локализации «сторожевого» узла на IV уровне необходима шейная диссекция в стандартном объеме с удалением всех лимфатических узлов 1-У уровней.

Дальнейшая тактика лечения зависит от результатов патоморфологического исследования:

при рКО-стадии опухоли возможно «динамическое наблюдение» за пациентом, при рЖ — рекомендуется комбинированное лечение, включающее лучевую терапию на втором этапе,

при рЫ2-3 — рекомендуется комплексное лечение, включающее конкурентное химиолучевое лечение на втором этапе.

ВЫВОДЫ

1. Профилактическое воздействие на зоны регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта стадий Т^ЫоМо статистически значимо:

снижает частоту развития регионарных метастазов: шейная лимфодиссекция и комбинированное воздействие — в 3 раза (с 48% до 12,5-15%); самостоятельное лучевое воздействие — почти в 2 раза (с 48% до 25-26,9%);

способствует более поздней реализации регионарных метастазов у 30-60% больных, перенесших шейную диссекцию и комбинированное воздействие; повышает 5-летнюю выживаемость больных: шейная диссекция и комбинированное воздействие увеличивают общую выживаемость с 38,5% до 62,5%, выживаемость без признаков прогрессирования - с 33,9% до 55,7%, выживаемость без регионарных метастазов - с 45% до 87,1%.

2. Профилактическая шейная диссекция:

позволила выявить «скрытые» регионарные метастазы (р№) у 24,5% больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта стадий сТ^ИоМо; обеспечила более высокую 5-летнюю выживаемость без регионарных метастазов, чем самостоятельное лучевое воздействие (84,6% и 71%, соответственно).

3. Наличие «скрытых» регионарных метастазов (с!Ч0/рЫ+) в 2 раза снижает общую 5-летнюю выживаемость больных (с 70,7% до 33,2%).

4. Общая 5-летняя выживаемость больных со «скрытыми» метастазами (сЫ0/рИ+) составляет 33,2% (медиана 26,9 мес.) и статистически значимо превышает выживаемость больных с регионарными метастазами (сИ0/К+), диагностированными в различные сроки периода наблюдения (20,3% и 19 мес., соответственно).

5. «Скрытые» метастазы (cNO/pN+) поражают лимфатические узлы «первого порядка» со следующей частотой: субдигастральные (IIA) — 69,2%, подчелюстные (IB) — 34,2%, средние глубокие яремные (III) — 28,2%, нижние глубокие яремные (IV) — 5,2%, узлы бокового треугольника (VA) — 2,6%, узлы надключичной области (VB) — 2,6%.

6. Клинически определяемые метастазы (cN+/pN+) поражают лимфатические узлы со следующей частотой: субдигастральные (IIA) — 75%, л/узлы основания черепа (IIB) -2,9%, подчелюстные (IB) — 42%, средние глубокие яремные (III) — 33,6%, нижние глубокие яремные (IV) — 4,3%, узлы надключичной области (VA) — 0,7%.

7. Факторы риска обнаружения «скрытых» регионарных метастазов плоскоклеточного рака полости рта стадий T1-4NoMo — это возраст старше 60 лет, женский пол, локализация первичной опухоли в области языка или дна полости рта, Т-сгадия первичной опухоли, превышающая Ti, толщина первичной опухоли, превышающая 8 мм, умеренная и низкая степени дифференцировки первичной опухоли.

8. Методика идентификации «сторожевого» узла дает возможность:

уточнить N-стадию опухоли у 87% больных плоскоклеточным раком полости рта. Точность методики составляет 95%, чувствительность — 87%, предсказываемое значение отрицательного теста — 94%;

выявить 33% «скрытых» регионарных метастазов плоскоклеточного рака полости рта стадии cNO;

выявить 33% ложно-отрицательных результатов пальпации и УЗИ.

9. Вероятность реализации регионарных метастазов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадии cNO в период наблюдения после первичного лечения минимальна у пациентов младше 60 лет, при локализации опухоли на слизистой оболочке ретромолярной области, альвеолярного отростка нижней челюсти, Ti-стадии опухоли, экзофитном росте первичной опухоли, после профилактической шейной диссекции, после профилактического облучения I-III уровней лимфатических узлов, когда СОД 250Гр.

10. Отсутствие профилактического воздействия на зоны потенциального регионарного метастазирования плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта стадий T1-4N0M0 повышает риск развития регионарных метастазов до 48% и снижает все виды выживаемости больных.

И. Согласно топографическому положению идентифицированных регионарных метастазов и «сторожевых» узлов, стандартный объем профилактической шейной лимфодиссекции должен включать удаление всех лимфатических узлов с I по IV уровни, лечебной шейной лимфодиссекции - удаление всех лимфатических узлов с I по V уровни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется выполнять шейную диссекцию на стороне первичной опухоли всем больным раком слизистой оболочки полости рта. При распространении опухоли за среднюю линию показана двусторонняя шейная диссекция.

2. Больным раком слизистой оболочки полости рта стадии сИ+ рекомендуется шейная диссекция с удалением всех лимфатических узлов шеи 1-У уровней.

3. Для уточнения И-стадии опухоли у больных раком слизистой оболочки полости рта стадии сТ^ЫоМо рекомендуется использовать методику идентификации «сторожевых» лимфатических узлов, включающую дооперапионную лимфосцигегиграфию и интраоперационцую пробу с гамма-зондом. Это даст возможность не только оценить особенности регионарного лимфоттока, но и точно определить сторону и объем профилактической шейной лимфодиссекции по локализации «сторожевых» узлов.

4. При локализации «сторожевых» узлов на I или II уровнях шеи рекомендуется проведение селективных шейных диссекций с удалением лимфатических узлов только 1-Ш уровней. При локализации «сторожевых» узлов на III уровне — селективная шейная диссекция с удалением всех узлов 1-1У уровней. При локализации «сторожевого» узла на IV уровне необходима шейная диссекция в стандартном объеме с удалением всех лимфатических узлов с I по V уровни.

При отрицательных результатах лимфосцинтиграфии рекомендуется стандартная шейная диссекция с удалением всех узлов 1-1У уровней.

5. Рекомендуется проводить углубленное патоморфологическое исследование «сторожевых» узлов, выделенных во время шейной диссекции, в частности, изучать серийные срезы для обнаружения микрометастазов.

6. В тех случаях, когда нет возможности идентифицировать «сторожевые» узлы у больных раком слизистой оболочки полости рта стадии сТ^МоМо, рекомендуется выполнять шейную лимфодиссекцию с удалением всех узлов 1-1У уровней.

7. Объем лечения больных раком слизистой оболочки полости рта рекомендуется определять по результатам патоморфологического исследования материала, удаленного во время шейной лимфодиссекции. При рЫО стадии опухоли возможно единамическое» наблюдение за пациентов. При рШ - рекомендуется комбинированное лечение, включающее лучевую терапию на втором этапе. При рШ-З - рекомендуется комплексное лечение, включающее конкурентное химиолучевое лечение на втором этапе.

8. Шейные лимфодиссекции рекомендуется выполнять через единый поперечный разрез, который обеспечивает полный доступ к лимфатическим узлам всех уровней шеи и хорошие косметические результаты.

Список научных работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Аллахвердиева, Г.Ф. Возможности комплексного ультразвукового исследования в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов шеи. / Аллахвердиева Г.Ф., Синюкова Г.Т., Шолохов В.Н., Романов U.C. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2005. - №1. - С. 18-22.

2. Романов, И.С. «Сторожевые» лимфатические узлы при плоскоклеточном раке головы и шеи / Романов И.С., Оджарова A.A., Ротин Д.Л., Нечушкин М.И. // Вестник оториноларингологии. - 2007. - №6. - С. 14-17.

3. Posner, MR. Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel in Head and Neck Cancer / Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R., Mickiewicz E., Winquist E., Gorbunova V.A., Tjulandin S., Shin D.M., Cullen K., Ervin T.J., Murphy B.A., Raez L.E., Cohen R.B., Spaulding M., Tishler R.B., Roth В., Viroglio R.C., Venkatesan V., Romanov I.S., Agarwala S., Harter K.W., Dugan M., Cmelak A., Markoe A.M., Read P.W., Steinbrenner L., Colevas A.D., Norris C.M., Haddad R.I. // The New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, №17 - P. 21-31

4. Алиева, С.Б., Доцетаксел в комплексном лечении месгнораспространенного плоскоклегочного рака глотки и полости рта. / Алиева С.Б., Ткачев С.И., Романов И.С., Задеренко И.А., Тюляндин С.А. // Вопросы онкологии. - 2010. - Т.56, №5. - С. 597-602

5. Романов, И.С. Химиотерапия плоскоклегочного рака головы и шеи. / Романов И.С. // Фарматека. - 2012. - Т.251, №18. - С. 65-68.

6. Романов, И.С. Особенности регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта, выявляемого при профилактических лимфодиссекциях. / Романов И.С., Яковлева Л.П., Удинцов Д.Б., Джумаев М.Г., Циклаури В.Т. // Стоматология. - 2012. -Т.91,№4.-С. 28-31.

7. Матякин, Е.Г. Современные подходы к выбору тактики комбинированного и комплексного лечения при раке полости рта. / Матякин Е.Г., Яковлева Л.П., Романов И.С., Павловская А.И., Циклаури В.Т., Джумаев М.Г. // Стоматология. -2012. -Т.91, №5. - С. 28-30

8. Романов, И.С. Эволюция хирургических доступов при шейных лимфодиссекциях. / Романов И.С., Яковлева Л.П., Удинцов Д.Б., Сокорутов В.И., Илькаев К.Д. // Анналы хирургии.-2012,-№5.-С. 11-17.

9. Романов, И.С. Выявление «сторожевых» лимфатических узлов при плоскоклеточном раке полости рта с применением дооперационной

лимфосцинтиграфии. / Романов И.С., Оджарова А.А., Удинцов Д.Б., Яковлева Л.П., Вишневская Я.В., Нечушкин М.И., Сокорутов В.И., Илькаев К.Д. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - Т. 57, № 6. - С. 58-67.

10. Романов, И.С. Вопросы лечения рака полости рта. / Романов И.С., Яковлева Л.П. // Фарматека. - 2013. - № 8. - С. 59-63.

11. Алиева, С.Б. Варианты и результаты химиолучевой терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки. / Алиева С.Б., Ткачев С.И., Романов И.С., Задеренко И.А. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 32-38.

Другие опубликованные научные работы:

1. Romanov, I.S. Tactics of treatment in N0 cancer of the anterior tongue. / Romanov I.S. // XVIth Congress of the European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery, 3-7 September 2002, Munster, Germany// Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. - 2002. -30, Supplement l.-P. 80

2. Romanov, I.S. Elective treatment in N0 cancer of tongue / Romanov I.S. // 2nd World Congress of the International Federation of Head and Neck Oncologic Societies, Brazil, 29Nov. - 2Dec. 2002. - Abstracts. - 2002. - P. 86.

3. Аллахвердиева, Г.Ф. Ультразвуковая компьютерная томография и допплерография лимфатических узлов шеи при злокачественных опухолях области головы и шеи. / Аллахвердиева Г.Ф., Романов И.С. Синюкова Г.Т. // 4-й съезд Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, 27-30 октября 2003г., Москва // Тезисы докладов. - 2003. - С. 207.

4. Аллахвердиева, Г.Ф. Сравнительная оценка ультразвуковых признаков метастатического поражения лимфатических узлов шеи с данными морфологического исследования. / Аллахвердиева Г.Ф., Романов И.С., Синюкова Г.Т. // Материалы III Съезда онкологов стран СНГ, 25-28 мая 2004 года, Минск, Белоруссия. - Минск. - 2004. - Часть 2. - С. 366.

5. Romanov, I.S. Role of ultrasound diagnostic in study of N-positive squamous cell carcinoma of head and neck and estimation of efficiency of chemoradiotherapy. / Romanov I.S., Sinykova G.T., Allahverdieva G.F. // XVIIth Congress of the European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery, 14-18 September 2004, Tours, France// Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. - 2004. - Vol. 32, Supplement l.-P. 57.

6. Симонова, Г.Т. Ультразвуковая томография с применением дуплексного сканирования в диагностике и оценке эффективности лечения N-позитивного плоскоклеточного рака области головы и шеи. / Синюкова Г.Т., Шолохов В.Н., Романов И.С., Аллахвердиева Г.Ф. // II Международный конгресс Невский радиологический форум-2005 «Наука-клинике» 9-12 апреля 2005 года, Материалы конгресса. - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 211.

7. Романов, И.С. Определение локализации «сторожевого» узла при раке полости рта. / Романов И.С., Оджарова А.А., Матякин Е.Г., Ширяев С.В., Ротин Д.Л., Нечушкин М.И., Логинова И.Н. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Опухоли головы и шеи», город Анапа, 28 мая - 1 июня 2006 года, Материалы конференции. // Сибирский Онкологический журнал. - 2006. -Приложение №1. - С. 103-104.

8. Romanov, I.S. Definition of localization of sentinel lymph node at oral cancer / Romanov I.S., Odjarova A.A., Matyakin E.G., Shiryaev S.V., Rotin D.L., Nechushkin M.I., Loginova I.N. // 3rd World Congress of International Federation of Head & Neck Oncologic Societies June 27 - July 1, 2006, Prague, Czech Republic, Book of abstracts. // Otorinolaryngologie a Foniatrie. - 2006. - Vol. 55, № 6, Supplementura 1. - P. 170.

9. Романов, И.С. «Сторожевой» лимфатический узел при раке полости рта / Романов И.С., Оджарова А.А., Матякин Е.Г., Ширяев С.В., Ротин Д.Л., Хайленко В.А., Нечушкин М.И., Логинова И.Н. // IV Съезд онкологов стран СНГ, 28 сентября - 1 октября 2006 года, Баку, Азербайджан, Материалы съезда. - 2006. -С. 99.

10. Синюкова, Г.Т. Возможности комплексной ультразвуковой томографии в диагностике метастазов в шейные лимфатические узлы / Синюкова Г.Т., Шолохов В.Н., Аллахвердиева Г.Ф., Романов И.С. // X Российский Онкологический Конгресс, 21-23 ноября 2006 года, Москва, Материалы съезда. - 2006. - С. 82-84.

11. Романов, И.С. Изучение «сторожевых» лимфатических узлов при раке полости рта и ротоглотки / Романов И.С., Оджарова А.А., Ротин Д.Л., Хайленко В.А., Нечушкин М.И., Логинова И.Н. // X Российский Онкологический Конгресс, 21-23 ноября 2006 года, Москва, Материалы съезда. - 2006. - С. 198-199.

12. Romanov, I.S. «Sentinel» node at squamous cell carcinoma of oral cavity / Romanov I.S., Odjarova A.A., Vishnevskaya Y.V., Nechushkin M.I. // 3rd European Conference on Head and Neck Oncology, Zagreb 2008, 8-10 May 2008, Zagreb - Croatia, Abstract book. -2008.-P. 103

13. Матякин, Е.Г. Рак языка. Выбор режима комплексного лечения / Матякин Е.Г., Романов И.С., Яковлева Л.П. // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи, 16-19 июля 2009 г., Минск, республика Беларусь. // Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, № 2, приложение 1. - С. 47.

14. Романов, И.С. Элективное лечение зон регионарного метастазирования при раке языка / Романов И.С., Галдиянц Р.А. // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи, 16-19 июля 2009 г., Минск, республика Беларусь. // Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, № 2, приложение 1. - С. 50.

15. Романов, И.С. Выбор режима комплексного лечения при раке языка на современном этапе / Романов И.С., Яковлева Л.П., Алиева С.Б. // XIII Российский Онкологический Конгресс, 17-19 ноября 2009 года, Москва, Материалы съезда. - 2009. -С. 317-318.

16. Алиева, С.Б. Применение таксотера в комплексном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта. / Алиева С.Б., Тюляндин С.А., Ткачев С.И., Романов И.С., Задеренко И.А. // XIII Российский Онкологический Конгресс, 17-19 ноября 2009 года, Москва, Материалы съезда. -2009. - С. 247-248.

17. Романов, И.С. Рак языка. Проблема выбора направления и объема лечения. / Романов И.С., Яковлева Л.П., Алиева С.Б. // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции оториноларингологов // Вестник оториноларингологии. -2009. - №5, Приложение. - С. 304-305.

18. Romanov, I.S. Considerate questions in complex treatment of tongue cancer. / Romanov I.S., Yakovleva L., Aliyeva S., Pavlovskaya A. // Materials of 7th Congress of Baltic Association for Maxillofacial and plastic Surgery, May 20-22, 2010, Latvia. - 2010. -P. 55-56.

19. Alieva, S.B. Docetaxel in complex treatment of locally-advanced squamouse cell carcinoma of pharynx and oral cavity. / Alieva S.B., Tjuljandin S.A., Tkachev S.I., Romanov I.S., Zaderenko I.A., Galdiynz R.A. // 4th World Congress of International Federation of Head and Neck Oncologic Societies "Shifting Paradigms in Head and Neck Oncology" June 15-19,2010, Seoul, Korea, Abstract book. -2010.-P. 172.

20. Romanov, I.S. The elective neck dissection in patients with tongue cancer. / Romanov I.S., Yakovleva L., Alieva S., Galdiyanz R. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 267, Suppl. - P. 29-30

21. Romanov, LS. Carcinoma of the tongue. The choice of the treatment. / Romanov I.S., Yakovleva L., Alieva S. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 267, Suppl. - P. 74.

22. Яковлева, Л.П. Комплексное лечение плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта. / Яковлева Л.П., Матякин Е.Г., Кропотов М.А., Романов И.С., Алиева С.Б., Павловская А.И. // VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, 5-7 сентября 2012, Астана, Казахстан, Материалы съезда. - 2012. - С. 115-116.

23. Романов, И.С. Локализация регионарных метастазов при плоскоклеточном раке полости рта. / Романов И.С., Яковлева Л.П., Удинцов Д.Б, Сокорутов В.И. // VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, 5-7 сентября 2012, Астана, Казахстан, Материалы съезда. - 2012. - С. 106.

24. Романов, И.С. «Сигнальные») лимфатические узлы при плоскоклеточном раке полости рта. / Романов И.С., Оджарова A.A., Яковлева Л.П., Удинцов Д.Б, Сокорутов В.И. II VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, 5-7 сентября 2012, Астана, Казахстан, Материалы съезда. - 2012. - С. 106.

Подписано в печать 11.03.13. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуейСору». Тираж 100 экз. Заказ № 177. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24