Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Значение местных и системных видов лечения больных ранними стадиями рака молочной железы

На правах рукописи

Никитина Ирина Владимировна

Значение местных и системных видов лечения больных ранними стадиями

рака молочной железы

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ФЕВ 2013

Санкт-Петербург 2012

005049598

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Федорович Семиглазов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Эльдар Эскендерович Топузов ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения России, заведующий кафедрой онкологии

заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонидович Винокуров

ФГБУ «РНЦРХТ» Министерства здравоохранения России, руководитель отделения радиохирургической гинекологии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения России.

Защита диссертации состоится « »_2013 г. в_часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательском институте онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения России, по адресу, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук Елена Вилльевна Бахидзе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре

онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009, Мерабишвили В.М., 2009).

В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 50000 новых случаев рака молочной железы и более 22000 смертей, при этом 1-П стадии РМЖ выявляются у 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%. В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2200 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М, 2011г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Современные подход к лечению раннего рака молочной железы включает хирургическое лечение и дополнительное использование как местных воздействий - лучевая терапия, так и системной химиотерапии и/или гормонотерапии.

Понятно, что хирургическое удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов является основным компонентом лечения ранних (операбельных) форм РМЖ. При этом, риск развития отдаленных метастазов опухоли в меньшей степени связаны с объемом и интенсивностью местного лечения. Многолетние наблюдения продемонстрировали, что у значительной части (от 10 до 40%) больных ранними (операбельными) формами РМЖ рано или поздно развиваются отдаленные метастазы опухоли независимо от характера местного лечения. Единственным объяснением этих клинических наблюдений служит существование скрытых гематогенных микрометастазов уже к моменту установления первичного диагноза РМЖ. Иными словами, значительная часть больных клинически ранними стадиями РМЖ (Т1-2М)-1М0; ТЗЫОМО) фактически имеют системное заболевание, потенциально излечимое только с помощью эффективной медикаментозной терапии, дополняющей локальное хирургическое и лучевое лечение (Семиглазов В.Ф., 2005).

Об актуальности избранной темы свидетельствует и тот факт, что на XII Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене (2011) эксперты не предложили стандартной адъювантной химиотерапии и эндокринотерапии (В.Ф. Семиглазов с соавт., 2011).

Цель исследования Основной целью настоящего исследования является изучение эффективности местных и системных видов лечения у больных ранними стадиями рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить отдаленные результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) у больных операбельными формами РМЖ (pTl-2N0-lM0).

2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных ранними стадиями РМЖ.

3. Оценить эффективность адъювантной химиотерапии и адъювантной эндокринотерапии при ранних стадиях рака молочной железы.

4. Изучить значение послеоперационной лучевой терапии у больных ранними стадиями рака молочной железы pTl-2N0-lM0 после органосохраняющих операций на молочной железе.

5. Определить частоту регионарного рецидивирования и отдаленного метастазирования после биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных с клинически ранними стадиями рака молочной железы (сТ1-2N0M0).

Научная новизна

В работе проанализированы данные первого в Российской Федерации канцер-регистра, располагающего базой данных на 5000 больных РМЖ, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных впервые получена информация на 1187 больных ранними (операбельными) стадиями РМЖ (I-IIB клинические стадии), получавших лечение в одном учреждении (НИИ онкологии им. H.H. Петрова) с 10-летним периодом прослеживания. Проведена оценка эффективности применения

4

адъювантной химиотерапии и эндокринотерапии. Определены основополагающие клинические, патоморфологические и биологические факторы (НЕЯ2, РЭ/РП, в, Е1С), оказывающие решающее значение для планирования адекватного лечения.

Научно-практическая значимость

1. Обосновано назначение различных видов адъювантной системной терапии в зависимости от основных прогностических факторов (степень злокачественности (в), НЕЯ2-позитивность, уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов [РЭ/РП]).

2. При обнаружении экстенсивного внутрипротокового компонента (Е1С+) у больных ранними стадиями РМЖ, подвергавшихся ограносохранным операциям, доказана целесообразность послеоперационной лучевой терапии для профилактики местного рецидива опухоли и улучшения отдаленных результатов лечения.

3. Биопсия сигнальных лимфатических узлов является адекватным хирургическим вмешательством, у больных РМЖ (с)Т1-2Ы0М0 для точного определения стадии опухоли и планирования адъювантного лечения.

Положения, выносимые на защиту Больные ранними (операбельными) стадиями РМЖ рТ1-2М)-1М0 с рецептор-положительными опухолями и отрицательным статусом НЕЯ2 (РЭ+/РП+;НЕЯ2-) характеризуются более благоприятным прогнозом и улучшением показателей общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными с рецептор-отрицательными опухолями и положительным статусом по НЕЯ2 (РЭ-/РП-;НЕЯ2+).

У больных ранними стадиями РМЖ рТ1-21М0-1М0 с РЭ+/ПР+ опухолями последовательное применение адъювантной химиотерапии и гормонотерапии эффективнее, чем применение одной химиотерапии.

У больных РМЖ рТ1-2Ы0-1М0 с гиперэкспрессией НЕЯ2 отмечается ухудшение показателей общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых экспрессия НЕЯ2 отсутствует.

Выполнение биопсии сигнальных лимфатических узлов, по сравнению с подмышечной лимфаденэктомии I и II уровней, не увеличивает риск местно-регионарного рецидивирования у больных РМЖ (c)Tl-2N0M0.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на заседании общества онкологов Санкт-Петербурга и области от 26 ноября 2009 г ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России совместно с кафедрой онкологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также на VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы", Санкт-Петербург, 2011.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 13 рисунков. Список литературы состоит из 144 источников, в том числе 37 отечественных и 107 иностранных авторов.

Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ РФ, в Санкт-Петербургском Государственном учреждении здравоохранения «Городской Клинический онкологический диспансер».

Содержание работы Материалы и методы исследования Диссертационное исследование состоит из нескольких этапов. В работе использована информация, полученная из базы данных более чем на 5000 больных РМЖ, получавших лечение в отделении опухолей молочной железы

НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова в период с 2000 года по 2010 год. Из них отобраны 1187 больные относительно ранними стадиями (pTl-2N0-lM0) РМЖ. Были выделены «локализованные» стадии без метастазов в регионарных лимфатических узлах (pTINOMO и pT2N0M0) и стадии с поражением одиночных подмышечных лимфатических узлов (pTINlMO и pT2NlM0) по классификации TNM (пересмотр 2002 года).

Непосредственным материалом исследования были истории болезни, амбулаторные карты, протоколы операций, данные телефонного опроса пациентов и/или их родственников, информация, собранная в клинических отчетах, карты патоморфологического и иммуногистохимического исследований, а также сведения, полученные из протоколов завершенных клинических исследований. Больные со значительным местно-регионарным распространением (рТЗ-4) и отдаленными метастазами (Ml) в исследование не включались. Больные распределились в группы в зависимости от клинической (cTNM) и патоморфологической (pTNM) стадии заболевания и вида лечения. По гистологическому типу опухоли были выделены следующие группы: инвазивный протоковый рак, инвазивный дольковый рак, слизистый рак, медуллярный рак, тубулярный рак. Степень злокачественности оценивалась по Bloom и Richardson в модификации Eiston и Ellis: низкая (G 1), умеренная (G 2) и высокая (G 3). По уровню экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ/РП) в опухоли были выделены группы больных с РЭ/РП позитивными и РЭ/РП негативными опухолями. Уровень экспрессии HER2/neu определялся иммуно-гистохимическим методом (ИГХ). НЕ112-позитивными опухолями считались при уровне (3+).

При анализе патоморфологического материала определялись следующие параметры:

1. Гистологический тип рака - протоковый, дольковый и особые формы;

2. Размер опухоли (по наибольшему диаметру);

3. Интегральная оценка степени злокачественности опухоли по Bloom и Richardson в модификации Elston-Ellis (G);

4. Количество пораженных метастазами лимфатических узлов (pN);

5. Статус рецепторов эстрогенов (РЭ) и/или рецепторов прогестерона (РП).

6. ИГХ анализ экспрессии HER2/neu.

В клиническое испытание эффективности адъювантной химиотерапии и последовательной химиогормонотерапии (химиотерапия > тамоксифен) у больных ранними (операбельными) стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 было включено 1187 больных.

Критерии включения больных: морфологически доказанный РМЖ; стадия заболевания - pTl-2N0-lM0; отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, остеосцинтиграфии, рентгенографии органов грудной клетки, ультразвуковом исследованием печени.

Первичное лечение: включало оперативное пособие в объеме модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson (827 больных) или органосохраняющей операции с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией (360 больных). В половине случаев (51,4%) органосохраняющее оперативное лечение было дополнено лучевой терапией. 546 больных получили послеоперационную дробнофракционную лучевую терапию на зоны регионарного метастазирования (суммарная очаговая доза на молочную железу 50-55 Гр, на подмышечную, над- и подключичную зоны - 4045 Гр). Химиотерапию в послеоперационном периоде получили 671 больных (CMF - 234 больных, FAC - 437 больных). Схема CMF - циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-ый и 8-ой день цикла. Всего 6 циклов каждые 4 недели. Схема FAC - циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 и доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-ый день цикла каждые 3 недели. Во всех группах адъювантная терапия начиналась через 7-10 дней не позднее, чем через 28 дней после операции. Гормонотерапия в послеоперационном периоде (тамоксифен 20мг в день в течение 2-5 лет), проведена у 411 больных. 105 больным адъювантная терапия не проводилась.

Статистические методы: общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan - Meyer, сравнительный анализ эффективности выполнен с помощью log-rang test.

В раздел исследования «Эффективность послеоперационной лучевой терапии у больных ранними стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 после органосохраняющих операций на молочной железе», включено 360 больных РМЖ pTl-2N0-lM0, прошедших лечение в 2000-2010гг.

Первичное лечение: включало оперативное пособие в объеме органосохраняющей операции с подмышечно-подключичной лимфаденэктомией (360 больных). После органосберегающих операций проводилась лучевая терапия (185 больных) по стандартной методике, принятой в НИИ онкологии им. H.H. Петрова: на молочную железу двумя тангенциальными полями до суммарной дозы 50Гр, зоны регионарного лимфооттока (аксиллярные, над-подключичные области) до суммарной дозы 40-42-44 Гр. Лучевая терапия начиналась не более, чем через 4 недели после операции или не более, чем через 4 месяца от даты операции при проведении адъювантной химиотерапии. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель SL 75-5Е 4 МэВ, гамма- терапевтическую установку «Рокус» Е 1,25 МэВ. У больных РМЖ с морфологически выявленным обширным внутрипротоковым компонентом (EIC+) после органосохраняющих операций проводилось дополнительное облучение «ложа» опухоли (СОД — 16 Гр).

Исследование прогностического значения рецепторов уровня эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и уровня экспрессии HER2/neu основывалось на данных 420 больных РМЖ (pTINOMO, pTINlMO, pT2N0M0 и pT2NlM0), с 2000 по 2010г. Гормон-рецепторный статус опухоли и оценка уровня экспрессии HER2/neu были определены ИГХ методом.

В раздел исследования «Биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных с клинически ранними стадиями РМЖ CT1-2N0M0», включено 66 больных РМЖ CT1-2N0M0, прошедших лечение в 2008г.

Задача исследования: сравнить показатели выживаемости больных ранними стадиями РМЖ после проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов и после стандартной подмышечной лимфаденэктомии I и II уровней.

Для выявления сигнальных лимфатических узлов использовался радиоизотопный метод с применением минимальных по размеру частиц изотопа (нано-частицы от 7 до 200 нм), внутриопухолевым или околоопухолевым (паренхимальным) способом введения за 24 часа до операции. Поиск сигнального лимфатического узла осуществлялся с помощью у-щупа. Удаленные сигнальные лимфатические узлы направлялись на срочное морфологическое исследование (срезы получали на замораживающем микротоме). При обнаружении микрометастазов выполнялась стандартная подмышечная лимфаденэктомия.

Результаты

Клинико-морфологические особенности опухолей у больных ранними стадиями РМЖ были изучены у 1187 женщин. При распределении по стадии РМЖ, размерам опухоли и вовлеченных лимфатических узлов у больных, опухоль категории рТ1 были зарегистрированы у 611 (51,5%), категории рТ2 -576 (48,5%). Метастазы в подмышечных лимфатических узлах были выявлены у 341 (28,7%) из 1187 больных. При распределении по стадии pTNM, опухоль категории pTINO были зарегистрированы у 471 (39,7%), pTlNl - 140 (11,8%), pT2N0 - 375 (31,6%), pT2Nl - 201 (16,9%).

При изучении показателей 5-летней общей выживаемости отмечена тенденция к улучшению результатов в группе больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (pTl-2N0). Они достигали 94% против 86% в сравнении с группой больных с опухолями более 2см и метастатическим поражением 1-3 лимфатических узлов (pT2Nl) [р=0.068].

При изучении безрецидивной выживаемости также отмечены более высокие показатели 5-летней выживаемости в группе больных без метастатического поражения лимфатических узлов, вне зависимости от размера

опухоли (pTl-2N0). Они равнялись 90% по сравнению с группой больных с наличием метастазов (77%; р<0.05) [рис. 1].

Рисунок 1. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных ранними стадиями РМЖ в зависимости от стадии TNM (метод Kaplan-Meyer, р<0.05).

С 0.9

0 0) 3

1 0,8

Я °'5 Ш

3 ан-+

н ÓtH-H Ш-; ак

G: ¡Й

6н 1-

с И-+-+-

■ T1-2N0 T1N1

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 4015 4380........Т2М1

Время (дни)

У 666 больных ранними стадиями РМЖ был определен статус рецепторов эстрогенов и прогестерона. В 77% случаев уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и/или прогестерона положительный, в 23% случаев отрицательный. При оценке 5-летней общей и безрецидивной выживаемости наблюдалась явная тенденция к увеличению выживаемости у больных с рецептор-положительными [РЭ(+) и/или РП(+)] опухолями (95% и 92% соответственно) по сравнению с рецептор отрицательными [РЭ(-) и РП(-)] опухолями (86% и 84% соответственно, р<0.05). По степени гистологической злокачественности по EIston-Ellis больные распределились на 3 группы (степень была определена у 1187 больных): 18% имели низкую степень (G1), 47,3% -среднюю степень (G2), 34,6% - высокую степень злокачественности (G3). Самые низкие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости наблюдались в группе G3 (87% и 80% соответственно) (табл. 1, рис. 2). В то время как при низкой степени злокачественности (G1) эти показатели достигали 98% и 94% (р<0,05). Самые

низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости (63% и 57% соответственно) наблюдались в группе с НЕЯ2 положительной опухолью, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания, даже при ранних стадиях РМЖ. В 45,6% случаев опухоль содержала Е1С-компонент. Общая выживаемость в группе Е1С(+) равнялась 92%, а безрецидивная - 86%. В группе Е1С(-) опухолей общая выживаемость - 93%, безрецидивная выживаемость -88% (р>0.5) [табл. 1].

Таблица 1. Показатели 5-летней выживаемости у больных РМЖ рТ1-2Ы0-1М0 в

зависимости от некоторых биологических факторов опухоли.

Факторы Число больных Общая Безрецидивная

ранними выживаемость выживаемость

стадиями РМЖ (%) (%)

Статус рецепторов РЭ и 666

РП

РЭ+/РП+ 393 95* 92*

РЭ+/РП- 95 85 87

РЭ-/РП+ 25 95 83

РЭ-/РП- 153 86* 84*

Степень 1187

злокачественности

G-1 214 98* 94*

G-2 562 93 88

G-3 411 87* 80*

HER2/neu

(общее число больных) 420

HER2/neu (-) 359 84 78

HER2/neu (+++) 61 63 57

EIC компонент

(общее число больных) 1187

EIC+ 478 92 86

EIC- 709 93 88

р<0.05

Информация в табл. 1, касающихся прогностического значения экстенсивного внутрипротокового компонента (Е1С), основана на расчетных

данных всех больных безотносительно объема хирургического вмешательства (мастэктомия по Ра1еу или органосохраняющая операция). Естественно, если удалена вся молочная железа, то Е1С не сказывается ни на частоту местного рецидива, ни на безрецидивную выживаемость. Когда выполнялась органосохраняющая операция (360 больных), Е1С существенно увеличивал риск местного рецидива, если не проводилась лучевая терапия.

Рисунок 2. Общая выживаемость больных ранними стадиями РМЖ в

зависимости от степени злокачественности (р<0.05).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,0

> 0,9 £

1 0,8

I 0,7

e о

0,6

0,5

"""Vi N ¿WH

ч

art»* ô+c с* с Q

ÔHHH с №-4f

500

1000

1500

2000 2500 Время

• G1

G2 G3

В исследование эффективности адъювантной химиотерапии и последовательной химиогормонотерапии (химиотерапия тамоксифен) у больных РМЖ pTl-2N0-lM0, было включено 1187 больных. Из них 411 больных получили последовательную химиогормонотерапию: 6 циклов химиотерапии по схеме CMF или FAC и в дальнейшем тамоксифен от 2 до 5 лет; 234 больных - 6 циклов химиотерапии по схеме CMF; 437 больных - 6 циклов химиотерапии по схеме FAC. Контрольную группу составили больные, не получившие дополнительного лечения - 105 больных.

При оценке результатов исследования можно отменить высокую эффективность сочетания химиотерапии —^гамоксифен (последовательно) над другими видами адъювантного лечения больных РМЖ с РЭ+/ПР+ опухолями. Показатель общей выживаемости равнялся 89% в сравнении с 83% в группе адъювантной химиотерапии по схеме CMF и в сравнении с 86% в группе адъювантной химиотерапии по схеме FAC. В контрольной группе у больных (не получавших дополнительного лечения) 10-летняя общая выживаемость равнялась 78%, что подтверждает необходимость проведения адъювантного системного лечения (р<0.05).

При анализе показателей 10-летней безрецидивной выживаемости больных ранними стадиями РМЖ с РЭ+/ПР+ опухолями выявлено, что сочетание последовательной химио-гормонотерапии (тамоксифена) немного эффективнее, чем одна адъювантная химиотерапия (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 83%). При применении адъювантной химиотерапии по схеме FAC показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 71%. При лечении по схеме CMF показатель 10-летней безрецидивной выживаемости составил 73%. Безрецидивная 10-летняя выживаемость у больных в контрольной группе равнялась 76%.

В исследовании «Эффективность послеоперационной лучевой терапии у больных ранними стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 после органосохраняющих операций на молочной железе» представлены данные по изучению общей и безрецидивной выживаемости у больных ранними стадиями РМЖ после органосохраняющих операций на молочной железе получавших и не получавших послеоперационную лучевую терапию.

В исследование были включены 360 больных ранними стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0. Сформировались две группы: получавших лучевую терапию после органосохраняющих операций - 185 (51,4%) и не получавших лучевую терапию - 175 (48,6%) больных.

Анализ показал относительно низкую частоту развития местного рецидива (у 7% больных) в группе, получивших послеоперационную лучевую терапию. В

группе без лучевой терапии отмечено возникновение местно-регионарного рецидива в 19% случаев. При анализе 5-летней общей выживаемости лучшие результаты наблюдались в группе, получавших послеоперационную лучевую терапию - 98%, тогда как в группе без лучевой терапии - 92%. Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости также показал более высокую эффективность проводимой послеоперационной лучевой терапии - 94%, тогда как в группе без лучевой терапии оказалась ниже — 87% (табл. 2, рис. 3). При анализе 10-летней общей выживаемости также лучшие результаты наблюдались в группе, получавших послеоперационную лучевую терапию - 87%, тогда как в группе без лучевой терапии - 76%. Анализ 10-летней безрецидивной выживаемости также показал более высокую эффективность проводимой послеоперационной лучевой терапии - 79%, тогда как в группе без лучевой терапии - 72% (табл. 2, рис. 3).

Таблица 2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных ранними стадиями РМЖ в зависимости от вида местно-регионарного лечения (р<0.05).

п=360 Общая выживаемость (%)

5-летняя выживаемость 10-летняя выживаемость

Органосохраняющая операция без Л/Т 175 92 76

Органосохраняющая операция + Л/Т 185 98 87

Безрецидивная выживаемость (%)

5-летняя выживаемость 10-летняя выживаемость

Органосохраняющая операция без Л/Т 175 87 72

Органосохраняющая операция + Л/Т 185 94 79

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных ранними стадиями РМЖ в зависимости от вида проведенного местно-регионарного лечения (р=0.042).

1,05 1,00

га 0,95

с |

w 0,90 с

0

1 0-85

CL а>

I 0,80

з |

" 0,75 0,70 0,65

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500..... ОС+ЛТ

Время

Нами также была анализирована 5-летняя безцецидивная выживаемость больных, при наличии EIC+ компонента. Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости показал лучшие результаты в группе с отсутствием EIC-компонента, где она достигала 92%. У больных с EIC+ компонентом безрецидивная выживаемость снизилась до 86%. Таким образом, больные, имеющие Е1С(+)-опухоли, относятся к группе высокого риска рецидива в сохраненной молочной железе и нуждаются в необходимости проведения послеоперационной лучевой терапии с дополнительным облучением «ложа» опухоли.

Прогностическое значение уровня рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и уровня экспрессии HER2/neu у больных ранними стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 (комплексная оценка).

В соответствии с дизайном настоящего клинического исследования, в испытание вошли 420 больных ранними стадиями РМЖ, у которых оказалась возможность провести комплексную оценку прогностического значения уровня

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

a

< У ими, i>

К »

i ¡1 Of-

ОН» OHH 1

< III II II 1

рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и экспрессии НЕЯ2/пси, определенных иммуно-гистохимическим методом.

Было проанализирован риск возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов в зависимости от гормонально-рецепторного и НЕЯ2/пеи статуса. Из 420 больных (с медианой наблюдения за больными, равной 10 годам) погибло 37 больных, причем все от основного заболевания. Прогрессирование заболевания расценивалось, как появление отдаленных метастазов (37), так и местно-регионального рецидива (69). В общей группе средняя продолжительность жизни до прогрессирования равнялась 2,67 года, после прогрессирования 1,69 года. В группе больных с изолированным местно-региональным рецидивов средняя продолжительность жизни до и после прогрессирования была самой высокой 3,7 года и 5,6 года, соответственно (р=0.05).

Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов явились легкие (22,6%), кости (25,7%), печень (17,3%) и головной мозг (5,1%). Среди больных с отдаленными метастазами наиболее благоприятный прогноз имеют пациенты с метастазами в кости при РЭ+ опухолях, их средняя продолжительность жизни после выявления метастазов равнялась 2,5 года.

Представляет интерес анализ общей и безрецидивной выживаемости больных с различными комбинациями гормонально-рецепторного и НЕ112/пеи статуса (табл. 3). Как и следовало ожидать высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости наблюдалась в группах РЭ+/РП+/НЕЯ2/пеи -(87% и 81% соответственно). В группах же с гиперэкспрессией НЕЯ2/пеи показатели общей и безрецидивной выживаемости явно ухудщались: при РЭ+/РП+/НЕЯ2/пеи (+) - 70% и 49% (соответственно), при РЭ-/РП-/НЕЯ2/пеи (+) - 60% и 67% (соответственно), а также низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости наблюдались в группе РЭ-/РП-/НЕЯ2/пеи - (76% и 70% соответственно).

Таблица 3. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных ранними стадиями РМЖ с различными комбинациями гормонально-рецепторного и НЕЯ2/пеи статуса.

Рецепторный и HER2/neu статус Число больных Число местных рецидивов Общая 5-летняя выживаемость (%) Безрецидивная выживаемость (%)

РЭ+/РП+ HER2/neu + 33 (7,8%) 9 70 49

РЭ-/РП-HER2/neu - 84 (20%) 18 76 70

РЭ-/РП-HER2/neu + 28 (6,7%) 7 60* 67*

РЭ+/РП+ HER2/neu - 275 (65,5%) 35 87* 81*

*р=0.05 *р=0.05

В исследование «Эффективность биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных с клинически ранними стадиями РМЖ CT1-2N0M0» включено 66 больных, проходивших лечение в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова с 01.2008г. по 12.2008г.

Таблица 4. Распределение больных по стадиям CT1-2N0M0.

Подмышечная лимфаденэктомия I-II уровня Биопсия сигнальных лимфатических узлов

Стадия заболевания Число больных % Число больных %

cTlNOMO 18 52,9 15 46,9

CT2N0M0 16 47,1 17 53,1

Всего 34 100 32 100

В группе больных, подвергшихся подмышечной лимфаденэктомии I-II уровня, категория cTINOMO определялась в 52,9% случаев против 46,9% в группе больных, перенесших биопсию сигнальных лимфатических узлов. В группе больных категории CT2N0M0 подмышечная лимфаденэктомия I-II уровня проводилась в 47,1% случаев, тогда как при биопсии сигнальных лимфатических узлов в 53,1% наблюдений (табл. 4).

В лечебных группах частота выполнения радикальных модифицированных мастэктомий по Patey-Dyson в два раза превосходит число органосохраняющих операций. В группе больных, подвергшихся подмышечной лимфаденэктомии, частота выполнения органосохраняющих операций равняется 35,3% против 31,2% в группе с биопсией сигнальных лимфатических узлов.

При анализе общей выживаемости выявлено, что не существует различий в показателях Зх летней выживаемости в группах больных, подвергшимся различным видам подмышечной лимфодиссекции и равняется 100% в обеих группах.

Рисунок 4. Кривые 3-летней безрецидивной выживаемости с учётом развития только местного рецидива (р>0.5).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

0,98 0,97 0,96

g> 0,95 >

I 0,94 w

g 0,93 't

8. 0,92 g

CL

0) 0,91 >

3 0,90 E

О 0,89 0,88 0,87

0,86 _____

600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000......ПППЭ

Время

В группе больных, перенесших подмышечную лимфаденэктомию, частота возникновения местного рецидива статистически не отличается от аналогичного показателя в группе больных, перенесших биопсию сигнальных лимфатических узлов (3 летние показатели 87% против 91%, соответственно). Все различия не носили достоверного характера (р>0.5).

Таким образом, при опухолях категории сТ1-2Ы0М0 удаление только сигнальных подмышечных лимфоузлов (рШ) не приводит к снижению 3-летней безрецидивной выживаемости по сравнению со стандартной подмышечной диссекцией. Этот подход косвенно свидетельствует о безопасности биопсии сигнальных лимфатических узлов при отсутствии клинических признаков метастатического поражения подмышечно-подключичных лимфоузлов (сЫО).

Выводы

1. Прогноз больных с опухолями >2-<5см. без регионарных метастазов (рТ2!Ч0М0) благоприятнее, чем при маленьких опухолях менее 2см., но с одиночными регионарными метастазами (рТ1ШМ0). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при рТ21\ЮМ0 - 90% против 77% при рТШШО (р<0.05).

2. Определение гистологической степени злокачественности по ЕЫоп-ЕШб имеет существенное значение при ранних стадиях РМЖ. Так показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достигли 94% при в1 и достоверно ниже при йЗ (80%, р<0.05).

3. Самые низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости (63% и 57%, соответственно) наблюдались в группе больных с повышенной экспрессией НЕК2 (3+), что свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении этого признака даже при клинически ранних стадиях РМЖ.

4. Обнаруженные при патоморфологическом исследовании операционного препарата так называемого «экстенсивного внутрипротокового компонента» (Е1С) не имеет существенного прогностического значения

при выполнении мастэктомии. В случаях проведения органосохраняющего лечения наличие EIC+ является абсолютным показанием для проведения послеоперационной лучевой терапии, в том числе и на «ложе» опухоли. Проведение лучевой терапии после органосохраняющих операций увеличивает абсолютные отличия 10-летней общей выживаемости на 11% (с 76% до 87%), а относительные отличия - на 45,8% (р=0.048), снижая риск местного рецидива с 13% до 6% (р=0.008).

Биопсия сигнальных лимфатических узлов при опухолях без клинически определяемых регионарных метастазов (cTl-2N0M0) не увеличивает риск местно-регионарного рецидивирования по сравнению со стандартной подмышечной лимфодиссекцией I-II уровней и не ухудшает показатели безрецидивной выживаемости (р>0.5).

У больных РМЖ пременопаузального и перименопаузального возраста с РЭ+ и/или ПР+ опухолями последовательное применение адъювантной химиотерапии с последующей гормонотерапией (тамоксифен от 2х до 5 лет) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии (показатели 10-летней выживаемости равнялись 87% против 83%, р=0.05).

Практические рекомендации Больным ранними стадиями РМЖ pTl-2N0M0 с рецептор-негативными опухолями 3-й степени злокачественности (РЭ-/РП-, G-3), рекомендуется проведение послеоперационной цитотоксической химиотерапии. Больные с выявленным экстенсивным внутрипротоковым компонентом (EIC+), подвергшиеся ограносохранным операциям, нуждаются в послеоперационной лучевой терапии с дополнительным облучение (boost) «ложа» опухоли.

Биопсия сигнальных лимфатических узлов является адекватным хирургическим вмешательством, у больных операбельными формами РМЖ cTl-2N0M0, для определения статуса лимфатических узлов, выработки плана адъювантного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Пал ту ев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В.. Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // Материалы VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы",- Санкт-Петербург, 2011. -С.117-133.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Коларькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // Материалы VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы". - Санкт-Петербург, 2011. - С. 134-144.

3. Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Новиков С.Н., Пеньков К.Д., Никитина И.В.. Жильцова Е.К. Факторы, влияющие на развитие местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе // Материалы VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".- Санкт-Петербург, 2011. - С.21-29.

4. Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф., Иванов В.Г., Бессонов A.A., Никитина И.В.. Дашян Г.А., Палтуев P.M., Жильцова Е.К. Биологическая целесообразность таргетной терапии HER2+ опухолей до 1 см при раке молочной железы // Врач №11.- 2010. — С.9-15.

5. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В.. Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецепторположительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№4.- С.567-577.

6. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Коларькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы //Фарматека.-2011.-№7(220).-С.8-13.

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Никитина И.В. Рак молочной железы (факторы риска, диагностика) // Справочник поликлинического врача №1.- 2013. - С.8-14.

8. Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Nikitina I.У.. Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Bozjok A.A., Manikhas A.G., Bessonov A.A., Vasiliev A.A., Penkov K.D. Factors influencing prognosis in node-negative early breast cancer (p)TlNOMO // The Breast.-201 l.-Mar.-Vol.20.-Suppl.l.-S39.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки Российской Федерации, член-корреспонденту РАМН, профессору Владимиру Федоровичу Семиглазову.

Выражаю также искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова и особенно сотрудникам I отделения опухолей молочной железы.

Подписано в печать 30.01.13 Формат 60x84'/i6 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 Заказ 14/01 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)