Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация тактики лечения локальных рецидивов рака молочной железы

На правах рукописи

ДРУЖКОВ Максим Олегович

Оптимизация тактики лечения локальных рецидивов рака молочной железы

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

1 5 МАЛ 2014

005548102

Работа выполнена на кафедре онкологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации на базе Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики Татарстан» (ректор — доктор медицинских наук, профессор К.Ш.Зыятдинов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ильгиз Габдуллович Гатауллин Официальные оппоненты:

Козлов Сергей Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Родионов Валерий Витальевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии и лучевой диагностики ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « го » МАОч 2014 г. в /Г* часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ru ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Рак молочной железы - самый частый онкологический диагноз у женщин (Давыдов М.И. и др. 2009, Аксель Е.М. и др. 2011). Из 10 млн. вновь зарегистрированных случаев злокачественных опухолей в мире 10% приходится на рак молочной железы (Семиглазов В.Ф. и др. 2010; Кулигина Е.Ш. и др. 2011).

Изучением проблемы локальных рецидивов рака молочной железы занимаются крупные мировые онкологические институты, проведены многочисленные исследования, наиболее значимые из них: Milanl, Milan2, NSABP, DBGC, SPORE, PP (Clarke M., Collins R„ Darby S. et.al. 2005). В вышеперечисленных исследованиях изучались сроки возникновения локальных рецидивов в зависимости от объема оперативного лечения, различных схем комплексного лечения, молекулярно-генетических подтипов рака молочной железы (Smid M., Wang Y. et.al. 2008). По результатам данных исследований разработаны практические рекомендации Американского Общества Онкологов (NCCN), Европейского общества онкологов (EORTC) (Fisher В., Elkhuizen Р.Н.М., van Slooten H. et.al. 2010). Благодаря внедрению разработанных стандартов лечения рака молочной железы удалось снизить показатели смертности и увеличить выживаемость пациентов, страдающих данным заболеванием (Paridaens R., Piccart M. et. al. 2004; Gurleyik G., Gurleyik E. et. al. 2007). Но, несмотря на успехи комплексного лечения рака молочной железы, частота возникновения локальных рецидивов остается достаточно высокой (Колядина И.В., Поддубная И.В. и др. 2008; Щепотин И.Б., Зотов A.C. и др. 2010). По данным Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина около 75% всех локальных рецидивов возникают в течение первых 5 лет после операции. По различным данным рецидивы РМЖ возникают в 4% случаев опухолей без регионарного метастазирования и в 22% случаев опухолей с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Перечисленные выше клинические исследования не учитывали изменения иммунофенотипа рака молочной железы. Однако иммуно-гистохимические показатели определяют во многом тактику лечения. Известно, что раковая опухоль, гетерогенна по клеточному составу, кроме того геном РМЖ неустойчив и подвержен влиянию многочисленных мутационных процессов, приводящих к изменению фенотипических признаков раковой опухоли (lorio M.V., Croce С.М. 2009). Вышеперечисленные свойства РМЖ непременно способствуют изменению биологических свойств опухоли.

Таким образом, несмотря на снижение показателей смертности и увеличение общей выживаемости больных раком молочной железы, частота развития локальных рецидивов по-прежнему высока. В отличие от стандартизированного подхода к лечению первичного рака молочной железы лечение локальных рецидивов исключительно индивидуально для каждого больного. Алгоритм лечения локальных рецидивов недостаточно изучен и определение тактики комплексного лечения локальных рецидивов представляет значительный теоретический и практический интерес. До настоящего времени не изучена динамика иммунофенотипа рака молочной железы от первичной опухоли к локальному рецидиву. В подтверждение этого факта в литературных источниках не встречается предположение того, что иммуногистохимические показатели рецидива отличаются от таковых первичной опухоли, и в тактике лечения не учитываются биологические свойства локального рецидива. Вышеперечисленные факторы определили актуальность и целесообразность настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов комплексного лечения локальных рецидивов с учетом изменения иммунофенотипа рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности раннего и позднего локального рецидивирования рака молочной железы в зависимости от возраста пациента, степени локорегионарного распространения первичной опухоли, стадии заболевания;

2. Определить динамику иммуногистохимических показателей (экспрессию рецепторов стероидных гормонов, онкогена НЕЯ2/пеи, индекса пролиферации Кч67) рака молочной железы и его локального рецидива;

3. Провести сравнительный анализ иммунофенотипов рака молочной железы и его локального рецидива;

4. Определить прогноз возникновения локальных рецидивов для больных раком молочной железы в зависимости от молекулярно-генетического типа опухоли;

5. Разработать единый алгоритм лечения локальных рецидивов рака молочной железы в зависимости от иммуногистохимических показателей рецидивной опухоли.

Научная новизна

Изучен фенотип (молекулярно-генетический тип) как первичной опухоли, так и её локального рецидива у больных раком молочной железы.

Впервые на основании исследования иммунофенотипов первичной и рецидивной опухолей разработан алгоритм лечения локальных рецидивов рака молочной железы применительно к измененному иммунофенотипу первичной опухоли.

Проведенное исследование подтвердило теорию гетерогенности опухоли, в основе которой заложены причины изменения иммунофенотипа первичной опухоли при возникновении локального рецидива рака молочной железы.

Изучены неблагоприятные факторы развития локальных рецидивов рака молочной железы в зависимости от иммунофенотипа первичной опухоли.

Практическая значимость

1. Внедрение в клиническую практику предложенных принципов лечения локальных рецидивов позволяет улучшить эффективность терапии и спрогнозировать дальнейшее течение заболевания пациентам с локальными рецидивами рака молочной железы и установить степень риска его прогрессирования в зависимости от их молекулярно-генетического типа.

2. Определение молекулярно-генетического подтипа рецидивной опухоли позволит улучшить результаты комплексного лечения больных раком молочной железы.

3. Разработанный алгоритм позволяет клиницистам найти оптимальную тактику комплексной терапии пациентов с локальными рецидивами рака молочной железы.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского Клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Иммунофенотип рецидивной опухоли рака молочной железы может отличаться от первичной опухоли.

2. Для выбора тактики комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы недостаточно только гистологического исследования, необходимо проводить иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов, а также определение НЕЯ2-статуса рецидивной опухоли и индекса К167.

3. Разработанный алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы способствует оптимизации лечебной тактики.

4. Определение факторов риска развития локальных рецидивов рака молочной железы способствует более тщательному отбору больных для последующего органосохраняющего лечения.

Апробация работы

В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры лучевой диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России и сотрудников ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан» (Казань 2013) и на межотделенческой клинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (Москва, 2013).

Материалы диссертации были представлены на следующих форумах:

Международная конференция «VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ» (Астана, 2012); XI Всероссийская конференция молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2011); научное общество онкологов РТ (Казань, 2012); совместное заседание кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, кафедры анестезиологии и реаниматологии, кафедры урологии и нефрологии, кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры лучевой диагностики ГБОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Работа получила грант Международного образовательного курса по организации клинических исследований в онкологии (ICTW, ASCO-RUSSCO).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 6 работ в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Данная работа выполнена автором на материале Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства Здравоохранения Республики Татарстан». В исследование включены 130 пациентов с диагнозом локальный рецидив рака молочной железы.

Соискатель принимал непосредственное участие в хирургических операциях по поводу локальных рецидивов рака молочной железы. Автором лично выполнены сбор, статистическая обработка и анализ полученных результатов, изучена безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания и биологических свойств опухоли, разработан алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы, даны рекомендации по тактике лечения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствует формуле специальности 14.01.12 - онкология (медицинские науки), а также полностью соответствует требованиям п.9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 24 сентября 2013 г. №842, предъявляемого к диссертациям на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем работы

Диссертационная работа построена по классическому принципу и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Она изложена на 119 страницах, иллюстрирована 13 таблицами, 18 рисунками и 2 фотографиями. Список литературы состоит из 219 литературных источников, среди которых 105 работ отечественных авторов и 114 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование основано на ретроспективном анализе историй болезней пациентов, получавших комплексное лечение по поводу рака молочной железы в Республиканском Онкологическом Диспансере с 2000 по 2011 гг. включительно. Отобранные 130 клинических случаев возникновения локального рецидива были проанализированы по следующим параметрам: результаты клинических, лабораторных методов диагностики, иммуногистохимического исследования гормональных рецепторов опухолевого тканевого маркера НЕЯ2/пеи и индекса пролиферативной активности Кл67. По данным РКОД МЗ РТ доля пациентов с локальными рецидивами составила 2,02% от общего количества пациентов получавших хирургическое лечение по поводу первичного рака молочной железы (130 из 6424 больных). Из них ранние (менее 30 месяцев) рецидивы составили 28,8%, средний срок (от 30 до 60 месяцев) возникновения наблюдался у 39,2% пациентов, с поздними (более 60 месяцев) рецидивами - 32,0%.

Больным проводили оперативное лечение первичной опухоли в зависимости от её локализации и локорегионарного распространения. По показаниям проводили лучевую терапию в режимах среднего или классического фракционирования, неоадъювантную, адъювантную химиотерапию. Мастэктомия была проведена 5478 больной из 6424, а

радикальная резекция - 946. После мастэктомии рецидивы возникли у 76 пациентов (1.4%), после органосохранной операции у 54 пациентов (5,7%).

Объем хирургического вмешательства при локальном рецидиве зависел от размеров рецидивной опухоли и был представлен несколькими вариантами. Широкое иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке проведено 77 больным (59.3%), ампутация остатка молочной железы (простая мастэктомия) после органосохранной операции - 37 пациентам (28.3%), повторная органосохранная операция (в сочетании с пластической коррекцией и без — 16 человек (12.4%).

Пациентов с I стадией заболевания 17 человек (15,2%), со НА стадией — 44 человек (39,3%), IIB стадией - 16 человек (14,3%), IIIA - 9 человек (8,0%), IIIB - 20 человек (17,9%), и 6 человек с IV стадией (5,4%). Таким образом, в проведенном нами исследовании преобладали больные со ПА стадией заболевания - 44 человека (39,3%).

Все удаленные локальные рецидивы подвергались гистологическому и иммуногистохимическому исследованию, проводимому с использованием моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, белку онкогена HER2/neu. Полученные результаты подлежали сравнению с соответствующими показателями первичных опухолей у данных пациентов.

Данные историй болезней и амбулаторных карт были закодированы для обработки данных в статистической программе SPSS 12.0. Всего были проанализированы 20 признаков с их градациями - клинические данные, морфологические факторы и тактика лечения опухолей. Основные методы анализа - дискрептивные статистики, распределения признаков, непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировались с использованием теста у2 или точного критерия Фишера. При анализе таблиц сопряженности результаты по ячейкам оценивались с помощью критерия Adjust Residual.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Прогностическая модель локального рецидива у больных раком молочной железы

По нашим наблюдениям экспрессия эстрогеновых рецепторов в клетках первичной опухоли рака молочной железы обнаружена у большинства пациентов (62.7%), ее отсутствие - у 37.3%. Рецепторы прогестерона в первичной опухоли экпрессировались у половины пациентов (52.0%). Гиперэкспрессия онкогена НЕЫ2/пеи была обнаружена у 16% пациентов. Опухоли люминальных подтипов были подвергнуты исследованию индекса пролиферативной активности (Кл67).

Полученные данные были объединены согласно общепринятой молекулярно-генетической классификации рака молочной железы (рис.1).

РМЖ

ЕМРН-1

Л..-;:'/;' <4 Люминальный А

тип

48.7%

/Номинальный В тип

ваш*-*

?

НЕР!2 тип 15.8%

НЕйг-

Трижды-негативный 1&

Люминальный В подтип Нег2-5.3%

» лл..^

Люминальныи В подтип Нег2+++ 11.8%

Рисунок 1. Распределение фенотипов первичных опухолей РМЖ согласно молекулярно-генетической классификации

Опухоли люминального А молекулярно-генетического подтипа были верифицированы у 48.7% пациентов, опухоли люминального В подтипа с гиперэкспрессией онкогена НЕК2/пси - у 11.8%, опухоли люминального В

подтипа без гиперэкспресии онкогена НЕЯ2/пеи - у 5.3%, трижды-негативные опухоли обнаружены у 18.4% пациентов. Рак молочной железы НЕЯ2-позитивного подтипа диагностирован у 15.8% пациентов.

Динамика иммунофенотипа рака молочной железы от первичной опухоли к локальному рецидиву

На основании исследования мы подтвердили, что раковая опухоль, на фоне проводимого лечения часто меняет свои молекулярно-биологические свойства. По нашим наблюдениям изменения произошли у 45,7% пациентов. Все возможные изменения иммунофенотипа рака молочной железы отражены на рис.2.

« Помаши I отзте с

а Нси.'мчгпн статус

Эр-Пр-ЫаН-Эр-Пр+Кеи-Эр-Пр-Кев-Эр+Пр-Кет-Зр+Пр+Нен-Эр*Пр-№:и+ Эр+Пр-Ч4еи+

Рисунок 2. Динамика иммунофенотипа первичной опухоли РМЖ На рисунке представлены сочетания ИГХ-показателей рака молочной железы. В отношении каждого из них показаны изменения в процентном соотношении. Мы подтвердили большую предрасположенность к изменениям некоторых иммунофенотипов первичной опухоли по сравнению с другими. Первичные опухоли с иммунофенотипом ЕК+РЯ-Неи+, ЕЯ+РК-Ыеи-, ЕЯ-РЯ+Неи- более предрасположены к изменениям (100%, р<0.005) при возникновении локального рецидива. Опухоли с иммунофенотипом ЕК+РК+Ыеи- значительно реже меняли свой иммунофенотип (20,0%).

Для анализа клинического значения обнаруженных изменений иммуногистохимических показателей рака молочной железы полученные результаты были объединены согласно общепринятой молекулярно-генетической классификации.

По нашим наблюдениям фенотип (молекулярно-генетический подтип) рака молочной железы меняется в 31,9% случаев. Результаты распределения пациентов по иммуногистохимическим показателям первичной опухоли и локального рецидива представлены на рис.3.

фенотип первичной »таили Фмютип.макального рецидива

■ Люминяльнык А

21,3%

•16.»»»

ч.ЧымнмяльиыИ В, Нп'2-помтнвиый ».Чюминдльный В,

И«и2 негативны« Трижды-негативный

Рисунок 3. Распределение пациентов с первичной опухолью и локальными рецидивами по молекулярно-генетическим подтипам, чел

Изменение иммуногистохимических показателей люминального А типа рака молочной железы

Фенотип РМЖ люминального А молекулярно-генетического типа был обнаружен у большинства пациентов как в первичной опухоли, так и в локальном рецидиве (42,6% и 46,8% соответственно). Изменения в опухолях данного подтипа произошли у 10% пациентов (р<0,05).

Исследовав индекс пролиферативной активности ( Кл67) первичной и рецидивной опухолей мы обнаружили, что опухоли люминального А молекулярно-генетического подтипа более склонны к снижению индекса Кл67, что может объяснять их относительно благоприятное течение и прогноз безрецидивной и общей выживаемости. Только у двух пациенток, мы наблюдали увеличение индекса Кл67. Опухоли люминального А типа с

увелиечением индекса Ю67 приобретают неблагоприятные характеристики, становясь опухолями люминального В НЕЯ2-негативного подтипа.

Рисунок 4. Динамика люминального А типа опухолей

Как видно на рисунке 4, часть опухолей люминального А типа, потеряв экспрессию рецепторов стероидных гормонов, приобрели фенотипические признаки трижды-негативного молекулярно-генетического подтипа. То есть опухоли с относительно благоприятным прогнозом заболевания, поздними сроками местного рецидивирования и отдаленного метастазирования, высоко чувствительные к гормонотерапии приобрели фенотипические признаки рака молочной железы с относительно неблагоприятным прогнозом, агрессивным течением, сопровождающимся висцеральным метастазированием и низкой выживаемостью особенно при условии неадекватной лечебной тактики.

Изменение иммуногистохимических показателей люминального В типа рака молочной железы

Рак молочной железы люминального В типа был верифицирован у 23.4% больных. В том числе люминальный В НЕ112-позитивный — у 17% и люминальный В НЕ112-негативный - у 6,4% пациентов. Опухоли данных подтипов оказались самыми нестабильным и склонными к изменениям, которые наблюдались у 2/3 пациентов данного молекулярно-генетического

подтипа. В процессе жизни и лечения доля опухолей люминального В типа уменьшилась до 17% (р<0,05). Подавляющее большинство опухолей (75%) люминального В НЕ112-позитивного подтипа изменили свои молекулярно-генетические свойства и перешли в другие подтипы. Часть опухолей люминального В НЕ112-негативного подтипа перешли в группу опухолей люминального А типа в результате уменьшения индекса Кл67. По нашим предположениям данные изменения происходят потому, что опухоли люминального В типа экспрессируют в себе все основные иммуногистохимические маркеры (экспрессия рецепторов стероидных гормонов, белка НЕЯ2/пеи, Кл67). Потеря экспрессии хотя бы одного из них влечет за собой переход в другой подтип. Люминальный В тип по нашему мнению является промежуточным между другими молекулярно-генетическими подтипами.

РМЖ

8 НЕК2-

НЕК2-

шй'.жат».

Яюмимальный А тип

Трижчы-нвгатиеный тиг«

р ъШ*

Люминальный 8 /Номинальный В подтип Нвг2- подтип Нег2+++

Рисунок 5. Динамика люминального В типа опухолей Как отражено на рисунке 5, опухоли данного подтипа перешли во все остальные подтипы классификации, утратив не только экспрессию рецепторов стероидных гормонов, но и гиперэкспрессию онкогена НЕГ<2/пеи в клетках рецидивных опухолей, став трижды-негативными, люминальными А и опухолями НЕГ<2-позитивного типа. В свою очередь последние ни в одном случае не возвращались в опухоли люминального В типа в локальных рецидивах рака молочной железы. Кроме того, по нашим наблюдениям,

меняется и индекс пролиферативной активности, как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения, что можно объяснить увеличением или уменьшением степени дифференцировки злокачественной опухоли (Grade).

Изменение нммуногнстохимических показателей трижды-негативного рака молочной железы

Как известно, трижды-негативные опухоли - это опухоли, объединенные в одну группу по отсутствию в их клетках основных иммуногистохимических маркеров. Опухоли данного подтипа часто связаны с неблагоприятным прогнозом заболевания, ранними сроками рецидивирования и отдаленного метастазирования, а также непродолжительными сроками общей выживаемости. Но в некоторых случаях в процессе агрессивной лечебной тактики, объединяющей в себе высокоэффективные схемы полихимиотерапии, такие как FAC, CAF, TAC, опухоли приобретают фенотипические признаки люминального А типа рака молочной железы, сопряженного с благоприятным прогнозом заболевания и относительно спокойным течением.

По нашим наблюдениям трижды-негативный рак молочной железы был диагностирован в 19,1% первичных опухолей. Треть опухолей этого типа (33,3%) поменяли свой ИГХ-статус. В распределении ИГХ-показателей в рецидивных опухолях доля трижды-негативного типа РМЖ составила 21,3%.

HER2 тип Трижды-негативный тип

Люминальный А Люминальный В тип тип

ER+/PR+

РМЖ

ER-/PR-

HER2-

HER2-

HER2+++

Люминальныи в подтип Нег2-

Люминальныи В подтип Her¿+++

Рисунок 6. Динамика трижды-негативного типа опухолей 16

Как представлено на рисунке 6, опухоли трижды-негативного типа первичного рака молочной железы, начав экспрессировать в рецидивной опухоли рецепторы стероидных гормонов, приобрели молекулярно-генетические свойства опухоли люминального А типа.

Изменение иммуногистохимических показателей НЕК2-позитивного типа рака молочной железы

Пациенты с раком молочной железы НЕЯ2 молекулярно-генетического типа рака молочной железы имеют неоднозначный прогноз и различное течение заболевания. В процессе «Таргентной» терапии, а также под воздействием других видов лекарственной терапии опухоли утрачивают гиперэкспрессию данного маркера. В некоторых случаях подвергаясь генетическим мутациям, а также гибели клеток не экспрессирующих рецепторы стероидных гормонов опухоли НЕЯ2-позитивного типа приобретают фенотипические признаки люминального А рака молочной железы.

По нашим наблюдениям опухоли данного молекулярно-генетического подтипа поменяли свой подтип у 28,6% пациентов. Часть опухолей НЕ112-позитивного типа перешла в люминальный А и трижды-негативный тип (Рис.7).

яттяааг- шшшштт Люминальный В Люминальныйв подтип Нег2- подтип Нег2+++

Рисунок 7. Динамика НЕ112-позитивного типа опухолей

Общие принципы и тенденции изменения иммунофенотипа рака молочной железы

По нашим наблюдениям, отраженные на схеме (рис.9) изменения фенотипа рака молочной железы, имеют общие принципы. По мере увеличения числа исследованных опухолей менялись только количественные (рис.8), но не качественные характеристики динамики фенотипа РМЖ (рис.9). То есть можно говорить о том, что изменения иммунофенотипа рака молочной железы имеют закономерный характер.

ЛюмшшльныН В, Нм2-негативиый

Люмпкяльный В. Нег2 -пошгивпый

Л юмянйлышй А

Трижды- и егатнвн ы й

« Поменял™ нммумофеиотнп опухоли «• Не поменялся иммунофенотип опухоли

Не)'2

Рисунок 8. Динамика иммунофенотипа РМЖ

Как видно на рисунке 8, опухоли НЕК2-позитивного типа изменили свои молекулярно генетические свойства в рецидивной опухоли у трети пациентов. Опухоли люминального В типа НЕЯ2-позитивного поменялись в 75% случаев. Опухоли люминального А молекулярно-генетического типа практически не менялись (10% опухолей). Опухоли трижды-негативного типа в 33.3% случаев перешли в другой подтип.

Опухоли люминального В НЕЯ2-позитивного подтипа достоверно чаще других (75%, р<0,05) изменили свой иммунофенотип в рецидивной опухоли. Опухоли люминального А типа менее других молекулярно-генетических типов РМЖ склонны к динамике - 90% (р<0.05) не поменяли иммунофенотип в рецидивной опухоли.

На рисунке 9 показаны все наблюдаемые нами изменения молекулярно-генетического подтипа рака молочной железы. Опухоли люминального А типа, утратив экспрессию рецепторов стероидных гормонов, переходили в трижды-негативный тип. Опухоли люминального В типа, утрачивая гиперэкпрессию онкогена 11ЕЯ2/пеи, индекса пролиферативной активности Кл67 или экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона либо экспрессию и тех и других, переходили в люминальный А тип, трижды-негативный или в НЕЯ2-позитивный тип. Опухоли НЕЯ2-позитивного типа начинали экспрессировать рецепторы стероидных гормонов и при этом утрачивали гиерэкспрессию онкогена НЕЯ2/пеи, таким образом приобретая люминальный А фенотип в рецидивных опухолях, а утратив только экспрессию онкогена НЕЯ2/пеи становились трижды-негативными. Опухоли трижды-негативного типа, начиная экспрессировать рецепторы эстрогена и прогестерона в рецидивной опухоли, приобретали признаки люминального А фенотипа.

3 а.

Рисунок 9. Сводная схема динамики иммунофенотипа РМЖ

РМЖ

_I_

НЕЯ2+++

подтип

I-

НЕ!32-

—I

НЕЯ2-

Алгоритм комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы

Опираясь на общие принципы лечения рака молочной железы, но с учетом изменения иммуногистохимических свойств раковой опухоли, нами разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма по нашему мнению позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

В основу алгоритма положено деление локальных рецидивов на первично-резектабельные и первично-нерезектабельные формы, ключевым является иммунодиагностика локального рецидива рака молочной железы (рис. 10).

Алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы.

Рисунок 10. Алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов (ЛР) РМЖ (ИДО - иммунодиагностика опухоли)

Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локального рецидива

С операбельной формой локального рецидива лечение начинаем с хирургического удаления рецидивной опухоли. Объем хирургического вмешательства зависит от размеров рецидивной опухоли, объема

предшествующей операции и представлен несколькими вариантами. После радикальных мастэктомий проводится широкое иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке. После предшествующей органосохраняющей операции проводится ампутация резецированной молочной железы (простая мастэктомия), если размер рецидивной опухоли в наибольшем измерении > 2 см. В том случае, когда размер рецидивной опухоли менее 2 см, возможно проведение повторной органосохраняющей операции (в сочетании с пластической коррекцией или без), с отступом от краев опухоли более 2 см и гистологическим исследованием резекционных линий на степень их чистоты.

Все удаленные опухоли подвергаются гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. В зависимости от результатов назначается лекарственная терапия. Если опухоль оказывается гормонозависимой с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (7-8 баллов), то целесообразнее всего проведение гормонотерапии II - III линии. В случае низкой экспрессии рецепторов стероидных гормонов в рецидивной опухоли проводится полихимиотерапия (ПХТ) с последующей эндокринотерапией. В том случае, когда в рецидивной опухоли рецепторы стероидных гормонов не экспрессируются, проводится полихимиотерапия, включающая в себя препараты платины и таксаны, винкоалкалоиды. В случае повторной органосохраняющей операции и срока после проведенной ранее лучевой терапии более 3 лет проводится повторная лучевая терапия.

Комплексное лечение пациентов с неоперабельной формой локального рецидива

Хирургическое лечение локальных рецидивов осложненной формы в большинстве случаев затруднительно из-за врастания в переднюю грудную стенку или близлежащие крупные сосудисто-нервные пучки, либо из-за больших размеров рецидивной опухоли, отсутствия ее четких границ и отсутствия возможности закрытия кожного дефекта операционной раны, а

также наличия воспалительных осложнений. Поэтому комплексное лечение неоперабельных локальных рецидивов целесообразно начинать с трепанбиопсии рецидивной опухоли с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Очень часто такие опухоли сопровождаются выраженным болевым синдромом из-за врастания опухоли в нервные сплетения или выраженным отеком верхней конечности со стороны поражения. Поэтому проводится системная терапия осложненной (неоперабельной) формы локальных рецидивов РМЖ, включающая химиотерапию и эндокринотерапию. Пациентам, ранее получавшим полихимиотерапию I линии с антрациклинсодержащими схемами (РАС, САР, АС), целесообразнее проводить более агрессивные таксано- и платиносодержащие схемы ХТ. Местное воздействие является следующим этапом комплексной терапии осложненных (неоперабельных) форм локальных рецидивов. К оперативному лечению рецидивной опухоли следует приступать только в случае регресса опухоли под воздействием системной терапии и при наличии признаков резектабельности опухоли. В том случае, если достигнуть положительного эффекта от лекарственного лечения не удалось и опухоль по-прежнему хирургически не резектабельна, целесообразно дальнейшее проведение других схем ХТ или лучевой терапии.

В случае если неоперабельная форма локального рецидива сопровождается отдаленным метастазированием, рецидивная опухоль на фоне системного лечения будет своеобразным маркером прогрессирования заболевания и показателем эффективности терапии. Данным пациентам дальнейшее оперативное лечение целесообразнее всего проводить только в случае стабилизации заболевания и его длительной ремиссии.

К лечению локальных рецидивов рака молочной железы необходимо подходить комплексно. В тактике лечения должны учитываться молекулярно-биологические свойства локального рецидива. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы,

выводы

1. Ранние сроки возникновения локальных рецидивов рака молочной железы наиболее характерны для пациентов с размерами первичной опухоли более 5 см, ТЗ-Т4 (80,0%, р=0,005), в возрастной группе от 30 до 39 лет (54,5%, р<0,05) с метастазами в регионарные лимфатичекие узлы (50,0%, р<0,05). Поздние сроки (более 60 месяцев) возникновения локальных рецидивов характерны для пациентов с отсутствием метастатического поражения регионарных лимфоузлов (39,3%, р<0,05) в возрастной группе 60-69 лет (52,9%, р<0,05).

2. Динамика иммуногистохимических показателей (экспрессии рецепторов стероидных гормонов, онкогена НЕЯ2/пеи, индекса пролиферации Кл67) от первичной опухоли к локальному рецидиву рака молочной железы обнаружена у 45,7% пациентов.

3. Изменения в опухолях люминального А фенотипа произошли у 10% пациентов (р<0,05). Опухоли люминального А молекулярно-генетического подтипа более склонны к снижению индекса К167. Рак молочной железы люминального В НЕ112-позитивного подтипа поменял иммунофенотип в рецидивных опухолях у 75% пациентов (р=0,005). Трижды-негативные опухоли поменяли иммунофенотип в 33.3% случаев. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы НЕЯ2-позитивного молекулярно-генетического типа опухолей наблюдалась у 28.6% пациентов.

4. Больные раком молочной железы люминального А типа имеют благоприятный прогноз локального рецидивирования. У большинства (75.6%) больных с люминальным А типом рака молочной железы локальный рецидив возникает в сроки более 30 месяцев, у 24,4% - в период до 30 месяцев (р<0,05). Для люминального В типа, как с гиперэкспрессией онкогена НЕЯ2/пеи так и без нее, наиболее характерны средние сроки (от 30 до 60 месяцев) возникновения рецидива - 60,0% больных. Трижды-негативный и НЕЯ2-позитивный тип первичной опухоли сопряжен с неблагоприятным прогнозом локального

рецидивирования. Трижды-негативный тип РМЖ статистически достоверно (р<0,05) локально рецидивирует в ранние сроки (до 30 месяцев) - 61,5% больных. У пациентов НЕ112-позитивного типа первичной опухоли локальный рецидив диагностируют у 83,3% больных в сроки до 60 месяцев.

5. Лечение локальных рецидивов рака молочной железы должно проводиться с учетом изменения иммуногистохимических свойств опухоли. Разработанный нами алгоритм лечения локальных рецидивов рака молочной железы позволяет осуществлять индивидуальный подход к комплексному лечению с учетом местного распространения рецидивной опухоли и ее иммунологического фенотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании объема оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы необходимо учитывать следующие факторы риска локального рецидивирования: возраст пациента, размер и расположение опухоли, степень злокачественности, иммунофенотип опухоли, стадию заболевания;

2. Планируя комплексное лечение пациентов с локальными рецидивами рака молочной железы необходимо учитывать клинико-морфологическую форму и иммунофенотип рецидивной опухоли;

3. Для индивидуализации лечения локального рецидива РМЖ рекомендуется внедрение разработанного нами алгоритма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дружков М.О. - Оптимизация резекционных методов хирургического компонента в комплексном лечении рака молочной железы / О.Б. Дружков, Б.К. Дружков, И.Г. Гатауллин, М.О. Дружков - Медицинский альманах. - 203.-С.59-62.

2. Дружков М.О. - Оптимизация принципов хирургического лечения доброкачественных заболеваний молочной железы / О.Б.Дружков,

И.Г.Гатауллин, Б.К.Дружков, М.О.Дружков - Казанский медицинский журнал.- 2010.- №1.- С.120-121.

3. Дружков М.О. - Динамика иммунофенотипа рака молочной железы от первичной опухоли к локальному рецидиву / М.О.Дружков, И.Г.Гатауллин, О.Б.Дружков - Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» - М., 2011. - Т. 3. - №4. - С.26.

4. Дружков М.О. - Динамика иммунофенотипа рака молочной железы / О.Б.Дружков, И.Г.Гатауллин, М.О.Дружков - Казанский медицинский журнал. - 2012. - №5.- С.731-734.

5. Дружков М.О. - Современное лечение рака молочной железы / О.Б.Дружков, И.Г.Гатауллин, М.О.Дружков, А.О.Дружков - Ремедиум Приволжье. - 2012. - Июл.-Авг. - С.17-20.

6. Дружков М.О. - Изменения иммуногистохимических показателей рака молочной железы / М.О.Дружков, И.Г.Гатауллин - Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, 5-7 сентября 2012. - С.48-49.

7. Дружков М.О. - Сравнительный иммунофенотип первичной опухоли и локального рецидива у больных раком молочной железы / И.Г.Гатауллин, М.О.Дружков, О.Б.Дружков - Материалы VII Общероссийского медицинского форума в Приволжском федеральном округе совместно с VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» -Ульяновск, 25-26 октября 2012. - С.43-44.

8. Дружков М.О. - Алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы с учетом изменения иммунофенотипа первичной опухоли / О.Б.Дружков, М.О.Дружков, И.Г.Гатауллин -Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012.- № 3-4. С. 84-87.

Подписано в печать 18.03.2014г. Формат 60x84'/i6. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ М-15. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштарн, 11, тел. 259-56-48. E-mail: meddok2005@mail.ru