Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Локо-регионарные рецидивы после органосберегающего лечения рака молочной железы

На правах рукописи

ИЗЮРОВ Лев Николаевич

ЛОКО-РЕГИОНАРНЫЕ РЕЦИДИВЫ ПОСЛЕ ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре онкологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Берзин Сергей Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ханов Айрат Мидхатович доктор медицинских наук Дорофеев Александр Владимирович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится «» 2007 г. в /У_ ч. на заседании диссертационного совет«^К20^Г006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа-центр, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Автореферат разослан декабря 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, доцент И. Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России рак молочной железы уже в течение 20 лет занимает первое место. Показатель заболеваемости в 2000 г. составил 68,2 на 100 тыс. женского населения. Абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы в течение последних десяти лет увеличилось в среднем на 3,9% (Летягин В.П., 2004).

Но, несмотря на растущую заболеваемость, за последние десятилетия отмечается рост диагностики рака молочной железы на ранних стадиях. По данным Летягина В.П., выявляемость рака молочной железы в I-II стадии по России составляет 60,3%. По данным Свердловского областного онкологического диспансера, в 2004 г. по области выявлено 356 случаев рака молочной железы I-II стадии, что от общей заболеваемости данной нозологией составило 38,4%.

Рост выявления ранних форм рака молочной железы и связанное с этим улучшение показателей выживаемости, а также повышение требований пациенток и врачей к эстетическим результатам лечения повлекли за собой изменение подходов к лечению данной нозологии. С одной стороны, отмечается тенденция к минимизации объёмов оперативного вмешательства, с другой — расширение применения лучевого и различных видов системного лечения.

В настоящее время доказано, что при наличии идентичных с мастэктомией отдалённых результатов преимуществами

органосберегающих операций являются меньшая травматичность, хороший косметический эффект и лучшая социальная реабилитация. Это способствовало широкому применению данного вида операций в клинической практике (Fisher В. et al., 1985; Ратиани М. и соавт., 1998; Орлов O.A., 2000; Ганцев Ш.Х. и соавт., 2001).

Но с накоплением опыта органосберегающего лечения рака молочной железы стала актуальной проблема локо-регионарных рецидивов, частота которых при этом варианте лечения, по данным разных авторов, составляет от 2,6% до 28,7% (Clark Roy М. et al., 1982; НуровА.У. и соав., 1991; Fisher В. et al., 1993). Несмотря на достигнутые успехи в лечении больных с первичными злокачественными опухолями молочной железы, проблема профилактики и лечения локо-регионарных рецидивов остаётся нерешённой. До сих пор нет единодушия в вопросе прогностической значимости местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения. Ряд исследователей считают рецидивы сугубо местным проявлением возврата заболевания, связанным с неадекватностью оперативного и адьювантного лечения, не влияющим на

выживаемость пациенток (Вишнякова В.В., 1984; Fisher В. et al., 1991); другие авторы рассматривают местные рецидивы как индикатор генерализации рака молочной железы, а третьи видят в них проявление изначальной системности заболевания (Баженова А.П. и соавт., 1985; Veronesi U. et al., 1995; Фортин А. и соавт., 1999). Неоднозначность в вопросе прогностической значимости, а также большой объём современного адьювантного лечения первичного рака молочной железы порождают неопределённость в подходах к терапии локо-регионарных рецидивов.

В связи с вышеперечисленным нам представилось целесообразным изучить влияние различных вариантов местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения на дальнейшее течение заболевания и выживаемость больных, оценить эффективность используемых в настоящее время методик лечения пациенток при развитии локо-регионарных рецидивов.

Цель исследования:

Многосторонне изучить феномен местного рецидивирования рака молочной железы после органосберегающего лечения, влияние различных вариантов местных рецидивов на дальнейшее течение заболевания и оценить адекватность их лечения в настоящее время.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние местных рецидивов на течение рака молочной железы и факторы риска их развития.

2. Проанализировать сроки выявления, клинические и патоморфологические характеристики местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения и сравнить их с характеристиками первичных опухолей.

3. Найти характеристики локо-регионарных рецидивов, влияющие на дальнейшее течение рака молочной железы (сроки генерализации и выживаемость больных).

4. Оценить адекватность лечения больных с местными рецидивами рака молочной железы и предложить пути его оптимизации.

Научная новизна:

Изучены клинико-морфологические особенности различных видов локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения. Выявлены характеристики местных рецидивов рака молочной железы, являющиеся индикаторами прогноза течения заболевания. Предложены пути оптимизации лечения больных с местными рецидивами в группах с различным прогнозом дальнейшего течения заболевания.

Практическая значимость:

Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с различными вариантами локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения с учетом факторов прогноза дальнейшего течения заболевания.

Внедрение результатов исследования:

Работа выполнена в Свердловском областном онкологическом диспансере, Городском маммологическом центре ГКБ №40 г. Екатеринбурга, на клинической базе кафедры онкологии Уральской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Локо-регионарные рецидивы после органосберегающего лечения значительно ухудшают выживаемость больных раком молочной железы. Показатели 5- и 7-летней выживаемости у больных с местными рецидивами в 1,5 раза ниже, чем в группе пациенток без рецидивов.

2. Факторами риска развития местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения являются скиррозный и солидный гистологические варианты первичной злокачественной опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевых эмболов в сосудах, отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, гиперэкспрессия рецепторов НЕЛ-2/пеи в опухолевых клетках, неэффективная системная адьювантная терапия.

3. В 65% случаев местных рецидивов морфологически отмечаются признаки катаплазии опухолевой ткани, результатом чего является их агрессивное клиническое течение.

4. Характеристиками местных рецидивов рака молочной железы, достоверно ухудшающими прогноз дальнейшего течения заболевания, являются их раннее развитие (в течение 1,5 лет после операции), метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, множественность очагов, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и её нерезектабельность, понижение степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи и отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухолевых клетках рецидива, а также возраст больной менее 40 лет.

5. Лечение больных с местными рецидивами рака молочной железы в настоящее время не всегда адекватно. В ситуациях, когда имеются признаки относительно благоприятного течения заболевания, целесообразно применение гормонотерапии после оперативного удаления местного рецидива. В случаях предполагаемого неблагоприятного течения рака

молочной железы — после оперативного удаления местного рецидива, если оно возможно, — должна проводиться полихимиотерапия с включением антрациклиновых антибиотиков и/или таксанов, а при гиперэкспресии рецепторов НЕЯ-2/пеи - Герцептина.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Проблемной комиссии по онкологии и рентгенорадиологии совместно с кафедрой хирургии УГМА в 2005 г., на Учёном Совете общества онкологов Свердловского областного онкологического диспансера. В завершённом виде диссертация доложена на совместном заседании кафедры онкологии и общей хирургии УГМА.

Объём и структура диссертации:

Работа изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 47 таблицами. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 53 отечественных и 75 зарубежных работ.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, отражающих основные положения диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на кафедре онкологии Уральской государственной медицинской академии, клинической базой которой является Свердловский областной онкологический диспансер.

Исследование выполнялось в два этапа: первый — ретроспективное детальное изучение материалов о больных раком молочной железы, получивших различные варианты органосберегающего лечения и наблюдавшихся в Свердловском областном онкологическом диспансере и в Городском маммологическом центре на протяжении 10 лет;

второй — непосредственное участие в лечении и наблюдении больных, имеющих локо-регионарные рецидивы рака молочной железы, и оценка их результатов.

Материалами исследования были истории болезней, амбулаторные карты, рентгено- и эхограммы, заключения по цитологическим, патогистологическим и иммуногистохимическим исследованиям 407 пациенток, которым проведено органосберегающее лечение рака молочной железы.

Критерии включения больных в группу исследования были следующие: органосберегающее комбинированное или комплексное лечение гистологически верифицированного рака молочной железы 1-НЬ стадии (рТ1-2>10-1М0), узловая форма роста новообразования, наибольший диаметр опухоли менее 3 см, локализация новообразования в наружных квадрантах молочной железы, женский пол больных и отсутствие тяжёлой соматической патологии, период наблюдения — не менее 7 лет.

Средний возраст пациенток был 44,3±9,8 года (от 28 до 65 лет). Основной контингент изучаемой группы составили пациентки репродуктивного возраста (41,3%). Состав группы исследования по стадиям заболевания был следующим: рТШОМО — 28,8%, рТ1ШМ0 — 21,0%, рТ2>№М0 — 30,5%, рТ2ШМ0 — 19,7%.

При обследовании больных использовались физикальные методы, рентгеновская маммография — на аппарате Mammodiagnost - 4000, ультразвуковое исследование -— на аппарате Капз+, а также цитологическое, патогистологическое и иммуногистохимическое исследования морфологического материала, которые выполнялись в Свердловском областном онкологическом диспансере по стандартным методикам. При этом иммуногистохимический анализ рецепторов стероидных гормонов и маркёра амплификации онкогена с-егЬ-В2 (НЕЯ-2/пеи) проводился АВС-методом. Количественное определение

биохимических онкомаркёров СБА и СА-15,3 проводилось методом иммуноферментного анализа.

Лечение больных осуществлялось в Свердловском областном онкологическом диспансере в отделении общей онкологии, радиологическом и химиотерапевтическом отделениях, а также в Городском маммологическом центре. У большинства пациенток использовался комплексный и комбинированный варианты лечения первичной опухоли (54,8% и 40,3%), и только в 4,9% случаев операция явилась единственным методом лечения. Всем пациенткам на этапе лечения первичной опухоли выполнена радикальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией по методике, разработанной в ВОНЦ АМН СССР Н.Н.Блохиным и соавторами (1982).

Лучевая терапия проводилась по методике РМАПО на гамма-терапевтических аппаратах АГАТ-PI и «Рокус-А» (60Со) или линейном ускорителе электронов Philips SL-75,5 (6 МэВ). У большинства пациенток (68,6%) использовалась послеоперационная лучевая терапия методом классического фракционирования (РОД 1,8-2Гр, СОД бОГр).

Адьювантная полихимиотерапия по схемам CMF, CAF, FAC, АС проводилась у половины пациенток группы исследования (54,8%). Гормонотерапия тамоксифеном 20мг/сут. применена в 37,3% случаев, и у 10% больных системное лечение не проводилось.

Все больные после окончания лечения первичной опухоли наблюдались не менее 7 лет по стандартной методике, рекомендованной ESMO.

Дизайн исследования состоял в следующем. Сначала было изучено влияние развития локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения на дальнейшее течение заболевания. Для этого была изучена общая и безметастатическая выживаемость в сроки наблюдения 3, 5 и 7 лет в группах больных с развившимися рецидивами и без них. Далее на собственном материале оценена зависимость развития локо-регионарных рецидивов от таких спорно оценивающихся в литературе факторов, как возраст и менструальный статус больной, стадия заболевания, гистологический вариант, степень дифференцировки и рецепторный статус злокачественного новообразования, а также от вариантов адьювантного лечения. В последующем были детально изучены клинические, рентгенологические, патоморфологические и иммуногистохимические особенности местных рецидивов рака молочной железы. Их морфологические характеристики были сопоставлены с аналогичными данными первичных злокачественных новообразований. Исследована связь с дальнейшим течением рака молочной железы таких характеристик, как продолжительность периода от оперативного лечения первичной опухоли до развития рецидива, его локализации и местная распространённость, гистологический вариант, степень морфологической дифференцировки и

рецепторного статуса, а также возраст и менструальный статус больной. Далее в группах больных с различным течением заболевания была оценена адекватность используемого в настоящее время лечения местных рецидивов рака молочной железы, на основе этого предложены пути его оптимизации.

Частота исследуемых факторов в группах больных, выбранных для сравнения, изучалась в процентах. Статистические расчеты производились на персональном компьютере Pentium III (Intel) стандартной конфигурации с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel. Использовались традиционные параметрические методы вариационной статистики с вычислением средних величин, ошибки средней, квадратичного отклонения. Показатель достоверности различий определялся по таблицам Стьюдента-Фишера. Различия считались достоверными при р <0,05.

Результаты исследования

На первом этапе работы было изучено влияние локо-регионарных рецидивов на отдалённые результаты органосберегающего лечения рака молочной железы. Для этого больные были разделены на две группы: первую составили пациентки, у которых в течение 7 лет после органосберегающего лечения рака молочной железы местных рецидивов не было (п=231); вторую составили пациентки, у которых за этот же период наблюдения были выявлены локо-регионарные рецидивы рака молочной железы (п=176). В этих группах мы сравнили показатели общей и безметастатической выживаемости в течение 3, 5 и 7 лет наблюдения (табл. 1).

Таблица 1

Показатели выживаемости больных с местными рецидивами рака молочной железы и без рецидивов

Показатели выживаемости Группа с местными рецидивами п=176 Группа без местных рецидивов п=231

Абс. число Уд. вес Абс. число Уд. вес

Общая 3-летняя 153 87,0% 220 95,4%

Безметастатическая 3-летняя 125 71,0% 195 84,4%

Общая 5-летняя 102 58,0%* 192 83,0%*

Безметастатическая 5-летняя 96 54,0%* 181 78,3%*

Общая 7-летняя 91 51,7%* 175 75,6%*

Безметастатическая 7-летняя 84 47,7%* 168 72,7%*

* Примечание: р-статистическая достоверность <0,05.

Как видно из таблицы, показатель общей 3-летней выживаемости в группе больных с развившимися местными рецидивами составил 87%, а в группе без локо-регионарных рецидивов — 95%. К пятому году наблюдения показатели выживаемости между сравниваемыми группами отличаются в 1,4 раза (58% против 83%, р<0,05). Общая 7-летняя выживаемость в группе пациенток с развившимися местными рецидивами составила 51,7%, а в безрецидивной группе в 1,5 раза больше - 75,6% (р<0,05).

Отличия в показателях безметастатической выживаемости между группами становятся достоверными с пятого года наблюдения (54% — в группе больных с местными рецидивами и 78% — в безрецидивной группе, р<0,05). А на седьмом году наблюдения исследуемые показатели отличаются между группами в 1,5 раза (47% против 72%, р<0,05).

Следовательно, развитие локо-регионарных рецидивов существенно ухудшает выживаемость больных раком молочной железы.

Сравнение групп больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы и без них по частоте факторов риска рецидивирования, оцениваемых в литературе противоречиво, показало, что состав больных в них по возрасту, менструальному статусу, стадиям заболевания и вариантам лучевой терапии был практически идентичен. Достоверно обусловливали риск развития местных рецидивов только гистологический вариант, степень морфологической дифференцировки, рецепторный статус первичных злокачественных новообразований молочных желёз и вариант адьювантной полихимиотерапии (табл. 2).

Таблица 2

Достоверно значимые факторы риска местного рецидивирования после органосберегающего лечения рака молочной железы

Группа с местными Группа без местных

Факторы рецидивами п=176 рецидивов п=231

Абс. число Уд. вес Абс. число Уд. вес

Скиррозный 34 19,3%* 16 6,9%*

Медуллярный 2 1,1%* 12 5,2%*

Солидный 15 8,5%* 5 2,2%*

Эмболы в сосудах 19 10,8%* 6 2,6%*

Gl 23 13,1%* 43 18,6%*

Gill 31 17,6%* 29 12,6%*

ЭР+ ПР+ 41 67,2%* 68 79,1%*

ЭР- ПР- 20 32,7%* 18 20,9%*

HER-2/neu+++ 7 11,5%* 5 5,8%*

CAF, FAC, АС 22 12,5%* 48 20,7%*

* Примечание: р-статистическая достоверность <0,05.

Так, в группе с локо-регионарными рецидивами по сравнению с группой без рецидивов оказалось в 2,7 раза больше больных со скиррозной и солидной структурой первичной опухоли (19,3% против 6,9%), но в 2,6 раза меньше больных с инфильтративным медуллярным, слизистым, тубулярным и папиллярным вариантами злокачественных опухолей (5,6% против 15,1%); в 1,4 раза больше больных с низкодифференцированными опухолями (17,6% против 12,6%), но в 1,5 раза меньше — с высокодифференцированными (13,1% против 18,6%); в 5 раз чаще выявлялись опухолевые эмболы в сосудах (10,8% против 2,6%). В группе больных с развившимися местными рецидивами было в 1,4 раза меньше опухолей с наличием рецепторов к эстрогенам и прогестерону (64,3% против 79,1%) и в 2 раза больше опухолей с гиперэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста НЕЛ-2/пец (11,5% против 5,8%). Больным с местными рецидивами в 1,7 раза реже проводили курсы полихимиотерапии с содержанием антрациклиновых антибиотиков (САБ, РАС, АС) (12,5% против 20,7%).

Таким образом, из всех изученных нами факторов с частотой местного рецидивирования достоверно коррелируют следующие: скиррозный и солидный гистологический вариант первичной злокачественной опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевых эмболов в сосудах, отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, гиперэкспрессия рецепторов НЕЯ-2/пеи, применение в качестве адьювантной полихимиотерапии схемы СМБ.

Изучение сроков развития локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения в ходе 7-летнего наблюдения показало, что имеются два пика их частоты: на втором и на шестом году наблюдения (25,6% и 14,7%). Со второго по четвертый год в частоте местного рецидивирования отмечается спад - с 19,3% до 9,6%.

При сопоставлении сроков появления местных рецидивов и отдалённых метастазов рака молочной железы оказалось, что максимум генерализаций заболевания (14,5%) развивался через год после первого пика местного рецидивирования. Далее наблюдается спад и местного рецидивирования, и отдалённого метастазирования вплоть до пятого года. При этом второй пик местных рецидивов на шестом году (14,7%) не сопровождался подъёмом частоты генерализации заболевания (рис. 1).

годы

—местные рецидивы - -в- - отдалённые метастаз

Рис. 1. Сроки выявления местных рецидивов и отдалённых метастазов

Выявленная закономерность объясняет прогностическую неоднозначность локо-регионарных рецидивов рака молочной железы. Наиболее неблагоприятны в плане генерализации ранние рецидивы, развивающиеся в течение двух лет после оперативного лечения первичной опухоли. Они являются индикаторами ранней генерализации или изначальной системности рака молочной железы.

Относительно благоприятны локо-регионарные рецидивы, развивающиеся позднее четырёх лет после оперативного лечения первичной опухоли. Отсутствие связи с генерализацией рака молочной железы может указывать на то, что их причиной является неполное удаление опухолевого поля на фоне сохранённых факторов его стимуляции (каковым может являться гормональный фон).

Изучение клинических проявлений и морфологических особенностей местных рецидивов у пациенток после органосберегающего лечения рака молочной железы показало следующее. Основную массу (77,4%) составляют рецидивы в области ложа первичной опухоли, у 19,3% больных были выявлены рецидивы в послеоперационный рубец, у 22,5% наблюдались регионарные рецидивы в виде метастазов в гомолатеральные аксиллярные и надключичные лимфатические узлы (рис. 2).

90 80 70 -60 -50 -40 -30 20 -10 -0

77 А

19,3

16,1

£

в ложе опухоли

в рубце аксиллярные л.у надключичные л.у.

О местные рецидивы

Рис. 2. Основные локализации локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения.

В 72,2% случаев местное рецидивирование рака молочной железы носит одиночный характер, а в 27,8% — множественный. Наиболее часто сочетаются рецидивы в ложе первичной опухоли и метастазы в аксиллярные гомолатеральные лимфатические узлы, либо множественные рецидивы в области ложа первичной опухоли. При этом в 51% случаев множественность имеет синхронный характер, а в 27% — метахронный.

При анализе данных физикального и маммографического обследований установлено, что в 26% случаев рецидивы имели значительное местное распространение, проявлявшееся в малоподвижности, инфильтрации кожи и отёчности молочной железы, втяжении соска. У 60% больных рецидивные опухоли маммографически сопровождались Рубцовыми и фиброзными изменениями, а в 10% случаев они вообще рентгенологически не визуализировались.

При исследовании гистологических вариантов рецидивных опухолей выявлено, что в основном локо-регионарные рецидивы представлены инфильтративным протоковым (68%), скиррозным (20%) и солидным раком (5%). В 67% случаев рецидивы имеют низкую степень морфологической дифференцировки, что в 5 раз больше, чем среди первичных опухолей молочных желёз (14,8%). На долю умеренной и высокой степени дифференцировки пришлось 30,7%, что в 3 раза меньше, чем среди первичных злокачественных новообразований (80,1%). При этом в 67% случаев местных рецидивов обнаружено изменение степени

дифференцировки в сторону более низкой градации в сравнении с первичной опухолью.

При исследовании рецепторного статуса выявлено, что в 70,4% случаев рецидивных новообразований отсутствовали рецепторы к эстрогенам и прогестерону, что в 2,3 раза превышает частоту этого фактора в первичных опухолях молочных желёз (30%). В 29% случаев местных рецидивов была обнаружена гиперэкспрессия рецепторов НЕЯ-2/пеи, что в 3,5 раза больше, чем в первичных злокачественных новообразованиях молочных желёз (8,2%).

Таким образом, в значительной части местных рецидивов рака молочной железы присутствуют признаки катаплазии опухолевой ткани, что может быть причиной их более агрессивного течения, чем первичных злокачественных новообразований.

Следующим этапом работы явилось исследование факторов, влияющих на дальнейшее течение рака молочной железы при развитии местного рецидива. Для этого изучаемый контингент больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы был разделён на три группы по продолжительности пострецидивной выживаемости:

1-я группа — с относительно благоприятным течением заболевания (пострецидивная выживаемость — более 4 лет) (п=45);

2-я группа — с неблагоприятным течением (пострецидивная выживаемость — менее 2 лет) (п=113);

3-я промежуточная группа

(пострецидивная выживаемость — от 2 до 4 лет) (п=18).

Выделенные группы больных сравнивались по возрасту и менструальному статусу, размерам рецидивной опухоли и количеству её очагов, степени местной распространённости, морфологическим и рецепторным особенностям, по уровню онкомаркёров СБА и СА-15,3 на момент выявления местного рецидива (табл. 3).

Таблица 3

Исследуемые факторы в группах с различным течением рака молочной железы на фоне местного рецидива

Факторы Благоприятная группа п=45 Промежуточная группа п=18 Неблагоприятная группа п=113

Абс.число Уд. вес Абс.число Уд. вес Абс.число Уд. вес

Моложе 40 лет 6 33,3% 54 47,8%

От 41 до 55 лет 19 42,2% 10 55,5% 36 31,8%

Старше 56 лет 26 57,7% 2 11,1% 23 20,3%

Репродуктивный возраст 11 24,4% 9 50,0% 66 51,3%

Менопауза 34 75,5% 9 49,9% 47 48,6%

Ложе опухоли 35 77,8% 12 66,7% 89 78,9%

П/о рубец 11 24,4% 3 6,7% 20 17,8%

Аксиллярные лимфоузлы 5 11,0% 7 38,9% 16 14,2%

Надключичные лимфоузлы - - 2 11,1% 9 7,9%

Одиночные 41 91,1% 13 72,2% 75 66,4%

Множественные 4 8,8% 5 27,7% 38 33,6%

Местная распространённость - - 3 25,0% 32 36,0%

Протоковый 37 82,2% 14 87,5% 45 56,9%

Скиррозный 4 8,8% 2 12,5% 25 31,6%

3 6,6% 2 11% 2 1,8%

в II 19 42,2% 6 33% 22 19,5%

в III 23 51,0% 10 55,5% 89 78,8%

Более низкая в, в сравнении с первичной опухолью 12 26% 7 38,8% 76 67,3%

ЭР+ ПР+ 2 6,8% I 7,7% 9 10,8%

ЭР- ПР+ 5 17,2% 3 23% 6 7,2%

ЭР+ ПР- 9 31,0% 3 23% 11 13,3%

ЭР- ПР-НЕЯ-2/пеи+++ 13 44,8% 6 46,2% 57 68,6%

3 10,3% 2 15,4% 31 37,3% 35,2%

Высокий уровень СЕА и СА-15,3 3 18,8% 3 33,3% 19

Исследование показало, что пациентки неблагоприятной группы были в 1,3 раза моложе, чем пациентки с благоприятным течением заболевания (средний возраст — 43,3 и 58,2 года соответственно). Более половины

больных благоприятной группы были в возрасте старше 56 лет (57,7%), что в 2,8 раза больше, чем в группе с неблагоприятным течением рака молочной железы при развитии местного рецидива (20,3%). Группу неблагоприятного течения заболевания на 48% составили пациентки моложе 40 лет, в то время как в группе благоприятного течения заболевания пациенток моложе 40 лет не было.

Группу с благоприятным течением рака молочной железы на 75,5% составили пациентки, находящиеся в постменопаузальном периоде, что в 1,5 раза больше, чем в промежуточной (50%) и в неблагоприятной группе (48,6%). В группе благоприятного течения болезни пациенток с сохраненной менструальной функцией было в 2,1 раза меньше, чем в группе больных с неблагоприятным течением рака молочной железы (24,4% против 51,3%).

У пациенток группы благоприятного течения заболевания преобладали местные рецидивы в области ложа первичной опухоли (77,8%), а поражение аксиллярных лимфоузлов было обнаружено только у 5 пациенток (11%) при полном отсутствии рецидивов в виде метастазов в гомолатеральных надключичных лимфоузлах. Регионарные рецидивы с максимальной частотой выявлялись в группах больных с неблагоприятным и промежуточным вариантом течения рака молочной железы (22,1% и 49,2% соответственно).

Местные рецидивы в виде одного очага превалировали в группе пациенток с благоприятным течением заболевания — 91,1%, что в 1,2 раза больше, чем в промежуточной группе (72,2%), и в 1,4 раза больше, чем в группе неблагоприятного течения заболевания (66,4%). При этом сочетание местных рецидивов различных локализаций наиболее часто встречалось у пациенток с неблагоприятным течением рака молочной железы (33,6% соответственно), что в 1,2 раза больше, чем в промежуточной группе (27,7%), и в 3,8 раза чаще, чем у больных с благоприятным течением заболевания (8,8%). В группе с промежуточным вариантом течения заболевания превалировали множественные метахронные местные рецидивы, которые составили 60%, что в 1,4 раза больше, чем у пациенток с неблагоприятным течением местных рецидивов рака молочной железы (44,7%). Более чем у половины больных с неблагоприятным течением рака молочной железы множественность носила синхронный характер (55,3%).

У пациенток группы благоприятного течения рака молочной железы при развитии местного рецидива отсутствовали признаки опухолевой инфильтрации кожи и отёчность мягких тканей молочной железы. В промежуточной группе значительная местная распространённость рецидивной опухоли отмечалась лишь у 3 пациенток (25%), что в 1,4 раза меньше, чем у пациенток с неблагоприятным течением заболевания (36%).

Резектабельными были все случаи местных рецидивов у пациенток благоприятной по течению заболевания группы, и на первом этапе лечения

им было выполнено оперативное вмешательство. Нерезектабельность рецидивного новообразования в связи со значительной местной распространённостью наблюдалась у 16,6% пациенток промежуточной группы, в то время как в группе больных с неблагоприятным течением заболевания невозможность оперативного лечения местных рецидивов отмечалась в 31,8% случаев.

Сопоставление гистологических вариантов местных рецидивов у больных исследуемых групп показало, что во всех трёх группах превалировал инфильтративный протоковый рак (82,2%, 87,5%, 57% соответственно). При этом в группе пациенток с неблагоприятным течением заболевания в 31,6% случаев рак был скиррозным, что в 2,5 раза чаще, чем у пациенток промежуточной группы (12,5%), и в 3,6 раза чаще, чем в группе благоприятного течения заболевания (8,8%).

Во всех трёх сравниваемых группах преобладали опухоли с низкой степенью дифференцировки (51%, 55,5% и 78,8%), но при этом наименьшая частота опухолей с высокой степенью дифференцировки выявлена в группе больных с неблагоприятным течением рака молочной железы (1,8%), что в 3,6 раза меньше, чем в группе с благоприятным течением (6,6%), и в 6 раз меньше, чем у пациенток промежуточной группы (11%). У 67% больных группы с неблагоприятным течением рака молочной железы отмечалась более низкая степень дифференцировки рецидива в сравнении с первичной опухолью, что в 1,7 раза больше, чем в промежуточной группе, и в 2,6 раза больше, чем у пациенток с благоприятным течением заболевания.

При иммуногистохимическом исследовании обнаружено, что более половины пациенток благоприятной и промежуточной по течению заболевания групп имели положительный рецепторный статус местных рецидивов (55,1% и 53,8%), что в 1,7 раза больше, чем в неблагоприятной группе (31,4%). При этом отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухолевых клетках местных рецидивов обнаружено у 68,6% больных группы неблагоприятного течения заболевания, что в 1,5 раза больше, чем в группе благоприятного и промежуточного по агрессивности течения рака молочной железы (44,8% и 46,2%). В группе пациенток с неблагоприятным течением рака молочной железы в 37% случаев на опухолевых клетках местных рецидивов обнаружена гиперэкспрессия рецепторов эпидермапьного фактора роста (НЕЯ-2/пеи), что в 2,4 раза больше, чем в промежуточной группе (15,4%), и в 3,7 раза больше, чем у пациенток с благоприятным течением заболевания (10,3%).

Повышенный уровень онкомаркёров на момент выявления местного рецидива наблюдался у 35,2% пациенток с неблагоприятным течением заболевания, что в 1,9 раза больше, чем в благоприятной группе (18,8%).

При статистической обработке данных выявлено, что достоверно на продолжительность пострецидивной выживаемости больных влияют следующие факторы:

■ продолжительность периода операция-рецидив (р=0,001);

■ локализация местного рецидива (р=0,003);

" степень местной распространённости (р=0,007);

■ наличие гиперэксперссии рецепторов НЕ11-2/пеи (р=0,005);

■ возможность оперативного лечения рецидива (р=0,017);

■ количество очагов поражения (р=0,013);

■ изменение степени дифференцировки по сравнению с первичной опухолью (р=0,023);

■ возраст пациентки (р=0,036);

■ рецепторный статус местного рецидива (р=0,044).

Факторами, достоверно свидетельствующими о неблагоприятном дальнейшем течении рака молочной железы при развитии местного рецидива, являются следующие:

■ продолжительность периода операция-рецидив менее 1,5 лет;

■ поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов;

■ значительная местная распространённость рецидива;

■ множественный характер рецидивирования;

■ понижение степени дифференцировки по сравнению с первичной опухолью;

■ наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи в клетках рецидива;

« отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках рецидива;

■ возраст больной моложе 40 лет.

Факторами, достоверно свидетельствующими об относительно благоприятном дальнейшем течении рака молочной железы при развитии местного рецидива, являются следующие:

* продолжительность периода операция-рецидив более 5 лет;

■ локализация рецидива в ложе первичной опухоли;

■ отсутствие значительной местной распространённости рецидива;

■ одиночный характер рецидивирования;

■ отсутствие понижения степени дифференцировки по сравнению с первичной опухолью;

■ отсутствие гиперэкспрессии рецепторов НЕЛ-2/пеи в клетках рецидива;

■ наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках рецидива;

■ возраст больной старше 56 лет.

Заключительным этапом работы явился анализ эффективности вариантов проводившегося лечения больным с местными рецидивами рака молочной железы в группах с различным их течением (относительно благоприятным и неблагоприятным).

Оказалось, что в группе больных с относительно благоприятным течением заболевания (п=45) применялись следующие методы лечения местных рецидивов (табл. 4).

Таблица 4

Методы лечения больных с благоприятным течением рака молочной железы на фоне местного рецидива

Методы лечения Рецидивная группа с благоприятными признаками п=45

Абс. число Уд. вес

Самостоятельное оперативное лечение 8 17,7%

Комплексное лечение, включающее: 37 82,2%

- полихимиотерапию 14 31,1%

- гормонотерапию 25 55,5%

- лучевую терапию 2 4,4%

Всем пациенткам выполнена радикальная мастэктомия в модификации Patey-Dyson или Madden. В 17,7% случаев это был единственный метод лечения. Полихимиотерапия в плане комплексного лечения проведена 31% пациенток данной группы: схема CMF применена в 5 случаях и у 9 пациенток применялись схемы СА, CAF, FAC в количестве 4-6 курсов. У 5 пациенток выполнена двусторонняя овариоэктомия и в 1 случае использовался Золадекс. 18 пациенткам был назначен Тамоксифен, а в 3 случаях применялся Аминоглутетимид. 8 больным данной группы (17%) системное лечение в послеоперационном периоде не проводилось.

Далее проведено сравнение результатов различных методов послеоперационного системного лечения (табл. 5).

Таблица 5

Влияние системного лечения на течение рака молочной железы у больных благоприятной прогностической группы

Группа системного лечения п= Период до прогрессирования (мес.) Пострецидивная выживаемость (мес.)

Полихимиотерапия 14 32,3±9,2 48,6±5,0

Гормонотерапия 21 34,7±7,3 53,1±6,3

Без системного лечения 8 29,8±4,5 51,4±4,2

Как оказалось, достоверных отличий в показателях выживаемости между пациентками, которым послеоперационно применялась полихимиотерапия, гормонотерапия и которые велись без системного лечения, нет. Но при этом всё же видно, что самый высокий показатель пострецидивной выживаемости — в группе больных, получавших гормонотерапию (53,1 мес.), а самый низкий — в группе больных, которым проводилась полихимиотерапия (48,6 мес.). Даже у пациенток, которым системное лечение не проводилось, данный показатель оказался выше (51,4 мес.), но при этом период до прогрессирования у этих больных оказался самым коротким (29,8 мес.). Это склоняет к мысли о том, что в этой прогностической группе системное лечение необходимо, но предпочтительна гормонотерапия, а не полихимиотерапия.

Далее мы изучили методы лечения больных с неблагоприятным течением локо-регионарных рецидивов рака молочной железы (п=113) и сравнили их эффективность (табл. 6).

Таблица 6

Методы лечения больных с неблагоприятным течением рака молочной железы на фоне местного рецидива

Методы лечения Исследуемая рецидивная группа п=113

Абс. число Уд. вес

Самостоятельное оперативное лечение 15 13,3%

Комплексное лечение, включающее: 66 58,4%

- полихимиотерапию 58 51,3%

- гормонотерапию 14 12,4%

- лучевую терапию 30 26,5%

Самостоятельная химио-гормонотерапия 31 27,4%

Оказалось, что оперативное лечение локо-регионарного рецидива было выполнено 72,5% пациенток данной группы, а в 13,3% случаев оно явилось самостоятельным методом. Радикальная мастэктомия в модификации Patey-Dyson или Madden выполнена у 32,6% больных, мастэктомия по Halsted — у 60% и у 7,4% проведена ампутация молочной железы.

Комплексный вариант лечения местного рецидива выполнен у 58,4% пациенток данной группы. Из них в 88,3% случаев проводилась полихимиотерапия: у 6 больных использовалась схема лечения CMF, у 37— AC, CAF, FAC и у 15 — схема DAC. Двусторонняя овариоэктомия выполнена у 4 пациенток и в 2 случаях назначен Золадекс, у 7 больных применялся Тамоксифен и у 4 - Аминоглютетемид.

У 36 больных (27,5%) в связи со значительной местной распространенностью рецидивной опухоли химио-гормонотерапия проводилась в плане самостоятельного лечения: в 19 случаях

использовалась антрациклин-содержащая полихимиотерапия, у 12 пациенток — схема БАС и в 9 случаях применялось сочетание АС + Трастузумаб.

Дистанционная лучевая терапия по поводу локо-регионарных рецидивов проведена у 30 пациенток: в 5 случаях послеоперационно облучалась грудная стенка, у 13 пациенток облучался местный рецидив в молочной железе, у 8 — шейно-подмышечный лимфатический коллектор и в 9 случаях проводилась близкофокусная рентгенотерапия по поводу метастазов в кожу операционного поля.

Группа пациенток с неблагоприятным течением местных рецидивов рака молочной железы для анализа эффективности лечения была разделена на две подгруппы: с операбельными местными рецидивами (п=77) и с неоперабельными (п=36).

При исследовании эффективности вариантов лечения среди пациенток с операбельными местными рецидивами выявлено следующее (табл. 7).

Таблица 7 Влияние вариантов лечения на течение заболевания у больных с операбельными местными рецидивами

Вариант лечения п=77 Период до прогрессирования мес. Пострецидивная выживаемость мес.

Только оперативное 12 9,7±3,1 20,3±8,4

Операция + гормонотерапия 9 10,4±5,б 23,6±7,1

Операция + антрациклины 42 14,7±4,2 25,1±9,1

Операция + таксаны 14 17,2±3,4 29,7±7,2

Как видно из таблицы, максимальные показатели выживаемости среди пациенток с операбельными рецидивами наблюдаются у больных, которым в комплексном лечении местного рецидива применяли полихимиотерапию. При проведении полихимиотерапии на основе антрациклиновых антибиотиков и таксанов средняя продолжительность периода до прогрессирования составила от 14,7 мес. до 17,2 мес., что в 1,6 раза больше, чем у пациенток, получавших гормонотерапию (10,4 мес.), и в 1,8 раза больше, чем у больных без системного лечения (9,7 мес.). У пациенток, получавших в плане комплексного лечения полихимиотерапию, наблюдались высокие показатели пострецидивной выживаемости (25,1 и 29,7 мес. соответственно), что в 1,3 раза больше, чем в группе гормонотерапии (23,6 мес.), и в 1,5 раза больше, чем у пациенток без системного лечения (20,3 мес.).

В группе больных с нерезектабельными местными рецидивами сравнивались по эффективности местного контроля и влиянию на

показатели выживаемости антрациклин-содержащая полихимиотерапия, химиотерапия на основе таксанов и сочетание Герцептин + антрациклины, применяемое в случаях гиперзкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи (табл. 8).

Таблица 8

Местный лечебный эффект различных вариантов полихимиотерапии у больных с нерезектабелъными местными рецидивами

Лечебные группы

Эффект лечения Антрациклины Доцетаксел АС+Герцептин

п= 15 п= 12 п= =9

Полная регрессия 1 6,6% 3 25,0% 2 22,2%

Частичная регрессия 3 20,0% 5 42,0% 5 55,5%

Стабилизация 9 60,0% 3 25,0% 2 22,2%

Прогрессирование 2 13,3% 1 8,3% - -

Оказалось, что частота объективного лечебного эффекта (полная + частичная регрессия) в сравниваемых группах составила — 26,6%, 67% и 77,7%. У больных, получавших полихимиотерапию по схемам АС, САР и РАС, в 60% случаев наблюдалась стабилизация опухолевого роста и у 13,3% — прогрессирование на фоне лечения. При этом у больных, получавших Доцетаксел, частота стабилизация составила 25%, а прогрессирования - только 8,3% случаев. Наилучшие результаты лечения наблюдались у больных, получавших АС + Герцептин: частота объективного лечебного эффекта составила 77,7%, стабилизация наблюдалась в 22% случаев при полном отсутствии прогрессирования опухолевого роста на фоне лечения.

В связи с коротким периодом наблюдения за пациентками, которым применялась схема АС+Трастузумаб, судить об отдалённых результатах лечения пока трудно. Но мы исследовали и сравнили показатели выживаемости у пациенток с неоперабельными местными рецидивами, которым применялась химиотерапия на основе антрациклиновых антибиотиков и таксанов (табл. 9).

Таблица 9 Отдалённые результаты системного лечения больных с нерезектабелъными местными рецидивами

Вариант Период до прогрессирования Пострецидивная

химиотерапии мес. выживаемость мес.

Антрациклины 8,6±3,7 16,2±4,8

Доцетаксел 14,6±2,2 18,3±6,2

Как видно из таблицы, средняя продолжительность периода до прогрессирования у пациенток с местно-распространенными рецидивами,

получавших полихимиотерапию на основе Доцетаксела, в 1,7 раза больше по сравнению с группой антрациклин-содержащей химиотерпии (14,6 мес. против 8,6 мес.). При этом отличия по показателю средней продолжительности пострецидивной выживаемости оказались значительно меньшими (16,2 мес. и 18,3 мес.).

Следовательно, проводимое в настоящее время лечение больных с местными рецидивами рака молочной железы не всегда адекватно. У пациенток с характеристиками рецидивной опухоли, свидетельствующими о благоприятном дальнейшем течении заболевания, после мастэктомии в системном лечении целесообразно использовать гормонотерапию. А в случаях ожидаемого неблагоприятного течения заболевания обязательным компонентом лечения должна быть полихимиотерапия, включающая антрациклиновые антибиотики и/или таксаны, а при наличии в опухолевых клетках местного рецидива гиперэкспрессии рецепторов НЕК-2/пеи — Герцептин.

выводы

1. Развитие локо-регионарных рецидивов в 1,5 раза ухудшает отдалённые результаты органорсберегающего лечения больных раком молочной железы, снижая 5 и 7-летнюю выживаемость с 83% и 75,6% до 58% и 51,7%.

2. Факторами риска развития местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения являются скиррозный и солидный гистологический вариант первичной злокачественной опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевых эмболов в сосудах, отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, гиперэкспрессия рецепторов НЕК-2/пеи в опухолевых клетках, неэффективная системная адьювантная терапия.

3. В 65% случаев местных рецидивов морфологически выявляются признаки катаплазии опухолевой ткани, результатом чего является их агрессивное клиническое течение.

4. Признаками дальнейшего неблагоприятного течения рака молочной железы при развитии местного рецидива являются: продолжительность периода операция-рецидив менее 1,5 лет, множественный характер рецидивирования, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и её нерезектабельность, метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, понижение степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕИ.-2/пеи и отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также возраст больной менее 40 лет.

5. Признаками относительно благоприятного течения рака молочной железы при развитии местного рецидива являются: продолжительность периода операция-рецидив более 4 лет, солитарность очага и локализация в ложе удалённой первичной опухоли, отсутствие опухолевой инфильтрации кожи и отёчности тканей молочной железы, отсутствие понижения степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, отсутствие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи, а также возраст больной старше 56 лет.

6. Лечение локо-регионарных рецидивов рака молочной железы, проводимое в настоящее время, не всегда адекватно. При относительно благоприятном прогнозе дальнейшего течения заболевания в качестве компонента комплексного лечения химиотерапии лучше предпочитать гормонотерапию. А в случаях ожидаемого неблагоприятного течения заболевания обязательным компонентом лечения должна быть полихимиотерапия, включающая антрациклиновые антибиотики и/или таксаны, а при наличии гиперэкспрессии рецепторов НЕЛ-2/пеи — Герцептин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор тактики лечения больных с местными рецидивами рака молочной железы после органосберегающего лечения первичной опухоли необходимо производить с учётом прогностических факторов дальнейшего течения заболевания.

2. Факторами неблагоприятного дальнейшего течения рака молочной железы при развитии местного рецидива являются:

■ продолжительность периода операция-рецидив менее 1,5 лет;

■ поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов;

■ значительная местная распространённость рецидива;

■ множественный характер рецидивирования;

■ понижение степени дифференцировки по сравнению с первичной опухолью;

■ наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи в клетках рецидива;

■ отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках рецидива;

■ возраст больной моложе 40 лет.

Признаками крайне неблагоприятного прогноза течения заболевания являются: продолжительность периода операция-рецидив менее 1,5 лет, метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи. При наличии хотя бы одного из вышеперечисленных факторов, либо сочетания двух и более других неблагоприятных признаков, прогноз дальнейшего течения рака молочной железы следует считать крайне неблагоприятным.

В лечении пациенток с признаками неблагоприятного прогноза течения заболевания необходимо обязательно использовать полихимиотерапию на основе антрациклиновых антибиотиков и/или таксанов, а при наличии гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи - Герцептина.

3. Факторами относительно благоприятного дальнейшего течения рака молочной железы при развитии местного рецидива являются:

■ продолжительность периода операция-рецидив более 5 лет;

■ локализация рецидива в ложе первичной опухоли;

■ отсутствие значительной местной распространённости рецидива;

■ одиночный характер рецидивирования;

■ отсутствие понижения степени дифференцировки по сравнению с первичной опухолью;

« отсутствие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи в клетках рецидива;

■ наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках рецидива;

■ возраст больной старше 56 лет.

Только сочетание вышеперечисленных признаков может свидетельствовать об относительно благоприятном течении рака молочной железы при развитии локо-регионарного рецидива.

У пациенток с признаками благоприятного течения рака молочной железы при развитии местного рецидива, после радикальной мастэктомии целесообразно применять какой-либо из вариантов противоопухолевой гормонотерапии, особенно в случаях постменопаузального статуса пациентки и/или рецептор-положительных рецидивных новообразованиях.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1.Влияние локо-регионарных рецидивов на выживаемость больных раком молочной железы // Совершенствование онкологической помощи населению на основе новейших технологий диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований: материалы XVIII Свердловской областной конференции онкологов, посвящённой 75-летию онкологической службы. Екатеринбург, 25-27 мая 2005 г. - Екатеринбург, 2005. - С. 228 (в соавторстве с С.А. Берзиным).

2. Эффективность лечения больных с местными рецидивами после органосберегающего лечения рака молочной железы // Вестник первой областной клинической больницы г. Екатеринбурга. - Екатеринбург, 2006. № 3-4. - С. 27-29 (в соавторстве с С.А. Берзиным, Д.Ю. Мельниковым).

3. Местные рецидивы после органосберегающего лечения рака молочной железы. Клиника. Морфология // Вестник первой областной клинической больницы г. Екатеринбурга. - Екатеринбург, - 2006. -№ 3-4. - С. 30-31 (в соавторстве с С.А. Берзиным, Д.Ю. Мельниковым).

4. Высокие технологии в онкологии — от разработок до внедрения // Пермский медицинский журнал. -Пермь, 2006. -К°6. -С. 24-31 (в соавторстве с Ш.Х. Ганцевым, И.Р. Рахматуллиной, В.В. Павловой, Б.А. Чистиченко, А.Г. Эйдиповым, К.В. Меньшиковым, В.Д. Адиабаевым, А.З. Ахметовым, Р.Ш. Ишмуратовой, А.Р. Авигамовой).

5. Оптимизация лечения больных с местными рецидивами рака молочной железы // Академический журнал Западной Сибири. - Тюмень, 2006. -№ 5.

6. Клинико-морфологические особенности локо-регионарных рецидивов рака молочной железы // Академический журнал Западной Сибири. -Тюм( 5.-С. 33-34.

С. 76-77.

Подписано в печать 22.12.2006 Формат 60x84 '/]6 Бумага писчая. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 458.

Отпечатано в ИПЦ УрГУ. Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

с

В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России рак молочной железы уже в течение 20 лет занимает первое место. Показатель заболеваемости в 2000 г. составил 68,2 на 100 тыс. женского населения. Риск заболеть раком молочной железы имеет каждая из 8, а умереть - каждая из 28 здоровых женщин. Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы в течение последних десяти лет увеличивается в среднем на 3,9 % ежегодно, а заболеваемость возросла на 26,3 % (В.П. Летягин, 2004). При этом в последние десятилетия отмечается рост диагностики рака молочной железы на ранних стадиях. По данным В.П. Летягина (2003), выявляемость рака молочной железы 1-П стадии по России составляет 60,3 %. По данным Свердловского областного онкологического диспансера, в 2004 г. по области выявлено 356 случаев рака молочной железы 1-П стадии, что от общей заболеваемости данной нозологией составило 38,4 %. Решению проблемы ранней диагностики рака молочной железы во многом способствует создание маммологических центров, повышение обеспеченности лечебных учреждений аппаратами рентгенографической и ультразвуковой диагностики, широкое внедрение профилактических осмотров женского населения.

Рост выявления ранних форм рака молочной железы и связанное с этим улучшение показателей выживаемости, а также повышение требований пациенток и врачей к эстетическим результатам лечения повлекли за собой изменение подходов к лечению данной нозологии. С одной стороны, отмечается тенденция к минимизации объёмов оперативного вмешательства, с другой, расширение применения лучевого и различных видов системного лечения.

К настоящему моменту в мире накоплен огромный опыт органосберегающего лечения рака молочной железы. Доказано, что преимуществами органосберегающих операций перед радикальной мастэктомией являются меньшая травматичность, хороший косметический эффект и лучшая социальная реабилитация при сохранении адекватного противоопухолевого лечебного эффекта. На сегодняшний день органосберегающие оперативные вмешательства, дополняемые лучевой и системной терапией в адыовантном и неоадыовантном плане, при ранних стадиях рака молочной железы являются альтернативами радикальной мастэктомии.

Но, с накоплением опыта органосберегающего лечения рака молочной железы, стала актуальной проблема локо-регионарных рецидивов. Частота появления местных рецидивов после органосберегающего лечения ранних стадий рака молочной железы, по данным разных авторов, составляет от 2,6 % до 28,7 % (М. Clark Roy et al., 1982; А.У. Нуров с соав., 1991; В. Fisher, 1993). Несмотря на достигнутые успехи в лечении больных с первичными злокачественными опухолями молочной железы, проблема профилактики и лечения локо-регионарных рецидивов остаётся нерешённой. Более того, спорным остаётся вопрос их прогностической значимости. Часть исследователей считают рецидивы сугубо местным проявлением возврата заболевания, связанным с неадекватностью, главным образом, оперативного этапа лечения и не влияющим на выживаемость пациенток (9, 71). Другие видят в них индикатор генерализации рака молочной железы, а третьи — проявление изначальной системности заболевания (31, 47, 113). Неоднозначность в вопросе прогностической значимости локо-регионарных рецидивов и большой объём современного адьювантного лечения первичного рака молочной железы порождают неопределённость подходов к лечению этих состояний.

В связи с вышеперечисленным нам представилось целесообразным изучить влияние различных вариантов местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения на дальнейшее течение заболевания и выживаемость больных, оценить эффективность используемых в настоящее время методик лечения пациенток при развитии локо-регионарных рецидивов.

Цель исследования:

Многосторонне изучить феномен местного рецидивирования рака молочной железы после органосберегающего лечения, влияние различных вариантов местных рецидивов на дальнейшее течение заболевания и оценить адекватность их лечения в настоящее время.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние местных рецидивов на течение рака молочной железы и факторы риска их развития.

2. Проанализировать сроки выявления, основные локализации, клинические и патоморфологические характеристики местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения и сравнить их с характеристиками первичных опухолей.

3. Найти характеристики локо-регионарных рецидивов, влияющие на дальнейшее течение рака молочной железы (сроки генерализации и выживаемость больных).

4. Оценить адекватность лечения больных с местными рецидивами рака молочной железы и предложить пути его оптимизации.

Научная новизна:

Впервые изучены клинико-морфологические особенности различных видов локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения. Установлены характеристики местных рецидивов рака молочной железы, являющиеся индикаторами прогноза течения заболевания. Разработаны пути повышения эффективности лечения больных с местными рецидивами в группах с различным прогнозом дальнейшего течения рака молочной железы.

Практическая значимость:

Определены факторы риска развития местных рецидивов после органосберегающего лечения рака молочной железы и степень их агрессивности. Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с различными вариантами локо-регионарных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения с учетом факторов прогноза дальнейшего течения заболевания.

Внедрение результатов исследования:

Работа выполнена в Свердловском областном онкологическом диспансере, Городском маммологическом центре ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, на клинической базе кафедры онкологии Уральской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Локо-регионарные рецидивы после органосберегающего лечения значительно ухудшают выживаемость больных раком молочной железы. Показатели 5 и 7-летней выживаемости у больных с местными рецидивами в 1,5 раза меньше, чем в группе пациенток без рецидивов.

2. Факторами риска развития местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения являются скиррозный и солидный гистологические варианты первичной злокачественной опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевых эмболов в сосудах, отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону,- гиперэкспрессия рецепторов НЕ11-2/пеи в опухолевых клетках, неэффективная системная адьювантная терапия.

3. В 65 % случаев местных рецидивов морфологически отмечаются признаки катаплазии опухолевой ткани, результатом чего является их агрессивное клиническое течение.

4. Характеристиками местных рецидивов рака молочной железы, достоверно ухудшающими прогноз дальнейшего течения заболевания, являются их раннее развитие (в течение 1,5 лет после операции), метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, множественность очагов, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и её нерезектабельность, понижение степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕ11-2/пеи и отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухолевых клетках рецидива, а также возраст больной менее 40 лет.

5. Лечение больных с местными рецидивами рака молочной железы в настоящее время не всегда адекватно. В ситуациях, когда имеются признаки относительно благоприятного течения заболевания, после оперативного удаления местного рецидива целесообразно применение гормонотерапии. В случаях предполагаемого неблагоприятного течения рака молочной железы — после оперативного удаления местного рецидива, если оно возможно, — должна проводиться полихимиотерапия с включением антрациклиновых антибиотиков и/или таксанов, а при гиперэкспресии рецепторов НЕЯ-2/пеи — Герцептина.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании, Проблемной комиссии по онкологии и рентгено-радиологии совместно с кафедрой хирургии УГМА, на Учёном Совете ГУЗ СООД, на Областном обществе онкологов. В завершённом виде диссертация доложена на совместном заседании кафедры онкологии и общей хирургии УГМА в 2006 г.

Объём и структура диссертации:

Работа изложена на 141 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 47 таблицами. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 51 отечественных и 73 зарубежных работ.

выводы

1. Развитие локо-регионарных рецидивов в 1,5 раза ухудшает отдалённые результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы, снижая 5 и 7-летшою выживаемость с 83 % и 75,6 % до 58 % и 51,7 %.

2. Факторами риска развития местных рецидивов рака молочной железы после органосберегающего лечения являются скиррозный и солидный гистологический вариант первичной злокачественной опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевых эмболов в сосудах, отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, гиперэкспрессия рецепторов НЕ11-2/пеи в опухолевых клетках, неэффективная системная адыовантная терапия.

3. В 65 % случаев местных рецидивов морфологически отмечаются признаки катаплазии опухолевой ткани, результатом чего является их агрессивное клиническое течение.

4. Признаками дальнейшего неблагоприятного течения рака1 молочной железы при развитии местного рецидива являются: продолжительность периода операция-рецидив менее 1,5 лет, множественный характер рецидивирования, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и её нерезектабельность, метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, понижение степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи и отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также возраст больной менее 40 лет.

5. Признаками относительно благоприятного течения рака молочной железы при развитии местного рецидива являются: продолжительность периода операция-рецидив более 4 лет, солитарность очага и локализация в ложе удалённой первичной опухоли, отсутствие опухолевой инфильтрации кожи и отёчности тканей молочной железы, отсутствие понижения степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, отсутствие гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи, а также возраст больной старше 56 лет.

6. Лечение локо-регионарных рецидивов рака молочной железы в настоящее время не всегда адекватно. При относительно благоприятном прогнозе дальнейшего течения заболевания в качестве компонента комплексного лечения необходима гормонотерапия, особенно при наличии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухолевых клетках рецидива. А в случаях ожидаемого неблагоприятного течения заболевания обязательным компонентом лечения должна быть полихимиотерапия, включающая антрациклиновые антибиотики и/или таксаны, а при наличии гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи - Трастузумаб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор тактики лечения больных с местными рецидивами рака молочной железы после органосберегающего лечения первичной опухоли необходимо производить с учётом прогностических факторов дальнейшего течения заболевания.

2. В тех случаях, когда локо-регионарный рецидив развился в срок менее 1,5 лет после оперативного лечения первичной опухоли, имеется множественный характер поражения, значительная местная распространённость рецидивной опухоли и её нерезектабельность, выявлено метастатическое поражение гомолатеральных надключичных лимфоузлов, понижение степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, обнаружена гиперэкспрессия рецепторов НЕ11-2/пеи и отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также возраст больной менее 40 лет, следует ожидать неблагоприятное течение рака молочной железы и в лечении таких пациенток необходимо обязательно использовать полихимиотерапию на основе антрациклиновых антибиотиков и/или таксанов, а при наличии гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи - Герцептина.

3. При развитии локо-регионарного рецидива рака молочной железы в срок более 4 лет после органосберегающего лечения первичной опухоли, локализации в ложе удалённого новообразования и солитарном характере поражения, отсутствии опухолевой инфильтрации кожи и отёчности тканей молочной железы, при обнаружении рецепторов к эстрогенам и прогестерону, отсутствии гиперэкспрессии рецепторов НЕЯ-2/пеи в опухолевых клетках рецидива и понижения степени морфологической дифференцировки по сравнению с первичной опухолью, а так же возрасте пациентки старше 56 лет, можно ожидать относительно благоприятное течение заболевания. В плане системного лечения у них лучше использовать гормонотерапию.