Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Мультицентрический рак молочной железы: оптимизация диагностики и хирургического лечения

На правах рукописи

КИРИЛЛОВА Елена Леонидовна

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИИ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ПАП гон

Москва-2014

005549037

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, кафедра хирургии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий хирургическим отделением опухолей молочных желез ФГБУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Ведущая организация: ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава России

Защита состоится «_22_»_мая_2014 г. в 14.00_ на заседании

диссертационного совета Д 208. 022. 01 при ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 121165, г.Москва, ул. Студенческая, д. 40, строение 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 121165, г. Москва, ул. Студенческая, д.40, строение 1.

Автореферат разослан «_» _ 2014 г.

Евгений Иванович Брехов Сергей Владимирович Одинцов

Игорь Константинович Воротников

Андрей Ефимович Малюков

Учёный секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В, А. Дербенев

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛТ - лучевая терапия л/у - лимфатические узлы ММГ - маммография

МЦ РМЖ - мультицентрический рак молочной железы

РМЖ - рак молочной железы

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЦР - уницентрический рак молочной железы

ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия

хт - химиотерапия

(+) - положительный

(-) - отрицательный

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Рак молочной железы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний: ежегодно в мире он регистрируется более чем у 1 млн. пациенток, из которых 400 тысяч умирает в первый год [Ben Hassouna J. et al., 2007; Contreras A., Sattar H., 2009]. Возникновение отдаленных метастазов - основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) [Семиглазов В.Ф. и др., 2012; Aleskandarany М.А. et al., 2009; Moutafoff С. et al., 2011].

Последние десятилетия характеризуются пересмотром хирургических подходов к лечению и реабилитации больных РМЖ [Летягин В.П.,2006; Волченко Н.Н., Савостикова М.В., 2006; Вторушин C.B., 2011; Керимов Р.А., 2006; Cho L.C. et al., 2002]. Разрабатываются альтернативные радикальной мастэктомии методы хирургического лечения: органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции, повышается эффективность комбинаций оперативных вмешательств с лучевой, химио- гормональной терапией [Орлов О.А., 2001; Давыдов М.И, Летягин В.П.,2011; Eryilmaz М.А. et al., 2011]. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики обусловлен пересмотром клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением доли пациенток с ранними стадиями РМЖ, а также совершенствованием применяемых методов лечения [Семиглазов В.Ф. и др., 2012; Dowsett M., Dunbier А.К., 2008].

Известно, что РМЖ в значительном числе наблюдений (до 50 %) может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли [Перельмутер В.М. и др., 2008; Dawson P.J. et al., 1995]. Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы противоречивы. Ряд авторов указывают на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания, другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания [Семиглазов В.Ф. и др., 2010; Dawson P.J., 2003; Hüsemann Y. et al., 2008].

Значимость проблемы мультицентрического РМЖ во многом обусловлена особенностями клинического течения заболевания, отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики, недостаточностью сведений о прогностической значимости мультицентричности и необходимостью выбора оптимальных методов лечения, в частности органосохраняющих операций [СепННш О. е1 а!., 2009; Ноийхагш N. е1 а!., 2008]. Применение адекватной тактики лечения больных мультицентрическим раком молочной железы - рациональный выбор объема хирургического вмешательства, морфологическое подтверждение истинной распространенности злокачественного процесса, определение необходимости дальнейшего лечения - все позволяет повысить эффективность терапии больных РМЖ, снизить смертность и улучшить качество жизни пациенток. Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить сравнительную частоту выявляемое™ мультицентрического рака молочной железы и выживаемости пациенток с данной формой рака по сравнению с уницентрическим РМЖ.

2. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики при раннем выявлении мультицентрического рака молочной железы.

3. Исследовать особенности локализации и гистологического строения опухолевых узлов при мультицентрическом раке молочной железы.

4. Выявить прогностическую значимость количества опухолевых узлов, их размеров и поражения регионарных лимфоузлов при МЦ РМЖ.

5. Изучить рецепторный статус опухолей при МЦ РМЖ, оценить его прогностическую значимость и взаимосвязь с сопутствующими эндокринными нарушениями у пациенток с изучаемым видом опухолей.

6. Выполнить анализ отдаленных результатов при различных методах хирургического лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе впервые представлены данные о распространенности мультицентрического рака молочной железы за последние десятилетия в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, дана сравнительная оценка клинических проявлений уни- и мультицентрического РМЖ.

Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики данного вида опухоли, дана сравнительная оценка частоты выявления МЦ РМЖ при применении различных видов диагностики, показано, что основным методом диагностики МЦ РМЖ является морфологическое исследование.

Впервые выполнена оценка прогностических факторов при мультицентрическом раке молочной железы. Установлено, что количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов, в то же время частота метастазирования зависит от размеров опухоли. Выявлено, что рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов. Продемонстрировано, что положительный рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза заболевания.

Впервые продемонстрировано, что уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависят от стадии заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от вида хирургического лечения. Установлено, что органосохраняющее лечение при МЦ РМЖ 1-П ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения. Достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.

Практическая значимость работы. Выявленные особенности клинического течения мультицентрического рака молочной железы

позволили предложить алгоритм диагностики для улучшения эффективности лечения на основании выбора наиболее рационального метода лечения.

Более широкое внедрение в практику органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы позволяет снизить объем и травматичность оперативного вмешательства, что способствует снижению послеоперационных осложнений, уменьшению выраженности эстетических нарушений, улучшению психологической и социальной адаптации больных.

Полученные результаты определяют степень риска развития рецидивов опухоли при мультицентрическом раке молочной железы.

Основные положения диссертации, выносимые па защиту

1. При раке молочной железы необходимо проведение дооперационной диагностики, включающий комплекс лучевых методов, морфологического исследования для выявления множественных опухолевых узлов в молочной железе.

2. Выполнение органосохраняющего хирургического лечения при мультицентрическом раке при 1-Пст. не ухудшает результаты выживаемости и не повышает риск развития местного рецидива по сравнению с уницентрическим РМЖ.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2001), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), конференции сотрудников ФГБУ«Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» и кафедры хирургии ФГБУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ, сотрудников ГКБ №51 ДЗ г. Москва.

Основные положения диссертации внедрены в работу ФГБУ «Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах согласно перечня ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 208 источников, в том числе 58 отечественных и 150 зарубежных. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 42 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений п методы исследования

Выполнен анализ результатов обследования и лечения 2221 больного первичным раком молочной железы (РМЖ), находившихся в ЦКБ в период с 1985 по 2010 гг., из них у 133 пациенток был выявлен мультицентрический рак молочной железы - два и более опухолевых узла в одной молочной железе, что составило 5,9 % от общего количества больных.

Обследование больных при первичном обращении включало сбор анамнеза, осмотр, пальпацию МЖ, подмышечных и шейно-надключичных лимфатических узлов. Проводили лучевую диагностику новообразований молочных желез с помощью ультразвукового исследования МЖ, регионарных лимфоузлов, маммографии в двух проекциях, компьютерной томографии (у части больных).

Морфологическая диагностика включала в себя цитологическую (пункционную) аспирационную биопсию (тонкоигольную биопсию), при необходимости — трепан-биопсию или секторальную резекцию молочной железы с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. При непальпируемых опухолях выполняли трепан-биопсию под контролем УЗИ либо маммографии.

В зависимости от варианта роста опухоли все пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли больные с уницентрическим раком (УЦР) (п=2088), вторую группу составили 133 пациентки с мультицентрическим ростом опухоли (МЦ РМЖ). У 27 пациенток МЦ РМЖ был диагностирован на дооперациОнном этапе с помощью клинико-

инструментальных методов, в 79 наблюдениях множественный характер роста обнаружен после гистологического исследования удаленной ткани молочной железы.

Наблюдение за больными осуществляли не менее 5 лет, при этом регистрировали данные наблюдений и обследований, взятые из истории болезни и амбулаторных карт больных.

При гистологическом исследовании оценивали ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы, а так же окружающую неопухолевую ткань молочной железы. Для выявления мультицентрического роста при гистологическом исследовании изучали ткань молочной железы из четырех квадрантов (при радикальной мастэктомии) и ткань удаленного сектора, края резекции (при органосохраняющих операциях). Диагноз рака молочной железы устанавливали согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» [ВОЗ, 2007]. Определяли принадлежность опухоли к гистологическому типу.

Степень злокачественности оценивали по модифицированной схеме Р. Scarff, Н. Bloom и W. Richardson (1957) в модификации C.W. Eiston (1991).

После операции проводили определение экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), HER2/neu. До 1992 г. содержание РЭ, РП в большей по размеру и следующей опухолях, определяли стандартизованным биохимическим методом, при этом результаты пересчитывали на мг белка, осаждаемого сульфатом протамина, для исключения неконтролируемых примесей белков крови по методу Лоури. В последующем определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческих наборов. При исследовании применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные) и к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные). Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой контрольных реакций на серийных срезах.

Экспрессию рецепторов оценивали по 3-х балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии

рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и показатель экспрессии.

В 27 случаях рецепторный статус был определен в двух опухолях одновременно. 131 пациентке были определены РЭ в цитозоле большей опухоли , из них у 129 определены РП .

Рецепторный фенотип опухоли считали отрицательным (Р-) при содержании рецепторов в цитозоле менее 10 фмоль/мг общего белка (фмоль/мг Об) и положительным (Р+) при содержании рецепторов в цитозоле >10 фмоль/мг Об. При применении иммуногистохимического метода статус расценивали как отрицательный при уровне 3-4 балла. Уровни рецепторов от 10 до 49,9 фмоль/мг Об считали средними ( при определении иммуногистохимическим методом - 5-6 баллов), уровни > 50 фмоль/мг Об -расценивали как высокие (при использовании ИГХ метода - 7-8 баллов).

Характеристика методов лечения

116 (87,2 %) пациенткам было выполнено оперативное вмешательство в объеме модифицированной радикальной мастэктомии по Маддену. Органосохраняющее лечение (радикальная резекция молочной железы) было проведено 34 больным (25,6 %). Адъювантное лучевое лечение включало дистанционную гамма-терапию на зоны регионарного лимфооттока, а в случаях органосохраняющего лечения - на оставшуюся ткань молочной железы.

В качестве основного метода хирургического лечения была использована модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену.

В качестве органосохраняющей операции выполняли радикальную резекцию молочной железы.

Показанием к выполнению органосохранной операции были: I и ПА стадии заболевания; медленный рост опухоли; локализация опухолей в пределах одного квадранта молочной железы; категорическое несогласие пациентки с удалением всей молочной железы. Во время проведения органосохранной операции в случае подозрения или верифицированного мультицентрического рака выполняли срочное рентгенологическое исследование для подтверждения наличия в удаленном секторе всех опухолевых узлов, а также срочное гистологическое исследование краев резекции препарата.

При проведении химиотерапии использовали схемы CMF , FAC и AT.

При положительном рецепторном статусе опухоли последовательно назначалась гормонотерапия антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы.

Статистическая обработка полученных данных выполнена на ПК при помощи пакета программ STATISTICA for Windows 7,0. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных сравнений. Для оценки различий значений количественных показателей в разных группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова) или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Анализ выживаемости выполняли по методу Каплан-Мейера. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Клиническая характеристика больных.

Средний возраст больных составил 53,2+8,7 года, при этом наиболее часто МЦ РМЖ выявлялся в возрастной группе от 40 до 60 лет. Сравнение не выявило существенных различий по возрасту пациенток с МЦР и УЦР. Большинство женщин с МЦР составили пациентки возрастной группы от 51 до 60 лет (47,4 %). Доля женщин в активном репродуктивном периоде среди больных МЦР составила 36,1 %, что было несколько меньше, чем среди женщин с УЦР - 40,1 %.

Количество больных ранним (1-11а стадии) МЦ РМЖ составило большинство - 90 (67,6%) пациенток, местнораспространенный рак (116, Illa-б стадии) установлен у 37 (27,8%) женщин, распределение не отличалось от такового при уницентрическом РМЖ.

Клинические проявления, позволяющие достоверно определить множественный характер опухолевого поражения молочной железы выявлялись лишь у 13 пациенток (9,8%).

Сравнение больных по количеству опухолевых узлов выявило, что в большинстве случаев - у 89 (66,9%) обследованных больных в молочной

железе было 2 опухолевых узла, у 24 женщин (18,0 %) - 3, у остальных 20 пациенток (15,0%) > 4 опухолевых узлов.

Наиболее часто поражались наружные квадранты молочной железы, что характерно и для УЦР (табл.1).

У 99 пациенток из 133 больший опухолевый узел локализовался в верхне-наружном квадранте -74,4 %. Второй и третий опухолевые узлы также чаще обнаруживались в пределах верхне-наружного квадранта (46,7 и 41,6 % соответственно). У 64 (48,2%) пациенток опухолевые узлы локализовались в пределах одного квадранта, у остальных 69 (51,8%) в разных квадрантах.

Таблица 1

Локализация по квадрантам большей (1) и следующих (2,3) опухолей

Локализация узлов Первый узел Второй узел Третий узел

(п=133) (п=120) (п=24)

Абс. % Абс. % Абс. %

В верхне-наружный 99 74,4 56 46,7 10 41,6

В верхне-внутренний 10 7,5 12 10,0 4 16,7

Н нижне-наружный 10 7,5 16 13,3 3 12,5

Н нижне-внутренний 2 1,5 4 3,3 1 4,2

Ц центральный отдел 12 9,1 32 26,7 6 25,0

Сравнительная характеристика методов диагностики мультицентрического рака молочной железы. При осмотре и пальпации множественные узлы в молочной железе были выявлены лишь у 13 больных (9,8 %). При этом у 93 пациентов (70 %) клинически была выявлена только одна опухоль, у 20,3 % (27 больных) выявлены непальпируемые формы рака.

Маммография была выполнена всем 133 пациенткам, в 64 случаях (48,1 %) был установлен диагноз МЦ РМЖ на основании результатов ММГ. Наиболее частыми рентгенологическими признаками МЦР явились две или более звездчатые тени, выявленные у 40 пациенток (62,5 %) (рис.1).

Расстояние между опухолями у обследуемых женщин составляло от 0,2 до 10 см. При минимальном расстоянии (от 0,2 см) в 3 случаях на маммограммах выявлялась «дорожка» между опухолями, но морфологически последние были отграничены друг от друга нормальной тканью.

Выявление на маммограммах помимо очаговой патологии участков сгруппированных микрокальцинатов дает основание заподозрить мультицентрический рак молочной железы, в случае планирования органосохранной операции - на первом этапе выполнить стереотаксическую пункцию с морфологическим исследованием материала из подозрительного участка. В ряде случаев такая картина свидетельствует о необходимости отказа от органосберегающего лечения.

Две и более ограниченных друг от

62,5

:/7

Тени, связанные "дорожкой" 4,7

■ !

Одна тень+микрокальцинаты 26,6

Только микрокальцинаты 1 6,2

О 10 20 30 40 50 60 „ 70

Рис.1. Рентгенологическая семиотика мультицентрического рака молочной

железы

Результаты сопоставления возможностей применения различных методов диагностики МЦ РМЖ представлены на рис.2.

Относительно низкая эффективность предоперационной диагностики множественного поражения молочной железы при маммографии (48,1 %) по-прежнему позволяет считать мультицентрический рак молочной железы в большинстве случаев морфологической «находкой», подчеркивая высокую значимость лучевой терапии, особенно в случае проведения органосохранных операций при раке молочной железы. Сопоставление данных УЗИ и ММГ свидетельствовало о совпадении диагнозов только в 45 случаях, то есть в 34 % от общего числа больных с МЦ РМЖ. На I стадии заболевания (п=55) множественность была подтверждена только данными УЗИ только у 2 пациенток (3,6 %), у 8 (14,6 %) - только с помощью ММГ, в

11 случаях (20 %) - и ММГ, и УЗИ. Таким образом, суммарная возможность дооперационной диагностики мультицентрического характера поражения на начальной стадии заболевания составила в нашем исследовании 38,2 %.

Осмотр и УЗИ ММГ кт

пальпация

Рис.2. Выявляемость мультицентрического рака молочной железы при использовании различных методов диагностики

Проанализированы данные 121 протокола компьютерной томографии молочных желез пациенток, лишь у 14 больных (10,5 %) выявлено множественное поражение молочной железы, у всех этих женщин была местно-распространенная форма рака.

Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы. В 81,2 % больший опухолевый узел был представлен инфильтративным протоковым раком. Второй и третий опухолевый узел оказались идентичными первому в 74,4 и 65,1 % случаях соответственно. Только у 20 пациенток (15%) выявлено разное гистологическое строение опухолей, тогда как у 113 пациенток - 85%, строение очагов рака было одинаковым, с инфильтративным ростом каждого из узлов. Одинаковая гистологическая форма опухолей чаще представлена инфильтративным протоковым раком (84,8%), далее по частоте выявления - инфильтративный дольковый рак (10,5 %). Остальные формы рака встречались редко: слизистый - в 1,9 % случаев, тубулярный — у 2,8 % пациенток.

При различной гистологической форме опухолей на первом месте по частоте было сочетание инфильтративного протокового и инфильтративного долькового рака - 78,9 %, доля других гистологических форм была незначительной — инфильтративного протокового и папиллярного - 10,5 %, инфильтративного протокового и слизистого - 53 %, инфльтративного долькового и тубулярного - 5,3 %.

У 75,9 % больных мультицентрическим раком молочной железы в

окружающей ткани молочной железы были выявлены проявления пролиферативной формы фиброзно-кистозной мастопатии . В то же время ФКМ непролиферативной формы были отмечены у 17,3 % обследуемых женщин, у 6,8 % больных были выявлены доброкачественные опухоли (фиброаденомы, внутрипротоковые папилломы).

Метастазирование при мультицентрическом раке молочной железы. Изучение зависимости частоты поражения метастазами лимфатических узлов от количества опухолей у больных с МЦ РМЖ свидетельствовало, что при 2 опухолях частота метастазирования составила 35,9 %, чаще при 3 опухолях - 46,8 %, в случаях выявления более 3 опухолей значение показателя составило 40 %, то есть поражение периферических лимфоузлов при наличии 2, 3 и более фокусов рака было

равновероятным.

%

11 (до 2 см) 12 (до 5 см) ТЗ-ЧЧ (до 10 см + отек кож»)

¡□МНР ■ УЦГ |

Рис.3. Сравнительная оценка частоты метастазирования уни- и мультицентрического РМЖ в зависимости от размера наибольшей опухоли

Оценка частоты поражения лимфатических узлов в зависимости от размера наибольшей опухоли при МЦ РМЖ показала, что, как и при УЦР, с увеличением размера опухоли увеличивается частота поражения регионарных лимфоузлов. Так, при размерах опухоли до 2 см ( Т1) значение показателя составило 21,1%, при Т2 ( от 2 до 5 см) - частота метастазирования возросла в 2,7 раза - до 55,7 %, а в случае ТЗ-Т4 (до 10 см) - до 70 % (рис.3). В группе пациентов с УЦР при размере опухоли до 2 см частота регионарного метастазирования составила 19,3 %, при размерах от 2 до 5 см - 52,3 %, более 5 см - 68,4%.

Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы. При изучении прогностических факторов МЦ РМЖ оценивали рецепторный статус большей опухоли по сравнению с рецепторным статусом второй опухоли. Было выполнено сопоставление результатов оценки рецепторного статуса с изменениями гормонального фона у обследованных пациенток. В частности, оценивали наличие пролиферативных процессов в ткани молочной железы, а также проявления у больных гинекологической патологии и дисфункции щитовидной железы.

Рис. 4. Частота выявления рецепторов в большей опухоли при МЦ РМЖ

Проведенные исследования показали, что выявляемость рецепторов к эстрадиолу (РЭ+) большей опухоли составила 57,3%, рецепторов к прогестерону (РП+) - 54,3% (рис.4). При этом РЭ- статус был обнаружен у

42,7 % женщин с МЦ РМЖ, в то время как РП- вариант встречался в 45,7 % случаях.

Рецепторные фенотипы большей опухоли у обследуемого контингента больных распределились следующим образом: РЭ+/РП+ 40 случаев (30,5 %); РЭ-/РП- 40 случаев (30,5 %); РЭ+/РП- 33 (25,3 %) и РЭ-/РП+ 18 (13,7 %) случаев.

Отрицательный и положительный рецепторные фенотипы опухоли у больных мультицентрическим раком молочной железы были выявлены с одинаковой частотой - у 30,5 % пациенток.

На следующем этапе был проведен анализ зависимости рецепторного статуса большего опухолевого узла от стадии опухолевого процесса Исследование показало, что статус РЭ большей опухоли при МЦ РМЖ не зависит от стадии заболевания: отсутствие экспрессии рецепторов одинаково часто наблюдалось у больных 1-П А ст. (44 %) и при ПБ-П1Б ст. - в 40 % случаях (рис.5). В то же время положительный рецепторный статус был обнаружен достоверно (р<0,05) чаще - у 56 % больных с 1-ПА ст. МЦ РМЖ и у 60 % пациенток со ПБ-П1Б ст. стадией заболевания.

Сравнение рецепторного статуса пациенток МЦ РМЖ с регионарными метастазами (Ы+) и больных без регионарных метастазов (N0) не показало существенных различий экспрессии обоих типов рецепторов.

Оценивали также рецепторный статус не только в большей опухоли, но и в других выявленных опухолевых фокусах при МЦ РМЖ. Исследования показали, что в большинстве случаев при МЦ РМЖ имеет место одинаковый рецепторный статус опухолей у 77,8 % женщин для РЭ и у 63 % пациенток для РП. В 4 случаях из 21 при одинаковом статусе была выявлена различная степень экспрессии рецепторов от низкой и средней до высокой; лишь в 1 случае выявлен сходный (отрицательный) рецепторный статус в обеих опухолях. У 22,2 % пациенток были выявлены различные уровни экспрессии РЭ, у 37 % - различались уровни экспрессии рецепторов к прогестерону.

□ Низкая экспрессия ЕЗ Средняя и высокая экспрессия

I II Л

ПБ-ШБ

Рис.5. Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов в большей опухоли при МЦ РМЖ в зависимости от стадии заболевания

Полученные данные свидетельствуют о том, что определение рецепторного статуса при МЦ РМЖ в одной - большей - опухоли является недостаточным. В случае выявления отрицательной или низкой степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов в большей опухоли необходимо оценивать рецепторный статус второй опухоли, поскольку более чем у 20 % пациенток возможно включение в план лечения гормонотерапии.

Было установлено, что у больных МЦ РМЖ с наличием доброкачественных пролиферативных процессов в ткани молочной железы частота выявления высокого уровня/повышенной экспрессии РЭ в большем опухолевом узле была достоверно (р<0,05) выше, чем у больных без мастопатии (соответственно 58 и 45 %). Соответственно, частота выявления отсутствия/низкой экспрессии РЭ была ниже у женщин с наличием ФКМ, чем при отсутствии ФКМ (соответственно 42 и 54 %). В то же время, сравнение частоты встречаемости РП+ и РП- не выявило подобной зависимости фенотипа опухоли от наличия ФКМ.

Изучение особенностей статуса Нег2-пеи при МЦ РМЖ у 27 пациенток, которым был определен этот маркер в 2 опухолях одновременно, не продемонстрировало каких-либо особенностей. Уровни Нег2-пеи составили от 0 до 2+ в обеих опухолях, опухоли были отрицательными по Нег2-пеи.

Факторы прогноза и выживаемость при мульгицентрическом раке молочной железы.

Как видно из рис.7, кумулятивная доля выживших больных МЦ РМЖ в течение 5 лет составила более 88 %, в течение 10 лет - 70 %, а спустя 15 лет значение показателя составило 53 %. Значимых отличий значений кумулятивной доли выживших при уницентрическом и мультицентрическом РМЖ не наблюдается как по 5-, так и по 10-летней выживаемости.

Сравнение выживаемости больных в зависимости от возраста показало, что в срок до 5 лет максимальной была кумулятивная доля выживших среди пациенток в возрасте 30-49 лет, в то время как через 10 лет выше был показатель выживаемости среди женщин в возрасте 50-59 лет. Однако в силу относительной малочисленности этих групп пациенток, проживших более 20 лет, среди них не было, тогда как в группе больных в возрасте 60 лет и старше кумулятивная доля выживших в течение 15 лет составила 50 %, в течение 20 лет - 43 %.

5-летняя 10-летняя

□ УЦ РМЖ Н МЦ РМЖ

Рис.7. Сравнение выживаемости больных РМЖ

Оценка выживаемости больных с МЦ РМЖ в зависимости от стадии заболевания продемонстрировала, что в течение первых 5 лет наибольшими были значения показателя у женщин I и II стадиями болезни: кумулятивная доля выживших составила 93,2 %. Значение данного показателя для группы больных III ст. РМЖ составило 83 %, IV ст. - 48 %. Через 10 лет в группе женщин III ст. РМЖ кумулятивная доля выживших была на уровне 35 %, в

то время как в группе пациенток II ст. заболевания значение показателя составило 12%, а в группе I ст. МЦ РМЖ - 87 %. 5-летняя выживаемость также значимо различалась в зависимости от данного признака -кумулятивная доля выживших в группах больных III, II и I ст. РМЖ составила, соответственно 35, 55 и 72 %.

Полученные данные подтверждались и при анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии заболевания, составив соответственно 85,0+1,8 и 82,1 + 1,1 %. Как представлено в табл.2, максимальными значения этих параметров для 5- и 10-летней выживаемости были в группе пациенток I стадией заболевания. Обращали на себя внимание более высокие значения показателей общей и безрецидивной заболеваемости для группы пациенток III А стадией заболевания по сравнению с группой II Б.

Таблица 2

Выживаемость больных МЦ РМЖ и стадия по системе TNM

Стадия заболевания Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость

5-летняя 10-летняя 5-летняя 10-летняя

I 93,2+1,0 92,1+0,9 85,0+1,8 82,1 + 1,1

ПА 89,7+1,7 81,5+1,8 ^л+ту^ 72,8+0,8

II Б 81,7+1,1 68,6+1,8 73,5+1,5 56,5+1,3

III А 85,9+1,2 85,9+1,2 78,4+1,4 70,4+1,0

III Б 61,6+1,1 43,7+1,3 46,9+1,3 27,8+0,7

IV 25,6+1,0 - 13,4+0,8 -

Всего 85,7+1,1 79,3+1,3 76,2+1,2 63,5+1,0

Сравнение выживаемости пациенток с МЦ РМЖ в зависимости от менструального статуса показало, что до 15 лет наблюдения значение показателя кумулятивной доли выживших было достоверно (р<0,05) выше в группе женщин с сохраненной менструальной функцией. 5-летнаяя выживаемость этих пациенток составила 95 %, тогда как для женщин в меномпаузе - 85 %, через 10 лет значения показателя кумулятивной выживаемости составили, соответственно - 72 и 61 %. Однако спустя 15 лет значения кумулятивной выживаемости были практически равными - на уровне 44-46 %.

Оценка 5 летней выживаемости в зависимости от локализации большей опухоли показала, что кумулятивная доля выживших при наружной

локализации составила 90 %, в то время как при внутренней локализации 5-летняя выживаемость составила 72 %. 10 летняя выживаемость по-прежнему была выше у больных с наружной локализацией большей опухоли

- 68 %, в то время как в группе с внутренней локализацией - 53%. 15-летняя выживаемость не различалась в группах и была на уровне 53 %.

Сравнение показателя выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли показало, что при протоковом раке 5 летняя выживаемость составила - 87 %, тогда как при дольковом - 100 %. Однако спустя 10 лет в группе пациенток с дольковым РМЖ выживших не было, тогда как для пациенток с протоковым раком кумулятивная выживаемость составила 66 %.

Сопоставление данных о выживаемости больных МЦ РМЖ в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов показало, что с увеличением количества метастатических лимфатических узлов, выживаемость пациенток достоверно снижается. Установлено, что 5 летняя кумулятивная выживаемость больных со статусом N0 составила 93 %, при N1

- 83 %, N2 - 75 %. Спустя 10 лет значение показателя в двух последних группах значительно снизились (N1 - 59 %, N2 - 18 %), при этом были достоверно (р<0,05) ниже таковых в группе Ы0, где кумулятивная выживаемость составила 83 %. Аналогичными были и отличия значений показателя 15-летней выживаемости.

Оценка 5-, 10- и 15-летней выживаемости в зависимости от рецепторного фенотипа опухоли показала, что максимальным было значение со статусом опухоли РЭ+ РП-: значение показателя в эти сроки составило соответственно 97 %, 83 % и 83 %.

Сравнительная оценка выживаемости больных МЦ РМЖ в зависимости от методов хирургического лечения. На этапах динамического наблюдения у 9 из 116 пациенток (6,9 %) с мультицентрическим раком были диагностированы локальные рецидивы РМЖ. Сравнение в зависимости от метода хирургического лечения показало, что после органосохраняющего лечения рецидивы возникли у 2 из 34 пациенток (5,9 %) больных, после радикальной мастэктомии - у 7 из 99 (7,1 %) (рис.8).

Общая

После радикальной После ортаносохр. мастэктомии .течения

Рис.8. Частота рецидивов у больных МЦР в зависимости от вида хирургического лечения (п= 116)

У большинства пациенток местные рецидивы опухоли были диагностированы в области послеоперационного рубца - в 7 случаях (77,8 %) и несколько реже - у 2 пациенток (22,2 %) - вне рубца (коже и мягких тканях, оставшихся квадрантах молочной железы после органосохраняющего лечения). В 8 (88,8 %) наблюдениях рецидив опухоли был представлен единичным узлом, в 1 случае (11,2 %) отмечалось множественное опухолевое поражение.

Выживаемость пациенток МЦ РМЖ 1 стадии после выполненного хирургического лечения достоверно не различалась в зависимости от вида вмешательства. Кумулятивная 5 летняя выживаемость составила 87 % в группе тех, кому была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену и 93 % для пациенток после органосохранягощей радикальной резекции (рис.9).

Спустя 10 лет, значение показателя для женщин, подвергшихся органосохраняющему лечению, составило 84 %, а среди больных, которым была выполнена мастэктомия - 87%. Через 15 лет выживаемость пациенток, которым была выполнена мастэктомия, составила 87 %, после органосохраняющей операции - 57 %. Однако на 17-18 годах наблюдения различия практически не отличались - показатель кумулятивной выживаемости составил соответственно 57 и 59 %.

Органосохраняющая операция

Модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену

Рис.9. Выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения при I стадии заболевания Не было выявлено значимых отличий и при сравнении уровней выживаемости больных МЦ РМЖ II стадии: 5 летняя кумулятивная выживаемость составила 89 % после радикальной мастэктомии , и 100 % -после органосохраняющей операции (рис. 10). Спустя 10 лет, значение показателя в последней группе снизилось до 82 %, тогда как для женщин, подвергшихся мастэктомии, кумулятивная доля выживших уменьшилась до 67 %. Спустя 15 лет выживаемость пациенток, которым была выполнена радикальная мастэктомия, составила 56 %, а в группе после органосохраняющей операции снизилась до 42 %.

Сравнение результатов лечения по показателю безрецидивной выживаемости пациенток мультицентрическим раком молочной железы свидетельствовало, что 5 летняя кумулятивная выживаемость среди больных после радикальной мастэктомии составила 65 %. В то же время в группе больных после органосохраняющей операции показатель безрецидивной выживаемости составил 84 %. Через 10 и 15 лет значение этого показателя в последней группе также было выше, составив 82 % в оба срока наблюдения, тогда как для женщин, которым была выполнена радикальная мастэктомия -

кумулятивная выживаемость снизилась через 10 лет до 76 %, а спустя 15 лет значения показателя составило 64 %.

о.

6+■■++■ чь

й-ш-----1—у

5 1 10 1 15 гоДы

- Органосохраняющая операция Радикальная мастэктомия

Рис.10 Выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения при II стадии заболевания

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверный различий показателей общей и безрецидивной кумулятивной выживаемости при использовании различных методов хирургического лечения мультицентрического рака молочной железы. Эти результаты подтверждают мнение ряда авторов о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства при мультицентрическом раке молочной железы во внимание должно приниматься достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса и возможность удаления всех опухолевых очагов, что определяется размерами первичного рака, локализацией очагов и состоянием регионарных лимфатических узлов.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления мультицентрического рака при анализе результатов обследования 2221 пациентки с диагнозом рак молочной железы составила 5,9 %. Достоверных отличий показателей 5- и 10-летней выживаемости больных уницентрическим и мультицентрическим раком молочной железы не установлено.

2. Морфологическое исследование является основным методом диагностики МЦ РМЖ. Частота выявления мультицентрического поражения молочной железы при использовании методов маммографии составляет 48,1 %, ультразвукового исследования - 31,6 %. Эффективность дооперационной диагностики мультицентрического рака молочной железы I стадии заболевания не превышает 38,2 %.

3. Больший опухолевый узел при мультицентрическом раке молочной железы чаще всего (74,4 % случаев) локализуется в верхне-наружном квадранте. Второй и третий опухолевые узлы чаще обнаруживаются в верхне-наружном квадранте (46,7 и 41,6 % соответственно), их гистологическое строение в большинстве случаев сходно с большим узлом. Наиболее частой морфологической формой при МЦ РМЖ является инфильтративный протоковый рак.

4. При мультицентрическом раке молочной железы количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов. При МЦ РМЖ, как и при уницентрическом раке, частота метастазирования зависит от размеров опухоли.

5. Изучение рецепторного статуса опухолей при мультицентрическом раке молочной железы свидетельствует, что:

- уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависит от стадии заболевания;

- рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов;

6. Установлены максимальные значения выживаемости (5-, 10- и 15-летней) у женщин со статусом опухоли РЭ+РП-: 97 %, 83 % и 83 % соответственно, что достоверно превышает соответствующие показатели больных с иным рецепторным фенотипом. В целом положительный

рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза у женщин с МЦ РМЖ.

7. При МЦ РМЖ рецепторный статус опухолей может быть различен. При отрицательном статусе большей опухоли в 20% случаев во второй опухоли выявляется экспрессия рецепторов, что позволяет считать случай гормонозависимым.

8. Применение органосохраняющего лечения при мультицентрическом раке молочной железы 1-Н ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения в сроки 5-10 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы только в большем опухолевом узле является не достаточным. В случае выявления отрицательной или низкой степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов в большей опухоли следует оценивать рецепторный статус второй опухоли для определения возможности включения в план лечения таких пациенток гормонотерапии.

2. Оправдано выполнение органосберегающих операций у больных мультицентрическим раком молочной железы при локализации очагов в пределах одного квадранта молочной железы.

3. Органосохраняющие операции при мультицентрическом раке молочной железы могут быть выполнены как при начальных, так и при местно-распространенных стадиях рака молочной железы в рамках комплексного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Органосохраняющие операции при раке молочной железы /В.Е. Каллистов, C.B. Одинцов, E.JI. Кириллова, О.В. Крючкова // Кремлевская медицина. - 2005. - № 3. - С. 66-67.

2. Особенности рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы /ЕЛ. Кириллова, C.B. Одинцов, H.H. Виноградова, В.Е. Каллистов И Кремлевская медицина. - 2011. - № 4. - С.76-78.

3. Хирургия мультицентрического рака молочной железы. /Е.Л.Кириллова, С.В.Одинцов, Е.И.Брехов/ Хирургия.-2013.-№9,- С.14-17.

4. Опыт лечения мультицентрического рака молочной железы в МЦ УДП РФ /Е.Л.Тупикова (Е.Л. Кириллова), В.Е.Каллистов, С.В.Одинцов // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств, 17-19 мая 2001 г. - Баку, 2001.-С. 182.

5. Мультицентрическая форма роста рака молочной железы в МЦ УДП РФ /Е.Л. Туликова (Е.Л. Кириллова), С.В.Одинцов, В.Е.Каллистов // Материалы II Российской конференции молодых ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». -М., 2001. - С.401-402.

6. Мультицентрический рак молочной железы /Е.Л. Туликова (Е.Л. Кириллова), C.B. Одинцов, В.Е. Каллистов // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», 6-7 декабря 2001. - М„ 2001. - С. 185-186.

7. Современные подходы к адъювантной лучевой терапии при локализованном раке молочной железы /Т.П. Чуприк-Малиновская, Е.Л. Кириллова, H.H. Виноградова // Материалы XVI Российского онкологического конгресса. - М., 2012. - С.

Подписано в печать 31.03.2014г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №20003 Тираж: 120 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская И, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru