Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни

министерство здравоохранения и медицинскои промышленности

российской федерации

казанскии государственный медицинскии университет

На правах рукописи

ослопов владимир николаевич

значение мембранных нарушении в развитии гипертоническои

болезни

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Казань - 1995

Работа выполнена в Казанском государственном медицинск университете, г. Казань.

Научные консультанты: Ю. В.ПОСТНОВ - член-корреспондент РАМ]

действительный член РАЕН, доктор ме, цинских наук, профессор

Я.М. МИДОСЛАВСКИИ - доктор медицине! наук, профессор

Официальные оппоненты:

1. В.А.АЛМАЗОВ - член-корреспондент РАМН, доктор медицине* наук, профессор

2. Л. А. ЛЕЩИНСКИИ - доктор медицинских наук, профессор

3. Р.Г.ОГАНОВ - действительный член РАЕН, доктор медицинск наук, профессор

Ведущая организация - Кардиологический научный центр РАМН С г. Москва)

Защита состоится " Л ОЛ(¿{^Л-с^оЬ^ 1995 г. в 4^ часов на заседании специализированно/о совета ДР 084.29.99 при Казанск государственном медицинском университете С 420012, г.Казан: ул.Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета Сг. Казань, ул. Бутлерова, 496 ).

Автореферат разослан ^ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А. В. СТЕПАНОВ

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гипертоническая болезнь /эссенциальная, первичная гипертензия/ является одним из самых распространенных и опасных заболеваний человека, однако причина его до сих пор остается неизвестной. Несмотря на значительные успехи в понимании частных механизмов регуляции АД, рассмотрение их нарушения в качестве первопричины первичной гипертензии, давая надежду скорого разрешения проблемы, так и не привело к единому взгляду на природу этого заболевания. В определенной мере результирующим представлением об эссенциальной гипертензии как многопричинном заболевании, фактически комбинации нарушений взаимно-интегрированных факторов, влияющих на АД, явилась "мозаичная" теория I.Page /1956, 1967/, которую Ю.В. Постнов /1993/ рассматривает как проявление кризиса в учении об эссенциальной гипертензии, по существу демонстрацию своеобразной недостаточности концептуальных возможностей.

Г.Ф. Ланг /1922, 1948/ и А. Л. Мясников /1954, 1965/ выделили ней-рогенный фактор в генезе гипертонической болезни и подчеркнули значение наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Однако наследственная предрасположенность до сих пор не расшифрована и остается неясным - кому из потомков пробанда угрожает это заболевание, а кто останется здоровым, несмотря на воздействие провокационных факторов, способствующих подъему АД, поэтому в настоящее время ведется интенсивный поиск генетических маркеров эссенциальной гипертензии.

Сейчас показано, что наиболее полиморфной из всех генетических систем человека является система HLA /Сп.Carpenter, 1993/. Обнаружены ассоциации многих болезней Св том числе и эссенциальной гипертензии) с HLA-локусом, что объясняется либо тем, что гены предрасположенности к заболеванию локализуются преимущественно в этой области , либо тем, что для высокополиморфных маркеров проще получать данные /A.Beaudet, 1993/. Однако обнаруженные связи являются слабыми /G.Thomson, 1981; M.Simons, 1984; Л.А.Певницкий, 1988/, внесение коррекции на число тестируемых антигенов делает их в большинстве случаев не достоверными /W. Bodmer, 1973/, а в разных регионах и этнических группах одни и те же HLA антигены могут выступать и как рисковые, и как протекторные факторы /М. Gerbase-De Lima, 1989, 1992/. М. Gerbase-DeLima /1992/ отмечает, что "исследования, касающиеся HLA антигенов-А и В при эссенциальной гипертензии, были проведены некоторыми авторами, но четких связей последовательно продемонстрировано не было". При этом важно представлять себе, что HLA - это только один из многих факторов, определяющих предрасположенность к заболеванию /J.Dausset, F.Rapaport, 1993; ГГ. Н. любченко с соавт. , 1994/.

Ю.И.Бубнов, Г.Г.Арабидзе с соавт. /1993/ отмечают, что соврем* ная классификация АГ не учитывает конкретные генетические дефе! заболевания, а "по-видимому, существует большая генетическая reí рогенность АГ и современная ее классификация носит скорее bcí клинико-патогенетический характер, нежели этиологический. Будуи генетические исследования должны раскрыть эту проблему наибо; полно".

Крупным событием в учении об артериальной гипертензии явилс открытие Ю. В. Постновым /1975/ генетически детерминированных нар шений структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так невозбудимого типов в отношении транспорта Na+ и Са , которые л жат в основе первичной гипертензии - гипертонической болезни чел века и ее модельного аналога - спонтанной гипертензии крыс лин SHR. В настоящее время первичная гипертенэия рассматривается к естественное качество сложившегося в условиях мембранного "дефе та" равновесия между двумя системами регуляции водно-солевого г меостаза - плазматической мембраной клеток /в первую очередь н возбудимого типа/ и почкой, сохраняющих свою специфическую функц благодаря механизму адаптации - так называемому "ресетингу" Сп реключению). При этом активирование периферического звена симпат ческой нервной системы является не первичным нарушением регуляц АД, а обусловлено влиянием "изнутри", с уровня клеточной мишени, сама система кровообращения с аппаратом нейрогуморальной регуляц: фактически играет роль "промежуточного звена", поддерживающе: функциональное равновесие между главными эффекторами гомеоста: этих двух уровней регуляции"'' /Ю. В. Постнов, 1993/.

Мембранная концепция гипертонической болезни открывает широк! возможности ранней, целенаправленной, адресной профилактики это; заболевания, его быстрой, а также дифференциальной диагностики создает предпосылки нового подхода к индивидуально проводимой т< рапии. Рассмотрение эссенциальной гипертензии с этих позиций, bí роятно, также поможет понять причину J-образной зависимости мезу смертностью и уровнями АД, наблюдаемой в проспективных популяцио! ных исследованиях /А.Л.Чубукова с соавт. ,1982; L.Lindholm соавт., 1985/, а также будет способствовать пониманию подобнь

J-образных кривых, отражающих влияние ятрогенного снижения АД t

-

Впервые в России представление о первичной гипертензии как фун* ции двух ресетингов - клеточного и почечного - было доложен Ю. В. Постновым в Казани 28 июня 1993 г.на симпозиуме "Проблемы ар териальной гипертензии", проведенном под эгидой Ассоциации кардис логов стран СНГ.

коронарные и другие события в жизни больного /0.Samuelssoh, 1990; N.Kaplan, 1992/.

Однако за время, прошедшее с момента открытия Ю.В. Постнова, наряду с пониманием и подтверждением исключительной важности этого нового направления в кардиологии и в медицине в целом, появились новые актуальные вопросы, которые требуют своего разрешения.

Ряд исследователей в разных регионах мира /К.Ibsen с соавт., 1982; J.Funder, 1982; J.Wiley с соавт., 1984; Е.Erdmann и U.Schmi-dinqer, 1984; J.Duhm, 1984/ не смогли найти увеличения скорости Na-Li-противотранспорта в эритроцитах у больных эссенциальной гипертензией при тщательном клиническом исследовании больных с целью исключения вторичных гипертензий. M. Canal i с соавт. /1981/, D.Cusi с соавт. /1981/, M. Canessa с соавт. /1981/ обращают внимание на разной степени выраженности "перехлест" /overlap/ показателей Na-Li-противотранспорта между нормо- и гипертониками. В конечном итоге это созвучно исследованиям N.Adragna и М. Canessa /1982/, R. Schomouder и A. Weder /1989/, D.Cusi с соавт. /1984, 1990/, в которых описывается гетерогенность изменений различных видов облегченной диффузии ионов через мембрану клетки при эссенциальной гипертензии.

Неясным является отношение мембранной концепции эссенциальной гипертензии к огромному числу гипертоников с темным цветом кожи, у которых скорость Na-Li-противотранспорта для большинства больных остается "нормальной" /М.Canessa с соавт., 1984; А.Weder с соавт., 1984/, хотя есть наблюдения и несколько иного плана /М. Trevisan с соавт., 1981; J.Woods с соавт., 1982; S.Kuriyama с соавт., 1988/. Вместе с тем у негроидов эссенциальная гипертензия протекает в целом тяжелее, чем у кавказоидов /Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of high blood pressure (JNC), 1988; R.Touyz, 1991/, а частота ее регистрации в США у негроидов на 50-100% выше, чем у кавказоидов /Harrison's principles of internal medicine, 1993/.

He вносит ясности в обсуждаемый круг вопросов и часто цитируемая работа T.Saito с соавт. /1989/, доложенная на XI Европейском конгрессе кардиологов в Ницце (Франция), в которой показано, что при наличии гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией Na-Li-противотранспорт оказывается сниженным, т.к., с одной стороны, хорошо известно, что гипертрофия миокарда является основным признаком II стадии эссенциальной гипертензии (Доклад Комитета экспертов ВОЗ, 1980), а с другой - что она является сильнейшим и независимым от АД фактором риска в отношении заболеваемости и смертности у этих больных /F. Messerli, 1994/.

В этой связи нерешенным оказывается, казалось бы, простой, но важный вопрос о величине самой нормы скорости На+-Ц+-противотранс-порта в эритроцитах.

Мембранные нарушения, будучи генетически обусловленными, передаются по наследству, но как осуществляется эта передача у человека - неизвестно. Одни авторы /И. Ю. Постнов, В. А. Люсов, 1985/ обнаруживают более высокие уровни Ыа+-1л+-противотранспорта у наследст-

венно отягощенных гипертоников, другие /А. М. Кобаль, 1990/ выявля противоположную зависимость. При этом не ясно, когда (в каком во расте) начинают экспрессировать гены, ответственные за мембранн нарушения. Близким к этому представляется вопрос о различии мем< ранных нарушений, являющихся следствием генеративных мутаций, > их возможных соматических фенокопий, часть из которых, ограниче; ная одним или несколькими ростками кроветворения, может оказаты невинной Сне связанной с эссенциальной гипертензией) аномалией.

Не ясен вопрос о том, насколько велико должно быть влияние и: вестных Сили неизвестных пока) факторов риска и факторов антирис] /И. А. Гундаров с соавт. , 1988/ и в какой их совокупности для реал1 зации мембранных нарушений в гипертоническую болезнь. Сложное поставленного вопроса обусловливается тем обстоятельством, чг. обнаруженные особенности мембранного транспорта ионов можно рас сматривать и с позиции возможной их позитивной роли в процесс эволюции человека - как приспособление к измененным условиям окр] жающей среды.

Актуален вопрос о специфичности мембранных нарушений, решен! которого могло бы привести к созданию основы для понимания гомолс гичности ряда болезней, синтропия которых в настоящее время оте чественными учеными чаще рассматривается как обусловленная обшда факторами риска /А.Ю.Мельников с соавт., 1990/.

Весьма важным является вопрос о том, все ли больные эссенциал! ной гипертензией имеют мембранные нарушения, другими словами, яг ляются ли эти нарушения conditio sine qua поп или это лишь одк из вариантов болезни, которая в настоящее время понимается как re терогенное мультифакториальное заболевание, чей финальный феноти - "высокое АД" - достигается через различные генетические механиз мы, различно взаимодействующие с различными смешанными средовым факторами /D.Cusi с соавт., 1990/.

В значительной мере сложные вопросы мембранной концепции могл бы быть решены при проведении проспективных популяционных исследо ваний, но таких исследований, дорогих и прецизионных, еще очен мало. Важной особенностью и преимуществом эпидемиологических ис следований является то, что представления об этиологии гипертони ческой болезни во многом строятся на их основании и лишь такие ис следования дают истинную картину масштабов распространенности естественного течения этого заболевания в популяции. При этом из вестно, что в популяции эссенциальная гипертензия составляет 90

95% /Г.Ф. Ланг, 1950/ - 96-99% /данные экспертов ВОЗ, 1986/ всех больных артериальной гипертензией, поэтому "массовые измерения АД позволяют составить представление о распространенности именно этой болезни среди различных групп населения" /Болезни сердца и сосудов под ред. Е.И.Чазова, 1992, т.З, стр.150/.

Актуальность излагаемой темы повышается в связи с тем, что сейчас борьба с АГ все больше распространяется на популяционный уровень, т.е. активное выявление больных АГ, длительное наблюдение за ними и адекватное лечение осуществляется на крупных группах населения /А. Н. Бритов, 1983, 1984/. При этом международный опыт показывает, что оптимальным является сочетание стратегии массовой профилактики и стратегии "высокого риска" /Р.Г.Оганов, 1994/. На Западе движущей силой нового направления - стратегии профилактики -стали страховые общества, процветание которых зависит от правильного определения прогноза здоровья страхуемых. Для этого диагноз начальных форм болезни и выявление факторов риска должны опережать осознание обследуемыми своих болезней и необходимы регистрация и мониторирование факторов, влияющих на здоровье населения /Е.Е.То-гин, Б.А.Сидоренко, 1993; Р. Г.Оганов, 1994/.

В то же время нельзя оставить без внимания тезис известных американских генетиков Ch.Sing, E.Boerwinkle и клинициста S.Turner /1986/, который заключается в том, что без способности оценить генотипы трудно установить генетическую основу ответа у людей на средовые факторы Св плане повышения у них АД), поэтому большие по-пуляционные программы, создаваемые для модификации среды, могут оказаться безрезультатными в плане профилактики такого сложного, комплексного заболевания, каким является эссенциальная гипертен-зия; а известный бразильский ученый М. Gerbase-DeLima /1989, 1992/ обращает внимание на то, что "взаимное значение генетических и средовых факторов в определенной мере зависит от степени гетерогенности этих переменных во взятой популяции. Например, если среди членов популяции имеются крайние различия в потреблении соли, этот фактор будет иметь тенденции к доминированию. Если же средовые условия более гомогенны, как надо полагать случается в нормальной ситуации, тогда будут преобладать генетические детерминанты".

Мы выполняли нашу работу, надеясь, что она в известной мере будет способствовать успеху современной научной стратегии в отношении артериальной гипертензии.

Цель работы. Целью исследования явилось изучение значения д; развития гипертонической болезни разной выраженности мембраннь нарушений, оцениваемых по максимальной скорости Ма+-1л+-противс транспорта в эритроцитах, в совокупности"с НЬА антигенами и извес тными факторами риска артериальной гипертензии при длительно проспективном наблюдении за организованной популяцией.

Основные задачи исследования:

1. Изучить характеристики распределений величин трансмембраннс го Ма+-Ш+-противотранспорта у лиц с нормальным АД, погранично артериальной гипертензией (ПАП и артериальной гипертензией САГ исходно и в процессе взаимной трансформации через 3 лет наблвде ния.

2. Исследовать распространенность АГ по квартилям скорост Ка+-1л+-противотранспорта в динамике за 5 лет наблюдения.

2 Распространенность^0 ^л^^ле^е^х3^0^^"^ « ^

-3

При дальнейшем изложении результатов исследования .мы буде использовать синонимические термины "в квартилях Ка -1л -противс транспорта", "в квартилях", которые заменяют Сподразумевают пс собой) термин "у людей, имеющих величины скорости Иа-Ы -противс транспорта в определенных (фиксированных) интервалах". Объяснени понятия квартилей с математических позиций будет дано в разделе £ Здесь же поясним следующее. Анализ результатов эпидемиологическог исследования по квартилям С по квартилям величин какого-лиС показателя или фактора) является широко применяемым методически приемом статистического анализа данных. При этом весь континген исследованных людей разбивается на избранное число равных чаете С при квартальном варианте - на четыре части) с различным уровне главного изучаемого фактора - в нашем исследовании - скорост Иа -И -противотранспорта в эритроцитах С при его возрастании с минимума к максимуму). В каждом из этих квартилей можно определят распространенность АГ, инциденты АГ (за 3-ти летний срок наб людения), изучать другие факторы и устанавливать зависимость эти показателей (факторов) от уровня скорости На -П -противотранспор та. Как правило, наиболее четкие различия в распространенност исследуемых факторов выявляются в далеко отстоящих квартильнк группах, однако эти различия могут встречаться и в соседни квартилях.

3. Оценить "пороговую" величину скорости Ма+-1л+-противотранс-порта в разграничении "нормы" от "патологии" этого показателя по кратности возникновения новых случаев Синцидентов^) АГ в процессе последовательного С в сторону больших значений) - смещения- уровня разделения шкалы величин скорости Ыа+-1л+-противотранспорта.

4. Проанализировать связь появления новых случаев АГ с уровнями скорости На+-1л+-противотранспорта с учетом наследственной отяго-щенности по АГ посредством квантильного анализа скорости Ма+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах.

5. Изучить распределение НЬА антигенов в организованной популяции мужчин 30-49 лет, проживающих в г. Казани, в целом, то есть без учета скорости На+-1л+-противотранспорта в эритроцитах, и у людей, имеющих различные величины этого показателя (находящихся в разных квартилях скорости На+-И+-противотранспорта); выявить особенности распределения НЬА антигенов С частоту встречаемости) у больных АГ, имеющих разные величины скорости На+-1л+-противотранс-порта, и, насколько это возможно в рамках эпидемиологического проспективного популяционного исследования, ассоциации НЬА антигенов с АГ у больных разных квартилей скорости Ма-Ы.+-противотранспорта; оценить вклад НЬА антигенов, как факторов, среди совокупного влияния других факторов на процесс трансформации нормотоников, имеющих разные величины скорости На+-Ы+-противотранспорта, в больных артериальной гипертенэией.

6. Оценить распространенность синтропии болезней у больных артериальной гипертенэией в зависимости от уровня скорости Иа+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах.

7. Выявить особенности уровней АД, содержания электролитов Снатрия и калия) в крови и данных эхокардиографии у больных артериальной гипертензией в зависимости от величин скорости На+-1л+-противотранспорта в эритроцитах.

8. Дать сравнительную характеристику изучаемых факторов /возраст, наследственная отягощенность по АГ, индекс массы тела, употребление поваренной соли, алкоголя, статус курения, сверхуроч-

4 и....„„„..„.-.число новых случаев в течение определенного срока „ 1ППУ инцидент- число обследуемых х 1ии/"

/И. Видимски с соавт., 1986/.

ная работа/ у людей разных квартилей скорости На+-И+-против< транспорта и определить степень влияния этих факторов на трансфо] мацию носителей разных уровней Иа+-1л+-противотранспорта в болью артериальной гипертензией.

Решение поставленных задач позволило сформулировать следуют основные научные положения, выдвигаемые на защиту:

- распространенность артериальной гипертензии по квартилям Иа-Ь: противотранспорта имеет бимодальный характер с границами нижн< моды 207-275 мкмоль П на 1 литр клеток в час /II квартиль/ и ве] ней моды 348-644 мкмоль Ы на 1 литр клеток в час /IV квартиль/;

- при возникновении новых случаев АГ бимодальный характер влияш скорости На+-Ы+-противотранспорта отчетливо проявляется среди т с наследственной отягощенностыо по АГ;

- наряду с подтверждением влияния больших величин На+-Ы "'"-противотранспорта /IV квартиль/ на развитие АГ в популяции, выявле] большое значение величин II квартиля Иа+-Ы +-противотранспорг /207-275 мкмоль Ы на 1 литр клеток в час/, которое наиболее маш фестно проявляется при оценке кратности перехода в новые случаи / между лицами с наследственной отягощенностыо по АГ и лицами б< наследственной отягощенности по АГ: кратность перехода 2,2 для ! квартиля и 5,2 для II квартиля скорости На+-1л+-противотранспорт<

- совместное изучение двух факторов, имеющих жесткую генетическ; детерминацию - скорости Ка+-1л +-противотранспорта в эритроцитах НЬА антигенов - позволяет объяснить селективную трансформацию л] с исходно нормальным АД в больных артериальной гипертензией п] изучении этого процесса в квартилях На+-Ы+-противотранспорта ] время 5-ти летнего проспективного наблюдения за популяцией;

- распространенность синтропии АГ с другими заболеваниями так: имеет бимодальный характер, встречаясь в 2 раза чаще у больш II и IV, чем I и III квартилей скорости Ка+-И+-противотранспорт<

- выявлены факторы, влияющие на уровень АД в квартилях Иа+-1Л' противотранспорта с определением силы и суммарной доли этого вли; ния среди всех потенциально влияющих на АД факторов; модель многк ственной линейной регрессии, которую обычно используют для опис; ния влияния различных факторов на дисперсию АД, при включении :

исследуемых факторов больше подходит для описания АД у лиц всей когорты, чем у больных АГ, как без учета скорости Na+-Li+-npoTHBo-транспорта, так и, в особенности, когда больные АГ классифицируются по величине скорости Na+-L i.+-протавотранспорта, что обуславливается более сложным, вероятно нелинейным, характером зависимости АД от совокупного влияния этих факторов у больных АГ.

- выделены дискриминируют значимые факторы в своем совокупном влиянии на развитие АГ в популяции в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в процессе 5 летнего наблюдения за когортой из 417 человек.

- в работе реализован новый подход к классификации гипертонической болезни на основе сочетанного исследования различных маркеров генетического полиморфизма.

Научная новизна.

Впервые проведено длительное С5-ти летнее) проспективное исследование развития гипертонической болезни в организованной популяции г. Казани с изучением функционального состояния клеточной мембраны эритроцитов в отношении пассивного транспорта Na+ в комплексе с анализом антигенов гистосовместимости тканей и факторов риска гипертонической болезни.

При обследовании 417 пациентов обнаружены новые дополнительные прогностические и диагностические возможности по предсказанию развития и выявлению гипертонической болезни, возникающие при использовании определения скорости На+-1д+-противотранспорта в эритроцитах.

Установлена бимодальность влияния особенностей трансмембранного транспорта Na+ на появление инцидентов гипертонической болезни при проспективном наблюдении за популяцией. Изучение возникновения инцидентов гипертонической болезни в децилях и квартилях Na±Li+-npo-тивотранспорта в течение 5-ти лет наблюдения за крупной популяцией впервые позволило показать, что более быстрое развитие этого заболевания происходит у людей, имеющих не только высокие цифры Na+-Li +-противотранспорта - 348-644 мкмоль/л/ч СIV квартиль), но и у лиц с определенными средними величинами этих показателей в диапазоне 207-275 мкмоль/л/ч (II квартиль Na+-Li +-противотранспорта) при наличии у людей этой группы наследственной отягощенности' по гипертонической болезни. Обнаружено, что кратность появления новых

случаев гипертонической болезни в популяции среди людей с наследс твенной отягощенностью по сравнению с людьми без таковой составил 0,7, 5,2, 1,7 и 2,2 соответственно квартилям Na+-Li+-npoTHBc транспорта.

Впервые установлена взаимосвязь двух жестко генетически детерми нированных факторов - скорости Na+-L i+-противотранспорта в эритро цитах и HLA антигенов и выявлены новые закономерности трансформа ции людей, имеющих разные уровни скорости Иа+-Ы+-противотранс порта, в больных гипертонической болезнью.

Впервые обнаружено, что проявления несовершенной адаптации у лю дей - носителей мембранных нарушений реализуется не только возник новением гипертонической болезни, но и развитием ее более выражен ной синтропии с другими заболеваниями внутренних органов. Исследо вание скорости На+-Ы+-противотранспорта в популяции позволило об наружить эту повышенную синтропию не только у больных гипертони ческой болезнью, имеющих высокую скорость Na+-Li+-np0THB0TpaHcnap та CIV квартиль), но также и у больных, находящихся во второ квартиле скорости На+-1Л+-противотранспорта.

Впервые показана зависимость появления инцидентов АГ и распро страненности АГ у людей, носителей разных уровней скорост Na+-L i+-противотранспорта в эритроцитах (разных его квартилей), о сочетания с разными факторами риска методами одномерного (парно го), множественного регрессионного пошагового и многофакторног дискриминантного анализов.

Практическая ценность работы.

1. Для практики здравоохранения и страховой медицины предложен] новые прогностические критерии развития АГ в популяции.

При решении задач прогнозирования развития АГ в популяции рекО' мендуется использовать всю шкалу величин скорости Na+-Li+-npoTHBO транспорта в эритроцитах. При этом наиболее угрожаемыми по развИ' тию этого заболевания являются лица, имеющие величины II и IV ква] тилей Na+-Li+-противотранспорта: 207-275 и 348-644 мкмоль Li на 1 литр кл. в час в сочетании с наследственной отягощенностью по АГ.

2. Сочетанное с определением скорости Ыа+^1+-противотранспорт; исследование распределения HLA антигенов существенно увеличивав' возможность индивидуального прогнозирования развития АГ в популяции.

Для жителей г. Казани это означает,что здоровые носители

следующих антигенов в указанных квартилях to+-Li-противотранспорта:

имеют относительный риск развития АГ в следующее число раз больший, чем лица без этих антигенов /сила влияния/:

эти антигены будут потенциально ответственны за следующее количество больных АГ С в%) из их общего числа в каждом квартиле Иа-Ы-противотранспорта /селективный охват влиянием/:

35 во II кварт, в 12,2 раза

26 в III кварт, в 17,7 раза

\3 в IV кварт, в 4,6 раза

W3 в IV кварт, в 17,9 раза

15 % 15 % 33 % 21 %

3. В практике здравоохранения при прогнозировании и выборе мето-iOB лечения АГ следует учитывать, что у лиц II и IV квартилей ско-гасти Ма+-Ы+-противотранспорта АГ сочетается с другими заболева-1иями внутренних органов в 2 раза чаще, чем у лиц I и III кварти-гей скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa, у которых АГ развивается феимущественно без сопутствующих заболеваний.

4. Работникам профилактического здравоохранения и страховой ме-;ицины следует иметь ввиду, что носители величин II квартиля скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa начинают "вступать" в АГ уже с !5-ти летнего возраста, что реже происходит среди лиц, других :вартилей скорости Ка+-Ы+-противотранспорта.

5. Впервые для определения скорости Na+-L^-противотранспорта в ритроцитах был успешно использован отечественный атомно-абсорбци-нный спектрофотометр СА-455, изготовляемый ПО КОМЗ Сг.Казань).

6. Материалы диссертации используются при чтении лекций студен-ам, ординаторам и аспирантам Казанского государственного медицин-кого университета, а также курсантам Казанского государственного нститута для усовершенствования врачей.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены Пленуме правления ВНОТ СССР (Фрунзе, 19893, VII билатеральном а позиуме "Современные аспекты теоретической и прикладной гастрог терологии" СССР-ЧССР (Ужгород, 1989), симпозиуме MARECO (Leipzi 1989), 4-м Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 199С научно-практической конференции "Хроническое воспаление и забоя вания органов пищеварения" (Харьков, '1990), региональных научи практических конференциях "Современные методы диагностики и леч ния" (Казань-Альметьевск, 1992; Казань-Тетюши, 1993), конференци ММА им. И.М.Сеченова "Развитие идей академика В.Х.Василенко в со ременной гастроэнтерологии" (к 95-ти и 96-ти летиям со дня рожд ния (Москва, 1992, 1993); II съезде терапевтов Республики Тата стан (Казань, 1992), научном симпозиуме "Проблемы артериальной г пертензии" , проведенном под эгидой Ассоциации кардиологов СНГ и участием зарубежных ученых (Казань, 1993), научно-практическ конференции Волго-Вятского региона "Актуальные вопросы диабетол гии" (Казань, 1993), Республиканской научно-практической конфере: ции "Новые методы диагностики и лечения" (Казань-Нижнекамс; 1994), научно-практической конференции "Актуальные проблемы тер; певтической практики", посвященной 180-летию Казанского медицин! кого университета (Казань, 1994), XXVIIth Congress Ampere on Ma; netic Resonance (Kazan, 1994), Xllth International Congress < Neuropathology (Toronto, Canada, 1994), VHIth International Syi posium on SHR and Related Studies (Osaka, Japan, 1994), на засед; ниях обществ кардиологов, терапевтов, эндокринологов, совместш заседаниях обществ терапевтов и кардиологов Республики Татарстг (Казань, 1992, 1993, 1994).

Публикации по теме работы. По материалам диссертации опус ликованы 32 статьи, имеется 1 рационализаторское предложение Поданы в НИИГПЭ "Роспатент" 2 заявки на изобретение: от 22.04.£ (N гос. per. 94015013) и от 25.08.94.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лите ратуры, материала и методов исследования, результатов собственны исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических реко мендаций и списка литературы (всего 688 источников, в том числе 4 на иностранных языках). Работа иллюстрирована таблицами

рисунками.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР КГМИ в период 19871993 гг. на кафедре пропедевтики внутренних болезней Казанского государственного медицинского института им. С,В.Курашова (ректор -член-корреспондент РАМН, профессор Н. X. Амиров).

Материал и методы исследования.

1) Материал исследования. Исследование проведено на организованной популяции мужчин численностью 1022 человека в возрасте 30-49 лет на крупном промышленном предприятии г. Казани - Производственном объединении "Казанский оптико-механический завод" (ПО КОМЗ). Исследование было 5-ти летним проспективным: начато в 1988 году и закончено в 1992 году.

2) Ход исследования.

В 1988 г. был проведен 1 этап исследования - сплошным скринирую-щим обследованием было охвачено 821 человек (отклик 80,3% от представленного отделом кадров завода списка подлежащих обследованию 1022 человек) - 1-й скрининг. Это обследование включало анкетирование, измерение АД, антропометрию, снятие ЭКГ. У 648 человек (отклик 63% от 1022 человек) была взята кровь для исследования скорости Ка+-1д+-противотранспорта в эритроцитах, а также электролитов (натрия и калия),

2 этап исследования включал обследование лиц с пограничной артериальной гипертензией (ПАГ) и артериальной гипертензией (АГ), выявленных на 1-м скрининге, для оценки стабильности уровня АД^ и исключения вторичной артериальной гипертензии. Он осуществлялся клиницистом кардиологом, включал, помимо физикального, ряд лаборатор-но-инструментальных исследований и завершился составлением рекомендаций по лечению по месту жительства.

В 1992 г. был проведен 3 этап исследования, когда было повторно осуществлено сплошное обследование кардиологом тех лиц, у которых была взята кровь на исследование Ка+-1Л+-противотранспорта в 1988 году (2-ой скрининг). При этом удалось обследовать 417 человек -

5-

Эпидемиологическими исследованиями продемонстрирована предсказую-щая ценность даже однократного измерения случайного артериального давления как у взрослых /Доклад Комитета экспертов ВОЗ, Женева, 1980/, так и у детей и подростков /Международное кооперативное исследование по ювенильной артериальной гипертонии, 1983/.

отклик 64,4% по отношению к тем 648 лицам, у которых удалось взят кровь на исследование во время 1-го скрининга. У них внов было измерено АД, уточнены данные анамнеза, повторно взята кров для определения скорости Ка+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах а также проведено исследование HLA антигенов Су 292 человек).

Из 417 человек 298 составляли русские (около 70%), 119 - татар (около 30%). Из 292 человек, у которых было проведено HLA типиро вание, 206 составляли русские (71%) и 86 - татары (29%).

Исследование было сплошным и пациенты не подбирались п< национальному признаку. Указанное соотношение русских и татар : нашей когорте (417 человек) соответствовало подобному соотношени] на заводе в целом; русских - 62,3%, татар - 34,7% от общей численности работающих в 1988 г. и было близко к соотношению русских i татар в Казани - данные Госкомстата РТ по г. Казани согласно переписи населения в 1989 г.: общая численность жителей г. Казаш 1850341 чел., русских - 593739 (54,7%), татар - 439811 (40,5%).

Обработка результатов проводилась по данным исследования 417 человек, т.е. тех лиц, у которых была взята кровь во время проведения 2-го скрининга.

3) Методы исследования.

1. Опрос проводился с использованием стандартной анкеты "Анкета скрининга, на выявление артериальной гипертензии и факторов риска", созданной на основе критериев ВОЗ и Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава Российской Федерации (г. Москва). Опрос включал в себя паспортные данные, жалобы обследуемого, сведения о перенесенных заболеваниях, состоянии здоровья родителей, факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний (употребление поваренной соли, алкоголя, статус курения, уровень нервно-психической нагрузки, состояние физической активности), вопросники Лондонской школы гигиены "Опрос на боли в грудной клетке при напряжении" и "Опрос на "возможный" инфаркт миокарда" /Дж. Роуз с соавт., 1984/.

Возраст. Оценка результатов исследования проводилась в возрастных группах людей; 30-34, 35-39, 40-44, 45-49 лет и по результирующей средней.

Из состояния здоровья родителей была выделена "наследственная отягощенность по ATI СНО по АЛ. при развитии этого заболевания до 55-ти летнего возраста.

Употребление поваренной соли оценивалось в условных единицах гедусщей градации: 1 - не досаливают пищу никогда, 2 - досаливают югда, 3 - досаливают часто, 4 - досаливают всегда.

Употребление алкоголя оценивалось в условных единицах согласно ¡адаций! СГ^ не употребляют алкоголь, 1 - употребляют алкоголь раз в году, 2 - несколько раз в году, 3-1 раз в месяц, 4-1 13 в неделю, 5 - несколько раз в неделю, 6 - ежедневно. Позиции 1,2 и 3,4,5,6, кроме того, объединялись в альтернативные катего-ш "не употребляющие" и "употребляющие алкоголь" Ссоответственно) гя вычисления их процентного соотношения.

Статус курения оценивался количеством сигарет в день.

Наличие дополнительной нервно-психической нагрузки оценивалось

> параметрам: работа в ночную смену, сверхурочная работа, совме-

;ние работа с учебой и в итоге по результирующему заключению

;верхурочная работа" в альтернативном варианте "есть - нет".

Определялись: 1. средние величины этих факторов: а) в квартилях 1+-1д+-противотранспорта и б) суммарно, т.е. без учета Na^Li-npo-гаотранспорта; 2. процентное распределение градаций изучаемых 1кторов. Все варианты оценки факторов осуществлялись при различии состояниях когорты: статика 88 г. и 92 г., новые случаи АГдд.

2. М измерялось согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ L980, 1986/. В положении сидя проводились 2 измерения АД с интералом 5 минут и высчитывалась средняя этих измерений.

3. Антропометрия проводилась однократно в процессе 1-го скринин-а и включала в себя измерение роста и массы тела. Затем высчиты-ался индекс массы тела СИМТ) (индекс Кетле) в 5-ти градациях Г.С.Жуковский, 1993/: 1 гр. < 22,5; 2 гр. 22,5-25,1;

3 гр. 25,1-26,5; 4 гр. 26,5-29,0; 5 гр. >29,0.

4. ЭКГ регистровалась в 12-ти стандартных отведениях с последую-ей оценкой по Миннесотскому коду /G. Rose с соавт., 1982/.

5. ЭхоКГ и УЗИ почек проводились на ультразвуковом сканере IM 5000D (Esaote Biomedica).

6. Проницаемость мембраны эритроцитов для натрия (выявление ембранных нарушений) оценивалась методом определения максимальной корости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa в эритроцитах /М. Canessa с со-вт. , 1980; В.А.Люсов, С.Н.Орлов, И, Ю.Постнов, 1983; В. А. Люсов, [. Ю. Постнов, 1984/.

Метод заключается в измерении обмена внутриклеточного лития в сгруженных этим ионом клетках на внеклеточный натрий из среды ин-:убации. Для этого Na замещали в эритроцитах на Li путем предин-:убации (в течение 3-х часов) в среде, содержащей изоосмотическую

концентрацию LiCl при блокированной уабаином Na-K-АТФазе. О скоро ти Na/Li обмена судили по разности выхода Li Счерез 60 минут инку бации) в среду, содержащую изоосмотическую концентрацию NaCl, среду, содержащую изоосмотическую смесь MgCl и сахарозы. Кинетик выхода из клеток лития регистрировали методом атомной абсорбцион ной спектрофотометрии в эмиссионном режиме /СА-455,ПО КОМЗ,Казань Расчет максимальной скорости Na+-Li+-противотранспорта в эритро цитах в мкмоль Li на 1 литр клеток в час (V) проводился по формул

V = С A Na - A j^jg) * к , где к (коэффициент) = 33,

А - концентрация лития в среде богатой натрием,

A ^g - концентрация лития в среде богатой магнием.

Все растворы готовили на тридистиллированной воде; калибровочны растворы готовили на средах инкубации с учетом разведения пробы Кровь забирали из вены в смоченные гепарином пластиковые пробирк и хранили не более 60 минут при температуре тающего льда. Строги параметры инкубации с периодическим шейкированием, центрифугирова ния при температуре тающего льда, отбора образцов были выдержан благодаря использованию рефрижераторной центрифуги и лабораторног комплекса "Labsysteirs" (Финляндия). В исследовании использовалис: реактивы фирм "Serva", "Sigma", "BDH".,

Методика определения скорости Na -Li -противотранспорта была ос воена в лаборатории проф. Ю. В.Лостнова. Идентичность фотометрии н отечественном СА-455 и японском АА-855 была подтверждена исследо ваниями разделенных пополам супернатантов, содержащих Li, в наше: лаборатории и лаборатории проф. Ю. В.Постнова, о чем сообщалось : печати /Казанский мед. журн., 1990, 1/ и что стало предметом ра ционализаторского предложения N 666/27 от 15.04.88 г. СКГМЮ Внутри и межсерийные ошибки метода, рассчитанные по формуле:

где d-различия для каждой пары, V 2N ^ ~ число паР /А.Weder, 1987/,

составили 8,5% (N=1065) и 10,2% (N=417) соответственно.

7. Фенотипирование HLA антигенов проводилось методом двухступенчатой микролимфоцитарной цитотоксичности /Р.Terasaki, J.McClelland, 1964/.

Для выявления антигенов (1 класса) использовали 120 образцов входящих в панель набора типирующих анти-НЬА-антисывороток, производства Санкт-Петербургского института гематологии и переливание крови МЗ РФ. В анализе учитывали 9 антигенов HLÀ локуса A: Al, А2, A3, А9, А10, All, Awl9, А28, Aw36; 17 антигенов HLA локуса В: В5, В7, В8, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В21, Bw22, В27, В35, В40, Bw41, Bw70; 6 антигенов HLA локуса С: Cwl, Cw2, Cw3, Cw4, Cw5, Cw6. Лимфоциты выделяли в градиенте плотности фиколл-

верографин С d=l,077 г/см3), использовали кроличий комплемент.

Реакцию проводили в микрокамерах-планшетах Терасаки. Учет реакцш осуществлялся путем идентификации погибших клеток (с последующей градацией в процентах).

Полученные данные обрабатывались по Ю. М. Зарецкой /1983/ и I. А. Певницкому /1988/.

Вычислялись показатели:

..О - частота встречаемости Н1.А антигена (фенотипическая частота) > процентах - путем оценки процентного соотношения числа "носите-гей' антигена к общему количеству индивидуумов в выборке;

при достоверном различии частоты встречаемости антигена в срав-шваемых группах устанавливались:

!. Ий - сила ассоциации, т.е. вычислялся относительный риск заболевания - возможность развития болезни у индивидуума, позитивно-'0 по Н1А антигену, в сравнении с индивидуумом без этого маркера.

!. а - атрибутивный риск, а указывала, какой из ассоциированных с ¡аболеванием- антигенов имеет наибольшую силу ассоциации, обуслов-генную неравновесным сцеплением между геном предрасположенности к ¡аболеванию и ИА-генным маркером.

I. ЕЕ - этиологическая фракция (если > 1), которая показывала 7 часть больных АГ из общего числа больных АГ в исследуемой груп-¡е С популяции, когорте), у которых заболевание связано с наличием (анного антигена (непосредственное влияние ассоциации).

!. РГ - превентивная фракция (если йй < 1), которая показывала ту юлю случаев АГ от гипотетического числа случаев АГ, которые должны ¡ыли бы развиться в общей популяции и которые предотвращались в ¡воем развитии благодаря наличию данного антигена.

8. Электролиты крови определялись путем исследования содержания [атрия и калия в эритроцитах и плазме методом пламенной фотометрии [а пламенном фотометре СФП-1. Растворы сжигались методом распыле-шя в пламени смеси газа пропан-бутан с воздухом. Расчет содержа-1ия электролитов проводился с помощью ЭВМ "Электроника ДЗ-28". алгоритм программы заключался в построении стандартной кривой и юследующем вычислении содержания электролитов в измеряемых пробах.

Статистическая обработка результатов проводилась на ЭВМ IBM PC :Т с использованием набора статистических программ "Statgraphi.es", юрсия 2.1, Использовались параметрические и непараметрические ме-'оды статистики, которые включали в себя дисперсионный анализ с исчислением средней, медианы, моды, коэффициента асимметрии, кван-■ильный анализ распределений, корреляционный анализ, многофактор-!Ый дискриминантный анализ, одномерный и многомерный пошаговый >егрессионный анализы с оценкой силы влияния изучаемых факторов, [остоверность выборочной разности определялась по критериям Фишера ; Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1, Характеристика обследованной популяции.

На 1 этапе исследования /в 1988 г. / для выявления АГ сплошн скринирующем обследованием было охвачено 821 человек. Как указыв лось выше, проспективное исследование фактически было выполнено : когорте из 417 человек. У этих 417 человек дважды исследовала' скорость Ма+-и+-противотранспорта в эритроцитах и вся статист: ческая обработка материала была проведена для этого континген' обследованных,

Сопоставление средних величин общестатистических показателе] вычисленных для 821 человека, и исходных средних величин когор' из 417 человек, прослеженных затем в проспективном наблюдении 1 обнаружило существенных различий. Это свидетельствует о том, ч' когорта в 417 человек репрезентативна и данные, полученные на не* могут быть экстраполированы на всю популяцию.

Распространенность АГ (главного исследуемого показателя) - 17,£ (стандартизировано по возрасту) в нашей популяции среди 821 челе века и 18,2% в когорте 417 человек, обследованных на 1 скрининг« близка к средним данным распространенности АГ, полученным как i организованных /А.Н.Бритов, 1984; К.В.Марков, Ю.В.Смирнов, 1985 1987; Р. Г.Оганов, 1990/, так и на неорганизованных популяци? /В.И.Метелица, Н.А.Мазур, 1976/. Другие одномерные характеристик нашей популяции также близки к данным, полученным при обследован! неорганизованных популяций /Л. В. Чазова с соавт., 1983/. Поэтом нашу популяцию можно рассматривать как адекватную модель популяци онного исследования.

Средние величины (М-лО показателей, полученные при исследовани крови у 417 человек, таковы:

1) Na+-Li+-np0THB0TpaHC- 2) электролиты крови

порт в мкмоль Li в ммоль/литр

на 1 литр кл. в час натрий калий

плазма эритроциты плазма эритроцит

282,8-5,3 144,2-0,8 20,9±0,4 4,6±0,3 76,7±1,

О распределение HLA антигенов во всей когорте мчества людей Сабе.) и в процентах (%3/:

/у абсолютного ко-

.нтигены

.бс. >

.нтигены .бс.

.нтигены ,бс.

.нтигены .бс.

А1 А2 A3 А9 А10 All Aw19 A28 Aw36

50 157 76 32 33 33 12 22 5

17,1 53,8 26 И 11,3 11,3 4,1 7,5 1,7

В5 В7 В8 В12 В13 В14 B15 B16 B17

17 76 34 27 33 8 31 9 17

5,8 26,0 11,6 9,3 11,3 2,7 10,6 3,1 5,8

В18 В21 v2 В27 В35 В40 Bw41 Bw70

26 1 2 30 36 44 10 9

8,9 0,3 0,7 10,3 12,3 15,1 3,4 3,1

v Cw3 <v Cw5 Cw6

2 69 57 81 44 15

0,7 23,6 19,5 33,6 15 5,1

Сопоставление этих данных нашей когорты с литературными показы-ает, что среднее значение Na+rLi -противотранспорта - основного зучаемого показателя - 282,8-5,3 мкмоль Li на 1 литр клеток в :ас совпадает со средним значением - 0,29 м Eq/ml cells/hr, полу-енным при исследовании популяции в Бостоне одним из авторов мето-ики N.Adragna /1984/. Последнее, в свою очередь, находится в сере-ине приводимого I. Wiley /1984/ мета-анализа средних величин a+-Lr-противотранспорта, полученных в 6-ти популяциях мира.

Как указывалось, скорость Ка+-Ы+-противотранспорта в эритроци-ах была определена дважды у подавляющего большинства лиц с интералом в 5 лет Су некоторых людей и большее число раз). Индивиду-льно прослеженная скорость На+-1д+-противотранспорта существенно е менялась, поэтому средние величины этого показателя /М-ш/ за 5 ет практически совпадают: в 1988 г. - 294,6^10,3, в 1992 г. -91,6-9,9 мкмоль Li на 1 литр клеток в час (р > 0,53. Это подтвер-дает данные N,Adragna с соавт. /1982/, K.Ibsen с соавт. /1982/, Ю. Постнова /1983/, а также Е.А.Жаровой /1993/ относительно ус-ойчивости скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa в эритроцитах, прак-ически неизменности этого генетически детерминированного фенотипа конкретного человека, и свидетельствует в пользу возможности ис-ользования этого показателя в качестве преморбидного маркера эс-енциальной гипертензии.

Средние величины электролитов также не выходят за общепринятые ормы /В.С.Давыдов, Р.И.Литвинов, 1978/.

Для того, чтобы охарактеризовать нашу когорту в отношении е< "типичности" или "эксквизитности" с позиций генетического полимор физма, который в настоящее время может быть оценен посредство] изучения распространенности HLA антигенов, мы сравнили наши данны< по распределению HLA антигенов во всей когорте с данными, приводимыми в материалах VIII Международного рабочего совещания по тканевому типированию /VIII Уоркшопа/ "Частота антигенов локусов HLA-¿ В, С, DR у крупных этнографических групп (рас) Земли" для среднеевропейской популяции - кавказоидов (численность выборки 1000 человек) и монголоидов (ориентов) /Ю. М. Зарецкая, 1983; 3. С. Алекберо-ва с соавт. , 1993/, а также с данными по жителям г. Москвы (60( человек) /Ю. М. Зарецкая, 1983/ и др.

Распространииность антигена А2 - наиболее часто и при этом одинаково часто встречающегося антигена локуса А у кавказоидов, монголоидов /по данным VIII Уоркшопа/, а также у москвичей - в нашей когорте (53,8%) в сравнении с европейскими кавказоидами, монголоидами и москвичами различий не обнаружила. В этой связи также отметим следующее. Н. М.Семянникова, Б. Л. Расовский, Н. И. Кустова с соавт. /Свердловск, 1991/ подчеркивают, что "по данным международных Уоркшопов, у кавказоидов доминируют первые три антигена локуса А". По их данным среди 170 здоровых татар, предки которых не менее трех поколений проживали на Среднем Урале, частота встречаемости антигена А2 составляла 53,5% . При сравнении частот встречаемости антигена А2 у кавказоидов, монголоидов и негроидов /Ю. м.Зарецкая, 1983/ видно, что они составляют 45,7%, 43,2% и 27,3%, соответственно, то есть антиген А2 встречается одинаково часто у кавказоидов и монголоидов, но реже (почти в 2 раза) у негроидов.

При рассмотрении нашей когорты с позиций тех антигенов, которые

fopMHpy»T различия между кавказоидами и монголоидами, а именно, 1, A3, А9, All, В5, В8, В14, В17, наша-когорта относится к кавка-зоидам. В то же время были выявлены достоверные отличия Ср <0,05 и <0,01) нашей когорты по 12 антигенам от кавказоидов, по 8 антигенам от жителей Москвы и прослеживались различия (т.к. численность выборки по монголоидам не приводится, достоверность различий рассчитать не удается) по 12 антигенам от монголоидов, Обнаруженные разнонаправленные различия, вероятно, могут быть результатом сложных демографических процессов и взаимообмена различных этнических групп. Нетрудно обнаружить, что и жители Москвы (в свою очередь) достоверно отличаются по 5 антигенам от кавказоидов, по 8 антигенам от жителей Казани и у них тоже прослеживаются различия по И антигенам от монголоидов. И в этом нет ничего необычного, т. к. смешение этнических групп в разных районах земного шара - это знак нашего времени /W. Bodmer,- 1976; Ф.Айала и Дж. Кайгер, 1988/.

При сравнении наших данных с данными, полученными в г. Казани М. Ф. Исмагиловым, А. А.Курмышкиным с соавт, /1992/ при фенотипирова-нии сравнительно небольшой выборки - ИЗ здоровых людей - доноров станции переливания крови (58 русских, 55 татар), также были получены достоверные отличия частоты встречаемости 6 антигенов - А2, А10, А19, В5, В21, С1.

Таким образом, наша когорта с позиций ее генетической разнородности - в плане количественных различий от других популяций по наиболее доступным маркерам генетического полиморфизма - HLA антигенам, - не является эксквизитной и вполне сопоставима по этому признаку с популяцией жителей Москвы и, надо полагать, также и с жителями других крупных городов.

В то же время нами выявлено 4 антигена, частота встречаемости которых в нашей когорте достоверно отличается от частоты встречаемости этих антигенов во всех сравниваемых популяциях, причем для всех антигенов в сторону снижения - это HLA антигны А9, Al9, В5,

¡1, Эти данные в своем большинстве не совпадают Спо факту обнару-:ения различий по данному антигену или по направленности различия) : данными М. Ф. Исмагилова, А.А.Курмышкина с соавт. /1992/. Протипи-юванных доноров они расценили как "сформированную универсальную юнтрольную группу здоровых", а выявленные ими различия по антиге-:ам как "общепопуляционную характерную черту" казанцев. Обнаружение различия, вероятно, объясняются малой выборкой - ИЗ человек у нас - 292 человека), а также другими факторами. Любопытно отме-■ить, что, как характерную общепопуляционную черту казанцев, ав-■оры рассматривают достоверно меньшую частоту встречаемости антична А2 по сравнению с частотой встречаемости этого антигена у жи-елей Москвы (35,4% в Казани и 50,8% в Москве), данные по которому :ы привели выше.

Современные исследователи артериальной гипертензии все чаще ис-ользуют "эпидемиологическую" классификацию АГ, в рамках которой о уровню диастолического АД выделяются "мягкая", "умеренная" и тяжелая" АГ /JNC, 1984; A.Logan, 1987/.

оотношение мягкой, умеренной и тяжелой гипертензии в нашей когор-е представлено в таблице 1.

Таблица 1.

наименование градаций АД уровень ЛАД в мм рт CT количество больных распространенность градаций ДАД /в%/ по отношению ко всем лицам ПАГ+АГ(137ч)

мягкая 90-104 100 72,5

умеренная 105-114 12 8,7

тяжелая 115 и более 9 6,5

Как видно из таблицы, наибольшее число людей с повышенным АД в ашей когорте имеют мягкую гипертензию и ее распространенность -2,5% совпадает с распространенностью, приводимой ЛИС /1984/ -5%, так что и по этому признаку наша популяция может рассматри-аться как типичная.

При изложении материала мы будем часто обращаться к объединенной атегории "ПАГ+АГ", сознавая, что при этом имеем дело преимущест-энно с наиболее пристально изучаемой в мире категорией больных АГ мягкой АГ.

2. Описательная статистика.

Распределение значений средней, медианы, моды и коэффициента симметрии На+-1л+-противотранспорта в эритроцитах в зависимости от зовня АД в когорте при 5-ти летнем наблюдении представлено на 1С. 1 и дополнено гистограммами распределений значений Ма+-1л+-про-5вотранспорта при различных уровнях АД (рис.2).

Ci

iíü

II Й*

¡II

^ '««о til 'IIP

i®

If

í

i

. es,- i. " "

4

5s ^

©

«Vi

^ ^ à 'i i. „

S Чгсл ^ ^ -i-, "

^ © i? +. ©

^ 0 ^ lo" " » ^ ®0 vSi ^ я: ^ ^ es- см ^ y " " í ^

£ ®í > >C 1. II 'i • So, ® $ '.Мм.

. fe © *- • ^ © if) Ne i..... ^ > Ci, «ö N. чэ* " 'i

wPMMbj жшешй зтти á-/y ттт-

слот о тущт m ртичнт /тт ¿4

cù ивсцисс - мчтт ш-LP- /ipothôotpahciiopta nù ордтт-штота встршмосги значений fair пр-та оттше слит

Из этих данных следует, что, хотя по средним величинам Ыа-1л-противотранспорта в эритроцитах и получено достоверное различие Ср<0,05) между нормо- и гипертониками на 1-м скрининге, однакс цифры,оказались достаточно близки между собой: N АД СЮ 88 г. -271,7±&,3 и АГ 88 г. - 299,3-11,2, причем наиболее высокие показа^ тели Ка-И^противотранспорта оказались у лиц с ПАГ 88 г. -312,615,6 мкмоль 1,1 на 1 л кл в час. ^.Через 5 лет наблюдения существенных изменений средних величин Иа-Ы-противотранспорта в этих группах не произошло, несмотря на перемещения лиц в группах в связи с изменением у них АД.

При сопоставлении средних величин Иа-И ^противотранспорта, возникших при формировании групп N. ПАГ и АГ, которые произошли из лиц с исходно различными уровнями АД (на рис.1 обозначено полыми стрелками), указанные различия утрачиваются. При сравнении сформировавшихся при этом 9-ти "полей" лишь между двумя (расположенными по диагонали) обнаружены различия (р<0,01): "устойчивыми"

Н АД88-92сопз1 Споле 5) и ^ЗЗ-ЭгсогЫ Споле 10}'

Изучение коэффициента асимметрии (Ка) (при правильном распределении Ка стремится к 0) показало, что большинство распределений являются асимметричными, особенно представляющие группы больных АГ (!): как АГ 1988, 1992 гг., так и "устойчивую" АГ88-92сопб1 СКа: 0,6-0,9). И лишь при "устойчивом" N АД8д_д2С0П3^ (поле 5) и N АДд£ (поле 4) Ка наиболее близок к 0, что говорит за то, что лишь эти два распределения наиболее близки к правильным (вероятно из-за того, что за 5 лет наблюдения ареал нормотоников "покинули" гетерогенные по Ка+-1д+-противотранспорту гипертоники), а большинство остальных распределений, в том числе АГдд, АГс^ и "устойчивая" АГдд_д2СОпз|_ представляют из себя гетерогенные по Ма+-1л+-противо-транспорту группы людей.

Изучение гистограмм распределений значений Ка+-1л"'"-противотранспорта (рис. 2) также выявляет, что как вся когорта 1988 г., так и распределения лиц с разными уровнями АД на 1 скрининге и в конце проспективного наблюдения не представляют из себя правильных Гауссовых распределений за исключением Средние величины (показаны пунктиром) близки между собой. При наличии АГ, как.вначале наблюдения за когортой, так и через 5 лет ее трансформации, не наблюдается преимущественного "сосредоточения" лиц. с АГ в области больших величин На+-Ы+-противотранспорта, и больные АГ располагаются по всей его шкале. По форме распределения можно предположить бимодальный характер этого распределения.

3. Исследование средних величин +-противотранспорта у_ лид.

с наследственной отягощенностью по артериальной гипертензии.'

Не удается обнаружить и более высокие цифры Ка+-1л+-противотран-спорта у лиц с наследственной отягощенностью по АГ (НО по АГ) в сравнении с лицами без таковой (таблица 2).

Таблица 2.

категории общее уровни артериального давления ~~ людей кол. людей N _ НАГ А1

колич. людей колич. людей колич. людей На±1л+

271,8- 307,З1 307-

без НО по АГ 295 210 6,9* 34 21,8 51 14,6х

1988 г.

с НО по АГ 122 70 271,4- 27 319,4- 25 282-

14.4 22.5 16.5

без НО 1992 г. с НО по по АГ АГ 295 122 152 55 274,2± 7,6 250,2-14,0х® 89 26 291,2* 12,1 321,0-25,8х 54 43 28916 304- Ф

*, ©~ р<0,05 - различия при сравнении по горизонтали

Достоверных различий при сравнении всех пар - "с НО по АГ" и "без НО по АГ" (сравнение по вертикали) не обнаружено (р>0,05).

Результат взаимного перемещения лиц с НО по АГ и без таковой по уровням АД за 5 лет наблюдения и их % соотношение можно видеть в таблице 3.

б) 1988 г._Таблица 3.

категории общее уровни артериального давления

людей кол. людей N НАГ АГ

к-во людей абс. У, к-во абс. людей % к-во абс. людей %

без НО по АГ 295 210 71,2 34 11,5 51 17,3

с НО по АГ 122 70 57,4 27 22,1 25 20,5

вся когорта 41/ Ш Ь/,2 61 14,7 78 18,2

б) 1992 г.

категории общее уровне арте риального давления

людей кол. людей N 1АГ АГ

к-во абс. людей % к-во абс. людей % к-во абс. людей %

без НО по АГ 295 152 51,5 89 30,2 54 18,3

с НО по АГ 122 53 43,4 26 21,3 43 35,3

вся когорта 417 ¿ОУ 49.2 11У ■¿7. ь УУ ■¿з.з

При наблюдении за трансформацией лиц, имеющих НО по АГ и без таковой, видно, что лица с НО по АГ сделали большой "вклад" в групп} больных АГ. Так, в 1988 г. больных АГ с НО по АГ было 25 человек, что составляло 20,5% от всех лиц с НО по АГ (122 чел.), а в 1992 т этих больных стало 43 человека, что составило уже 35,3% от тех же 122 человек. Лица же без НО по АГ практически не увеличили числс гипертоников за 5 лет наблюдения, а смогли сделать "вклад" лишь i число лиц с ПАГ - количество последних увеличилось с 34 человек е 1988 г. (11,5% от всех лиц без НО по АГ в когорте - 295 человек) до 89 человек в 1992 г., что составило 30,2% .

Сказанным иллюстрируется влияние статуса "НО по АГ" на прогрес-сирование заболевания в нашей когорте.

В целом же лица, имеющие НО по АГ (122 чел.), составляют 29,3°/, (от 417, чел. всей когорты). Среди 76-ти больных АГдд (АД>160/95)

25 больных с НО по АГ составляют 32,9%, а среди 137 больных ПАГ+АГ88 (АД>140/90) такие больные (52 чел.) составляют 37,9% .

Таким образом, лица с НО по АГ составляют меньшинство не только по отношению ко всем людям в когорте - 29,3% , что вполне естественно, но и по отношению к лицам с самой АГ - 32,9% . Это, впрочем, соответствует позиции А. Я. Мясникова /1965/, когда он писал, что "в большинстве случаев гипертонической болезни указаний на наследственную предрасположенность к ней не имеется" (стр. 45).

4. Исследование границы "нормы" и "патологии " Na-Li -противотранс порта.

В эпидемиологических исследованиях большое значение для установления влияния исследуемого признака на развитие заболевания (рассмотрение его как фактора риска) придают изучению связи этого признака с заболеванием при наблюдении появления новых случаев (инцидентов) заболевания. Подобным приемом мы воспользовались с тем, чтобы определить границу "нормы" и "патологии" Na+-Li+-npora-вотранспсрта в эритроцитах по тому его уровню, при достижении которого ожидалось нарастание инцидентов АГ. Можно упомянуть, что граница нормы и патологии самого артериального давления, в известной мере условная, была выработана при сопоставлении уровней АД и наблюдения появления повышенного риска развития смертельного исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, который мог быть снижен под влиянием терапии /Harrison's principles.., 1993, Г.Арабидзе, 1993/.

С этой целью мы определяли условный показатель кратности (К) путем деления выраженного в % числа новых случаев АГ, возникших у людей с более высокими цифрами скорости ^+-1л+-противотранспорта, на число новых случаев АГ (также выраженное в %), возникших у людей с более низкими цифрами скорости Ка+-1л+-противотранспорта, при последовательном перемещении условного уровня разделения ко-

горты от меньших к большим цифрам скорости Ка+-1л+-противотранс-порта. Эта процедура была применена как среди всей когорты целиком, так и отдельно среди лиц с наследственной отягощенностью по АГ и без таковой (рис.3).

Установлено, что для всей когорты целиком (т.е. без учета НО по АГ) "влияние" скорости Ка+-1л+-противотранспорта на появление новых случаев АГ начинает сказываться приблизительно с уровня 220 мкмоль И на 1 литр кл. в час, т.е. с уровня, обычно воспринимаемого большинством исследователей как устойчиво "нормальный", причем без усиления влияния последовательно больших величин скорости Иа+-1л+-противотранспорта. Для частей когорты с НО по АГ и без таковой обнаружены свои особенности влияния скорости На+-Ь1+-проти-вотранспорта: в области 210-270 и 370-420 для лиц с НО по АГ и уровень меньше 230 мкмоль И на 1 литр клеток в час для лиц без НО по АГ-

При этом выявлено, что среди лиц с НО по АГ кратность появления новых случаев АГ имеет в среднем величину 2,0, что означает, что для этой категории лиц каждые последующие большие значения скорости На+-1д+-противотранспорта способствуют в 2 раза более частому возникновению инцидентов АГ в популяции, чем соответствующие меньшие значения скорости Ма+-1д+-противотранспорта.

Таким образом, среди лиц с НО по АГ влияние скорости Ма+-1л+-про-тивотранспорта на развитие гипертензии проявляется намного отчетливее, чем среди других категорий людей. Однако и здесь это влияние нельзя охарактеризовать как прогредиентное, также как создающее значительный перелом, "скачок" в плане появления инцидентов АГ. Скорее можно выделить области шкалы На+-Ы+-противотранспорта с определенными особенностями этого влияния.

Анализ части исследования, касающийся поиска "нормы" скорости Ка+-1л+-противотранспорта, а также анализ предшествующих разделов, где проводилось изучение средних величин скорости Ка+-1л+-противо-транспорта применительно к разным состояниям когорты, позволяет сделать следующее предварительное заключение. Во-первых, вероятно, не существует однозначно "нормальных" Сневысоких) и "патологических" (больших) величин скорости На+-Ы+-противотранспорта, которые прямолинейно были бы связаны с наличием АГ и появлением инцидентов АГ в популяции; во-вторых, выводы, которые делаются на основании средних величин скорости Ка+-1л+-противотранспорта, не могут характеризовать изучаемые явления сколько-нибудь исчерпывающе и для

ZZ Put S.

ттность nomma ноош саушв аг в ногорте

ЗА ЖГ ИАМЩШ â ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ тзшш ёчг-ттт 4BH/HEHHF УРОВНЯ мзделенм

/шйг _ слтиАГ

мсп

торт с но m /¡г

НОШЕ Ап

ШШнГ

¿M 1 1 л (у-)

J 1 11

i i

í lb

i|a a| о

** ********** * *

* * * **

* *

ср а°а £ о a

* * **** * * * *

* .. *

oacraao QD" D

тптгорш юно шаг

£ - К мгносгь ^ 4-а

О 11 i г 111111111111 iq 1111114 м 111 ¡я 1111111111111111111111111111111111 >•

30 130 230 330 430 530 630 Na+-Li+- ПРОГИ&ОГРАНСПОШ"

-о- ш шор га

¿L появления нш oa'/wö À Г в тот в цщ&м мгши/ зтшй *-ffr /ро то/рш/û к урозт рлз^тя) ß - %/юття тш сшв У f з торг? зпрцт втших зимний fa-¿У- // /ж ш/м /г mm мярашр)

эешения поставленных задач необходимо применение иного варианта дисперсионного анализа - квантильного анализа, что подразумевает эаэделение когорты по величине скорости ^+-Ы+-противотранспорта 1а квартили и децили и, в-третьих, наиболее продуктивной оценка эезультатов исследования может оказаться при акценте внимания на наследственную отягощенность по АГ.

5. Исследование квантильного распределения скорости Иа"1"-!,!+-противотранспорта.

Предыдущая часть анализа полученных результатов показала, что использование только средних величин скорости Иа+-1л+-противо-гранспорта является недостаточно продуктивным. При этом невозможно учесть крайние значения скорости Ка+-1л+-противотранспорта, а, как Зыло показано, гистограммы распределений скорости На+-1л+-противо-гранспорта даже "устойчивой" АГ имеют черты мультимодальности :рис.23. Если же графически представить реальную дисперсию всех 417-ти индивидуальных величин скорости На+-Ы+-противотранспорта :реди нормо- и гипертоников нашей когорты Срис.43, то обнаружива-этся большая область "перехлеста", зоны захождения сравниваемых ареалов. Выше было показано, что исследование средних величин скорости На+-Ы+-противотранспорта позволяет выявить лишь общую тенденцию в одной большой группе по отношению к другой. Эта тенденция экаэывается неустойчивой при наблюдении за последующей трансформацией людей с исходно разными уровнями АД, что не позволяет перенести результаты исследования в популяции, полученные таким образом, на находящегося в зоне "перехлеста" конкретного человека.

Исходя из сказанного, нами было предпринято исследование квантильного^ распределения величин скорости Иа^И^противотранспорта.

Границы 4-х квартилей скорости На+-И+-противотранспорта и общее количество людей в них приведены в таблице 4.

э Квантили Сквант - часть) - это абсциссы вертикальных линий Сточки на горизонтальной оси X), которые рассекают площадь под кривой плотности распределения С плотности вероятности) всех возможных событий С в нашем случае - индивидуальных величин Иа^Ы'ьпротивотранс-порта) на равные части, что предполагает одинаковую вероятность попадания случайных величин Ст. е. величин Иа'НГ^противотранспорта

каждого исследуемого) в каждую из этих равных частей /Г.Корн,

.Корн, 1968/. Деление на квартили и децили - это, соответственно, деление на 4 и 10 частей. В нашем исследовании под термином квантиль мы понимали межквантильное расстояние.

АЙЛИ'вг .

-1960 г.

OV

1992. г.

Рис. '4

0X0

*

• •

450-

1QQ--

50-

# $

5 • •

• *••

V

V **•

Л 0000

Â

о о

<§?

• •

& ïv

ешгстг

OOikuO

л

• ••

Ч'Л

-л«

V,"

-Х-. *

Wo«

OOÍ 00 0®0 о о о

0*0 о

V

о _ о '

• »• • »

• •• • •• • •

0 - ш . - аг с ал > 140/30) * сНОпоАГ

_Таблица 4.

квартили Иа-И^противотранспорта I_П_П_IV_

величины Na-Li-противотранслорта oo_?nR ?г>7-?7ч отъ-оцп -э/iq-r/iи в мкмоль Li на 1 литр кл. в час _Ub dQi 34' J48 b44

количество людей в квартилях 104 104 103 106

Распространенность АГ в квартилях Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa представлена на рисунке 5 С верхняя половина) в процентном значении к общему количеству людей в квартилях (левая часть рис.5) и к общему числу больных АГ (правая часть рис.5).

Обращает на себя внимание бимодальность распространенности АГдд (76 больных с АД>160/95) (позиция 1) - 24% и 22,6% во II и IV квартилях и лишь 11,5% и 14,5% в I и III квартилях, причем, в I

квартиле гипертоников достоверно меньше, чем во II и IV, но не в ' р

III квартиле (на основании критерия согласия х р<0,05).

В распространенности же ПАГ+АГдд (137 больных с АД>140/90) (нижняя половина рис.5) эта бимодальность проявилась еще отчетливее (позиция 3): распространенность ПАГ+АГ во II квартиле (39 %) достоверно больше таковой в I квартиле (21,2 %) (р<0,01) и в III квартиле (26 %) (р<0,05). В свою очередь, распространенность ПАГ+АГ в

IV квартиле (44 %) достоверно больше таковой в III квартиле р<0,01) и в I квартиле (р<0,01), но не отличается так же, как это было отмечено выше для АГ, от распространенности ПАГ+АГ во II квартиле скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa.

При рассмотрении НО по АГ на период 1988 г. обнаруживается наибольшее число таких больных во II и III квартилях Na+-Li+-np0THB0-транспорта как по отношению к общему числу людей в квартилях (поз. 1 и 3), так и более наглядно по отношению к общему числу больных АГ в квартилях (поз. 5 и 7) с максимумом сосредоточения таких больных во II квартиле скорости Ка+^1+-противотранспорта.

Причем, если по общей распространенности ПАГ+АГ(88) I и III квар тили не отличались между собой (поз.З), то по количеству наследственно отягощенных гипертоников и в абсолютных числах (5 и 14 чел.), и в % отношении (по отношению ко всем больным в квартилях) - 22,7% и 51% - наследственно отягощенных гипертоников было более, чем в 2 раза в III квартиле, чем в I (поз.З). Достоверно отличалось также число больных АГ с НО по АГ в III квартиле по отношению к IV квартилю (р<0,05) среди больных АГ (АД5160/95) (поз.5).

Через 5 лет наблюдения за когортой (в 1992 г.) распространенность АГ по квартилям стала

I кв. II кв. III кв. IV кв.

для АД > 160/95 20 % 25 % 22 % 26 %

для АД > 140/90 43 % 55 % 45 % 59 %

Рис.5

распространенность а,т в шртшм mr-mwoomcmA-

a) s шцвт ¿/г wvro шм щей ¿ &тшщ ¡Je ященщ m ощего шм mtm •

с /й,- rWK)

ni

Г- А

М-

SB

Р-Г о.

23т. êâ.sx

¿Am

Й ад

im г.

/!Г res:

п. s

31,4 /. АГ jl

с йот rsS

ù

¡} ¿17 2t>7 Ífi ¿» s*) Hi

25ч.

15ч.

s/s £4l.

лТ.

S9í>2 г. 417ЧЕЛ.-100 '/.

/гт.

У. ¿SX

2ВШ

2im Sir.

.MX

2tJK ra R pi Й

H PM m 1 . IV '

/>г

CHODT91Ö. ■Й-

СШШ)

211.

204. 1

/«Л гзч.

m

2.7ч.

4 Р<О.ОТ "t*

ршжтцтосгь ш+аг £ ттт ¿/¿'-¿г-прогштрмспорта

з) i rnmrn оговщего.шш штт е/е /гщетх or wticm шш вомни/ аг

, "... i '"'"ду

x

41-

п 3

22.7Л

п«

2ÍM

Щ 114

tm m*

tWr-{/MГ *-¿rJ /37

-3 г- -f-,

ttvi Mix

«ra

19%

y.' ш

SI (Я

г на от ц? ff.

MX

JíX

а

hß7.

HS

I SM) ,-,

'ort

згу. тг'/г

С Mû ОТ £121.

5*чб< 2 гг. tów

SX ta 4D7a oz /////Л WA six

/о**. 1Û5 9. m*

Я ^ }/í 3** m

-i, - р mu шинными ЛГ шз mu tiopoàr , t_í - p ищ/ втшши АГ с HQ по АГ

Л - ere еош№ ттмшо* wmmm; mm - тш#е с но по /гm «ей к ткан иг в mmmi //sí > Шгтмж мжшш гкптснзиЕи с жшсгвенной олтцетепю ло А Г

И хотя черты бимодальности продолжали прослеживаться, достоверность различий по квартилям утрачивалась.

При этом соотношение лабильной и стабильной АГ среди всех больных АГ было 44,7% и 55,3%, среди больных АГ с НО по АГ - 36% и 64%, что близко к данным, приводимым А.Н.Бритовым /1983/, Р. Г. Огановым и А.Н. Бритовым /1984/, а также S.Julius (JJSA^ /1994/. Существенных различий этого соотношения в квартилях Na-Li-противотранспорта (которое было подобно общему) не наблюдалось.

Здесь важно отметить, что прирост гипертоников происходил не только и не столько среди людей - носителей высоких цифр Na+-Li+-противотранспорта, - сколько среди носителей всех его значений.

В то же время заметно перераспределилось число больных с НО по АГ в квартилях скорости На+-1д+-противотранспорта, достигнув 58% во II квартиле и 37% в IV квартиле, при распространенности в 40% и в 12,5% в тех же квартилях в 1988 г. По этому показателю - числу больных с НО по АГ, - II квартиль стал достоверно отличаться от I квартиля (р<0,05) (58% и 28% соответственно) среди больных АГ (АД>160/95) при сравнении с общим числом людей в квартилях (поз. 2) и при сравнении с общим числом больных АГ в квартилях (15,5% и 6,2%) (поз.6). По этому соотношению больных с НО по АГ продолжает сохранять свое отличие II квартиль от I квартиля и среди больных ПАГ+АГ (АД>140/90) Ср<0,05).

6 Изучение зависимости появления инцидентов АГ от уровня скорости Na'''-Li'''-противотранспорта,

Наиболее продуктивным анализ такой зависимости очевиден при более подробном разделении когорты по уровням скорости Na+-Li+-npo-тивотранспорта, однако неизбежно возникающая при этом малочисленность изучаемых подгрупп в то же время может не позволить сделать выводы репрезентивными. Для решения этой задачи когорта, а в математической интерпретации - площадь под кривой распределения, была поделена на 10 частей - децили скорости Ыа+-Ц+-противотранспорта. Границы децилей и количество людей в них представлены в таблице 5.

Таблица 5

номера децилей I Ii Ш IV V

границы децилей Иа-Ь1-противотранспорта 30-155 156-189 190-219 220-249 250-275

общее количество людей в децилях 41 41 43 41 42

номера децилей VI VII VÜI IX X

границы децилеи Ыа-Ь1-противотранспорта 276-298 299-327 328-370 371-426 427-693

общее количество людей в децилях 41 42 40 44 42

В процессе 5-ти летнего наблюдения за когортой возникло 55 нов случаев АГ и 124 новых случаев ПАГ+АГ. Такое количество больн дало нам возможность провести изучение зависимости новых случа АГ от уровня скорости На+-Ы+-противотранспорта следующим споо бом.

Сначала было определено абсолютное число новых случаев АГ в ка: дой дециле, затем относительная величина - инциденты АГ в кажд! дециле С в %3 в сравнении с количеством людей в дециле. При эт< анализ релятивных величин проводился в 2-х вариантах: 13 по отн( шению ко всем людям в децилях Скоторые рассматривались в качест) знаменателяЗ и 23 при исключении из числа этих людей больных АГд;

т.е. лиц, которые не влияли на появление новых случаев АГ в 19Е г. Появление новых случаев АГ рассматривалось для всей когорты целом и раздельно для частей когорты с НО по АГ и без НО по А] Затем проводилось сопоставление появления инцидентов АГ среди л] с НО по АГ, выраженное в %, с появлением инцидентов АГ среди т без НО по АГ, также выраженное в У,, т.е. определялась кратное! переходов в АГ. Эта кратность переходов в АГ вычислялась для каз дой из десяти децилей, и в итоге для каждого из 4-х квартиле ^ -Ы -противотранспорта. Конечный результат приведен к той ис хорной, форме восприятия и анализа когорты - к 4-м квартил? Иа -1д -противотранспорта, - для которой уже была проведена обра ботка материала и выше были представлены предварительные заключе ния.

Полученные результаты представлены на рисунке 6 и суммированы таблице 6.

Таблица 6. Кратность появления инцидентов АГ среди лиц с наследст венной отягощенностью по АГ по отношению к появлению инцидентов А среди лиц без наследственной отягощенности по АГ (кратность пере ходов в АГ)

децили N3 противотс анспорта I II III IV V VI VII . VIII IX X

Кратность перехо-' дов в АГ без исключения АГ 88 0,5 0,9 1,9 00 4,4 0,6 1,1 3,7 2,4 2

при исключении АГ 88 0,4 0,96 2,4 00 4,5 0,4 1,3 3,2 2,3 2

63 в квартилях Иа"'"-1л">'-противотранспорта

квартили противотс На+-1л+-»анспорта I II ■ III IV

Кратность переходов в АГ без исключения АГ 88 0,7 4,3 ' 1,3 2,6

при исключении АГ 88 0,7 5,2 1,7 2,2

Исследование показывает, что инциденты АГ появляются по вс шкале скорости Ка+-И+-противотранспорта, а среди лиц о НО по имеется бимодальность появления инцидентов АГ с 1-м подъемом границах III-V децилей С190 - 275) и со 2-м подъемом в границ; VI 1-Х децилей, т.е. от 299 до 644 мкмоль Ы на 1 литр кл. в час Эта бимодальность еще более упрочивается и подчеркивается п] сравнении появления инцидентов АГ среди лиц с НО по АГ с таковь среди лиц без НО по АГ, т.е. при определении кратности переходов АГ (рис.6, часть А, поз.IV).

При изучении этого явления в квартилях скорости Ка+-1Л+-противс ранспорта Стаб.66, рис.6 - нижняя, результирующая его часть ) о с наружено, .что лица с НО по АГ, находящиеся во II квартиле скорост Иа+-1л+-противотранспорта С 207-275 мкмоль 1д на 1 литр кл. в час) в 5,2 раза чаще становятся гипертониками, чем лица этого же квар тиля, но без НО по АГ.

В то ке время лица с НО по АГ, находящиеся в IV квартиле С348 644), в 2,2 раза чаще становятся гипертониками, чем находящиеся . этом же квартиле лица без НО по АГ.

Важно отметить, что без исследования скорости На+-Ь1+-противо' транспорта, имея лишь анамнестические данные по наследственно! отягощенности по АГ, можно предполагать, что в равной мере все лица в популяции, имеющие НО по АГ, в среднем в 1,7 раза чаще стану: гипертониками, чем лица без НО по АГ. Этот вывод делается на основании того, что инциденты АГ С23 чел.) среди всех людей с НО по А1 С122 чел.) составляют 18,4%, инциденты АГ С32 чел.) среди всех людей без НО по АГ (294 чел.) составляют 10,8% и кратность переходе в АГ (18,4% : 10,8%) равна 1,7.

Таким образом, исследование скорости Ма+-1д+-противотранспорта в сочетании с НО по АГ позволяет представлять дифференцированный прогноз заболеваемости АГ и выделять селективные группы риска.

Для того, чтобы убедиться в том, что обнаруженная бимодальность переходов в АГ по шкале величин скорости Ма+-1д+-противотранспорта в зависимости от наличия от НО по АГ не является случайной, этот феномен был проанализирован на большем числе гипертоников при включении в рассмотрение не только новых случаев АГ, но и всех новых случаев ПАГ (рис.6, правая часть). При этом можно было предположить, что если наблюдаемая бимодальность случайна, то, вероятно, в связи с тем, что из "вливающихся " ПАГ лишь 1/3 этих людей представляет будущих гипертоников, то наблюдаемый феномен скорее ис-

чезнет. Если же этот феномен не случаен, то за счет большего количества наблюдений он может быть только упрочен.

Как показано на рисунке 6 (правая его часть), добавление большего числа людей в рассмотрение этой зависимости "уплотнило" распределение и подмеченные тенденции обозначились еще рельефнее.

Так, при рассмотрении появления инцидентов ПАГ+АГ в децилях Na^ Li-противотранспорта всей популяции (без разделения на НО и без НО по АГ) как будто бы не обнаруживается влияние Na-Li^npoTHBOTpaHC-порта на этот процесс: в самых крайних децилях - I и X - имеется некоторое увеличение появления инцидентов ПАГ+АГ в сравнении с устойчивым средним уровнем в большинстве децилей Na-Li-противотранспорта (не достигающее достоверности различия). Однако при рассмотрении этого процесса среди людей с НО по АГ вновь и еще более наглядно выявляется подмеченная ранее бимодальность в появлении инцидентов (АД>160/95). Замеченные некоторые "неровности" на подобном децильном распределении появления инцидентов АГ среди людей с НО по АГ (при меньшем числе участников - 55 больных АГ) (рис.6, левая его часть, поз.II) здесь (при большем числе участников - 124 больных ПАГ+АГ) как бы "сглаживаются" (рис.6, правая его часть, поз. II) и можно отчетливо видеть два максимума - в области IV де-циля (220-249) и IX дециля - 371-426 мкмоль Li на 1 литр кл. в час. При этом выявляется достоверность различия (р<0,05) между инцидентами ПАГ+АГ в относительно малопродуктивной по гипертензии VII децили С299-327) и продуктивной IX дециле Na-Li-противотранспорта (371-426 мкмоль Li на 1 литр кл. в час). Кратность переходов ПАГ+АГ (рис.6, поз.IV справа) также подтверждает наличие бимодаль-ности, как это было показано для появления инцидентов АГ (АД>160/95 мм рт ст), но с несколько меньшей амплитудой I моды.

Таким образом, проведенный анализ появления инцидентов АГ в сопоставлении со значениями всей шкалы величин скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa при 5-ти летнем наблюдении за популяцией показал продуктивность такого подхода в изучении взаимосвязи АГ и мембранных характеристик эритроцитов. При этом было выявлено, что наследственная отягощенность по АГ ассоциируется не только и не столько с высокими цифрами скорости Na+-Li+-npoHBOTpaHcnopTa (IV квартиль), сколько с определенными средними значениями этого показателя (II квартиль).

7. Исследование HLA антигенов.

Величина скорости Na+ -Li+ -противотранспорта в эритроцитах гене тически детерминирована /М. Canessa с соавт. , 1980/ и, как было по казано, неоднородный признак - наследственная отягощенность по А - ассоциируется с его различными уровнями. В то же время негрудн заметить, что среди лиц даже с высокими величинами скорост На+-1Л+-противоранспорта - IV квартиль и IX, X децили - лиш 22,6%, 23% и 20% этих людей Ссоответственно) являются гипертоника ми, а большинство остаются нормотониками, несмотря на высоки уровень скорости Иа+-1л+-противотранспорта.

В связи с этим можно предположить, что исследование HLA антиге нов (также генетически детерминированного фактора), с одной сто роны, может быть полезным для углубления характеристики генетичес кой разнородности эссенциальной гипертензии, своеобразно распреде ленной по шкале скорости Na+ -Li+ -противотранспорта в популяции, с другой - поможет выяснить закономерности селективной трансформа ции носителей разных уровней скорости Nat -LÎ -противотранспорта : больных АГ. При этом нельзя не считать, что многие другие факторы потенциально влияющие на развитие АГ (возраст, масса тела, упот ребление поваренной соли и т.д.), не несут на себе и на своем вли янии генетической детерминированности. Однако исследование HLA фе нотипа, в плане изучения его влияния на процесс развития АГ, може1 оказаться генетически более однозначным, по крайней мере выражен ность самого HLA фенотипа и его "сцепленность" с другими генети ческими маркерами болезней, в том числе с маркерами АГ, практичен ки не зависит от средовых факторов.

Данные по HLA фенотипированию во всей когорте целиком были под] представлены при общей характеристике обследованной популяции.

Распределение HLA антигенов у всех людей в квартилях скорост] Na+-Li +~противотранспорта достоверных различий не имеет (рс>0,05) лишь в отношении антигена А10 прослеживалось некоторое снижени« частоты встречаемости при увеличении номера квартиля.

Сравнение частот встречаемости HLA антигенов среди больных АГ i здоровых проведено в 2-х вариантах:

1) без учета скорости Ка+-П+-противотранспорта - при сравнени; всех больных АГ (en masse) со всеми нормотониками, т.е. так, Kai это делали другие исследователи эссенциальной гипертензии (до нас;

2) в квартилях скорости Na+ -Li+ -противотранспорта, т.е. при предварительном разделении людей на группы в зависимости от выраженности промежуточного фенотипа - состояния катионного транспорта через мембраны, имеющего жесткую генетическую детерминацию СЮ. В. Постнов, С.Н.Орлов, 1983; Ю.И.Бубнов, Г.Г. Арабидзе, 1993).

Результат HLA типирования при сравнении больных АГ и здоровых оценивали в следующей последовательности Срис.7):

1. В статике 1992 г. При этом сравнивались

со здоровыми: позиции рисунка 7:

1) больные АГ С70 человек) поз.1.

2) больные ПАГ+АГ С153 человека) поз. 2.

2. В динамике - при проспективном наблюдении

за трансформацией нормотоников в гипертоников

С4 варианта "перехода" в АГ):

1) N--------► АГ С30 больных) поз.З.

2) N и ПАГ —► АГ С41 больной) поз.4.

3) N--------> ПАГ+АГ (76 больных) поз. 5.

N --------> ПАГ+АГ

4)

ПАГ------► АГ

(30 больных) поз.6.

На рис.7 дана информация по тем HLA антигенам, по которым хотя бы однократно было обнаружено достоверное (или близко к достоверному) различие при статистической обработке данных в представленных 6-ти позициях. При этом расчеты проводились как по Ю. М.Зарец-кой, т.е. без поправки Иейтса, так и при вычислении х ^ с этой поправкой; при известных условиях - по точному методу Фишера; использовался также расчет ^ с помощью ожидаемых частот.

При этом важно было "не упустить" полезную информацию, которая открывалась при впервые проведенном сочетанном исследовании скорости Ка+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах и HLA антигенов.

Важно представлять себе, что мы имели дело не просто с исследованием HLA антигенов у больных и здоровых в популяции (в произвольно избранной группе интереса) (и тех, и других en masse), под которым обычно понимают лишь исследование в определенной этнической или какой-либо иной группе, и при котором, как правило, производится (и это является совершенно оправданным) специальное "накопление" больных для выявления различий со здоровыми. Нами проводилось эпидемиологическое популяционное исследование, которое, уже согласно своей дефиниции, предусматривало изучение естественного распределения факторов интереса в популяции. Применительно к нашим задачам - это исследова^ие.естественного распределения как больных АГ по шкале скорости Na-Li-противотранспорта, так и естественного распределения HLA антигенов, так же, как и всех других факторов.

шршшость тенденций влияния hla на развитие аг

е шртиш скорости им/-противотрлнспорга

частоты встречаемости hla антигенов б МИЩУШИ когорте

Рис л

SEI HEU iiíii* югшшеда i) s ншш Ж-Ь-ПМШШЙШРГА »m шшм и имшш -иш шшшн. и зцптн

I. 8 АШМИКЕ ЗА ПЕТ НЛ5АЮАЕННЯ i

uífsui »гв "«jj »|

г. № юеш£ м.яаг —лг/* u0/9s/

(Т.4 (Ч чг

liUkt *l V

41 •

П.6 И

IWIÎAt II — ГЦГ< аг/>И!/®/

U 7

Ilwim „ 1

_ Ii 4U. I

Ï 'Ä1 -pi

i при 1и:ще я — nur • аг />

п*Г|Т--аг i

li'HK

n.i'ï

1 g. 6 СТШКС 1882 год* Г

АГ/>«/и/ J,

1ИИ1—

Еа" Ш I El i

я.2

г. наг ir /*ш/и/ / /

*J«uiWiî»iaiS!i i'}»« *

fWK.™ ':

» i *

Как видно из рисунка 7, без учета скорости Na+-Li"'"-противотранспорта частота встречаемости выделенных 9 HLA антигенов у больных АГ и здоровых в целом представляет из себя практически "зеркальное" соотношение. И можно было лишь условно выделить большую частоту встречаемости антигенов A3 и В12 у больных АГ, т.к. эти различия не достигали достоверности, несмотря на то, что число больных АГ - 70 и 135 (позиции 1,2)- было вполне сопоставимо с количеством больных АГ в исследованиях других авторов. Антигеном, по которому различие по частоте встречаемости оказалось наиболее ализким к достоверному (по Ю.М.Зарецкой р<0,05, рс>0,05), был антиген Сб.

Интересно отметить, что большую частоту встречаемости антигена В12 у больных АГ находили К.Geisthorpe с соавт. (Англия) (у кавка-зоидов), М. Otero с соавт. (Испания) (у кавказоидов) и R.Patel и J.Johnson (США) (у негроидов), данные которых приводит в своем ме-га-анализе М. Gerbase-DeLima (1989), отмечая, что не столь важно при этом, что рс >0,05, а важно то, что в различных популяциях обнаружена тенденция к связи одного и того же антигена с АГ. Из этого следует, что по антигену В12 наши больные АГ "близки" к Зольным АГ Англии, Испании и США (как к кавказоидам, так и к нег-эоидам).

При рассмотрении частот встречаемости HLA антигенов у больных

и здоровых в квартилях скорости Na -ht -противотранспорта открылась очень интересная зависимость. Она проявилась в том, что в зазных квартилях направленность влияния некоторых антигенов оказа-iacb дискордантной, особенно в отношении антигена А9, а также антигена Al. Так, для лиц IV квартиля скорости Na+-Li+-np0THB0-гранспорта антиген А9 является антигеном риска АГ (антигеном "про-зокатором"), тогда как во II квартиле тот же самый антиген А9 мо-кет рассматриваться как антиген-протектор АГ.

Сводные данные обнаруженных тенденций влияния HLA антигенов в 1ашей когорте на развитие АГ представлены на рис.8.

Из рис.8 видно, что для больных АГ IV квартиля обнаружено силь-юе рисковое влияние антигенов A3 и А9. Частоты встречаемости их ¡оставляют, соответственно, 45% х 14% и 22% х 0%. Выявленные ас-¡оциации достоверны, т.к. рс=0,045 для A3 и рс=0,049 для А9. В то te время для всех больных АГ (рассмотренных en masse) антиген А9 шкак себя "не проявлял", а различия по A3 не достигали достовер-

Рис. 8

ОСНОВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ВЛИЯНИЯ ни АНТИГЕНОЬ НА РАЗВИТИЕ ДГ

РЕЗУЛЬТИРУЮЩАЯ СХЕМА

АНТИГЕНЫ - МАРКЕРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АГ ( АНТИГЕНЫ РИСКА^ .

йДоЭ^др^.

Й/=3.6

04*

04/ =3,64

0ц +

С

АЗ Ш Сб

6 11 О-

9

0.14

•3,9 а«

з11%

04*

т* 07.;

оч**

л =цозз

О

<57.

85 л

6

1

5,6

1,55

Жил

-12,2. 0,31

А9

^ ФШ

41Х>ад

5лр* зас* зл*>*

Й* р**

Рс=0,04в ОН* СЧ**

Рс = Ц039

АЗ

ш

вэ5 й

л

6Д

0,5

ои

АЮ

6^16% 5ар* Й* 04

*гз%*т 22%*о^

Зар**

Й* Й* "Ж "ж

Рс =- Ц045 =

оч*** оч**

Рс=0,009 Рс 0,03

УК л-»

0,19

АНТИГЕНЫ - МАРКЕРЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АГ (АНТИГЕНЫ ПРОТЕКТОРЫ^

I

А1

й*

04

-и

/¡/¿и'-иг-т

* - Р < 0,05

* * - р < 0,01

*-Р< 0,004

ности (p., >0,05). Можно предположить, что в отношении антигена А9

^ s

это происходит потому, что его сильное рисковое, провокационное, влияние у лиц, имеющих высокие скорости На+-1л+-противотранспорта, "гасилось" протекторным влиянием, которое оказывал тот же самый антиген А9 для лиц II квартиля скорости Ма+-Ы+-противотранспорта. Важным является то, что эта достоверность влияния антигена А9 на развитие АГ среди лиц IV квартиля скорости Na+-Li "'"-противотранспорта была выявлена при эпидемиологическом популяционном исследовании С ! ).

Достоверные ассоциации с АГ были выявлены также для антигена В5 во II квартиле и антигена С6 в III квартиле скорости Na+-Li+-npo-тивотранспорта.

На рис.8 также представлены те антигены, чье влияние на развитие АГ в квартилях скорости Na!" -Li" -противотранспорта не достигло высокой степени достоверности (рс>0,05). Дальнейшие исследования по специальному подбору больных этих квартилей могут либо "упрочить позиции" этих антигенов - и будут установлены их ассоциации с АГ, - либо отвергнуть влияние выделенных антигенов|в отношении АГ.

Наши данные позволяют объяснить частые "неудачи" исследователей, изучавших HLA ассоциации с АГ по сублокусам А и В, которые рассматривали больных АГ en niasse. Возможно, что те же тенденции влияния HLA антигенов имели место и в их популяциях, но они не могли быть обнаружены.

Следует отметить, что обнаруженные нами HLA ассоциации с АГ у больных разных квартилей скорости Na" -Li+ -противотранспорта были показаны для антигенов, которые формируют различия между этническими группами - A3, А9, В5. Так, A3 встретился в нашей когорте в 26%, у среднеевропейских кавказоидов - в 23%, у монголоидов -в 1,1% ; А9, соответственно, у 11%, 21,3%, 59,6% ; В5 у 5,8%, 15,5'/=, 36,6°/. . Мы определили, что антигены А9 и особенно В5 существенно реже встречаются в нашей когорте, чем у европейцев, и в то же время именно они оказались сильными антигенами-провокаторами в отношении развития АГ у носителей этих антигенов при определенных уровнях скорости Na+ -Li+ -противотранспорта в эритроцитах. В качестве объяснения малой встречаемости этих антигенов в нашей когорте можно предположить, что исследуемая популяция "освобождается" от этих рисковых антигенов, вероятно, "за счет" большего выбывания их носителей (?). Эта гипотеза, естественно, требует верификации в процессе длительного наблюдения за популяцией.

Приступая к изучению влияния HLA антигенов на развитие АГ в на шем популяционном исследовании, мы ожидали скорее не получить Сче получить) достоверные ассоциации с АГ, а обнаружить лишь тенденци влияния этих антигенов, что вытекало как из сущности эпидемиологи ческого популяционного исследования, так и из относительно малог количества больных в каждом квартиле скорости Иа+-1л+-противотран спорта. Обнаруженные же достоверные ассоциации с АГ антигенов A3 А9 у людей с высокими скоростями обмена катионов через мембран (в IV квартиле скорости Na+-Li+-противотранспорта) с достижение высокого относительного риска С RR) в 17,9 раза и больших величи этиологической фракции CEF) - 33% для A3, 21% для А9, тем не мене оказались не случайными. Наличие сильных ассоциаций именно у тако категории больных может быть объяснено тем, что HLA локусы способ ны диктовать тип экспрессии определенных вирусных болезней, с че и связывают их ассоциации с такими болезнями, как анкилозирующи спондилоартрит, хронический активный гепатит, инсулинзависимый са харный диабет, в генезе которых предполагается участие вирусо /Л.Голдстейн, М.Браун, 1993/. Согласно же мембранной концепци развития гипертонической болезни Ю. В.Постнова истоки этого заболе вания восходят к протоонкогенам клеточного генома, являющимися ре зультатом далекого симбиоза вируса и генома клетки. В связи с эти становится понятным, что у лиц, имеющих в своем фенотипе HLA анти гены, которые обладают свойством как провоцировать артериальну гипертензию, так и диктовать экспрессию вирусов, эти антигены бу дут скорее способствовать развитию гипертонической болезни именн у тех индивидуумов, у которых имеются высокие скорости обмена ка тионов через мембрану клетки, что подразумевает, что в геном эти людей встроен вирус. Согласно нашим данным больные артериально гипертензией, имеющие такой механизм развития заболевания, являют ся лицами IV квартиля скорости Na+-Li+- противотранспорта, поэтом не удивительно, что именно у этой категории больных гипертоничес кой болезнью обнаруживаются сильные HLA ассоциации.

Антиген A3 оказал свое провокационное в отношении АГ влияние н только в IV, но и в III квартилях скорости На+-1л+-противотранс порта. Это говорит о том, что, вероятно, часть патологических ге нов, ответственных за АГ у людей этих квартилей - общая. Само ж разделение людей по квартилям скорости Ка+-И+-противотранспорт является чисто математическим приемом, используемым в эпидемиоло

-ических исследованиях, и поэтому, естественно, такое ранжирование гашь в известной мере может соответствовать тем интервалам величин жорости На+-1л+-противотранспорта, которые могли бы быть опти-«альны для рестрикции генетически более или менее однородных групп 5ольных гипертонической болезнью.

Сложность подобной "юстировки" величин скорости На+-1Л+-проти-зотранспорта, которые могли бы быть основой комплекса генетичес-сого полиморфизма, наиболее полно характеризующего предполагаемые зазличные группы больных гипертонической болезнью, в известной мезе, сопоставима, к примеру, со сложностью задачи определения того ^статочного набора генов, который наиболее оптимально характеризовал бы расовые группы людей. Известно много классификаций рас, в соторых выделяют 3 /Ф.Бернье, Л.Хиршфельд/, 4 /К.Линней/, 5 'Ж. Блюменбах, У. Бойд/, 6 основных и 20 дополнительных рас 'И.Е.Деникер/, 34 /С.Гарн, Т.Добжанский/, 50 рас /А.Айала и Цж. Кайгер, 1988/. Т. Добжанский /1962/ понимал расогенез в качестве ■фоцесса, продолжающегося и в настоящее время. Бри этом выделение лалого числа расовых групп приводит к тому, что некоторые группы эказываются весьма гетерогенными, а при более мелком дроблении -степень генетического полиморфизма каждого индивидуума становится зесьма близкой к генетическому полиморфизму потомков межрасовых Зраков, границы между расами становятся менее отчетливыми и разлитая не улавливаются /V. Вобшег, 1975/. Как указывают А.Айала и Щк. Кайгер /1988/ знание расовой группы , к которой принадлежит тот или иной индивидуум, дает мало информации о его генетической конституции. Каждый человек является носителем уникального генотипа; он отличается от всех остальных людей независимо от того, принадлежат они к той же или какой-то другой расе.

8. Исследование синтропии АГ с другими заболеваниями в зависимости от уровня скорости Ма*-!. 1+-противотранспорта в эритроцитах.

При заполнении раздела анкеты "перенесенные заболевания" были выявлены заболевания, которые суммированы по группам болезней в таблице 7. В ней представлена общая частота встречаемости перенесенных заболеваний во всей когорте, у лиц с N АД , ПАГ+АГ и АГ .

92 92 32

Таблица 7.

заболе вания: вся когорта 417 чел. N АД 205 чел. 11АГ+А1 212 чел. АГ 97 чел. К**

мес- абс. % то мес- абс. % то мес- абс. % то мес- абс. % то

органов пищеварения

I 111 27% I 60 29% I 51 24% I 23 24% 0 раз

череп- но-моз говая травма и псих забол. II 31 7% II 15 7% II 16 8% II 15 16% 2,3 раза

болезни почек ш гг 5% III 9 4% III 13 6% III 12 12% 3 раза

болезни органов дыхания IV 18 4% IV 7 3% IV 11 5,2% V 6 6% 2 раза

болезни сер дечно-сосудистой системы V И 3% V 1 0,5% V 10 4,7% IV 7 7,2% 14 раз

сахарный диабет VI 1 0,2% VI 1 0,2% VI 0 0% VI 0 0% 0 раз

Обще( э число раз в< зтречаемости * заболевани! среди групп когорты

194 47% | 93 45% | 101 48% 63 65% |1,4 раза

место*- место по частоте встречаемости С нозологическая иерархия)

К**- кратность, показывающая увеличение синтропии с другими болезнями среди больных АГд2 по сравнению с синтропией среди людей с N АДд£ Ссравнение процентов).

*** - термин "число раз встречаемости заболевания" предпочтен термину "количество людей с таким-то заболеванием", т.к. у части людей в анамнезе имелось несколько заболеваний.

Таблица 8 представляет распределение "перенесенных заболеваний э 4-м квартилям На+-1д+-противотранспорта среди больных АГЧр.

Таблица 8.

свартили Na^Li^nT I т т 11 III IV результирующие величины

збщее количество 5ольных АГд2 в саждом квартиле 21 26 23 27 общее количество больных АГдг в когорте 97

в ди-[амике юявле-шя но-ibix слу гаев llgp из [ и^ПАГ 88 общее число новых случаев АГ 13 9 16 17 55

новые случаи АГ с синтропией 4 5 5 10 24

% новых случаев АГ с синтропи ей по отно шению к об щему числу новых случаев АГ 31% 56% 31% 59% по отношению к 55-ти новым случаям АГдр 44%

новые случаи АГ без синтропии 9 4 И 7 31

в татике 992 г. количество "синтроп-но" болеющих гипертоников р<0,( 68 )5 р<( =6,01 ),05 13 | 46

1 1 ' 8 1 18 | 7 • 1

2 ~ х -о 09 р>0,05 |

*2=1,31 р>0,05

% "синтроп но" болеющих гипертоников по отношению к общему количеству больных АГ в квартиле 21% 69% 30% 48% по отношению ко всем 97-ми больным АГд2 47%

количество болезней (число раз встречаемо сти болезней) 13 26 8 16 63

Как видно из таблицы 8, как в отношении новых случаев АГ, так , для статики больных АГд£ отмечается бимодальность в преимущественном скоплении больных АГ, имеющих сопутствующие заболевания, сред] больных АГ II и IV квартилей скорости На+-Ы+-противотранспорта С] среднем в 2 раза чаще) по сравнению с таковым среди больных АГ I ] III квартилей. Эта ситуация была затем проанализирована среди больных ПАГ+АГ и результаты представлены в таблице 9.

92

Таблица

квартили Na+-Li+-противотранспорта

синтропно

паг+аг92

оолеющие

% синтропно болеющих ПАГ+АГд2 ко всем людям

в квартилях Na+-Li+-противотранспорта

И чел.

15 %

I_

II

25 чел.

34 %

III

8 чел.

и %

IV

19 че;

26 %

*2=7,35,р<0,01 ^=11,59,р<0,01

Ц-

X =5,48,р<0,05

И так же, как при исследовании процесса появления новых случае! АГ в квантилях скорости Ка+-1л+-противотранспорта, включение i рассмотрение больных ПАГ упрочило и подчеркнуло бимодальность появления новых случаев ПАГ+АГ по шкале величин скорост! Ыа+-Ы+-противотранспорта, не "стушевало" его, так и здесь - включение больных ПАГ также подтвердило бимодальность распределена "синтропно" болеющих гипертоников, при этом не только возрослг достоверность различия между II и I и II и III квартилями - дс р<0,01 Сх2 =7,35 и 11,59 соответственно), но и появилась достоверность в различии между IV и III квартилями Ср<0,05, =5,48). I то же время между собой I и III, так же как и II и IV квартили, пс этому признаку не различаются.

Исследование синтропии АГ с другими болезнями раздельно сред» наследственно отягощенных гипертоников и без такового, как среду больных АГ, так и -ПАГ+АГ в квартилях На+-Ы+-противотранспорта обнаружило сохранение бимодальности распределения этой синтропии и г то же время подчеркнуло ее преобладание среди больных АГ с НО пс АГ (достигающее 80-100% по отношению ко всем наследственно отягощенным гипертоникам в квартилях).

I

Распределение "перенесенных заболеваний" среди лиц с N АДд£ по :вартилям скорости Ма+-1л+-противотранспорта представлено в 'аблице 10.

Таблица 10

квартили Иа -1Д -поотивотранспорта I II III IV

"перенесенные заболевания" у нормотоников 23 чел. 16 чел. 18 чел. 9 чел.

% нормотоников, имевших "перенесенные заболевания , по отношению ко 32 % | 22 % 24 % 12 % 1

всем людям квартилей Иа^И ^ротивотранспорта р<0,01 1

Из таблицы 10 видно, что нормотоники I квартиля наиболее часто ообщают о перенесенных заболеваниях, по мере же возрастания ско-ости Ка+-1,1+-противотранспорта в эритроцитах общая заболеваемость реди нормотоников уменьшается. При этом заболеваемость нормотони-ов I квартиля имеет ту же нозологическую иерархию, которая свойс-венна всем нормотоникам когорты и не отличается от таковой у ги-эртоников Сем. табл. 7).

Обнаруженная повышенная синтропия АГ с другими болезнями у людей носителей высоких величин Ма-Ы-противотранспорта есть фактичес-эе подтверждение тезиса Ю.В.Постнова /1987, 1993/ о том, что эс-энциальная гипертензия является болезнью "несовершенной адапта-ли" к факторам внешней среды для лиц, имеющих мембранные наруше-ля. Эта дезадаптация обусловлена, с одной стороны, необходимостью ункционирования клеток различных тканей в условиях кальциевой пе-эгрузки, с другой - возникающим при этом клеточным ресетингом, зторый рассматривается как главная причина дальнейшего ограниче-5я пределов адаптационной способности клеток к различным воздейс-зиям, и, с третьей - зависимостью клеточного ресетинга от функ-юнирования коры надпочечников, активность которой, в свою оче-эдь, может оказаться несовершенной.

Таким образом, в этом разделе исследования установлены:

| бимодальность распространения синтропии АГ с другими заболева-[ями среди людей - носителей значений II и IV квартилей скорости 1+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах в сравнении с носителями [ачений I и III квартилей;

противоположная по выраженности общая заболеваемость среди нор-»тоников - носителей крайних значений скорости Na+-Li+-npoTHBo->анспорта.

9, Исследование электролитов СИа и Ю. крови у людей в квартилях скорости На+-Ы "'"-противотранспорта.

Данные по электролитам приведены в таблице 11.

Как видно из таблицы, каких-либо необычных изменений содержат электролитов обнаружено не было. Причем, когда выделенные подгру! пы людей С1-4) сопоставлялись целиком, без учета скорос1: Иа+-1л+-противотранспорта, различия не обнаруживались, однако квартилях были выявлены интересные факты.

Было обнаружено, что, вероятно, как группа, лица II квартю имели наибольшее содержание Иа как в плазме, так и в эритроцита: Наибольших абсолютных величин содержание Ыа достигло у больш АГд2 II квартиля и у этих же больных было обнаружено наибольш* содержание К плазмы. У больных АГ IV квартиля повышения содержат Иа в плазме и эритроцитах обнаружено не было. Среди нов! случаев ПАГ+АГд2 II квартиля содержание Иа в плазме также вынк чем среди лиц II квартиля в подгруппах 1 и 2 С сравнение I вертикали) и среди новых случаев ПАГ+АГд2 других квартиле Ссравнение по горизонтали), но различие не достоверно.

Следует отметить, что неполучение увеличения содержания Ма больных АГ с высокими величинами скорости Иа -Ы -противотранс порта в нашем, популяционном, исследовании фактически совпало результатами клинического исследования А.Р.Садыковой С1991).

Таким образом, наше исследование содержания электролитов, фш сируя нормальные цифры этих показателей у гипертоников как груш Сцеликом), при рассмотрении их по квартилям скорости Ма+-1л+-прс тивотранспорта обнаружило достоверное повышение содержания Ш плазме и эритроцитах у больных II квартиля скорос: Иа+-1л +-лротивотранспорта.

Как будет показано далее при рассмотрении факторов риска АГ, частности, употребления поваренной соли, именно больные АГ II кв; ртиля больше употребляли поваренной соли, особенно при появлеш новых случаев АГд2. Многофакторный дискриминантный анализ таю выделяет употребление соли как дифференцирующий признак разделен! популяции на нормотоников и гипертоников у людей II квартиля сравнении с людьми других квартилей.

Сказанное приводит к заключению, что исследование электролите крови у больных АГ разных квартилей скорости Иа+-1л+-противотраж порта, вероятно, со своей стороны, позволяет выделить подгрупг больных АГ, "чувствительных" к соли. И этой подгруппой оказываете подгруппа больных АГ II квартиля скорости Иа-Ьх-противотранспортс

Ta б, U

cjepias»e злектрогатог ватрхя » каля !s nísit/íaT?; 3 «ri с развив» зрсвта A¡ ¡ когорте

♦ +

s :aï*:«scoTi от величая скорости Яа-Li -иротпотрансгорта

Подгнив stm

наялена- ;

¡¡■г.»! !

-1-

Ees ¡Sä плазм;

КО- |Sä ЗР1ТР0ШСБ гор- ¡K плазга та ¡K 3psiFc;»TOE

г 4SJ0S !

(feo учета j

œopoiTi ¡

Sa-L^nr! !

скорсои Ка-1.!-:р:тиг

III

144,24-0,3 ¡

;0|9»-м !

4,74-3,2 ! 76,74-1,0

19,84-0,7* 4,4'-0,2 75,34-2,2

147,34-2,2 22,9'-!,0<^ 4,94-0,4 7í12*-2.3

144,6 -1,5 144,04-1,5

21,2 ~ С » 5

4,3 -0,2 5,lt-C,5

78,6 -1,6 76,3-1,6

S АД ¡Sa 3PHTP5ÏÏT08 33 !.? ¡магм ¡ ¡Ï зрктрощтоз!

i

-р

t 1

147,44-2,7 j 2!,74-3,S j

4,64-3,2 j

!42,7t-l,! 19,94-3,3*! 4,£4-0,2 I

st-,;--», с 23,4t-!,4Я 4,4'-0,2

?«,:»-:,9

144,0 - ¿0 у 3 4,3

Ii? I I

vi? ¡ jy^-C»? ■

t 1

■0,2 j 4,2i-C,l !

I, i -, Л, . o í

1 , J J J J|v'-.|3 j ¡

-r-

¡Sa олгга: S АД jía зрвтрощтог 83-92 |к лазвы

cosst J>* 3PÜTFOUÍT03

¡44,1»-!,2 20,74-0,6 4,54-0,1 77,04-1,3

143,1 + -Í,?

:?,3t-s,c 4,34-5,2 76,14-2,5

23,24-1,5 4,54-0,1 79,Et-",С

¡44,9

20,3 4,2 77,3

■1,0

■0,2 ■2,1

¡ 142,9»-",¡ 19,94-0,3 4,24-0,2 75,31-2,4

jiüí»- ¡»a S133JS

ÍEÍTK ,'ÍO ÍPÜÍfi'JÍÍOE

ЕАГ a |X r.¿aoss

АГ-92 Г. зр«тр;а»т:г

143,34-1,2 21,44-0,6 4,4»-:,-. 76,74-1,7

::Í,7'-I,9 19,5»-!,: 4,04-0,3 7Î,

143,71-3,7 аз,:-:,; 4,í<-0,2 74,£'-3,4

143,4

Г

4,6 E0,£

■1,5 X,é'-!,4

■1,2 2!,£'-l,C

■0,2 4,44-0,2

■3,3 73,"'-2,4

АГ-92

i¡2 сгазкы Ka spntpcüBTOS К massa К зр»тро';гтог

145,34-1,3 20,94-1," 4,54-0,2 74,5'-4,0

137,44-",'* 20,84-2,4 4,14-0,5 65,9<-S,l

*

154,54-5,3

24,94-1,3 5,04-0*4* 77,54-3,0

142,7 21,4 4,6 74,6

■4,7

■0,1 ■9,9

1 145,14-!.S 19,04-2,3 4,44-0,3 30,34-2,3

? i 0,05 с,::

10. Характеристика АГ в квартилях Na+-Li+-противотранспорта.

В предыдущих разделах были отмечены различия больных АГ в ква тилях Na+-Li+~np0THB0TpaHcn0pTa в отношении их общего количества отдельно с учетом наследственной отягощенности по АГ, по интенси ности появления новых случаев АГ, по распределению у них HLA ант генов и синтропии АГ с другими болезнями, а также по содержан электролитов. В этом разделе мы продолжили поиск различий меж гипертониками в квартилях скорости Ка+-И+-противотранспорта с п эиций:

а) "эпидемиологической" классификации АГ (таблица 12);

б) средних значений АД;

в) выраженности гипертрофии миокарда (таблица 13).

а) Анализ фактических данных, представленных в таблице 12, пока вает, что больные мягкой АГ также, как это было показано ранее д всех больных АГ, распределяются бимодально - во II и IV квартиля но преимущественно в IV квартиле. Больных умеренной АГдд больше II и III квартилях, чем в I и IV, больных же тяжелой АГ, как 1988 г. , так и в 1992 г. , больше во II, чем во всех других кварт лях.

Распределение больных АГ согласно "эпидемиологической" класс фикации АГ.

Таблица 1

1988 г. 1992 г.

квартили Na-Li противотрансп. I II III IV I II III

мягкая 1В ■¿ь 17 ЗУ 30 40 28

АГ умеренная а 4 4 2 ь S 6

тяжелая 1 4 2 2 2 b 3

б) При рассмотрении средних величин АД у гипертоников по квар1 лям Иа+-1л+-противотранспорта выделяются достоверно большие вея чины АД у гипертоников II и IV квартилей, чем I и III, приче; максимально большие величины АД обнаруживаются у больных АГ квартиля. Это показано для лиц с НО по АГ как в статике АГд£ löS^/lOT^, так и среди инцидентов АГ - 164±6/103±6 мм рт ст.

в)Приводим данные по толщине миокарда межжелудочковой перегород-л (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в диастолу в мм) у больных АГд2 (АД2140/90) в квартилях скорости 1+-И+-противотранспорта Стаблица 13).

Таблица 13.

свартили Na -Li -юотивотранспорта I II III IV

межжелудочковая перегородка 9,86-0,86 И,12-1,33 12,75-1,33 *9,92*0.3

задняя стенка левого желудочка 10,14*0,96 7,5-1,68 7,87*1.27 9,92*0.4

- р < 0,03

Известно, что диастолическая толщина обеих стенок левого желудо-:а в норме примерно одинакова и составляет в среднем 10 мм [.Feigenbaum, 1981; Н.М.Мухарлямов, Ю.Н. Беленков, 1981/. В каче-ве ЭхоКГ критериев гипертрофии левого желудочка мы, как и П.Филатова с соавт./1993/, принимали ТМЖП и ТЗСЛЖ в конце диас-лы 1,1 см и более.

Из представленных данных следует, что наибольшие (гипертрофичес-е) величины ТМЖП отмечаются у больных II и III квартилей, но не квартиля скорости На+-1д+-противотранспорта. Важно отметить, о без учета скорости Ка+-1л+-противотранспорта среднее значение ЖП для всех больных АГ в целом не достигало указанной "гипертро-ческой" величины.

Таким образом, по этим данным можно заключить, что среди гипер-зиков, имеющих различные значения скорости Ма+-Ы+-противотранс-эта, наиболее неблагоприятные в прогностическом плане больные Св юшении тяжести АГ и развития гипертрофии миокарда) чаще встре-этся среди больных II квартиля скорости Ма-И^ротивотранспорта.

1альнейший поиск рестриктирующих различий между больными АГ ■орты и связи развития этого заболевания с различиями совокупно-влияния исследуемых факторов в разных квартилях скорости '-И+-противотранспорта был осуществлен посредством: одномерного Спарного) анализа распределения факторов риска АГ в квартилях скорости На+-1л+-противотранспорта; множественной линейной регрессии; многофакторного дискриминантного анализа.

SA

11. Парный Содномерный) анализ факторов риска АГ в отношении возможного сепаратного влияния на развитие АГ в популяции.

7

Оценивалось раздельное влияние различных факторов риска на ра витие АГ в зависимости от уровня На+-1д+-противотранспорта в эри роцитах в надежде выявить их дифференцированное или преимуществе ное влияние в квартилях скорости На+-И+-противотранспорта (рис 9

1. Возраст Свезде имеется ввиду стартовый возраст 1988 года). Общеизвестная и справедливая для большинства популяций тенденц

развития АГ с возрастом присутствует и в нашей популяции. Как статике 1988 года, так и в динамике развития АГ гипертоники во популяции в среднем на 2 года старше, чем нормотоники. Однако квартилях На+-11+-противотранспорта это различие оказывается до> товерным лишь для носителей величин I и IV квартилей. В этой с: туации необычно "проявляют себя" носители величин II кварти, Na+-Li+-npoTHB0TpaHcn0pTa. Лица с вновь возникшей АГ среди н: оказались не старше, а моложе "оставшихся" нормотоников (38,0 39,6 года соответственно), и в АГ "переходили" главным образом 3! 40 летние. Лица старше 40 лет в этом квартиле в АГ практически ": вступали".

2. Наследственная отягощенность по АГ. Наследственная отягощэ] ность по АГ достоверно чаще встречалась у гипертоников в сравнен! с нормотониками у носителей величин II и III квартилей, но не I IV квартилей скорости На+-И+-противотранспорта.

3. Индекс массы тела. ИМТ был достоверно больше у инцидентов j (М=25,2) и ПАГ+АГ (24,5), чем у нормотоников (23,2) и наиболыш средние величины обнаруживались у гипертоников IV кварти. Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa. В статикедд наибольшие величины И оказались у гипертоников III квартиля На+-Ы+-противотранспорт; Однако абсолютные величины ИМТ при этом для большинства вариант! оставались в пределах нормы. Обращала на себя внимание самая ни: кая средняя величина ИМТ (21,7) у нормотоников I квартир Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa (как было показано выше, среди последи! обнаружена самая высокая общая заболеваемость).

4. Статус курения. Больные с вновь возникшей АГ курили достовер: меньше, чем нормотоники (6,6 и 9,9 сигарет в день). На этом фо; выделились новые случаи АГ II квартиля, выкуривавшие в средне 12,5 сигарет в день.

! К факторам риска Комитет экспертов ВОЗ /1980/ относит фактор* имеющие значение для развития болезни.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФАКТОРОВ РИСКА АГ & КОГОРТЕ & КВАРТИЛЯХ СКОРОСТИ МаЧГ- ПР-ТА 0 о ОДНОМЕРНЫЙ (ПАРНЫЙ/ АНАЛИЗ

I. . СТАТУС -Шйй гпаа

ВСЯ КОГОРТА . АД В ШШ[М)т<»> ЛГч »т.

1

СЭ ЛЕТ 4

^з л-3! лег ■ :

СИЛ 40 - 44 ЛЕТ

га 45 49 ЛЕТ н

гшлщжшя, отягомиошноГпо аг

ее2 i но по АГ ЕЗ 5Е5 № ПО АГ

з.ишке массы телам

М-39.!) »,0 10,1 Л,} Э % б

А*

51 '40 Я

МОв,2. "" 1 ,

344 ¡9,5 Ш 57,8 >9,5 41.2 54.» 42,8

М-40,5

да 1! а

ЕЭ

ЕЗ ЕЗ _ез

4. .

I < ¡2,1 22,5 <1 < ¿3,1 ¡¡,1 <» <111,3 ¿¡,5 <¿<11

КУРЕНИЕ

ш не шит

ЕЗ

КУШ

АЛКОГОЛЬ

1С У1ШРГШЮТ УШИШШ

да ео

ЛЬ

т

о

6. поваренная соль

Ш НЕ' ДОСАЛИВАЮТ НИКОГДА

Еа ДОШИВАЮТ ИНОГДА

ЕЭ ДОСАЛИВАЮ! ЧАСТО

ЕШ ДОСАЛИВАЮТ ВСГГДА .

7. с6шр0чная работа

£23

у.

ЕСТЬ. '■ 10

НЕТ

р5СЦ05 Н - СРЕДНИ'! ы

*«... р < 0,01 ' о

►-» НАПМЛШ ПОИСКА ИА»НЕННВ

и« я, и ш г» го го

и-и 1ш-ы мши)

3,9 а,4 9.0 ю ц

'У г.) 2,4

и'1,1[1 УСАМНМ Ц.] Л

V <» и <■« „

171 гт

~ а

0*> о» оа И

Ш аги ¿4.2 я 24.3 г,

М.ИГ

22,6 ¿56 2и л 238 £

4Щ У 0.3 у

10,1 Ы пИО 0.0

¡и

■и ,«я щл

ИВД МШИ

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФАКТОРОВ ' РИСКА АГ Ь КОГОРТЕ В КВАРТИЛЯХ СКОРОСТИ, ПР-ТА л

ОДНОМЕРНЫЙ (ПАРНЫЙ) АНАЛИЗ Рис У.

II.

СТАТУС 4332 года

Мк гозчы.

РОЗРЛСГ евз J«-)« лет

w. jj-h «i ЕЭ 40-44 АН ез 45 • 49 ш

2. НАСЛЕДСТВЕННАЯ , ,

отгашносЫно) то.аг

га' с но па аг ЕЗ аЕЗ но по W

Д.ЩЕКС МАССЫ imfr).

вя i < us ца **,}<(< и,<

ВИ t},1<i<u,} ей гsj <i < м

ей ... i» и

4. ,. КГРСИИЕ

пш кс hypit бз kypit

5- А Л К О Г О Л D

ЕЭ Hi УПОИШШ' вз шгршшг

6. ПОйАРГНМАЯ СОЛЬ

ш hi аосааиммг никогда

Ш- ¿дсшммг шща

' еэ ' аосалиблмг часто ея 40ши0анг оода

I СЕМШЧНАЯ РАБОТА •

eza еств" ез нет

*... р <цоэ М - СРЦН11

**... Р < 0,01

i I

* v

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФАКТОРОВ РИСКА АГ б КОГОРТЕ В КВАРТИЛЯХ СКОРОСТИ ПР-ТА 0

ОДНОМЕРНЫЙ ^ПАРНЫЙ) АНАЛИЗ

Ж. инциденты АГ дг

а зз-л ш

£9 35-5« и г '

ГЗ «-44 ЛЕТ '

э 41-49 лет '

1

(АСЛЦШШЯ, ,

шошйоШмГпо АГ

т с но по аг ,

33 без на по аг ,

СОП5ь.

На Яп шчи.

П и.31,7' Щ »4 Щ

9

*

Нп —► ИГ>г 41 т Ям (т * ЛГ]и

м-59.5 3)9,0 »,9 )М

ИАСКС МАССЫ ШЩ V

1

иг :з +*• 4?4* а4с*

га I < ¿2,5

23 12,1 «¿<¿¡,1

ЕЯ г},< <£ <ы,}

Ш а.) *кг}

ЕИ с * г)

куогинг

23 не куряг 33 мр1т

длксгоао гз нс упагрсвламг аэ гпоге есл!юг

порареяцая соль

ш кс досмиынн никогда 389 досдаимюг иногда 33 аосаашнзг часто эд -лшшии всща "

, ИШРРЧНАЯ РАБОТА

си иго и

га нет в

К... р<Ц05 М-СРЦН»« р < 0,01 — нашшепие поиска сииш

П

«•¿4 5 '

/, # м

б* и.591'

11,5 11,3 1,1 V

и

' '

о М»6 6

«л и и

Щ и «5

м.»

В статиквдд гипертоники курили несколько больше нормотоников, г этом максимально - 15 сигарет в день - выкуривали гипертоники I квартиля Ка+-Ы+-противотранспорта, но различие для всей когорты по квартилям не достоверно.

5. Употребление алкоголя. Достоверных различий в употреблении а коголя между гипертониками и нормотониками ни в статике, ни в д намике появления новых случаев АГ не обнаружено. Лишь в одном в рианте анализа, а именно при межквартильном сравнении самих нов случаев АГ, выявилось, что новые случаи АГ IV квартиля употребля алкоголь больше, чем новые случаи АГ I квартиля, однако в стати: АГдд это различие не подтвердилось - гипертоники всех квартил< скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa употребляли алкоголь пример: одинаково.

6. Употребление поваренной соли. По средним условным единицам р; зличий между гипер- и нормотониками ни в статике, ни в динамш развития АГ (по блокам) не обнаружено. Межквартильных различ] между гипер- и нормотониками в статикедд также нет, и лишь щ "переходе" в ATgg было выявлено, что новые случаи АГ II кварти; употребляли поваренной соли достоверно больше, чем оставшиеся hoj мотоники II квартиля С при этом различия с новыми случаями АГС других квартилей Иа+-П+-противотранспорта не обнаружено).

7. Сверхурочная работа. Достоверных различий по этому параметр не обнаружено, хотя при появлении новых случаев ATgg среди гипер тоников IV квартиля этот фактор встречался в 81% случаев, а сред гипертоников II квартиля - лишь в 22%, причем здесь он оказалс самым низким в сравнении с гипертониками остальных квартилей скс рости Ка+-Ы+-противотранспорта.

12. Исследование возможности модели множественной линейной per рессии Сс пошаговым отбором значимо влияющих факторов) описыва дисперсию АД в когорте для оценки вклада в этот процесс скорост Na+-Li+-противотранспорта среди совокупного влияния других иссле дуемых факторов.

/

Для выяснения зависимости самого уровня АД от изучаемых факторо: (изучения "вклада" этих факторов в реальный уровень АД) была при менена программа алгоритма множественной линейной регрессии с ис пользованием пошаговой процедуры отбора значимо влияющих факторов Вклад 15-ти исследуемых факторов был изучен как для всех людей ко-

рты, так и для всех гипертоников когорты в двух последователь-стях:

без разделения когорты на квартили скорости Ка+-Ы+-противо-анспорта. В этом случае скорость Иа+-Ь1+-противотранспорта, как ктор, включается в "процедуру описания" АД всей шкалой своих ачений.

в квартилях скорости Иа+-1л+-противотранспорта.

В автореферате приведем компоненты (составляющие) формулы Сурав-ния) множественной линейной регрессии для САД и ДАД всей когорты еликом), которые представляют собой исследуемые факторы, их ко-фициенты (по которым можно судить о силе влияния этих факторов АД) и знак фактора Спо которому можно судить о том, возрастает или снижается АД при наличии у исследуемого фактора, соответст-нно, знака "+" или "-").

Применительно к конкретному человеку это может (с известными лощениями) означать, насколько велико влияние на АД обладание этим .ктором, С при определенной условности того, что у этого человека юются также и все другие факторы, вошедшие в формулу множествен-|й линейной регрессии).

1) АДС= 53,71 + 9Л В5 + 7^3. В12 + 4,1 А1 + 3,9 А9 + 3,9 НО +

+ 3,2 АЗ - 2,9 св/раб +1,4 алкоголь + 0^7 возраст + + 0,6 В35 + 0^6 ЖГ - 0,3 А10 - 0,2 соль + 0,06 курение + + 0,06 Ка+-Ь1+-ПТ й2=18,7%

2) с пошаговым отбором значимо влияющих факторов:

АДС= 70,64 + 9,4 В5 + 7,8 В12 + 1,7 алкоголь + 0,7 возраст + + 0,6 ИМТ. И2, или мера предсказывающей силы модели, 1вна 15,2%, что означает, что указанные в формуле достоверно вли->щие факторы могут "объяснить" только 15,2% дисперсии САД всей >горты.

:.1) АДд= 46,06 + 6,6 В5 4 3,3 НО + 3,4 АЗ + 2,3 А10 + 2,2 В12 -

- 2,2 св/раб + 1,8 А9 + 1,02 А1 - 0,8 соль + 0^5 ИМТ -

- 0,4 В35 + 0,4 алкоголь + 0^2 возраст - 0,1 курение + + 0,01 Ыа+-и+-ПТ й2=16,4Х

2) с пошаговым отбором значимо влияющих факторов:

АДд= 52,79 + 6,5 В5 + 3,5 НО + 2,9 АЗ - 2,6 св/раб + + 0,5 ИМТ + 0,2 возраст + 0,01 На+-Ы+-ПТ й2=14,5%

Подчеркивание означает, что лишь эти факторы достоверно "влиякп на АД при одновременном рассмотрении всех участвующих факторов.

Следует отметить, что данные математического моделирования г должны рассматриваться изолированно, а всегда пропускаться чере "призму" клинического восприятия проблемы и сопоставляться с да* ными, полученными другими методами исследования.

Подробный анализ компонентов формулы, описывающей дисперсию / как у лиц всей когорты, так и у гипертоников, позволяет сделат следующие заключения:

1) Главный изучаемый фактор - скорость Na+-Li+-противотранспорт оказывается в этой модели на последнем месте с коэффициентом О,С для САД и 0,01 для ДАД для лиц всей когорты и с коэффициентам 0,006 для САД и -0,01 для ДАД для всех больных АГ, рассмотрении en masse.

Из этого, однако, не следует, что АД "не зависит" от скорост Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa. Как показало наше исследование, все вы воды нашей работы смогли быть получены на основании именно изуче ния скорости Ма+-Ы+-противотранспорта, положенного в основу ис следования. Но влияние этого фактора на АД, на развитие АГ не име ет линейного характера и поэтому не поддается описанию модель множественной линейной регрессии, которая наиболее часто исполь зуется для оценки результатов медицинских исследований.

2) Наибольший вклад в величину АД оказывают жестко генетически де терминированные факторы - HLA антигены и фактор наследственно отягощенности по АГ, коэффициенты которых на порядок выше, чем ; других исследуемых факторов.

3) Наибольшее "влияние" в этих формулах в квартилях скорост: Иа+-1л+-противотранспорта оказывают те HLA антигены, которые ране! были выделены нами для каждого квартиля скорости Na+-Li+- противо' транспорта при исследовании HLA ассоциаций. Рисковым HLA антиге' нам модель присваивает знак "+", антигенам с протекторным влиянием - знак "-".

4) Модель присваивает разные знаки в квартилях скорости Ka+-Li+-противотранспорта и другим факторам . Эти знаки совпадали с направлением влияния этих факторов при проведении одномерного (парного) анализа и использовались в дальнейшем для оценки результате! многофакторного дискриминантного анализа.

<$У

Однако этой моделью удается описать далеко не все сложные связи с другими факторами, которые существуют в квартилях скорости '-1Л+- противотранспорта.

'ак, моделирование такого типа оказывается устойчиво непродукти-1м в отношении лиц I квартиля как для всей когорты, так и в от-гении больных АГ.

1инейной моделью нельзя "охватить" одномоментно и все рассматри-?мые факторы у больных АГ в квартилях скорости Ка+-1л+-противо-шспорта (р>0,05).

Меньшая продуктивность модели множественной линейной регрессии 7 описания дисперсии АД в квартилях скорости Ка+-1д+-противо-шспорта у больных АГ в сравнении с описанием АД у лиц всей корты может быть обусловлена, с одной стороны, тем, что у больных эта зависимость, вероятно, является более сложной, а с другой -м, что количество больных АГ в квартилях скорости На+-Ы+-проти-транспорта относительно меньше, чем число людей всей когорты в их же квартилях, и поэтому соотношение количества исследуемых кторов и количества людей, у которых эти факторы изучались, роятно, не было оптимальным для применения данной модели.

13. Многофакторный дискриминантный анализ.

Для оценки совокупного влияния изучаемых факторов на развитие АГ популяции был проведен многофакторный дискриминантный анализ с юледовательным (пошаговым} отбором информативных признаков 1. Афифи, С.Эйзен, 1982/.

Этот метод заключается в том, что он позволяет ранжировать исс-;дуемые факторы в иерархическом ряду Спри их совокупном рассмотрим} по их предсказательной силе в отношении развития АГ. Воз->жность такой оценки вытекала из сопоставления частот встречае-)сти этих факторов у больных АГ и здоровых в ситуации некоторой ^определенности, допускающей различное "наложение" и "проникнове-*е" ареалов распределений сегодняшних "здоровых" и "больных", тособность различения больных как больных определялась категорией •¡увствительность", здоровых как здоровых - "специфичность", а азличительная сила модели оценивалась по дистанцированности цент-эидов групп.

В исследование были включены 17 факторов, каждый из которых я

бы однократно достоверно отличался при парном Содномерном) анал

и (или) по которым были получены различия в других разделах ра

ты. Этими факторами были: Na+-Li+-противотранспорт, возраст, НО

АГ, ИМТ, употребление алкоголя, соли, статус курения, сверхуроч

работа, HLA антигены AI, A3, А9, А10, В5, В12, В35 и, так

исследование было проспективным, то и исходное АД - САД и ДАД

88

Результат этого сложного анализа приведен в таблице 14.

При оценке совокупного влияния факторов на развитие АГ в попу, ции в целом, т. е. без разделения когорты на квартили скоро! Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa, наибольшее значение было обнаружено ; исходного диастолического давления СДАДдд) Скоэф.0,53), возра< Скоэф. 0,37), ИМТ Скоэф.0,35), а также двух HLA антигенов - A3 А9. Na+-Li+-противотранспорт занимает в этом иерархическом pj срединное положение с коэффициентом 0,20, который в 2,5 раза ме! ше коэффициента ДАДдд СО,53). САДдд занимает 13-ое место с Hedoj шим коэффициентом 0,17. Следует с удовлетворением отметить, * первые 3 места в этом ряду моде ль."отдала" вышеприведенным, а каким-либо другим факторам, а их ранговые позиции удивительно тс но совпадают с представлениями об их значении как факторах рис АГ согласно данным эпидемиологических исследований.

Так, E.Beresford и W.Holland /1973/ отмечают, что возьаст име большее независимое влияние на АД, чем любые другие мерила разЕ тия АГ. В то же время J.Hart /1980/ отмечает, что наибольшим пр диктором увеличения АД является все же не возраст, а уже достигн тое АД - т. е. чем выше АД, тем более быстрым будет подъем АД возрастом C'traking" англосаксонской литературы). И хотя подъем с возрастом является мультифакториальным, из этого комплекса фа торов, тем не менее, выделяют влияние индекса массы тела СИМТ) "возраст - АД" зависимость. J.Staessen /1990/ отмечал, что пос коррекции на ИМТ известная "крутая" связь между хронологическ возрастом и АД у детей и юношей даже исчезает.

Невысокие ранговые места соли, курения и алкоголя в нашей моде также точно совпадают с тезисом А. Л. Мясникова /1965/ о том, ч "условия питания, курение, алкоголизм играют, по-видимому, е более скромную роль, в особенности если сравнить их значение развитии атеросклероза". Следует отметить, что эти факторы только не преобладают у гипертоников нашей когорты, а, наоборо встречаются в среднем реже, чем у нормотоников, т.е. наши гиперт ники реже досаливают пищу и курят, чем нормотоники, различие же : употреблению алкоголя между гипертониками и нормотониками во когорты - самое минимальное из различий по всем другим факторам.

с s

3

с

2. M

£ « II II

3 £ §

& <3 m «о N » ö N N СМ h- •« —1 M о о о »-4 M

M M о о о О о* о и. о о* сГ о" О «cT cT о о мэ «г о 4Г» N СО II и в» II a a m

CL. № и 1 « о е=* V s со E N en in A V в» M со 1 о сГ » es

« л» s О U M te •ч 1 •« SC te id M «в Ш »» « Щё «ч 4 О U » и i S JZ

« M - irt -а п О- о fVi M V СП

в I II

s s •m* со г». m CT» во N К) NO W1 сч M M «о » о m •о * С? о о

2. s X « S о Ö о о о о о <г о сГ сГ о* о" о 0 еэ M GO ta m

S — г. ». еч а tri «, с» сч о It CV «H u.

Г. cî a M «в «0 па 'И s œ Is я« M œ £ о M ? B, ¿T

ci. M о А 0» »- i « M и ^ ч »-< M II tt ? M «

аа О а « rJ 2К «j M id M ■a « о ES ¡3 a V 5 a i

гч м * U-J -в f»» CD О РЧ ю ю «о

s. ■3

«1 S H 11-» II II II-> И

M M ■X •а аз о № га M N сч N w» c-i гч 3 o» о И «4 о о о о о

s 2 о сГ о о О о О О о о* O <=T о о о* о о M M M ä psi

« s « о CD H II

5*" ft. •н аэ со 1Л о О» ut s о N M W «« о о О M m»

ÏÏ s 2. X 2. .41 • s 0 * ™ о Li CT С1

3 в я CI M п о H M «w H О M я ВО я s г« Ж сх a Ф о CT 1

CJ M г»» a) о S p>)

M •V n M <- II -> II II II II

s M r U*» «о с л es os M N £ IN и N M N -О о Г"» о «О (Л о о и о О

s s M <р о еГ ° О* о о О О О о о о \л о о' о сГ К о со ы DJ. « m ti «

0 m At &* о M * m »-« ta >9 —« СО я* о • о.

s ш и« 2, со сл. 4« во t M -а* СО Ь К ¿J О о H M er m. <9

s «a п в M H H ш ч « M M еэ m M ж в о M «s <J « ex Й о СУ 1

tN м * U-) «о à 2 ú ГЧ M » »Л «о

S- It It •>11 iwi

M

ж Ш ♦ К й ir» f-l M CN —« ГЧ N о ÍN о ГМ Ш СП h- о m —• о * о н» о о

СО »4 « о О О о о* О О О о о « О o о о о о о Ï3 M о-г— a 1/Ч u o-

s a. о СО cu s к» «1 ей « О »x ta i сч со « m ca o. ш m «■ о ir» К» еэ о 0,001 II л <» ex cd

M wt «Я ■к* M «J и a g >0 ж ч M Î S м са. и s i •0 It а ï H о « о 9 1

** cv м » кП со 2 S 2 M V in

Также подчеркнем, что хотя модель и "правильно" "выделяет" выс кое место ИМТ в развитии АГ для людей нашей когорты, однако adc лютные величины его практически у всех рассматриваемых катещ людей - и больных АГ, и здоровых - не только не превышают идеал! нормальных величин С25,1 - 26,5), но чаще находятся в интерв; 22,5 - 25,1.

Отсутствие избыточной массы тела' (ИзбМТ) у наших больных позволяет подчеркнуть следующий момент. Известно, что ИзбМ1 известной мере опосредует действие таких факторов риска АГ, i курение и алкоголь ("сглаживает" действие курения и 'интенсифж рует" действие алкоголя).

Известно, что существует отрицательная связь между курением ИзбМТ. А.Ю. Жюгждой /1992/ показана резко выраженная положителы связь прекращения курения с распространенностью АГ, что "опосре? ется" увеличением массы тела.

Таким образом, отсутствие ИзбМТ у наших больных не могло "not шать" проявиться самостоятельному действию курения на АГ.

А.Н.Жюгждой было также показано, что влияние алкоголя на расп; страненность АГ существует как у лиц с избыточной, так и норма; ной массой тела, однако у лиц с нормальной массой тела появляет особенность, заключающаяся в том, что у этих людей исчезает суще твенное различие в распространенности АГ между субклассами люд-ri составленными по количеству употребленного алкоголя, т.е. в oti шении распространенности АГ у этих людей остается важным раэли* лишь по альтернативному признаку "употребляют" - "не употребляв алкоголь.

Классификация наших людей по этому альтернативному признаку б; использована и нами.

Фактор сверхурочная работа, по которому можно было бы в опре^ ленной мере судить о дополнительных нервно-психических нагрузка] наших пациентов был одинаково представлен как у больных АГ, тар у здоровых.

Таким образом, рассмотрение "влияния" 17-ти исследуемых факто] на развитие АГ (которое удалось оценить посредством использова: модели многофакторной дискриминации) во всей популяции еще до р; смотрения этой зависимости в квартилях скорости Na+-Li+-npoTHi транспорта, позволяет заключить, что развитие этого заболеванш людей нашей когорты определяется, в первую очередь и главным об; зом, так называемыми, неуправляемыми факторами, оказать воздей< вие на которые невозможно - это исходное ДАД (рассмотрение егс позиций упомянутого "traking"), возраст, HLA антигены АЗ, ¡ НО по АГ, Иа+-Ы+-противотранспорт. При этом известный управляв) фактор риска АГ - ИМТ не был увеличен, и употребление поварен]

и у гипертоников не превышало таковое у нормотоников и в целом о даже меньшим.

се это свидетельствует о важной роли генетических факторов в витии заболевания.

[олезно отметить еще одно обстоятельство, которое может, со «Я стороны, оттенить значение генетических факторов для разви-: АГ в сравнении со средовыми у лиц нашей когорты. Так, хорошо 1естна связь между жесткостью воды, зависящей от содержания в [ солей кальция и магния, и развитием АГ. В городах с жесткой сой уровень АД оказывался ниже, чем в городах с мягкой водой И. Плоткин, 1992/. Завод, среди рабочих которого было проведено ¡тоящее исследование, и поселок, где проживали эти рабочие, рас-гожены в районе Дербышки г.Казани, который отличается большой :ткостью воды. И тем не менее этот (опять жеЗ средовой фактор не >г сыграть протекторной роли в отношении значительной распрост-{енности АГ среди рабочих завода.

Несомненно, важную роль ускорителя развития АГ в нашей когорте :рал психологический фактор, значение которого в свое время оп-целили классики отечественной кардиологии - Г. Ф, Ланг и А. Л. Мяс-шв и который трудно переоценить и в настоящее время - в услови-социальной атмосферы рубежа 80-90 г. г.

Рассмотрение дискриминирующих рядов квартилей Иа+-1л+-противо-анспорта показывает, что ранговые позиции исследуемых факторов в артилях скорости №+-Ы+-противотранспорта в большинстве своем зко различались. Это можно расценить как еще одно важное под-ерждение определенной обособленности гипертоников в квартилях ;орости На+-Ы+-противотракспорта, т.к. в противном случае их .нговые места в квартилях не отличались бы от тех мест, которые и занимали в ранжированном ряду "всей популяции".

Весьма важным оказалось то, что модель выводила на высокие ран->вые места НЬА антигены, причем, в каждом из квартилей, как пра-!Ло, это были те антигены, которые были подробно обсуждены нами в 1зделе 7 "Исследование НЬА антигенов". Весьма интересным является з, что выделенный нами антиген А9 модель выводит в IV квартиле на место, присваивая ему наибольший коэффициент - 0,95 - из всех ээффициентов в рассмотренных 5 ранжированных рядах, а вслед за им помещает антиген АЗ (коэффициент 0,77).

таъ.45

Сзлтеви фгетарсв C4J-ES *■ iiJ-SS cpis* других ¡¡норов г нагдуены ¡»ссритгтьх рядах

¡14.к?ре«аг llS.ani.ilO ¡б.аят.ЗЗз 17.ая?сг5.и

Обращает на себя внимание разное предсказательное влияние в о ношении развития АГ САД и ДАД в квартилях скорости Na+-Li+- прот: вотранспорта, которое имело "Х-образную" форму: САД оказывало на: большее влияние в квартилях с меньшими номерами, ДАД - наоборот с большими номерами Ctas■ 45"). Знаменательно, что для развития , во II квартиле "traking" прослеживался в отношении и САД, и ДАД.

Известно, что в ВОЗ-Каунасско-Роттердамском исследован! /В.И. Грабаускас, 1980/, а также в известном исследовании 7 стр; /А.Keys, Н.Blacburn, 1972/ , было обнаружено, что САД оказывает« признаком, обладающим большей информативностью для предсказаш появления новых случаев ИБС, чем ДАД.

гличительным признаком АГ II квартиля, помимо выявленного фено-а синергизма рискового влияния Чга^пд" как САД, так и ДАД, пось то, что гипертоники II квартиля, в отличие от гипертоников х других квартилей, употребляли большее количество соли, чем мотоники, что, учитывая повышенное содержание натрия в эритро-ах и плазме у этих больных, может характеризовать эту группу "солечувствительную".

Интересной может быть интерпретация как ранговых позиций изучае-: факторов, так и прямых характеристик гипертоников II и III .ртилей, обнаруживающихся при включении в модель фактора сверх-1чная работа. Было показано, что у гипертоников II и III кварти-[ фактор сверхурочная работа чаще отсутствовал, чем имел место. ), в условиях свободы принятия пациентами решения в отношении )го фактора, может быть расценено как нежелание (инстинктивное?) даергать себя дополнительным стрессирующим нагрузкам. Это побуж-st обратить внимание на важность изучения психогенетических логических аспектов в процессе развития АГ особенно у определен-с категорий больных АГ. Важность учета этой характеристики для зеделенной категории больных может быть подтверждена тем резким мнением иерархических мест других факторов у больных АГ и III квартилей и в то же время их "устойчивостью" у больных АГ и IV квартилей, когда в модель дискриминации вводился фактор аерхурочная работа" (табл.16).

Таким образом, по совокупности признаков наиболее "ранимыми" или яжелыми" являются больные АГ II квартиля скорости Na+-Li+-npora-транспорта:

эти больные в более молодом возрасте "вступают" в АГ;

кратность "переходов" в АГ из лиц с НО по АГ в сравнении с таковыми из лиц без НО по АГ (кратность появления инцидентов АГ) за 5 лет наблюдения оказалась наибольшей во II квартиле - и составила 5,2, тогда как в III квартиле - 1,7, в IV квартиле -2,2;

SS

в

I

У

ï ï

1

I

í: S.

5

Tri i:

H il

'si

я. S

P. i

? 4

-i s

S s

" Si

a «

I !t

I

s rt

aï S «

a-

."5 я

I

Г?

Л ?

11 lias il il 111

* > ' «

V • ' '

» / , /\ ' / I J

Л I /V>;

S SsSSas S s a S S S s s

- " -r" « ^ » s ri ri ri ri ri ri ri

iqS^j^iMf I

SSSÀSsSSaîSsaSs

V'"

.ssçssh sSSIËsasSsHSS

W СЧ r^ in ^ N И » О H ri M » yï 41

S?

5 S3

s s i S S S ¿

S3 î SS S S S § 5KSÔ

éSsIsSèlSSËSSSs

fj a » « ^ ^ «à o: ¿ ¿ ¿ ¿ r; ¿ ¿ ¿

I!

5íSS!3SS;

ff

IS g

! ! ! X i >H\ i /У4 ' 4 * \ \ ✓ / ✓ /

aSSSÏSS! 5S3SS33

S 3 5 s S 8 5 à § S S

I ! !

V / 4

¡111 s i

as

V ''//

, - ; , xtn III' ' » ' 1 ' ' \ / / / /

1 .Sassss2S2

H 1 s s H s 11 sa S 5 SS 55

ri ri ri ri ri ri ri ri

0.9

процент наследственно отягощенных гипертоников (АД£160/95 мм рт. ст.) по отношение ко всем больным АГ в квартилях через 5 лет наблюдения за когортой оказался наибольшим для лиц II квартиля - 58% СIII квартиль - 52%, IV квартиль - 37%);

если рассмотреть всех лиц с НО по АГ когорты, которые не стали гипертониками за 5 лет наблюдения, то таких лиц меньше всего оказалось среди лиц II квартиля скорости Ка+-Ы+-противотранс-порта - они составили 21,2%, тогда как среди лиц III квартиля с НО по АГ не стали гипертониками 33,3%, среди таких лиц IV квартиля - 25,9%;

Все это говорит о большей "активности" фактора НО по АГ у лиц квартиля скорости На+-1л +-противотранспорта по сравнению с ;тивностью" этого фактора у лиц других квартилей скорости '-И+-противотранспорта.

у этих больных наиболее сильно выражена синтропия с другими заболеваниями;

средний уровень АД у них оказывается выше, в эритроцитах этих больных выше содержание натрия, у этих больных чаще обнаруживается гипертрофия миокарда;

больных с тяжелой АГ устойчиво больше оказывается во II квартиле Скак в 1988 г., так и в 1992 г.);

предикторную роль для этих больных играют как САД, так и ДАД Св отличии от больных других квартилей, где эту роль выполняют преимущественно либо САД, либо ДАД);

сильные генетические детерминанты в развитии заболевания у этой группы больных подтверждаются высокими ранговыми местами НЬА антигенов А1 и В5 в модели дискриминации и обнаруженной НЬА ассоциацией с антигеном В5;

О эти больные избегают сверхурочной работы (инстинктивно?), в сравнении со здоровыми людьми этого квартиля они меньше употребляют алкоголь, меньше курят, но относительно больше употребляют поваренную соль.

Больные АГ IV квартиля, напротив, в сравнении со здоровыми ч брали на себя дополнительную нагрузку (фактор сверхурочная рас у них преобладал), они больше курили, чаще употребляли алкого но реже досаливали пищу. Поведенческие особенности гипертони IV квартиля (вероятно, также несущие в себе генетичес детерминанты), могут иметь непосредственное отношение к АГ. Т Р,Schnall /США,1992/ показал, что алкоголь в большей степ повышал АД у людей, испытывающих большие нагрузки на работе ("h strain jobs"), чем у людей без них, в то время как изолирован "гипертензивные" эффекты алкоголя и "high strain jobs" б; незначительными. Выше отмечалось, что гипертоники IV кварт: близки к гипертоникам II квартиля по частоте синтропии с друг; заболеваниями, в то же время гипертрофия миокарда у них не öi обнаружена. Наследственно отягощенные гипертоники составляли : по отношению ко всем больным АГ IV квартиля через 5 лет наблюде] за когортой, что уступало числу наследственно отягощенных гиш тоников к этому времени среди больных АГ II и III квартиле однако кратность перехода в АГ среди лиц с НО по АГ по отношенш лицам без НО по АГ у лиц IV квартиля оказалась 2,2, что превыш; величину 1,7 для лиц III квартиля, но была существенно меш кратности 5,2 для лиц II квартиля. Больных тяжелой АГ оказывалс устойчиво меньше среди больных АГ IV квартиля, чем среди болы АГ II квартиля. Можно предположить, что относительная легкость у этой категории больных может быть обусловлена гипоренинемж т.к. согласно данным М.Canessa /1980/, J.Duhm /1982/ больные AI высокими скоростями Ка+-1л+-противотранспорта часто имеют низ* ренин плазмы.

1 7

Заключение

3 работе многократно обращалось внимание на то, что наша популя-ï по традиционно оцениваемым параметрам (распространенность АГ, отношение наследственно отягощенной, лабильной и стабильной АГ и д. ) является типичной. Не отличается она от других популяций и средней величине нового показателя - максимальной скорости f-Li ^-противотранспорта в эритроцитах. Ее генетический полимор-эм, оцененный по HLA антигенам, сопоставим с таковым популяций /гих крупных городов страны. Поиск HLA ассоциаций с АГ, прове-иный во всей когорте en masse, выявил большую частоту встречае-:ти антигена В12, что свойственно также больным АГ в Англии, Ис-зии и США Скак кавказоидам, так и негроидам). Но эта типичность, исключающая вклада региональных, этнических особенностей, позлила наглядно подчеркнуть, что применение нового классификацион-го подхода при изучении развития АГ в популяции - квантильного ализа впервые одновременно определенных двух генетически детер-яированных показателей: максимальной скорости Na+-Li+-npoTHBo-анспорта через мембрану эритроцита и HLA антигенов, - обнаружило ивестные ранее закономерности развития эссенциальной гипертени, таившиеся в глубинах мультифакториальной гетерогенности этого Золевания.

Исследование, первоначально задуманное для изучения совокупного ияния факторов, необходимых для реализации мембранных нарушений, зоциировавшихся с высокими скоростями обмена катионов через азматическую мембрану клетки, в гипертоническую болезнь при раз-гии этого процесса в популяции, на своем конечном этапе, в связи оказавшимися продуктивными для развития этого заболевания эначе-ями всей шкалы величин скорости Ка+-11+-противотранспорта, осо-нно с учетом наследственной отягощенности по АГ, охватило изуча-ое явление более широко и объяснило противоречия разных авторов, ботающих по одной из наиболее актуальных проблем современной рдиологии - проблеме мембранной концепции первичной гипертенэии В. Постнова.

Выполненное исследование явилось началом реализации нового под-да к созданию классификации гипертонической болезни на основе диморфных генетических маркеров.

Одним из главных направлений, являющихся прямым продолжением шей работы, видятся фармакогенетические исследования по пол наиболее адекватных для больных АГ каждого квартиля скорс Ма+-1Л +-противотранслорта групп гипотензивных препаратов. Е вероятно, позволит обозначить преимущественные патогенетичес пути развития заболевания у выделяемых групп больных перви* артериальной гипертензией.

Весьма актуальным может быть направление по раскрытию личное! особенностей больных артериальной гипертензией, имеющих разлив величины скорости Ка+-П +-противотранспорта, которые могли объяснить полученные нами мотивационные, поведенческие характер тики выделенных групп больных АГ. Эти характеристики можно было рассматривать как своеобразные мессенджеры Сважный промежуток фенотип) между нервно-психическими воздействиями Спсихоэмоциона ным стрессом), генетическими детерминантами и конечным фенотипо гипертонической болезнью - АГ. Раскрытие личностных особенное различных групп больных гипертонической болезнью способствовало лучшему пониманию воздействия психоэмоционального стресса на че века как личность, так как этот важный фактор инициации гиперто ческой болезни остается трудно материализуемым и стандартизир мым, особенно в свете тезиса А.Л. Мясникова /1963/ о том, что происхождении гипертонической болезни имеет значение как об наклонность к прессорным реакциям, так и избирательность э реакций, то есть способность реагировать повышением артериальн давления на определенные личные переживания, сами по себе не от чающиеся может быть особенной силой, но в индивидуальном отноше очень важные, хотя и тонкие, часто "сокровенные",

Более широкое распространение мембранной концепции первич гипертензии Ю. В. Постнова ограничивается сложностью, прецизио остью и продолжительностью во времени наиболее часто используем в мировой практике метода определения максимальной скоро На+-1л+-противотранспорта в эритроцитах. Поэтому одной из важн ших задач является разработка относительно более простого, ме трудоемкого и достаточно быстрого метода определения транспорт особенностей мембран клеток, который позволил бы оценивать э важный фактор у людей в масштабе больших популяций. Наиболее бл ким к такому методу может быть метод, основанный на использова принципа ЯМР-радиоспектроскопии, с созданием в перспективе неин зивного метода диагностики мембранных нарушений.

ВЫВОДЫ.

Проспективное популядионное исследование, проведенное на 417-ти ,ах показало, что генетически детерминированные мембранные нару-;ия, оцениваемые по скорости Иа+-1д +-противотранспорта в эритро-•ах, являются одной из составляющих наследственной отягощеннос-по гипертонической болезни.

Гетерогенность гипертонической болезни ассоциируется со значе-[ми всей шкалы скорости Ыа+-1д +-противотранспорта в эритроцитах, I смогло быть оценено при длительном проспективном популяционном :ледовании с использованием методов дисперсионного анализа, при >м развитие гипертонической болезни, ассоциируемое с высокими ¡рами Ма+-И+-противотранспорта, происходит у 1/4 части боль-

Популяционное наблюдение свидетельствует, что понятие нормы >рости На+-Ы+-противотранспорта условно. Наибольшее влияние на 1витие гипертонической болезни оказывают значения На+-1л+-проти-'ранспорта в пределах 207-275 и 348-644 мкмоль/Ы/л/кл час : и IV квартили) в сочетании с наследственной отягощенностью по [ертонической болезни.

Изучение мембранных характеристик эритроцитов по скорости "-¡л+-противотранспорта в эритроцитах в исследуемой популяции долило обнаружить бимодальность в появлении новых случаев ги-)тонической болезни: их число возрастало не только в группе но-:елей IV квартиля На+-И+-противотранспорта, но также II кварти-при сочетании с наследственной отягощенностью по гипертоничес-! болезни.

Определенная независимость, интенсивность и преимущественность ¡вития гипертонической болезни у людей - носителей величин II и квартилей скорости На+-1л +-противотранспорта подтверждается и в зеделенной мере объясняется также различиями частот встречаемос-различных НЬА антигенов у этих больных в сравнении с встречаемы) этих антигенов у здоровых и, в особенности, обнаруженными ¡личными НЬА ассоциациями С различных НЬА антигенов с заболевани-I у больных гипертонической болезнью выделяемых квартилей скости Ка+-И +-противотранспорта в эритроцитах. Установление взаи-;вязи различных уровней скорости На+-Ы+-противотранспорта с нашем определенных антигенов гистосовместимости тканей в фенотипе тьных гипертонической болезнью различных квартилей скорости

На+-1Л +-противотранспорта позволило выявить новые закономернс селективной трансформации здоровых людей в (Зольных гипертоничес болезнью.

6) Популяционное исследование показало, что больные гипертони«-кой болезнью, относящиеся к IV квартилю На+-Ы+-противотранспор имеют повышенную синтропию с другими заболеваниями внутренних ганов, что может быть расценено как одно из проявлений несоверц ной адаптации носителей мембранных нарушений. Подобная повышен синтропия выявлена и у больных гипертонической болезнью, отнс щихся ко II квартилю На+-1Л+-противотранспорта.

7) Методами одномерного С парного) и многофакторного дискриминэ ного анализов выявлены сложные зависимости совокупного влия факторов риска на развитие АГ в популяции при различных значен скорости Ка+-1д+-противотранспорта.в эритроцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для прогнозирования развития АГ в популяции следует исполь вать значения всей шкалы величин скорости Na+-Li +-противотрансп та в эритроцитах, учитывая при этом анамнестические данные по н ледственной отягощенности по АГ.

2. Для усиления предсказательной ценности мембранных характерно эритроцитов в отношении возможности развития АГ в популяции еле ет одновременно проводить HLA типирование.

3. При составлении превентивных рекомендаций в отношении возмог го развития АГ у населения (адресная профилактика АГ) следует у тывать селективное влияние известных факторов риска у люде! носителей разных уровней скорости Na+-Li +-противотранспорта эритроцитах.

4. При составлении прогноза и лечении больных АГ следует учитыв частую синтропию АГ с другими заболеваниями у людей - носите величин II и IV квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорт; эритроцитах (207-275 и 348-644 мкмоль Li на 1 литр клеток в час

5. Для оценки скорости Na+-Li+-противотранспорта в эритроци можно использовать отечественные атомно-абсорбционные спектрофс метры СА-455 и СА-10МП, изготовляемые ПО КОМЗ, г.Казань.

15

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Ослопов В.Н., Нефедова А. И., Смирнов Ю. В. , Хасанов З.Ш., Оси-эв Г. Л. , Галявич А.С., Андреичев Н.А. Комплексное эпидемиологи-эское исследование артериальной гипертонии с определением мемб-анных нарушений. Пленум правления ВНОТ СССР, Материалы. Фрунзе, 389,55-56.

2. Ослопов В.Н., Смирнов Ю.В.. Билич И. Л. Нарушения клеточных эмбран при сочетании артериальной гипертонии и заболеваний пище-арительной системы. VII билатеральный симпозиум "Современные ас-экты теоретической и прикладной гастроэнтерологии" СССР-ЧССР. Те-исы докладов. Ужгород, 1989, 115-116.

3. Filippov А. V., Gimatdinov R.S., Oslopov V.N. , Skirda V.D. In-sstigation of self-diffusion in normal native human erythrocites ith H-NMR. MARECO, Leipzig, 1989, 11-14.

4. Смирнов Ю.В. ,Ослопов B.H. , Билич И. Л. , Менделевич В. Д. Эпи-эмиологические аспекты сочетания артериальной гипертонии и язвен-ой болезни. Терапевтический архив, 1990, 2, 48-50.

5. Ослопов В.Н., Смирнов Ю. В., Хасанов З.Ш. 0 взаимосвязи арте-иальной гипертонии с мембранными нарушениями. Казанский медицинс-ий журнал, 1990, 5, 329-331.

6. Садыкова А.Р., Ослопов В.Н. , Шегеда В.Н. , Бадрутдинов Л.Р. спользование атомного абсорбционного спектрофотометра СА-455 для пределения дефекта клеточных мембран при артериальной гипертении. Казанский медицинский журнал, 1990, 1, 45-46.

7. Ослопов В.Н. , Смирнов ¡0. В. , Билич И. Л. , Маврина Л. И. Сравни-ельные данные по изучению мембранных нарушений при патологии пи-еварительной и сосудистой систем. 4-ый Всесоюзный съезд гастроэн-ерологов. Материалы. Москва-Ленинград, 1990, 685.

8. Смирнов ¡0. В. , Ослопов В. Н. , Маврина Л. И. Значение мембранных арушений при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, аучно-практическая конференция "Хроническое воспаление и заболе-ания органов пищеварения". Тезисы докладов. Харьков, 1991, 139.

9. Ослопов В.Н., Смирнов Ю.В. , Билич И. Л. , Абдулхаков P.A. Сос-ояние мембранной проницаемости при сочетании артериальной гипер-онии с патологией органов пищеварения (по данным эпидемиологичес-ого исследования). Кардиология, 1992, 7-8, 13-14.

10. Билич И. Л., Смирнов Ю.В., Абдулхаков P.A., Ослопов В.Н. Не-оторые суждения о значимости отдельных нарушений организма в тиологии хронических гастритов и язвенной болезни. Развитие идей

академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии (к летюо со дня рождения). Материалы конференции ММА им.И.М.Сечен: М. , 1992.

11. Смирнов ¡0. В. , Ослопов В. Н. , Менделевич В. Д. Сравнительны! анализ оценки личности при артериальной гипертонии и язвенной ( лезни. Материалы научно-практических работ врачей санаторно-ку] ных учреждений профсоюзов. Казань, 1992, 21-22.

12. Ослопов В.Н., Смирнов Ю.В., Галявич A.C., Хасанов З.Ш. 3i чение мембранных нарушений в диагностике гипертонической болез!-заболеваний пищеварительной системы. Современные методы диагнос ки и лечения. Материалы региональной научно-практической конфер ции. Казань-Альметьевск, 1992, 90.

13. Хасанов Н.Р., Ослопов В.Н., Курмышкин А.А. 0 предсказате ной ценности мембранных нарушений и антигенов гистосовместимост развитии артериальной гипертонии. Современные методы диагностик лечения. Материалы региональной научно-практической конференц Казань-Альметьевск, 1992, 147.

14. Ослопов В.Н., Смирнов Ю.В. Нарушение мембранной проницае! ти как фактор риска артериальной гипертензии.Актуальные вопросы филактики неинфекционных заболеваний. Научно-практическая конфе] ция с международным участием. Тезисы докладов. Москва, 1993,1, '

15. Смирнов Ю.В. , Ослопов В.Н. , Билич И.jl , Филиппов A.B. , Аб-дулхаков Р. А. Мембранная проницаемость при патологии пищеварите; ной системы. Развитие идей академика В. X. Василенко в современно{ гастроэнтерологии С к 96-летию со дня рождения). Материалы конференции ММА им. И.Сеченова. М., 1993, т.II, 89.

16. Ослопов В. Н. , Смирнов Ю. В. , Маврина Л. И. , Несмелова И. В. Р вопросу о проницаемости мембран эритроцитов для воды и ионов нат рия при артериальной гипертонии. Современные методы диагностики лечения. Материалы региональной научно-практической конференции. Казань-Тетюши, 1993, ч.З, 180-181.

17. Khasanova D.R., Khasanov N. R. , Yakupov E.2., Ismagilov M.F Oslopov V.N. Psychovegetative Syndrome Manifestation at Différé Levels of Na+-Li+ Countertransport in Erythrocyte Membrane. X International Congress of Neuropathology. Toronto, Canada, 1994.

18. Ослопов В.Н., Талантов B.B., Хасанов Э.Н. Взаимосвязь арте риальной гипертензии и сахарного диабета с позиций нарушения тра спорта ионов через мембрану клетки. Актуальные вопросы диабетоло гии. Научные труды, т.З. Материалы научно-практической конференц:

Iлго-Вятского региона. Казань, 1994, 22-27.

19. Талантов В.В., Насырова Е.Г., Ослопов В.Н. Проблемы консти-■циональной диабетологии. Актуальные вопросы диабетологии. Науч-ге труды, т.З. Материалы научно-практической конференции Волго-[тского региона. Казань, 1994, 69-73.

20. Ослопов В.Н., Исмагилов М.Ф. , Хасанова Д.Р., Хасанов Н. Р. юбенности вегетативного гомеостаза у лиц с пограничной артери-[ьной гипертензией при различных уровнях Ма+-1л+-противотранспор-i в эритроцитах. Новые методы диагностики и лечения. Материалы ■спубликанской научно-практической конференции. Казань-Нижне-iMCK, 1994, 15-16.

21. Maklakov A.I. , Nesmelova I. V., Gataulin I.T., Oslopov V.N. , lirnov Ju. V. Self-diffusion of water studied by NMR pulsed field •adient method in biological systems. XXVIIth Congress Ampere on ignetiс Resonance, Kazan, 1994, v.II, 906.

22. Ослопов В. H. , Смирнов Ю. В., Маклаков А. И. , Сорокина Н. Ю. , 1ска Р.Е. Использование ЯМР-радиоспектроскопии для дифференциаль->й диагностики почечной и первичной гипертенэий. I съезд нефроло-)в России. Тезисы докладов. Казань, 1994.

23. Ослопов В.Н., Талантов В. В. Нерешенные вопросы взаимосвязи :сенциальной гипертензии и сахарного диабета. Взгляд на проблему ж изучении транспорта ионов через мембрану клетки Собэор). звременные вопросы диагностики и лечения. Сборник научных трудов "МУ. Том I, вып.1 , поев. 180-ти летию со дня основания Казанско-з государственного медицинского университета. Казань, 1994, 75-82.

24. Smirnov Y. , Oslopov V., Maklakov A. , Sorokina N., Stolpner E 3ecularities of the Cellular Ion-Transport Function of Gastro-itestinal Tract in Spontaneously Hypertensive Rats. VHIth Inter-itional symposium on SHR and related studies. Osaka, Japan, 394, P-L-ll, S83.

25. Jacupow E., Khasanova D. , Ismagilov M., Oslopow V, Khasanow . Electromyography data at SHR. VIIIth International symposium

t SHR and related studies. Osaka, Japan, 1994, P-P-17, S41.

26. Ослопов В.H. Прогнозирование развития артериальной гипертен-ж в популяции с позиций мембранной концепции ее происхождения, азанский мед. журн., 1994, 6.

27. Садыкова А.Р., Ослопов В. Н., Шегеда В.Н., Бадрутдинов Л.Р., эстнов И.Ю. Использование спектрофотометра СА-455 для определения а4'-<л+-противотранспорта в эритроцитах. Рационализаторское пред-

ложение N 666/27 от 15.04.88 г., принятое Казанским государст ным медицинским институтом им. С.В. Курашова.

28. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии ги; тонической болезни. Кардиология, 1994 С в печати).

29. Смирнов Ю. В. , Ослопов В. Н. , Сорокина Н. Ю. , Маклаков А. И. модиффузия протонов и проницаемость клеточных мембран в эритр( тах и слизистой оболочке желудка крыс со спонтанной гипертенз: CSHR). Кардиология, 1994 (в печати).

30. Smirnov Yu. , Oslopov V. , Sorokina N. , Postnov Yu. Pre Self-diffusion in Cell Membranes of Erythrocytes and Gastric M( sa in the Cases of Normotensive and Hypertensive Rats. Curci tion.- 1995.

31. Ослопов В. H. , Смирнов Ю. В. , Маклаков A.M., Сорокина I Способ диагностики патологии клеточных мембран методом ЯМР сп« роскопии ионов водорода. Заявка на изобретение. Сдана в НИ "Роспатент", per. N 94015013 от 22.04.94.

32. Ослопов В.Н. , Хасанов Н. Р. Способ прогнозирования разв» гипертонической болезни в популяции методом сочетанного исследс ния двух генетически детерминированных показателей: определе максимальной скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эрит цитов и HLA-типирования. Заявка на изобретение. Сдана в НИР "Роспатент" 25.07.94.

Считаю своим долгом выразить глубокую благодарность

ректору Казанского государственного медицшекого университ члену-корреспонденту РАМН, профессору Н. X. Ам^юву, создавшему ловия, без которых это исследование не могло йы быть выполнено.

Подписано к печати 17 С л '/'?Ч Формат 60x90/16

Бумага типографская Псчатъ офсетная

Усл.печ.л. 3 г Тираж /СС Заказ >3

Офсетный участок КГМУ, Казань, Бутлерова, 49