Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клеточно-метаболические механизмы развития и прогрессирования гипертонической нефропатии у больных с артериальной гипертонией.

На правах рукописи

Саубанова Эльвира Ирековна

КЛЕТОЧНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 М/'-р

~ ..... I и | ч

005545820

ИЖЕВСК-2014

005545826

Работа выполнена на кафедре общей врачебной практики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сигитова Ольга Николаевна Официальные оппоненты:

Боровкова Наталья Юрьевна доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, профессор кафедры внутренних болезней Гайснн Ильшат Равилевич доктор медицинских наук, доцент,

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, доцент кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии.

IО

Защита диссертации состоится » апреля 2014 г. в /Л часов на заседании диссертационного совета Д 208.029.01 ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров д.281.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ (426034 г.Ижевск, ул. Коммунаров, 281) и на сайте академии www.igma.ru.

Автореферат разослан «» 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Шкатова Елена Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению количества больных с поражением почек вследствие гипертонической болезни (ГБ) — гипертоническая нефропатия (Гн). Гипертоническая нефропатия имеет прогрессирующий характер с постепенным снижением функции почек с исходом в нефросклероз. Артериальная гипертония (АГ) является наиболее частой причиной терминальной почечной недостаточности по данным зарубежных авторов (Udani S., 2011; Go A.S., 2013). По результатам специальных исследований почек больных с АГ распространенность Гн составляет от 8 — 23% (Volpe М., 2008; Leoncini G.,

2010) до 53 - 71% (Hitha В., 2008). Данные о распространенности Гн по обращаемости в России отсутствуют, так как учет пациентов в соответствии с МКБ-10 ведется по основному заболеванию - гипертонической болезни.

Структурные изменения в почках, характерные для гипертонической нефропатии, заключаются в развитии фиброза паренхимы, поражении преимущественно прегломерулярных сосудов в виде их гиалиноза, фиброплазии интимы, утолщения медии. В поздней стадии клубочки склерозируются, канальцы атрофируются.

Специфических клинических признаков, которые ясно указывали бы на наличие Гн нет. Относительно ранними указаниями на вовлечение почек в патологический процесс при эссенциальной гипертензии являются: микроальбуминурия (МАУ), повышение экскреции с мочой Рг-микроглобулина и N-ацетилглюкозаминидазы, увеличение содержания мочевой кислоты в плазме крови. К поздним проявлениям патологии почек относят протеинурию (ПУ) и/или повышение содержания креатинина в плазме крови (Оганов Р.Г.,

2011). Однако в последнее десятилетие, после внедрения критериев диагностики хронической болезни почек (ХБП) (NKF K/DOKI, 2002), стали выявляться варианты поражения почек при ГБ со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин без протеинурии (Кобалава Ж. Д., 2012).

Доказана патофизиологическая взаимосвязь поражения почек и сердца с развитием кардиоренального или рено-кардиального континуума, который в последнее десятилетие интенсивно изучается (Кобалава Ж.Д., 2010;

Руденко Т.Е., 2012). В нашей работе мы изучили рено-кардиальные взаимоотношения при различных вариантах гипертонической нефропатии.

Определенная роль в развитии и прогрессировании Гн отводится структурно-функциональным нарушениям клеточных мембран, которые косвенно оцениваются по уровню и соотношению в мембранах клеток периферической крови, сыворотке крови и моче продуктов окисления фосфолипидов (ФЛ) (Сигитова О.Н., 2011; Жмуров В.А., 2013). Доказана значимость фосфолипидурии в диагностике активности идиопатического и волчаночного нефрита (Сигитова О.Н. 1997, 2011), а также ее корреляция с тяжестью течения и прогрессированием заболевания почек (Казеко Н. И., 2005; Митрофанова О.В., 2007).

Дестабилизация мембран при АГ проявляется активацией процессов перекисного окисления липидов с накоплением продуктов деградации фосфолипидов, холестерина и его эфиров и увеличению соотношения холестерин/фосфолипиды. При заболеваниях почек дестабилизация мембран изучена в основном в циркуляции и на модели клеток периферической крови, в то время как в моче она мало изучена (Гурьянова Э.А., 2004; Сигитова О.Н., 2011).

Исследования дестабилизации мембран у больных с Гн отсутствуют. Сложность ранней диагностики непротеинурического варианта Гн делает актуальной необходимость поиска новых методов ранней диагностики Гн. Уточнение клеточно-мембранных механизмов развития и про1рессирования ХБП при ГБ позволят дополнить критерии диагностики и особенности течения этого варианта Гн.

Цель исследования: обоснование клеточно-метаболических механизмов развития/прогрессирования гипертонической нефропатии у больных с артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Изучить выявляемость гипертонической нефропатии у больных ГБ II-III стадии с использованием критериев хронической болезни почек (KDOQI, 2002).

2. Оценить клинические проявления и функцию почек у больных ГБ II-

Ш стадии с гипертонической нефропатией.

3. Установить факторы риска развития и темпы прогрессирования гипертонической нефропатии.

4. Проанализировать дестабилизацию цитомембран в крови и моче у больных ГБ без гипертонической нефропатии и с нефропатией.

5. Исследовать особенности рено-кардиальных взаимоотношений у больных гипертонической нефропатией на стадиях ХБП.

Достоверность полученных результатов.

Работа выполнена на достаточном в количественном отношении исследований: 968 пациентов с ГБ II-III стадии, которые обследованы на наличие МАУ, из них 120 пациентам проведено углубленное обследование. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica'6.0" (Версия: 6.0, "StatSoft Inc.", Москва, 1999), "Biostat" (Версия 4.03, "Primer of Biostatistics' 1998", г. Москва, 1998), с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Определяли среднюю величину, стандартную ошибку, медиану, 25;75 перцентили; t-критерий Стьюдента, критерий х~кваДРат! метод корреляции Пирсона (г); критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна (Q); критерий Ньюмена-Кейлса; многофакторный регрессионный анализ (Гланц С., 1999; Юнкеров В.И., 2000).

Научная новизна.

Получены данные о более высоком уровне выявляемости Гн с использованием критериев ХБП (18,7%), по сравнению с использованием только критериев протеинурии или микроальбуминурии - 7,7%.

Впервые при Гн изучена дестабилизации мембран в циркуляции и моче. Степень дестабилизации мембран при Гн в моче выше, чем в циркуляции, что отражает преимущественное поражение почечных цитомембран.

Этаноламинурия коррелирует с уровнем артериального давления (АД), резко нарастает при гипертоническом кризе, отражая стрессовую дестабилизацию почечных цитомембран под влиянием АГ.

Особенностью ренальных проявлений непротеинурического варианта Гн является снижение осмотической плотности мочи, повышение эхогенности

почек в сочетании с уменьшением их объемных размеров и появление ФЛ-урии при отсутствии протеинурии и изменений в осадке мочи.

Фосфолипидурия появляется у больных ГБ при гипертоническом кризе, персистирует при гипертонической нефропатии при протеинурическом и непротеинурическом вариантах, коррелируя со степенью АГ, т.е. является самостоятельным и чувствительным тестом повреждения мембран нефроцитов.

Частота изменения геометрии миокарда левого желудочка при Гн (71%) и степень (относительная толщина стенки левого желудочка (ОТСлж) (0,47±0,02 Ед) и индексы массы миокарда левого желудочка (ИММлж) у мужчин и женщин (128,3±6,5 и 119,1±3,5 г/м2)) выше, чем при ГБ без поражения почек (46%, 0,41±0,02 Ед, и 110,62±6,47, 99,62±6,47 г/м2 соответственно), из них концентрическая гипертрофия миокарда встречалась также чаще, 55% и 35% соответственно. При протеинурическом варианте Гн частота изменения геометрии по концентрическому типу на 64 % выше, по сравнению с непротеинурическим вариантом Гн.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается в научном обосновании клеточно-метаболических механизмов развития и прогрессирования Гн.

Практически значимым является обоснование использования наряду с традиционными показателями критериев ХБП для выявления непротеинурического варианта Гн.

Уточнение особенностей клинико-функциональных проявлений непротеинурического варианта Гн позволит использовать разработанные диагностические ориентиры для диагностики Гн.

Использование показателя дестабилизации цитомембран нефроцитов -фосфолипидурию, в качестве самостоятельного критерия поражения почек при ГБ, будет способствовать ранней диагностике Гн.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование дополнительных критериев ХБП для диагностики гипертонической нефропатии позволяет повысить ее выявляемость с 7,7% до 18,7%.

2. Выявлен непротеинурический вариант гипертонической нефропатии, который характеризуется снижением функции почек и осмотической плотности мочи, повышением эхогенности и уменьшением размеров почек, прогрессирующим течением, персистированием фосфолипидурии.

3. Фосфолипидурия и этаноламинурия при гипертонической нефропатии отражают повреждение мембран нефроцитов: этаноламинурия — обратимую дестабилизацию мембран; фосфолипидурия - необратимую деструкцию мембран, не зависящую от наличия или отсутствия протеинурии.

4. Частота гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и концентрического варианта изменения геометрии левого желудочка, а также степень ГЛЖ при протеинурическом варианте гипертонической нефропатии выше, чем при непротеинурическом.

Личное участие диссертанта.

Личное участие автора включало планирование и проведение исследования по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, статистическую обработку, анализ и обобщение полученных данных. Автор лично участвовал в клиническом обследовании пациентов, проведении тестов на микроальбуминурию, проведении эхокардиографии большинству пациентов, коррекции терапии при необходимости. Изданные научные работы, написанные в соавторстве, представляют результаты преимущественно личного научного взгляда автора.

Апробация работы.

Основные научные результаты диссертационной работы обсуждены и доложены на У-ой Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2013), 87-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2013), VI Всероссийской научно-практической конференции врачей медико-санитарных частей МВД РФ и врачей Республики Татарстан (Казань, 2013), II съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2013), IV Всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) (Казань, 2013).

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 4 - в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность ЗАО «КДЦ Авиастроительного района», в отделения кардиологии и терапии МСЧ МВД по Республике Татарстан. Материалы диссертации используются в преподавании тем по терапии, нефрологии, кардиологии на кафедре общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 230 источников, в том числе 115 источников зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе ЗАО «КДЦ Авиастроительного района» г. Казани с 2008 по 2012 гг. Проведено целевое обследование 968 больных с ГБ П-Ш стадии без хронических заболеваний почек в анамнезе. Пациенты выявлены при обращении к врачу-кардиологу или ВОП и по данным анализа амбулаторных карт пациентов. Из 968 пациентов отобрано 120 человек, согласившихся на исследование. Пациенты находились в возрастной группе от 26 до 80 лет (53,5±0,9 года), из них женщин 46 (38%) и мужчин 74 (62%). Длительность заболевания составила от 2 до 30 лет (9,8±0,6 лет).

Критерии включения: гипертоническая болезнь П-Ш стадии, 1-3 степень повышения АД (ЕБН/ЕЗС, 2007).

Критерии исключения: наличие сахарного диабета; первичные и вторичные заболевания почек (хронический гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, аномалии развития почек и другие); симптоматическая гипертензия; ХСН Иа-Ш стадии.

Основная группа поделена на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия признаков Гн на момент исследования: уровень СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2, отсутствие мочевого синдрома, в том числе МАУ/протеинурии; нормальные размеры почек, определяемые при помощи ультразвукового метода: 1-ая подгруппа — больные ГБ без признаков Гн: 71 человек (М/Ж=43/28), возраст — 54,8±1,2 лет, 17 пациентов обследованы в период гипертонического криза; 2-ую подгруппу составили 49 человек с Гн (М/Ж=30/19), возраст — 51,8±1,4 лет, 20 пациентов обследованы в период гипертонического криза. Обследуемые пациенты в подгруппах были сопоставимы по полу, по возрасту (р>0,05).

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц (М/Ж=19/11), возраст - 52±2,3 года. Характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Группа Группа пациентов с ГБ без Гн, п=71 Группа пациентов с ГБ с Гн, п=49 Контрольная группа, п=30 Р х2

Показатели

Выраженность АГ 1 степень (абс./%) 25(36) 9(18) - 0,185 1,756

2 степень (абс./%) 23(32) 8(17) - 0,183 1,771

3 степень (абс./%) 23(32) 32(65) - 0,048 3,894

ИБС (абс./%) 44(62) 31(64) - 0,936 0,006

ХСН 1-Па (абс./%) 31(44) 22(45) - 0,933 0,007

Клиническое обследование включало сбор анамнеза (жалобы, длительность АГ, семейный анамнез по АГ, статус курения, антигипертензивная терапия), физикальное обследование (измерение АД, подсчет ИМТ).

Лабораторные данные включали показатели липидного метаболизма (ОХС (общего холестерина), ХСЛПНП (холестерина липопротеида низкой плотности), ХСЛПВП (холестерина липопротеида высокой плотности), триглицеридов (ТТЛ), индекс атерогенности), уровень мочевой кислоты в крови, тест на МАУ, суточная ПУ.

Функция почек изучена по показателям креатинина сыворотки крови, расчетной СКФ по Кокрофту-Голту, осмотической плотности мочи. Структура почек изучена методом ультразвукового исследования (линейные размеры, объем и эхогенность почек)

ДМ оценивалась по уровню ФЛ в моче и их метаболитов — этаноламина (ЭА) - в моче и крови. Количественное определение свободного ЭА в крови (мг%) и моче (мг/л) осуществляли по реакции с бензохиноином в модификации Барсегяна Г.В. (1965), липоидного фосфора в моче (мг/мл) - по методике биотеста «Лахема».

Оценку состояния сердца осуществляли по результатам электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ). Анализ показателей ЭхоКГ включал: фракция выброса (ФВ), конечный диастолический объём левого желудочка (КДОлж), конечный систолический объём левого желудочка (КСОлж), конечный диастолический размер левого желудочка (КДРлж), конечный систолический размер левого желудочка (КСРлж), толщину задней стенки левого желудочка сердца (ТЗСлж), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), ОТСлж, массу миокарда левого желудочка (ММлж), ИММлж. Оценку изменений геометрии ЛЖ осуществляли в соответствии с рекомендациями по АГ 2013 г. Ультразвуковую допплерографию сосудов шеи проводили для измерения толщины комплекса интима-медиа (КИМ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выявляемость гипертонической нефропатии по результатам обследования 968 пациентов с использованием общепринятых критериев диагностики Гн и критериев ХБП (ЫКР КЛЮК1, 2002) составила 18,7% (89 пациентов), из них у

17 пациентов (1,7 %) выявлена МАУ, у 59 пациентов (6 %) - ПУ (рис. 1), у 11% пациентов - снижение СКФ ниже 60 мл/мин без ПУ и МАУ. Учитывая отсутствие в группе больных с СКФ<60 мл/мин ХБП другой этиологии (по критериям исключения), у обследованных пациентов констатирована Гн. По полученным данным можно сделать вывод, что большая часть пациентов с Гн имеет непротеинурический вариант поражения почек.

Рис. 1 Выявляемоегь гипертонической нефропатии у больных ГБ11-П1 стадии по общепризнанным критериям, дополненным критерием ХБП.

Таким образом, использование дополнительных критериев ХБП для диагностики гипертонической нефропатии позволяет повысить ее выявляемость

с 7,7% до 18,7%.

При клиническом обследовании пациентов с ГБ И-Ш стадии с Гн (2 группа) и без Гн (1 группа), жалобы пациентов в обеих группах были связаны в основном с повышением артериального давления (головная боль, слабость, боль в сердце) и отсутствовали - со стороны почек и мочевых путей. Существенных отличий в частоте жалоб между группами не выявлено. При активном опросе пациентов с Гн у 10 (21%) выявлена никтурия, свидетельствующая о нарушении концентрационной функции почек (х2=10,759, р<0,05).

СКФ<6П мл/мм 11%

ПУ, 6%| МАУ,

1,7%

Длительность ГБ во 2 группе оказалась больше (11,3±1,3 лет), чем в 1 группе (8,5±0,6 лет), р<0,05. Необходимо отметить, что начало ГБ во 2 группе пришлось на более ранний возрастной период (40,5±0,9 лет) по сравнению с 1 группой (46,3±0,5 года), что говорит о влиянии раннего начала ГБ на формирование Гн, р<0,05.

Курящих пациентов во 2 группе оказалось больше, чем в первой (51% и 21%, р<0,01). Индекс курения у пациентов с Гн был достоверно выше, чем у пациентов с ГБ (22,7±2,7 и 15,5±1,2, р<0,001), т.е. фактор курения оказывал влияние на развитие Гн.

Неблагоприятный семейный анамнез по ГБ чаще выявлялся во 2 группе (40%), чем 1 группе (35%), (р>0,05). По ИМТ группы не отличались (28,5±0,4 кг/м2 и 29,5±0,9 кг/м2, р>0,05), но он был достоверно выше в обеих группах по сравнению с контролем (24,7±0,3 кг/м2, р<0,001). Большая часть пациентов с гипертонической нефропатией относилась группе с избыточной массой тела (57%), а остальная часть пациентов с Гн имела 1-3 степень ожирения (43%). В группе без поражения почек таких пациентов было меньше (32%).

Пациентам с ГБ при установлении диагноза (до включения в исследование) были назначены антигипертензивные препараты, как правило, комбинации из 2-х или 3-х препаратов: ингибиторов ангиотензин-преварщающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II в сочетании с антагонистами кальция или бета-блокаторами или диуретиками. Оценка приверженности пациентов к лечению и достижения целевых уровней давления показала, что в 1 группе регулярно получали лечение 48 человек (68%), во 2 группе — меньше, чем в 1 группе — 29 пациентов (59,5%). В обеих группах прослеживалась тенденция к увеличению количества больных, не достигающих целевых уровней АД (31% и 17%, соответственно). Однако в группе с Гн их почти вдвое больше (на 14%). Таким образом, отказ от

гипотензивной терапии и недостижение целевых цифр АД являются фактором риска развития Гн и способствует прогрессирующему снижению СКФ.

При оценке гемодинамики уровни САД и пульсового АД (ПАД) были ниже у пациентов с ГБ без Гн по сравнению со 2 группой (табл. 2): соответственно, САД (151±2,5 и 160±3,4 мм рт.ст.) и ПАД (56,9±2,4 и 65,2±2,7 мм рт.ст.), р<0,05. Уровень диастолического АД (ДАД) в группах не отличался, однако был достоверно выше, чем в контрольной группе. Различия между группами свидетельствуют о развитии Гн при более высоком уровне АД. Поэтому можно констатировать, что большее или даже определяющее значение в развитии Гн оказывает уровень САД и ПАД.

Таблица 2. Показатели офисного артериального давления в наблюдаемых

группах

Группа 1 группа, п=71 (М±ш) 2 группа, п=49 (М±т) Контрольная группа, п=30 (М±т) Р

Показатели

САД, мм рт. ст. 151,6±2,5* 160,7±3,4*л 122,2±1,5 0,000

ДАД, мм рт. ст. 92,9±1,5* 95,5±2,4* 82,5±1,7 0,000

ПАД, мм рт. ст. 56,9±2,4* 65,2±2,7*л 41,5±1,7 0,000

Условные обозначения: р - достоверность при множественном сравнении групп с помощью дисперсионного анализа; * - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса); л - достоверность различий между 1 и 2 группами, р<0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса).

Гиперхолестеринемия чаще встречалась у пациентов с гипертонической нефропатией (59%), по сравнению с ГБ без поражения почек (44%), р<0,05. Повышение ХСЛПНП, ТГЛ и снижение ХСЛПВП - в обеих группах встречалось приблизительно одинаково (в 1 группе: 33%, 33%, 30% и во 2 -37%, 35%, 27%), р>0,05. Уровень ОХС, ТГЛ, ХСЛПНП и индекс атерогенности в обеих группах были значительно выше по сравнению с контрольной группой, а ХСЛПВП наоборот ниже, чем в контрольной группе. Между группами достоверные различия выявлены только по уровню ОХС и ХСЛПНП (рис. 2).

в

5,8

О

2

А

3

1

5

охс,

ммоль/л

ТТЛ, ммоль/л ХСЛПВП, ХСЛПНП, Инд. атер. ммоль/л ммоль/л

ЕЗ ГБ без ГН п—У1 53 ГБ с ГН п=49 ЯШ Контр. Группа п=30

Рис. 2. Особенности липидного спектра в наблюдаемых группах.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что чем моложе возраст пациента при развитии ГБ и больше длительность ГБ, тем больше вероятность развития гипертонической нефропатии. Учитывая все факторы риска (гиперхолестеринемия, возраст, курение, ожирение), поражение органов мишеней (микроальбуминурия/протеинурия, ГЛЖ) большая часть пациентов с Гн относилась к категории высокого и очень высокого риска.

При изучении функции почек уровень СКФ у пациентов с Гн (76,1±5,17 мл/мин) был ниже, чем у пациентов без Гн (90,1±1,87 мл/мин), р<0,05, соответственно, и ниже, чем в контрольной группе (93,3±3,5 мл/мин), р<0,05, т.е. соответствовал умеренной степени снижения функции почек. Уровень креатинина во 2 группе (126,9±9,9 мкмоль/л) выше, чем в 1 группе (96,8±2,3 мкмоль/л), р<0,05. Осмотическая плотность мочи в группе с Гн (1017,1±0,7 Ед/мл) и без Гн (1014±0,8 Ед/мл) снижена по сравнению с контрольной группой (1020,4±1,1 Ед/мл), р<0,001, и достоверно различается между группами, р<0,05, что свидетельствует о более выраженном снижении концентрационной функции почек у больных ГБ с Гн. Уровень мочевой кислоты в группах не различался (260,5±16,11 мкмоль/л и 276,1±18,7 мкмоль/л, р>0,05).

Выявлено значительное уменьшение объема почек в обеих группах, соответственно, 91,7±3,8 смЗ и 80,4±6,8 смЗ, р<0,001, по сравнению с контрольной группой (113,7±1,8 смЗ); а во 2 группе (80,4±2,8 смЗ) - на 9,3 смЗ

по сравнению с первой (91,7±3,8 смЗ), р<0,05. В обеих группах эхогенность почек имела тенденцию к повышению (2,3±0,3 балла и 2,5±0,1 балла) без достоверной разницы между группами наблюдения, но выше, чем в контрольной (1,6±0,3 балла), р<0,05.

Исходя из вышеизложенного, Гн характеризуется более выраженным снижением функциональных показателей почек: СКФ, осмотической плотности мочи в сочетании с уменьшением объема почек и повышенной эхогенностью. При протеинурическом и непротеинурическом вариантах Гн (Ме[0,25;0,75]) осмотическая плотность мочи (1014[1002;1017] и 1015 [1002;1015] Ед/мл), объем (80,4[73,4; 110,5] и 76,5[67,3;98,4] см3) и эхогенность почек (2,5[0,5;3] и 2,5 [1;3] бал.) не имели существенной разницы, р>0,05.

Таким образом, особенностью непротеинурического варианта Гн, кроме снижения СКФ менее 60 мл/мин, является снижение осмотической плотности мочи, повышение эхогенности почек в сочетании с уменьшением их объемных размеров.

Исходя из полученных данных, заподозрить у больных ГБ формирование Гн можно до появления микроальбуминурии и снижения СКФ ниже 60 мл/мин по наличию сниженной осмотической плотности мочи, уменьшению объемных размеров почек в сочетании с повышением их эхогенности.

По данным многофакторного регрессионного анализа вероятность развития Гн в зависимости от уровня величин влияющих факторов риска, можно рассчитать по формуле: у=Ьо+Ь1Х1+Ь2Х2+...+Ькх1(,

где у - прогнозируемое значение выходного параметра; Ьо - свободный член; Ь[ Ьг..., Ьк - коэффициент влияния соответствующего фактора у больного (длительность ГБ, ИМТ, САД и т.д.); XI Х2 ..., хк- показатели соответствующих факторов у больного; Ьм, Ьгхг..., Ькхк -линейный эффект факторов,.

Основными факторами, влияющими на развития Гн, оказались: высокий уровень в крови ХСЛПНП; повышенные САД, ИМТ и индекс курения, что согласуется с данными многих авторов, а также раннее начало ГБ, большая длительность ГБ (табл. 3).

Таблица 3. Регрессионная совокупность для факторов риска, влияющих на развитие гипертонической нефропатии

Факторы риска Multiple Regression Results

п=120 R2=0,6281 F=22,4414 p=0,0000

BETA В p-level

1пе1гср1 -0,936987 0,015345

Длительность ГБ, гт 0,162309 0,012373 0,032751

Возраст начала ГБ, г -0,176939 -0,007873 0,018216

ИМТ, кг/м2 -0,187992 -0,021136 0,002405

Индекс курящего человека 0,150211 0,005655 0,013146

САД, мм рт мт 0,277827 0,007292 0.000167

ДАД, мм рт ст 0,116691 0,003789 0,080542

ОХС, ммоль/л 0,085429 0,032784 0,246301

ХСЛПНП, ммоль/л 0,346738 0,142250 0,000001

информационную способность модели; И - Р-критерий и уровень значимости модели (р<0,0007), определяющие статистическую значимость модели; р-1еуе1 - значимость исследуемых факторов.

Дисперсионный анализ модели и оценки ее значимости показал, что вклад факторов, включенных в модель, составляет 54%, а 46% вклада вносят случайные факторы. Данный факт свидетельствует об информационной способности модели (р=0,0001).

При изучении степени влияния (К, %) каждого фактора на развитие Гн выявлено наибольшее влияние уровня ХСЛПНП (14,4%), САД (11,6%), ИМТ (7,8%), возраст начала ГБ (7,3%), длительность ГБ (6,7%) и индекс курения (6,2%).

Таким образом, было выявлено, что не все клинико-лабораторные показатели одинаково влияют на риск развития поражения почек у больных с АГ. На развитие Гн влияет длительность ГБ (11,3±1,3 лет). Необходимо отметить достоверно более высокий риск развития гипертонической нефропатии у пациентов с АГ, развившийся в более молодом возрасте. Следует отметить влияние факта курения на развитие поражения почек и высокого индекса курения. Определяющее значение в развитии Гн оказывает уровень САД (160±3,4 мм рт. ст.). У пациентов с Гн выявлена высокая корреляционная взаимосвязь с уровнем в крови ХСЛПНП.

Изучение темпов снижения СКФ проведено с 2008 по 2012 гг. у 49 пациентов с Гн. Динамика СКФ за анализируемый период представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Динамика СКФ у пациентов с гипертонической нефропатией

за 2008-2012 гг.

Средняя Д СКФ у пациентов гипертонической нефропатией составила 12,05 мл/мин/год, т.е. пациенты с Гн имели высокие темпы прогрессирования, что было связано с многочисленными факторами риска в данной группе пациентов, одним из которых было повышение АД, так как достижение целевого уровня АД зарегистрировано только у 5 пациентов (17%), а также с отсутствием приверженности к лечению и недостижением целевого АД у большинства больных (83%).

При изучении структурно-функциональной дестабилизации мембран получили следующие данные: ЭА крови достоверно не изменялся в группах (26,9±1,1 мг% и 28,12±0,9 мг%, р>0,05), что согласуется с литературными данными об отсутствии зависимости его уровня от изменений в почечной ткани. ЭА мочи у пациентов с Гн достоверно выше (121,2±20,1 мг/л, чем у пациентов с ГБ (73,1±6,4 мг/л) ), р<0,01, и с контрольной группой (43,8±2,0 мг/л), р<0,001. Достоверного различия уровня ЭА мочи между контрольной группой и группой пациентов с ГБ не выявлено. Полученные данные исключают сывороточное происхождение этаноламин и свидетельствуют о его местном почечном

происхождении. ФЛ мочи выявились только у пациентов с Гн (0,7±0,12 мг/мл) и отсутствовали у здоровых и пациентов с ГБ без поражения почек. Стоит отметить, что у пациентов с протеинурическим и непротеинурическом вариантом Гн концентрация ФЛ в моче достоверно не отличалась и составила 0,76 мг/мл и 0,65 мг/мл, соответственно, следовательно, она не зависела от микроальбуминурии и протеинурии, р=0,485.

Проведен анализ дестабилизации мембран в зависимости от степени артериальной гипертонии (рис. 4). Наблюдается тенденция нарастания уровня ЭА и ФЛ мочи по мере увеличения степени АГ. Более выраженный подъем у пациентов с гипертонической нефропатией. Можно сделать вывод о том, что чем выше уровень АД, тем больше влияние на мембраны нефроцитов: нарастает этаноламинурия, отражающая степень дестабилизации мембран нефроцитов и фосфолипидурия, отражающая более грубые нарушения - деструкцию мембран.

Рис. 4. Показатели этаноламина и фосфолипидов мочи в зависимости от степени артериальной гипертензии.

В период гипертонического криза у больных ГБ без поражения почек и с гипертонической нефропатией уровень ЭА мочи резко повышается (табл. 4). Во время гипертонического криза у пациентов в группе с ГБ без гипертонической нефропатии появляются ФЛ, отражающие мембранодеструктивные процессы в ткани почек, и нарастают у пациентов с Гн.

Таблица 4. Оценка стабильности цитомембран во время гипертонического криза

Группа Показатель 1 группа, п=17 (Ме[0,25;0,75]) 2 группа, п=20 (Ме[0,25;0,75]) Н Р

ЭА крови, мг% 28,8[25,3;29,1] 30,03 [26,3 ;31,11 1,74 0,469

ЭА мочи, мг/л 171,6[154,3;178Д1 294,8[273,3;310,1] 28,874 0,000

ФЛ мочи, мг/мл 0,6[0,54;0,651 1,4[1,21;1,52] 24,787 0,000

Условные обозначения: Н - критерий Крускала-Уоллиса при сравнении групп между собой, р — достоверность различий по критерию Крускала-Уоллиса.

Таким образом, сам факт гипертонического криза влияет негативно на почечную ткань у пациентов с ГБ, повреждая ее, и усугубляет повреждение почек у пациентов с гипертонической нефропатией, способствуя прогрессированию заболевания. Нарастание ЭА мочи и ФЛ можно связать со «стрессовым» повреждением мембран нефроцитов при кризе.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что ФЛ-урия является самостоятельным тестом повреждения мембран нефроцитов и может быть использован в диагностике Гн.

Для изучения взаимосвязи нарушений мембран нефроцитов с клинико-лабораторными показателями. Проведен корреляционный анализ ЭА и ФЛ мочи со всеми анализируемыми показателями - клиническими, лабораторными, показателями функции почек. В результате анализа выявлено, что повышение ЭА мочи достоверно связано с повышением САД (г=0,4722; р<0,001) и ПАД (г=0,5918; р=0,02), ухудшением парциальных функций почек, а именно, со снижением СКФ (г=-0,7878; р<0,001), снижением относительной плотности мочи (г=-0,6181; р<0,01). Следовательно, данные факторы негативно влияют на дестабилизацию почечных цитомембран.

ФЛ мочи достоверно коррелируют с повышением САД (г=0,4793; р=0,006), ОХС и ХСЛПНП (г=0,4895 и 1=0,7775; р<0,001), ухудшением парциальных функций почек, а именно, со снижением СКФ (г=-0,5460; р<0,01), осмотической плотности мочи (г=-0,7931; р=0,0000) и с уменьшением объема почек (г=-0,8382; р=0,0000). То есть, деструкция почечных мембран нарастает под влиянием выявленных факторов.

Итак, фосфолипидурия свидетельствует о повреждении почек под влиянием уровня САД, ОХС, ХСЛПНП, носит персистирующий или интермитирующий характер повреждения и коррелирует с уменьшением осмотической плотности мочи, уменьшением размеров почек, что свидетельствует о развитии интерстициального склероза и формировании почечной недостаточности.

Учитывая вышеуказанные данные можно сделать вывод о том, что фосфолипидурия является самостоятельным показателем диагностики поражения почек при гипертонической болезни, так она не зависит от МАУ/ПУ и выявляется при протеинурическом и непротеинурическом вариантах Гн.

Проведено изучение рено-кардиальных взаимосвязей, так как формирование и развитие сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирование заболеваний почек находятся в непосредственной связи и параллельной зависимости.

По нашим данным выявлены более выраженные изменения в структуре сердца у пациентов с гипертонической нефропатией: ТМЖП, ТЗСлж и ОТСлж, КСОлж, ИММлж были больше, а ФВ достоверно ниже, чем у пациентов без Гн (табл. 5).

Таблица 5. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

Группа 1 группа n=71 (М±т) 2 группа п=49 (М±т) Контрольная группа n=30 (М±т) Р

Показатели

КСОлж, мл 54,8±0,8* 58,5±0,7*л 48,1±0,4 0,000

ФВ, % 5б,1±0,6* 53,4±0,7*л 61,1±0,4 0,000

ТЗСлж, см 1,05±0,017* 1,2±0,02*л 0,85±0,04 0,000

ТМЖП, см 1,08±0,018* 1,17±0,03*л 0,87±0,04 0,000

ОТСлж, Ед 0,41±0,02* 0,47±0,02*л 0,26±0,02 0,000

ММлж, г 208,4±7,4* 231,3±8,3*л 189±8,1 0,006

ИММлж, г/ м2 (муж.) 110,62±6,47* 128,3±4,5*л 82,2±3,3 0,000

ИММлж, г/ м7 (жен.) 99,62±6,47* 119,1±3,5*л 80,1±2,1 0,000

КИМ, см 0,13±0,002* 0,13±0,003* 0,9 ±0,003 0,000

Условные обозначения: р - достоверность при множественном сравнении групп с помощью дисперсионного анализа; * - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса); л - достоверность различий между 1 и 2 группами, р<0,05

Достоверных различий между группами по КДРлж (5,13±0,05 и 5,13±0,09 см), КСРлж (3,61±0,11 и 3,71±0,07 см), КДОлж (125,5±2,4 и 125,7±2,1 мл) не

выявлено. Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что у пациентов с Гн процесс ремоделирования на фоне АГ выражен в большей степени, о чем свидетельствуют ОТСлж>0,42, увеличенный ИММлж.

Анализ показал, что ГЛЖ у пациентов с ГБ без поражения почек (рис. 5) регистрируется реже - у 28 пациентов (39%), чем во 2 группе - у 30 (61%), р<0,05 и в обеих группах чаще, чем в контроле (7%), р=0,004. Следует отметить, что у женщин с гипертонической нефропатией ГЛЖ встречается чаще (74%), чем у мужчин (53%).

□ ГБ без Гн га ГБ с Гн п Контрольная группа

Рис. 5. Частота гипертрофии левого желудочка у пациентов ГБ без поражения почек и с гипертонической нефропатией.

Проведено сравнительное описание групп по видам ремоделирования миокарда. У 71 % пациента с Гн отмечается изменение геометрии миокарда, а у пациентов ГБ без Гн - 46%, р<0,05. У пациентов с Гн на 20 % чаще встречается концентрическая гипертрофия миокарда (55%), что является неблагоприятным фактором сердечно-сосудистой смертности, р<0,05. Остальные виды ремоделирования миокарда в группах встречались одинаково без достоверной разницы: концентрическое ремоделирование 7% и 10%, эксцентрическая гипертрофия 4% и 6 % соответственно.

Частота развития ГЛЖ при различных вариантах Гн изучена в подгруппах: 1 подгруппа — пациенты с МАУ/ПУ (п=36), 2 - пациенты только со сниженной СКФ<60 мл/мин (п=13). Получены следующие данные: у пациентов

с протеинурическим вариантом изменение геометрии ЛЖ наблюдается у 29 пациентов (79%), по сравнению с непротеинурическим вариантом - 6 пациентов (46%). Концентрическая гипертрофия встречается у 72 % пациентов Гн с ПУ, что намного чаще, чем при непротеинурическом варианте Гн (8%), р=0,01. Эксцентрическая гипертрофия (2% и 15%) и концентрическое ремоделирование (5% и 23%) встречались в обеих группах без статистической разницы, р>0,05.

Таким образом, у больных ГБ при длительности заболевания 11,3 года развивается гипертоническая нефропатия, которая является негативным фактором формирования гипертрофии левого желудочка и ремоделирования миокарда по типу концентрической гипертрофии. Протеинурический вариант гипертонической нефропатии сочетается с концентрической гипертрофией левого желудочка в большей степени, чем непротеинурический вариант.

ВЫВОДЫ

1. Выявляемость гипертонической нефропатии с использованием дополнительных критериев хронической болезни почек выше (18,7%) по сравнению с использованием только критериев протеинурии или микроальбуминурии (7,7%).

2. На основании критериев ХБП выявлен непротеинурический вариант гипертонической нефропатии, особенностью которого является прогрессирующее снижение функции почек и осмотической плотности мочи, повышение эхогенности почек и уменьшение их размеров, появление фосфолипидурии.

3. Факторами риска развития гипертонической нефропатии являются повышение в крови уровня ХСЛПНП (К=14%), САД (К=12%), ИМТ (К=8%); раннее начало ГБ (К=7%) и увеличение длительности ГБ (К=7%), повышенный индекс курения (К=6%). Скорость снижения СКФ у больных гипертонической нефропатией составила 12 мл/мин/год.

4. Дестабилизация мембран у больных ГБ с гипертонической нефропатией характеризуется повышением этаноламинурии и появлением фосфолипидурии. Фосфолипидурия выявляется у больных ГБ при кризах и

развитии гипертонической нефропатии, не зависит от протеинурии, что позволяет считать ее самостоятельным признаком развития вторичного поражения почек.

5. При гипертонической нефропатии частота и степень изменения геометрии миокарда левого желудочка выше, чем без Гн. Протеинурический вариант гипертонической нефропатии сочетается с концентрической гипертрофией левого желудочка в большей степени (72%), чем непротеинурический (8%).

Практические рекомендации

1. Для выявления гипертонической нефропатии у больных ГБ наряду с традиционными критериями использовать критерии ХБП.

2. У больных ГБ для диагностики непротеинурического варианта гипертонической нефропатии на ранних стадиях ХБП рекомендовано, кроме исследования креатинина крови, осмотической плотности мочи, эхогенности и размеров почек, проводить тест на фосфолипидурию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Богданова А.Р. Оценка функции почек и прогнозирования развития и прогрессирования гипертонической нефропатии / А.Р. Богданова, Э.И. Бикмухамметова, О.Н. Сигитова // Городское здравоохранение. - 2009. - С. 118.

2. Сигитова О.Н. Факторы развития гипертонической нефропатии на ранних стадиях хронической болезни почек / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, А.Р. Богданова // Нефрология: Материалы Всероссийского конгресса нефрологов. — 2009. - Т.13. -Приложение 3. — С. 87.

3. Закирова Л.Ф. Оценка влияния артериальной гипертонии и эффективности ее лечения на структурно-функциональные нарушения левого желудочка у больных на терминальной стадии ХПН / Л.Ф. Закирова, О.Н. Сигитова, А.Р. Богданова, А.Г. Щербакова, Э.И. Бикмухамметова // Нефрология: Материалы Всероссийского конгресса нефрологов. - 2009. -Т.13.-Приложение 3.-С.125.

4. Сигитова О.Н. Микроальбуминурия - диагностическое и прогностическое значение при артериальной гипертонии / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, P.A. Надеева // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т.15, №6. - С. 627-632.

5. Бикмухамметова Э.И. Клинико-лабораторные данные пациентов с гипертонической нефропатией / Э.И. Бикмухамметова, О.Н. Сигитова, А.Р. Богданова и др. // Тезисы докладов XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 22-23 апреля 2011 г.). - Казань, 2011. - С. 96.

6. Бикмухамметова Э.И. Оценка функции почек при гипертонической нефропатии и факторы, ухудшающие прогноз / Э.И. Бикмухамметова, О.Н. Сигитова, А.Г.Щербакова и др. // Материалы VI Нац. конгресса терапевтов (Москва, 23-25 ноября 2011 г.). - М.: ООО «Издательский дом Бионика», 2011. —С.23.

7. Сигитова О.Н. Хроническая болезнь почек у взрослого населения республики Татарстан / О.Н. Сигитова, Е.В. Архипов, Э.И. Бикмухамметова и др. // Сборник научных трудов V Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Казань, 23-24 мая 2011 г.). -Казань, 20 П. - С.95-96.

8. Сигитова О.Н. О распространенности гипертонической нефропатии в республике Татарстан / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, Е.В. Архипов и др. // Сборник научных трудов V Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Казань, 23-24 мая 2011 г.). - Казань, 2011. - С.96-97.

9. Сигитова О.Н. Факторы развития и ранняя диагностика гипертонической нефропатии / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, Е.В. Архипов и др. // Сборник научных трудов V Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Казань, 23-24 мая 2011 г.). -Казань, 2011. - С.97-99.

10. Сигитова О.Н. Анализ факторов развития и оценка функции почек при гипертонической нефропатии / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, А.Р. Богданова и др. // Сборник научных трудов V Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Казань, 23-24 мая 2011 г.).-Казань, 2011.-С.99-102.

11. Сигитова О.Н. Дисфункции и характер поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертонией / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, А.Г. Щербаковаи и др. // Сборник научных статей IV Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань: КГМУ, 2012. - С. 240-245.

12. Сигитова О.Н. Структурные нарушения левого желудочка у больных с эссенциальной артериальной гипертонией / О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, Е.В. Архипов и др. // Сборник научных статей IV Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань: КГМУ, 2012. - С.236-240.

13. Сигитова О.Н. Оценка влияния артериальной гипертонии, гиперлнпидемии на формирование нефропатии при ишемической болезни сердца / О.Н. Сигитова, А.Р. Богданова, Е.В. Архипов, Э.И. Саубанова // Практическая медицина. - 2012. - Т.2, №8 (64). - С.157-160.

14. Сигитова О.Н. Факторы риска и сроки формирования гипертонической нефропатии / О.Н. Сигитова, Э.И. Саубанова, Е.В. Архипов и др. // Сборник тезисов Пленума Правления Научного общества нефрологов России. - 2012. - С. 121-122.

15. Сигитова О.Н. Эпидемиология поражения почек при эссенциальной гипертензии в Республике Татарстан / О.Н. Сигитова, Е.В. Архипов, Э.И. Саубанова // Сборник материалов VII Национального конгресса терапевтов (Москва, 7-9 ноября 2012 г.). - М.: ООО «Издательский дом Бионика», 2012. - С. 181 -182.

16. Сигитова О.Н. Функция и структура почек у больных III стадией гипертонической болезнью при протеинурическом и непротеинурическом вариантах гипертонической нефропатии / О.Н. Сигитова, Э.И. Саубанова, А.Р. Богданова II Сборник научных статей V-ой Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 5-6 апреля 2013 г.). - Казань: Отечество, 2013. - С. 813-817.

17. Саубанова Э.И. Фосфолипиды и этаноламин мочи у больных гипертонической болезнью с гипертонической нефропатией / Э.И. Саубанова, А.Р. Богданова, Е.В. Архипов // Сборник тезисов 87-ой Всероссийской научно- практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 155-летию со дня рождения JI.O. Даркшевича (Казань, 21-22 марта 2013 г.). -Казань, 2013.- С.93.

18. Сигитова О.Н. Особенности гипертрофии левого желудочка и варианты ремоделирования миокарда у пациентов с гипертонической нефропатией / О.Н. Сигитова, Э.И. Саубанова // Вестник современной клинической медицины. — 2013. - Т.6, №4. - С. 33-38.

19. Саубанова Э.И. Клинико-фуикциональное состояние и особенности структуры почек у больных гипертонической болезнью при протеинурическом и непротеинурическом вариантах гипертонической нефропатии / Э.И. Саубанова, О.Н. Сигитова, Е.В. Архипов и др. // Практическая медицина. - 2013. - Т.1, №1-2 (69). - С.105-109.

Список сокращений

АГ — артериальная гипертония ГБ — гипертоническая болезнь ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка Гн — гипертоническая нефропатия ДАД — диастолическое артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

МАУ— микроальбуминурия

ОХС — общий холестерин

ПАД — пульсовое артериальное давление

ПУ — протеинурия

САД — систолическое артериальное давление СКФ — скорость клубочковой фильтрации ТТЛ — триглицериды ФЛ — фосфолипиды

ХСЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности ХБП — хроническая болезнь почек ЭА — этаноламин

Подписано в печать 18.02.2014. Форм. бум. 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 1802/2. Отпечатано с готового оригинал — макета в типографии «Вестфалика» (ИП Колесов В.Н.) 420111, г. Казань, ул. Московская, 22. Тел.: 292-98-92 e-mail: westfalika@inbox.ru