Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Модификация липидов клеточных мембран в патогенезе гипертонической болезни

¡2 '¡~2 У г

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ имени Н. А. СЕМАШКО

На правах рукописи УДК 577.115:576.314:616,12.—008.331.1 КУЛАГИН ЮЛИЙ ИВАНОВИЧ

МОДИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА -

1991

Работа выполнена в Крымском медицинском институте.

Официальные оппоненты: д. м. н., профессор А. А. Михайлов;

д. м. п., профессор И. Л\. Корочкин; д. м. н., профессор А. А. Подколзин.

Ведущая организация: Московский областной научно-нсследоватсльс:

клинический институт им. М. Ф. Владимирам

Защита состоится года в УЗ

часов на заседании специализированного Совета (Д084.08.01) при Москова Ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом инсти тс им. Н. А. Семашко (103473, г. Москва, ул. Делегатская, 20).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского медиц ского стоматологического института им. Н. А. Семашко (г. Москва, ул. Ву тича, д. 10а).

Автореферат разослан «

Ученый секретарь

специализированною ученого Совета доктор медицинских наук, доцент

Л. Л. КИРИЧЕНКС

: ; ■ 1 I ОБЩАЯ ХАРЖХВДСТИКА РАБОТЫ .

Актуальность темы исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ), в связи с широкой распространенностью среди населения и высоким уровнем нетрудоспособности и смертности, занимает одно из ведущих мест в патологии сердечно-сосудистой системы и является важной проблемой-практического и научного здраво-озфанения (Бритов А.Н., Оганов Р.Г.,1985; Заноздра Н.С., Кри-щук А.А.,1987; Оганов Р.Г.,1985,1990). Дальнейший прогресс в лечении ГБ, несмотря на достигнутые успехи, будет во многом связан с новыми.результатами углубленного изучения её этиопа-тогенетических факторов - основы для разработки новых методов диаг"остики, дифференциальной диагностики, профилактики и лечения (Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,1990; Постнов Ю.В., Орлов С.Н.,1987; Шхвацабая И.К.,1982).

Концепция гипертонической болезни как мембранной патологии, получившая известность и признание, связывает происхождение и становление ГБ с наличием системного, наследственно-детерминированного дефекту клеточных мембран (Постнов Ю.В., Орлов С.Л. ,1987; Ваизоигш-Ьеегоз I". et а1.,198б; ВоЬг 1).Р. et а!., 1984; 1тасат/а М. е* с1., 1986 ). Вместе с тем исследованиями, проведенными в рамйах этой концепции, практически не освещены вопросы состояния мембранных липидов, роль которых в структуре и функции как самих мембран, так и функции клеток в целом, очень велика (Болдырев А.А.,1986, Бурлакова Е.Ю.,1981). С учетом важных патогенетических аспектов ГБ - повышение в клетках уровня На+ , Са2+, гипертрофия и гиперфункция систем, продуцирующих и выделяющих "стрессорные" гормоны, увеличение концентрации последних и повышенная чувствительность к ним клеток мишеней (Кравцов Г.М. и соавт.,1982; Постнов.Ю.З. и

\

соавт.,1978,1985; 2гпе Р. е*.а1.,1984; Weatfall Т.О. с* а1., 1987), что определяет становление и прогрессирование этой болезни в условиях хронического, периодически обостряющегося стресса (Меерсон Р.3.,1984; Соколов Е.И. и соавт.,1983; Малая Л.Т.,1981), особый интерес представляет интенсификация неферментативного перекисного окисления: липидов (ПОЛ) - наиболее мощного модифицирующего мембранные липиды фактора, с которым связаны изменения таких важных функций клеточных мембран как их проницаемость, активность мембраносвязанных ферментов, метаболические процессы в клетках (Бурлакова Е.Б.,1977,1981; Владимиров Ю.А., Арчаков А.И.,1972; ¿агяоЪИ V. ег а1.,1977; ЗаМегиапа Н., 1978). При активации ПОЛ имеет значение и наводнение организма циркулирующими липоперекисями с их повреж дающим воздействием на клеточные мембраны, сосуда, кардиомиоци ты (Биленкс М.В. и соавт.,1989; Ланкин В.3.,1980; СХепепа 1Т.И. ЗЬгоиН К.Д., 1939).

В настоящее время имеются данные о важной роли ПОЛ в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (Бурлакова Е.Б.,1980; Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г.,1985; Воскресенский О.Н.,1981; Калмыкова В.И.,1978; Ланкин В.З. и соавт.,1980,1982,1989; С1е-тепз ".I.к., 1989 ). Тем не менее, количество работ по изучению свободнорадикального окисления липидов при эссенциальной гипер-тензии ограничено.и касаются они, преимущественно, определения уровня продуктов ПОЛ в плазме крови (1К) человека и экспериментальных тивотных (Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н.,1989; Бргаховецкий и соавт.,1985; Мельчинская Е.Н.,1988; Мирончик В.В и соавт. ,1983,1984; Б^о Н. et а1.,197б; 1осЫо'са е* а!., 1985 Исследования процессов ПОЛ при ГБ на клеточном уровне ограничены единичными работами (Зобнин Ю.В.,1987; Назар п.с., Галиц-кий Е.Д.,1988; Китаева Н.Д.и соавт.,1989; Мищенко в.п. и со-

авт.,1987). Кроме того, фактически отсутствуют данные о степени и характере влияния интенсификации неферментативного ПОЛ мембран в условиях ГБ на мембранные липиды и их яирнокйслотный состав, на функцию основных мембранных ионтранспортирующих ферментных систем. Практически не изучены вопросы взаимосвязи процессов интенсификации ПОЛ мембран и концентрации липопере-кисей в ПК, ПОД и комплекса антиоксидантных механизмов в клеточных мембранах и ПК больных ГБ.

Целью работы явилось изучение процессов ПОЛ, модификации липидов клеточных мембран и их некоторых лип щзависимых функций у больных ГБ для выявления неизвестных ранее патогенетических особенностей ГБ и разработки новых направлений в её диагностике, профилактике и лечении.

Основные задачи.

1. Изучить особенности, динамику и взаимосвязь процессов неферментативного ПОЛ клеточных мембран и ПК у больных ГБ.

2. Улучить количественные и качественные изменения липидов мембран и ПК у больных ГБ.

3. Выявить особенности изменений жирнокислотного состава пипидов клеточных мембран у больных ГБ.

4. Изучить функциональные особенности основных транспортам АТФаз у больных ГБ.

5. Выяснить особенности и состояние основных антиоксидант-шх механизмов у больных ГБ..

6. Обосновать новые методы диагностики и дифференциальной диагностики ГБ.

7. Обосновать ноше направления профилактики и лечения ГБ условиях "поликлиники и стационара с учетом возможной коррек-

ии липидных нарушений клеточных мембран.

Решение поставленных задач осуществлялось на базе кардиологического и терапевтических отделений 3-й и 7-й городских клинических больниц г.Симферополя, железнодорожной больницы станции Симферополь Приднепровской железной дороги, лаборатории кафбрры биохимии Симферопольского госуниверситета им. i4.fi.Фрупае, лаборатории липидного обмена Института питания АМН СССР.

Научная новизна: в клеточных мембранах больных ГБ выявлена

интенсификация процессов неферментативного ПОЛ;

установлено, что цри ГБ активация свободнорадикального -о

окисления липидов приводит к существенным и патогенетически значимым количественным и качественным изменениям липидов мембран и их жирнокислотного состава во все периоды клинического течения болезни;

обнаружено влияние интенсификации ПОЛ мембран на количество и состав липидов ПК больных ГБ;

показано влияние интенсификации ПОЛ мембран при ГБ на функцию мембранных транспортных АТФаз; ■

вьшвлены особенности состояния у больных ГБ основных механизмов антиоксидантной защиты и их взаимосвязь с. процессами нйферментативного ПОЛ;

обнаружены различия в показателях ПОЛ, липидного статуса клеточных мембран и ПК, активности мембранных АТФаз у больны? ГБ и у больных с симптоматическими артериальными гипертензия-г.гл при хроническом пиелонефрите (АГХД) и атеросклерозе (АТС), Практическая ценность. ; .

1. Полученные результаты -явились дальнейшим развитием понимания патогенетической сущности ГБ и, в частности, раздвинули рамки её мембранной концепции.

2. Выявленные у больных ГБ особенности процессов ПОЛ, функ

ции антиоксидантных мехечизмов, модификации липидов клеточках мембран и плазмы крови, активности ионтранспортирующих кекбран-ных ферментов позволили обосновать новые и перспективные подходы к лечению и вторичной профилактике ГБ.

3. Различия в показателях ПОЛ, в состоянии липидов мембран и ПК, активности мембранных АТФаз при ГБ и симптоматических гипертензиях, обусловленных хроническим пиелонефритом и атеросклерозом, позволили определить новые критерии их диагностики и дифференциальной диагностики.

Вопросы, выносимые на защиту:

1. Интенсификация процессов неферментативного ПОЛ в клеточных мембранах больных ГБ.

2. Модификация тапидов и их жирнокислотного состава в клеточных мембранах больных ГБ.

3. Изменения функциональной активности основных мембранных Ш?аз у больных ГБ.

4. Особенности механизмов антиоксидантной защиты в условиях

Б. >

5. Обоснование новых перспективных подходов к дополнению

[ интенсификации лечения и вторичной профилактики ГБ.

6. Возможности диагностики и дифференциальной диагностики Б и симптоматических артериальных гипертензий при хроническом иелонефрите и атеросклерозе по показателям ПОЛ, липидов мемб-ан и плазмы крови, активности мембранных АТ&аз.

Использование полученных результатов. На основании получен-лх результатов сделано. 5 изобретений, 26 рационализаторских редложений. Обоснованные в работе новые подходы к лечению и горичной профилактике ГБ открывают возможности для разработки жкреткых схем лечения больных ГБ в больничных и амбулаторно-юликлинических условиях.с использованием протекторов и кор-

ректоров клеточных мембран. Полученные данные используются также в учебном процессе и нашли отражение в методических разработках практических занятий и лекционном курсе по внутренним болезням в медицинских „институтах гг.Москвы, Харькова» Запорожья, Симферополя.

Апробация работы. Основные материалы диссертации изложены на заседаниях научного общества терапевтов и кардиологов Крымской области (1986-1991 гг.), Пленуме Украинского общества рационализаторов и изобретателей (1991), Пятом Украинском биохимическом съезде ^1987), Третьем съезде кардиологов УССР (1988), Всосоюзной конференции "Биоантиохсидант" (1989).

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, выпущено 3 методических письма, /

Объем работы. Диссертация изложена на русском языке на 244 страницах машинописи. Состоит из введения, четырех глав, в которых даны литературный обзор и результаты обследования. Имеются заключение, вывода, список литературы. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 6 рисунками. Указатель литература состоит из 576 источников, который содержит 374 работы отечественных и 203 - зарубежных авторов.

содержании; работы

Для решения поставленных задач было освоено 18 биохимических методик (основные из них - выделение мембран эритроцитов, определение общих липидов мембран и ПК, жирнокислот-ного состава мембран, уровня первичных и вторичггх продуктов ПОЛ мембран и ПК,■■ антиоксидантной активности липидов мембран и активности супероксиддисмутазы (СОД), пероксидазы (ПОЮ, каталазы (KT) эритроцитов, активности к, Па-, 0 я-,'>-,поо^-АТФаз эритроцитарных мембран) и исследовано 610 человек. Из них £50 человек - больные ГБ (224 больных гб I-П ст.средней ,?9зрастной группы и 26 больных ГБ пожилого возраста), 39 человек - больные хроническим пиелонефритом (гипертензивная стадия), 41 человек - больные со "склеротической" артериальной гипертензией и' 280 здоровых лиц сравнимых по возрасту с основной группой больных ГБ и группой больных с хроническим пиелонефритом.

Больные ГБ исследовались в динамике гипертонического 1физа (на- 1-й и 2-й неделях от его начала) и во внекризо-вом периоде. Больные с симптоматическими артериальными гипер-тензиями исследовались при обострении основного заболевания (или возникновении клинического неблагополучия) и в фазе ремиссии.

Полученные при исследовании данные (таблица I, рис. I) показали, что интенсификация неферментативного ПОЛ у больных ГБ связана с возникновением и наличием гипертонического криза. При этом имеет место изначальная, динамичная и преимущественная активация ПОЛ клеточных мембран - с первых часов возникновения криза и на протяжении 2-х нэдель от его начала, с постепенной нормализацией показателей и отсроченное по врег,-/- -

Таблица Г

Уровень продуктов ПОЯ (в усл.ед./мг липидов) в МЭ и ПК больных ГБ средней возрастной группы в различные периоды клинического течения (М^т )

Продук-: Стат. пока-зат. Группы обследованных

ты ПОЛ : Здоровые : Больные ГБ

I 1 2 3

Мембраны эритроцитов

Дкон. Р Р: Р2 0,194-0,003 0,307^0,006 с 0,001 0,222±0,003 ■с.0,001 <0,001 0,191*0,005 <0,001 <0,001

Р Г) Р2 0,292-0,006 0,437^0,010 <0,001 0,385-0,012 <0,001 <0,01 0,283-0,007 <0,001 <0,001

Плазма крови

¿кон. Р ?1 Р2 0,203-0,005 0,235*0,005 <0,001 0,306*0,004 <0,001 <0,001 0,208-0,005 <0,001 <0,001

ЦДЛ Р Р1 р2 0,235-0,00? 0,285-0,009 <0,001 0,326±0,008 <0,001 <0,001 0,227-0,006 <0,001 <0,001

Примечание. Зд^сь и далее в таблицах: 1-больные, обследованные на первой недеде ст начала криза, 2-больные, обследованные на 2-й'неделе от начала криза, 3-обследованные во внекризовом периоде. Р - достоверность различий по отношению к результатам у здоровых, Р£ и ?2 - то Ее, относительно результатов у больных, сбслсдовенных на 1-й и 2-й неделях от начала криза.

аил.

Е2230й3 - МЭ

ол —0-,

НЗ--

-----а

■а

6 8 10 Д Н

Гипертонический криз

Внекризовый пегмо.,

Рис. I. Динамика и соотношение показателей ПОЛ и ОЛ в МЭ и ¡Ж у больных ГБ при гипертоническом кризе и уровень показателей ОЛ в МЭ и ПК во вкекризовом периоде.

ни, в сравнении с началом активации ПОЛ мембран, постепенное повышение уровня липоперекисей в ПК с достижением к концу 1-й и началу 2-й недели криза его максимального пика. Окончательная нормализация процессов.ПОЛ у больных ГБ наступала при полной ликвидации криза к концу 2-й - началу 3-й декады от его начала. Интенсификация ПОЛ мембран у больных ГБ может быть связана, в значительной мере, с симпатической гиперстимуляцией и большей пролонгацией в тканях сверхнормативного количества симпатических медиаторов (Владимиров Ю.В., Орлов С.Н.,1987; ¡.¡еерсон Ф.3.,1984). Преобладание в мембранах, начиная с 6-7 дня от начала криза, вторичных продуктов ПОЛ обусловлено, видимо, наличием менее совершенных механизмов их нейтрализации и удаления из мембран.

В связи с тем, что анализ коррелятивных связей ПОЛ ПК и основных её отдельных фракций липидов (схема I) обнаружил умеренную окисляемость лишь одной липидной фракции - фосфатидил-холина (Фа), особенности динамики показателей ГОЛ ПК связаны, вероятно, с обоснованным предположением о вымывании из тканей продуктов ПОЛ, становящихся в- процессе переокисления более .полярными и 'растворимыми в водной фазе (Шилина Н.К. и соавт. , i960).. Изучение интенсификации процессов ПОЛ у больных ГБ различных стадий и возрастных групп показало однотипность основных тенденций.

Изменение состояния и динамики липидов клеточных мембран и ПК у болы-ых ГБ связано с процессами ПОЛ (таблица 2.3, рис. I, схема I). Активация ПОЛ при гипертоническом кризе приводила к значительной модификации всей липидной фазы мембран. Значительное (на 24-35%) снижение, при этом, количества общих липидов (ОЛ) мембран за счет уменьшения доли всех.окисляемых

Таблица 2

Количество основных отдельных фракций липидов МЭ (в мг/мл эритроцитов) больных ГБ средней возрастной группы.в различные периоды клинического течения (М^ я )

Отдельные фракции Г Стат. Г i,'JKa-: зат. Группы обследованных

: Здоровые : Больные ГБ

липидов : : : I 2 •: 3

НЛ 0,29±0,01 0,15±0,01 0,20±0,01 0,27^0,02

Р - <0,001 <0,001 -

РТ - - <0,001 <0,001

Р2 ■ - - - <0,01

ХЛ 0,20^0,01 0ДЗ±0,01 0,12±0,01 0,20±0,01

Р - <0,001 <0,001

РТ ■ - - - <0,001

Р2 - - - <0,001

ФЭА 0,55±0,03 0,26±0,01 0,49^0,02 0,47-0,0^

Р - <0,01 <0,1 <0,05

Рг - - <0,001 <0,001

Р2 - - - -

ФХ 0,58-0,02 0,37-0,01 0,43^0,01 0,52-0,02

Р <0,001 <0,001 <0,05

Р1 Р2 - - <0,001 <0,001

- - - <0,001

СМ 0,69^0,03 0,55-0,02 0,52±0,02 0,71-0,02

Р - <0,001 <0,001 -

Рх _ - - <0,001

Р2 - - - <0,001

мкл Р Р1 Р2 0,10^0,02 O.IOiO,02 0,09±0,02 0,10-0,03

Примечание. Обо значения те же, что и к таблице I.

Таблица 3

Количество основных отдельных фракций (в мг/мл) липидов ПК больных ГБ средней возрастной группы б различные периода клинического течения (М*т )

Отдельные .реакции .''/.ГИДОВ :Стат. Гпока- ;зат. • Группы обследованных

Здоровые : Больные ГБ

:' 1:2 3

НЛ 0,84*0,02 0,67-0,04 0,91-0,07 1,13-0,05

Р <0,001 <0,001

рт <0,01 <0,001

Ро - <0,02

0,63^0,03 0,47±0,03 0,53*0,03 Р <0,001 <0,05

Р?

0,87*0,05 <0,001 <0,001 <0,001

1,66-0,07 1,0б±0,07 I,95-0,10 Р <0,001 . <0,02

Рг - <0,001

Р.

1,28*0,05 <0,001 <0,02 <0,001

'2.01*0,06 2,35±0,06 2,33-0,04

Р <0,001 <0,001

Pi po -

2,70-0,09 <0,001 <0,1 <0,001

с;,;

.1,52-0,05 I,79±Q,06 1,73*0,09 Р <0,001 <0,05

РГ

F

2

1,93-0,08 <0,001 <0,2 <0,1

Ш 0,09+0,03 0,02±0,02 0,07*0,03

Р . v <0,1

?!

0,10*0,05 <0,2

.¡еч&ние. Обозначения те же, что и к таблице I.

¡'Взаимосвязи ПОЛ. и отдельных франций липидов ■ЛЭ-и ПК.у больных ГБ

Схена I

;г Примечание. Сплошной и пунктирной линиями показано, соответственно, наличие и отсутствие корреляции; в кружке - величина коэффициента корреляции.

компонентов,- фосфатидилэтаноламина (ФЭА), ФХ, нейтральных липидов (Ш1), холестерина (ХЛ) и наличие высокой отрицательной корреляционной связи показателей ПОЛ мембран и.количеств этих фракций свидетельствуют о непосредственном и прямом влиянии интенсификации ПОЛ на количественный и качественный состав липидов клеточных мембран у больных. ГБ. Во внекризовом периоде ГБ у лиц на I ст. болезни.липиды мембран сохраняли способность полного восстановления, а уже на П стадии (у основной массы больных среднего и пожилого возраста) развивается определенная степень делипидизации мембран за' счет неполного восстановления в них необходимого количества ФЭА и ФХ. Одной из причин данной особенности, помимо "фиксирования" адренергического повреждения мембран в условиях стресса Шеерсон Ф.З. ,1964), может быть повышенный расход (как один из компенсаторных механизмов) ненасыщенных жирных кислот этих липидов на синтез биологически активных эйкозаноидов в процессах десатурации и ферментативного переокисления. Об этом свидетельствует обнаруженная исследованием в клеточных мембранах больных ГБ во внекризовом периоде болезни недостаточность арахидоновой кислоты - исходного продукта синтеза эйкозаноидов в оксигеназном цикле.

Количество ОЛ ПК при гипертоническом кризе на 1-й его неделе заметно снижалось до уровня даже более низкого, чем у здоровых, за счет уменьшения доли НЛ, ХЛ, ФЭА. Причем данные корреляционного анализа показали (схема I), что наметаболизм липидов ПК при гипертоническом кризе преимущественное влияние оказывает интенсификация ПОЛ мембран, что может быть обусловлено прямым отрицательным воздействием ЮЛ мембран на лишдсинтезирукщую функцию клеток (Бурлакова Е.Б.,1381). От-

меченная многими автора"и гиперлипидемии с относительным преобладанием холестерина и триглицеридов регистрировалась у исследуемых больных лишь во внекризовом периоде болезни; кроме того, здесь же было выявлено повышение, в сравнении с уровнем у здоровых, доли ФХ, сфингомиелина и существенное снижение ФЭА. На основании корреляционного анализа у больных ГБ вне криза обнаружено влияние.измененного состава липидов мембран (снижение в них количеств ФЭА и- §Х) на липиды ПК. Вместе с тем, при анализе соотношения отдельных фракций липидов ПК были приняты во внимание данные исследований, указывающих на повышение устойчивости к переокислению системы липидов с относительным преобладанием в них ХЛ и ФХ по отношению к ФЭА (Бурлакова Е.Б. и соавт.,1985). В ПК больных ГБ показатель ХЛ+ФХ/ФЭА, оказался наиболее высоким (175±50) во внекризовом периоде болезни. В связи с этим, данные изменения липидов ПК, рассматриваемые ныне как ведущий фактор риска в становлении и быстром црогрессировании атеросклероза у больных ГБ, ¡¿окно расценить как патологию адаптации.

В липидах клеточных мембран больных ГБ обнаружены глубокие и разноплановые изменения метаболизма жирных кислот (таблица 4). Влияние активации ПОЛ зыявлено, прежде всего, на ненасыщенные жирные кислоты. При этом снижение уровня 14:0:1, 16:0:1, 18:1, 24:0:1 на начальных этапах криза и возрастание при разрешении последнего, а также ¡выраженная корреляция количеств этих кислот с показателями ПОЛ ( г =-0,68-0,91), свидетельствуют о развитии интенсификации в липидах мембран именно неферментативного ПОЛ, так как его непосредственным объектом являются, помимо полиеновых, моноеновые жирные кислоты ( ЯаиЪеге П. оХ а1.,1974} Мопсайо 3. et а1.,197 9 какому же влия-

Таблица 4-'

Екрнокислотный состав (в %) липидов'10 у больных ГБ средней возрастной группы в различные периоды клиник-. ческого течения ■ (1&-т)

йшше Стат. • Группы обследованных' ■

кислоты (в %) пока- зат. : Здоровые Больные ГБ

I : 2 : 3

I 2 : 3 . 4 •• 5 : 6

■ к 14:0; т Р рг Р2 2,60-0,30 0,93*0,08 <0,001- 1,16*0,09 <0,001 1,91*0,31: <0,05 <0,01 <0,05

16:0; Р Рт р2 25,50*2,00 26,08*0,54 27,32*0,49 <0,1 32,13*1,58 <0,02 <0,01 <0,01

18:0 Р Р1 Р2 12,40-0,70 11,33*0,34 10,37^0,32-<0,02. <.0,05 8,75*0,58 <•0,001. <о,оог <0,005

1Ь: I ? Р1 Р2 19,50-0,90 14,91-0,38 <0,001 15,71*0,26 <0,001 <0,1 17,79*0,84 <0,01. <0,05.

18:2 Р Р1 Р2 13,00*1,10 10,30*0^40 <0,02 9,73*0,22 <0,01 13,30*1,97 <0,2 <0,1

20:3 Р 0,40*0,05 1,13*0,08 <0,001 1,14*0,06 <0,001 1,01*0,11 <0,001

Г1 Р?

__продолжение таблицы 4

1:2: 3 : 4 : 5 _

20:4 14,00-1,20 15,00*0,30 12,99*0,14 8,92*0,59

Р ■ - - - <0,001

?1 - - <0,001 <0,001

Рг - - - <0,001

20:5 1,20*0,10 0,91*0,07 0,95*0,06 0,73*0,10

Р - <0,05 <0,05 <0,01

Р! - - -

р2 - - - <0,1

22:5 2,80*0,30 2,01*0,13 2,08*0,08 1,28*0,24

Р - <0,02 <0,02 <0,001

Рх - - - <0,02

Р2 - - - <0,01

22:6 3,6о*0,20 6,09*0,15 5,79*0,20 3,04*0,26

Р - <0,001 <0,001 <0,1

Рх - - - <0,001

Р2 - - <0,001

24:0; I 2,90*0,20 7,07*0,34 8,02*0,29 5,34*0,90

Р - <0,001 <0,001 <0,01

Р1 ■ - - <0,05 <0,1

Р2 - - ' - <0,01

Примечание: х - код жирных кислот: первое число - количество атомов углерода в молекуле; второе - количество двойных связей; в остальном обозначения те же, что и в таблице I.

1йю ПОЛ подвергались линолевая и линоленовая жирные кислоты, соторые, наряду с олеиновой, являются исхо-чыми компонента,'/!': ¡бразования эйкозаноидов всех трех семейств - омега 3,6,9 Левачев МЛ. ,1988). Это свидетельствует о., том, что в услови-х ГБ при гипертоническом кризе нарушение регуляторной функ-ии Всей системы простаноидов возникают уже на путях изначаль-

ных метаболических превращений их предшественников в связи с непосредственным воздействием на них процессов неферментативного ПОЛ. Важным обстоятельством явилось то, что и во внекри-зовом периоде ГВ в мембранах сохранялся глубокий дефицит ли-ноленозой кислоты, формирование которого может быть связано с высокой степенью её переокисления.при повторяющихся гипертонических кризах и отсутствием возможности синтеза в организме. Обнаруженные изменения при ПБ группы полиеновых жирных кислот^ содержащих 20 и более атомов углерода являются следствием воздействия-на них комплекса факторов - специфические метаболические превращения полиеновых жирных кислот (десатурация, ферментативное переокисление), влияние на эти процессы (торможение) активации нефермёнтативного ПОЛ (Евстигнеева Р.П.,1987 Ironc.ton Е.,1984; Turrk J. et al., 1980), имеет значение в этих условиях и патологическое взаимовлияние жирных кислот. Так, увеличение в мембранах при Кризе количества 20:3 - ингибитора синтеза лростагландинов, связанное с относительным дефицитом линолевой кислоты (Марков X.U., Атрохов В.В.,1984), и значительно меньшее, Чем во внекризовом периоде, снижение количества 20:4, как вероятное следствие тормозящего влияния неферментативного ПОЛ на превращение 20:4 по оксигеназному пути можно рассматривать как факторы сникающие наработку ара-хидбнйвой кислоты и синтезирование из нее основных классов соединений, оказывающих важное регулирующее влияние на артериальные сосуды. Нарушение метаболической ситуации в наработке простаноидов усугубляется и наличием при кризе недостаточности в-мембранах'эйкозапент.аеновой кислоты, производное кот рой (тромбоксан Ад) способно изменять Превращение 20:4 в сторону увеличения доли мощного вазодилятатора ПГИ^ (Левачев U.U. ,1960; Марков X.M..,I989;. beev T.J.,1938) .Обнаруженная

недостаточность в мембранах 20:4 и 20:5 во внекризовом периоде ГБ связана, вероятно, с двумя особенностями: повышенной тратой этих кислот в оксигеназном цикле при его растормаживаннк п условиях нормализац!.л неферментативного ПОЛ и также, кг-к отмечено и в работе Venter С.Р. ох al. (1968), стабильно сохраняющейся недостаточностью функции ® десатураз, осуществляющих превращение линолевой и линоленовой жирных кислот в, соответственно, арахидоновута и эйкозапентаеновую кислоты. С нарушением . десатурацки связан, видимо, и такой отрицательный фактор как сохранение в мембранах в этом же периоде болезни повышенного количества эйкозатриеновой кислоты. Снижение в клеточных мембранах больных ГБ зне криза функции десатураз ложет способствовать, таким образом, установлению у больных стабильно повышенного АД. С учетом специфичности обнаруженных изменений жирно-кислотнс^о состава липидов клеточных мембран у больных ГБ з различные периоды течения болезни предложен диагностический

коэффициент, исчисляемый по формуле: (18:2+20:4)•(18:3+20:5 .

(20:3)-(22:6)

Он более демонстративно, чем предложенные ранее универсальные коэффициента Хольмана, Рейда и др., отражает обощенную степень нарушений-метаболизма жирн-/х кислот мембран при ГБ и может быть использован с диагностическими целями.

функционально связанная с липидами мембран ферментативная активность мембранных транспортных К , lia- , "s- , Са-АТФаз, играющих существенную рольв патогенезе ГБ, изменялась как в динамике гипертонического криза, так и во внекризовом периоде болезни (таблица 5). При гипертоническом кризе обнаружены выраженные коррелятивные связи активности к , ¿а- , Иг: -АТФаз и количественных показателей уровня ПОЛ ( r=-0,78-(-0,8I) и мембранных липидов ( г =0,93-0,96). Во внекризовом периоде ГБ ак-

Таблица О

Активность мембранных АТФаз (мкМ неорган-фосфора в час/мл эритроцитов) у больных 1Б средней возрастной группы з динамике гипертонического криза и во внекри-зовом периоде (М* и)

■Т^азы МЭ

Стат. пока-зат.

Здоровые

Группы обследованных Больше ГБ

,К-АТШаза 3,23*0,22 1,63±0,25 2,24*0,28 2,97*0,27

Р - <0,001 <0,01

Р: - - <0,1 <0,001

Р2 - - - <0,1

■:'с -АТФаза 3,54*0,21 1,96*0,25 2,66*0,26 2,61*0,24

Р - <0,001 <0,05 <0,01

Рт - - <0,05 <0,1

Са-АТФаза

НС03-АТ5аза

6,48*0,38 8,20*0,46 4,88*0,67 6,83*0,20

Р - . <0,01 .. <0,05 - -

Pj - - <0,001 <0,01

Р2 " " " <0,01

10,52*0,43 11,37*0,38 7,93*0,34 10,05*0,16

Р - <0,2 <0,001

Р1 Рс

<0,001

<0,01 <0,001

Примечание. Обозначения те же, что и з таблица I.

тивность i's-АТФаэ в отличие от к , ТГа -АТФаз, восстанавлива лась не полностью, что можно рассматривать как важную и ранее неизвестную патогенетическую особенность ГБ, так как недостаточный уровень внутриклеточной концентрации магния может дестабилизировать клеточную мембрану, способствовать потере клеткой калия, снижать функцию К , На- и Са-АТЗаз (Altura З.м. et al., 1981 i Rude R.IC., .

Основной причиной снижения активности -АТЗаз вне криз? может быть отмечаемая в этом периоде гиперхолестеринемия, ил гибирующее влияние которой на функцию этого фермента показа;; в эксперименте (Твердислов В.А.,1982). Активность Са-АТёаз оказалась нарушенной лишь при гипертоническом кризе. Причем 1-я неделя криза характеризовалась умеренным повышением их функции, что могло быть связано как со стимулирующим влияни ем на фермент повышения внутриклеточной концентрации Са , вследствии усиленного проникновения последнего в клетку через мембранные перекисные кластеры при интенсификации ПОЛ, так и с ингибирующим влиянием на Са-АТФазу перекисей липидов Шеер-сон Ф.З. ,1984). Однако, в эксперименте ранее было показано, что стимулирующее влияние ионов кальция на Са-АТЗазу способно увеличить её функцию во много раз (Варенинов А.А., Марахо-ва И.И.,1986; Нотего Р.Д. ег а1., 1934 ). В связи с этим умеренное (на 27%) увеличение активности фермента на 1-й неделе криза мокно расценить как недостаточную относительно потребностям клетки. На 2-й неделе криза функция Са-АТФаз снижалась у больных ГБ до уровня более низкого, чем величина показателя у здоровых'. Одной из существенных причин этого может быть относительное преобладание в мембранах при разрешение гипертонического криза вторичных продуктов ПОЛ, что подтверждается в определенной мере, наличием высокой прямой корреляции величины активности Са-АТФаз с коэффициентом диссоциации продуктов ПОЛ мембран на 2-й неделе гипертонического криза.

При изучении у больных ГБ антиохсидантных механизмов била обнаружена их тесная связь с процессами ПОЛ мембран (таблица 6).

Так АОЛ липидов мембран, интегральные антиокислителъные

Таблица 6

АОА липидов МЭ, ПК и активность антиок^щантных мембранных ферментов (КТ,СОД,П0К) у больных ГВ средней возрастной группы в динамике гипертонического криза и во внекризовом периоде (Ь^и )

Показатели антиок-сядант-ной защиты

Стат. показатель

Группы обследованных

Здоровые. о

Больные ГБ

АОА липи- 23,7-1,1 12,9±0,9 17,7*1,0 21,8*1,1

дов МЭ Р - <0,001 <0,001 -

(в мш/мг Pj - - <0,01 <07001

липидов Р? - . - - <0,01

АОА липи- 0,400-0,020 0,780-0,040 0,510*0,030

<0,001 <0,01 - - <0,001

дов ПК р

(в усл. р

ед/мг ли- р

пидов ^

Активность 265,2-5,3 220,3*4,4

КТ (в мМ Р -

HgOgA эри- Pj троцитов-С) Pg

Активность 53,2*1,3 СОД (в %) Р

СО,001

41,64,1 <0,001

238,4*4,8 <0,001 <0,01

46,5-1,2 <0,001 <0,01

0,490-0,030 <0,02 <0,001

258,8-5,4

<0,001 <0,01

52,0*1,4

<0,001 <0,01

Активность 710,7*18,3 685,1*17,3

пок (мкь: р •■"-•'..

ИТКх/л зрят- Pj - ' -

роцитов-С) Pg - -

696,4*17,8 708,5-18,6

Примечание. Обозначения те же, что и в таблице I. х - индиготетросульфонат калия.

свойства которой обусловлены, в основном, наличием фосфолн-пидов и таких природных антиоксидантов как токоферолы (Ушка-лова В.Н., Сторожок Н.М.,1984), снижалась при гипертонически кризе, коррелируя при этом с уровнем ПОЛ мембран ( r=-0,9i>. Показанную в работе для клеточных мембран больных ГБ при гипертоническом кризе недостаточность таких фосфолипидов, как SX и ФЭА, и, несомненно, повышенную трату токоферолов при активации ПОЛ мембран можно рассматривать как непосредственные причины снижения АОА липидов мембран у больных ГБ в этой фазе болезни. Активность локализованных в мембранах антиокси-дантных ферментов КТ и СОД также снижалась при гипертоническом кризе. Активность мембранной ГОК в численном значении практически не менялась ни в одном из исследуемых периодов ГБ. Учитывая, однако, тот факт, что нормальный уровень активности антиоксидантных ферментов в условиях интенсификации ПОЛ рассматривается как их функциональная несостоятельность (Ни-кушкин Е.В. и др.,1987), можно говорить я о недостаточности функции ПОК при гипертоническом кризе. С учетом специфики работы антиоксидантных ферментов можно считать, что в условиях ГВ (при кризе) прежде и более всего нарушено ингибировьние образования свободных форм кислорода и гидроксильных радикалов; утилизация гидроперекисей нарушена в меньшей степени. Влияние ПОЛ мембран на функцию КТ и СОД, в том числе и при экспериментальной гипертензии у животных, отмечалось ранее (Меерсон ®.3. и др.,1982; Ioschioka и. et al., 1985 ). Однако, обнаруженная в исследовании относительно большая степень корреляции активности СОД и КТ с показателями ОЛ мембран ( г*0,99), чем с ПОЛ мембран ( г =-0,70-(-0,95)), свидетельствует о большем влиянии на эти ферменты состояния липидной

2Ъ

т. аз и мембран. При этом ьысокая корреляция показателей КТ и СОД с ФХ указывает на превалирующую зависимость функций этих : : г.ментов от количества в мембранах именно данного фосфолипк-да. АОА липидов ПК больных ГБ характеризовалась существенны?.! повышением при гипертоническом кризе и менее выраженным, но достоверно более высоким, чем у здоровых, уровнем во внекрч-зовом периоде. Наличие высокой корреляции АОА липидов ¡К с ПОЛ мембран ( г =0,89) и отсутствие таковой с ПОЛ ПК позволяет рассматривать величину и направленность АОА липидов ПК больных ГБ при кризе как элементы компенсаторной реакции организма на сдершвание активации ПОЛ мембран. Менее выраженная степень повышения АОА липидов ПК вне криза может быть связана с показанным цреимущественным увеличением в ПК больных в этом периоде ХЛ и ФХ, что оказывает тормозящее влияние на окиеляемость липидов (Бурлакова Е.Б.,1985).

В ходе выполнения работы при изучении особенностей АОА липидов была обнаружена способность липидов ПК снижать исходную концентрацию липоперекисей. Выявленная при этом корреляция последней с уровнем диеновых конъюгатов и количеством ФЭА ПК в динамике криза и во вне!физовом периоде ГБ ( г =0,72-0,98) свидетельствует о непосредственной связи этого феномена с 2ЭА и наличие в организме человека механизма, действие которого направлено на предотвращение перенасыщения русла крови липидными перекисями. Способность ФЭА сникать уровень липоперекисей может быть конкретно обусловлена наличием а атоме азота этаноламина - составной части ФЭА - неподеленной пары электронов, обладающей сильными восстановительными свойствами (Тюкавкина Н.Р., Бауков Ю.Я.,1987). Максимальная способность ФЭА восстанавливать липидные перекиси (до 28,4*3,0 усл.ед./мг

ФЭА) имела место на 2-й неделе гипертонического криза» а ьп-нимальная (15,3*3,0 усл.ед./мг ФЭА) - во внекризовом периоде при полной нормализации ПОЛ. Это свидетельствует о том, что 2>ЭА ПК в отдельные периода ГБ дифференцирован по "качеству" -(различное соотношение молекул ФЭА с закрытыми и незакрытыми парами электронов на атоме азота таноламина). Обнаруженная способность ФЭА сдерживать последствия вспьшки ПОЛ приобретает, таким образом, вашое прикладное значение в диагностике и лечении ГБ и других болезней.

Полученные в исследовании результаты о наличии у больных ГБ нарушений липидной фазы клеточных мембран при интенсификации процессов неферментативного ПОЛ, изменений в функционировании механизмов антиоксидан.ной защиты, влияния ПОЛ на состояние и метаболизм липидов, ферментативные превращения жирных кислот, функцию важных и патогенетически значимых мембранных ферментов позволили обосновать перспективность использования комплекса средств-корректоров и протекторов клеточных мембран, направленный на повышение эффективности лечения и. вторичной профилактики ГБ. В лечении гипертонического криза перспективным может быть назначение, прежде всего, антиоксидантов, из которых наиболее предпочтительными являются оксипиридины ^например, эмоксипин), обладающие максимально адекватным для ГБ антиоксидантным механизмом. - отсутствием разупорядочивающего действия на биомембраны и ингибирущего влияния на ферментативное превращение полиненасыщенных жирньи кислот (Комаров П.Г. [ др.,1986; Сербинова Е.А. и др.,1986). Кроме того, эти соединения, недостаточность которых выявлена у больных ГБ ранее, обнаруживают и ряд других важных для ГБ качеств - способствуют синтезу арахидоновой кислоты, ингибирутат образование фибрина

(Водоевич В.П. ,1983; Клейменов А.Н. и др. ,1983; К1гзсЪшоп 1.0,

в1.,1961). С целью коррекции нарушенного метаболизма -голиненасыщенных »ирных кислот при лечении гипертонического криза целесообразно назначение эйкозапентаеновой кислоты (в препаратах, или как пищевую добавку), а также (для восстановления и повышения функции простагландинового звена) никотиновой кислоты (никотинамида) и, возможно, некоторых радиопротекторов из группы алкиламинофосфотиолов. Для быстрого и адекватного восстановления липидного состава клеточных мембран (и, следовательно, для более динамичной функциональной реабилитации мембранных АТФаз, антиоксидантных ферментов, активного снижения в русле крови концентрации липоперекисей) необходимо насыщение организма больных ГБ при 1физе фосфоли-пидами (Ж, ФЭА). помимо диеты (с включением бобовых) и приёма препаратов, содержащих фосфолипиды растительного происхождения (эссенциале, липостабил), парентеральное введение адсорбируемых преимущественно клетками эндотелия сосудов и печени (Бурханов С.А. и др. ,1987; Мс Dougr.ll .Т.К. et а1., 1974 ) фосфолипидных липосом, инкорпорирование содержащих водорастворимые компоненты (антиоксиданты, антагонисты кальция). может быть эффективным средством лечения гипертонического криза. Для коррекции внутриклеточного ионного состава и ионзранспортирующих функций мембран при кризе целесообразно назначение антагонистов кальция и препаратов магния.

Использование мембраноактивных средств в лечении больных ГБ во внекризовом периоде болезни связано с необходимостью решения двух основных задач - проведения гипотензивной и антисклеротической терапии. В связи с этим применение таких

мембранотропных препаратов как эссенциале, липостабил, а также антагонистов кальция и -адреноблокаторов способствует, с одной стороны, активному контролю АД и с другой -нормализации липидного обмена, так как обладают антисклеротическим действием (Ена Л.М. и др.,1989; Серкова В.К.,1986;

Ifeharaj В., 1989; Parraley 1I.W. et al.,19B5; Sviialoclci A.L.

et al.,1939 ). Длительное назначение в этом же периоде полных доз (0,8 и более в сутки) эйкозапентаеновой кислоты, которой свойственно, помимо гипотензивного, также выраженное антисклеротическое действие (Каланкина О.М. и др.,1990; Клочкова Е.В. и др.,1990; Самсонов М.А. и др.,1990; Phillip-son В.Е. et al.f1985{Singer P., 1986 ), нежелательно из-за её способности вызывать развитие гипертрофии миокарда (Герасимова Е.Н. и др.,1988,1990). Целесообразно, тем не менее , её применение как препарата в редуцированных дозах в комбинации с арахидоновой кислотой или с предотвращающими гиперзрофию миокарда антагонистами кальция, либо как элемента диетического питания - использование отдельных сортов рыб (ггятус, иваси, скумбрия). Актуальность использования я вне криза препаратов матния обусловлена сохранением в этом периоде ГБ депрессии активности Mg -АТ^аз и возможным снк -жением в крови количества магния при постоянном использовании больными тиазидовых диуретиков. Антисклеротическим действием - угнетающее влияние через рецепторы мембран на синтез липопротеидов очень низкой плотности ( fllura G.3. et а1.,19в9) - обусловлено применение вне криза ГБ и никотиновой кислоты.

В работе проведено сравнительное исследование ряда изучаемых параметров при ГБ и некоторых симптоматических артериальных гипертензиях (АШ, АТС). При этом выявлены осо-

бенности, позволяющие предложить новые диффёренциально-диагног тические критерии этих болезней,, разработка которых в настоя-г.зе время сохраняет свою актуальность.

Так, у больных с АГХП при обострении болезни, в сравнении с больными ГБ, имела место менее выраженная активация ПОЛ мембран и относительно большее' преобладание уровня продуктов ПОЛ в ПК.

В фазе ремиссии различий по этим показателям не определялось. Количество ОЛ ПК больных АГХП, в отличие от больных ГБ, было стабильно повышенным независимо от фазы болезни; вместе с тем этот показатель был ниже такового во внекризовом периоде ГБ, но превышал показатель 1-й недели гипертонического криза. При изучении фракционного состава липидов ПК больных АГХП в фазе обострения пиелонефрита выявлялось' повышение количества $ЭА, в сравнении с 1-й неделей гипертонического криза у больных ГБ, и снижение, в сравнении со 2-й; в фаз« ремиссии пиелонефрита количество ФЭА фактически превышало уровень соответствующих показателей во все исследуемые периоды ГБ. Количество ФХ при обострении хронического пиелонефрита было выше, чем у больных ГБ в период криза; в ремиссии количество 4Х снижалось относительно всех периодов ГБ. Доля сфингомиелина по своему количеству различалась лишь при ремиссии пиелонефрита и внекризовом периоде ГБ.

Мембранные липиды больных АГХП отличались от таковых у больных ГБ нормальным количеством ОЛ, ХЛ и различием в количестве НЛ в фазе обострения пиелонефрита и •«в&ЗДекризовом периоде ГБ, а также в ремиссии пиелонефрита и при гипертоническом кризе. Количество мембранного ФХ во всех фазах АГХП было более высоким, чем в любом из периодов ГБ. Количество сфинго-

миелина превышало уровень этого показателя во всех г:ег-:пг ГВ лишь в фазе обострения хронического пиелонефрита; в реки*, сии АГХП увеличение этой фракции выявлялось только по отно':л-нию к больным с гипертоническим кризом.

Функции АТФаз при ГБ и АГХП различались снижением активности X , На- и Са-АТ-Заз у больных АГХП в любой фазе болезни, по сравнению с внекризовым периодом ГБ, более высокой активностью и<5 -АТ-Заз в фазе обострения пиелонефрита, чем при ГБ на 1-й неделе криза, значительно менее выраженной активностью Са-АТФаз у больных АГХП, чем при ГБ в гипертоническом кризе. Достаточно выраженные и демонстративные различия ряда изучаемых показателей у больных ГБ и АГХП позволили создать и внедрить в грактику способы их дифференциальной диагностики.

Вместе с тем, полученные.результаты об изменении изучаемых . параметров мембран и ПК больных АГХП имеют и самостоятельное знгчение, так как привносят элементы новизны и освещают некоторые патогенетические аспекты хронического пиелонефрита. Анализ полученных данных позволяет высказать суждение о том, что высокий уровень показателя ПОЛ ПК при обострении АГХП связан не столько с последствиями ишемии ткане! вследствии повышения системного АД и увеличения в крови количества окисляемых субстрат-липидов, сколько с насыщением плазмы липоперекисями активно, но локально образующийся в почечной ткани при её воспалении и ише...ии. Невыраженная при этом системная интенсификация ПОЛ мембран может быть обусловлена детергентным и ПОЛ-индуцирущим влиянием на мембраны циркулирующих в русле крови лигоздшх перекисей и, по-видимому, более высокой при обострении пиелонефрита адренергичзскоЯ активностью, связанной, как известно, с образованием ангиотен-

зина П ( Cranài A.M. et al., 1989 )• Выявленные y больных АГХП изменения липидов клеточных мембран были умеренны. Общее их количество не менялось, в сравнении со здоровыми, на в одной из клинических фаз болезни. Нарушения в соотношении отдельных фракций липидов мембран проявлялись в основном лишь в фазе обострения болезни. Снижалось, что было обусловлено интенсификацией ПОЛ мембран, количество НЯ и ФЭА и повышалось количество ФХ и СМ. Сохраняющееся в ремиссии АГХП умеренное повышение SX мембран может быть связано с одновременным и существенным увеличением этой фракции в ПК. Обнаруженное при АГХП снижение функциональной активности мембранных транспортных АТФаз (более выраженное в фазе ремиссии болезни) связано, вероятно, с наличием у больных хо-лестеринемии, которая угнетает активность К , Па- , 1% -АТФаз а также с отрицательным влиянием на функцию к , lia- , Са-АТФаз снижения внутриклеточной концентрации магния (Твердис-лов В.А.,1982; Hettori К. et al.,1988; Hude H.K., 1989 ). Значительно меньшая при обострении хронического пиелонефрита депрессия АТФаз свидетельствует, тем не менее, о влиянии на них процессов интенсификации ПОЛ мембран, так как умеренная активация последнего сопровождается увеличением каталитической активности мембранных ферментов (Козлов Ю.П., Каган В.Е., Архипенко £>.8. ,1983).

У больных со "склеротической" артериальной гипертензи-ей, в отличие от больных ГБ пожилого возраста, показатель ПОЛ мембран оставался на уровне здоровых даже в период клинического неблагополучия (1-я неделя госпитализации больных АГС). Но показатель ПОЛ ПК был уже более высоким, чем при ГБ (особенно в сравнении с внекризовым периодом).Количество ОЛ ПК больных АГС превышало уровень аналогичного показателя у

больных ГБ при гипертоническом кризе, а количество ОЛ мембран было значительно более высоким, чем в любом из клинических периодов ГБ. Различия в функционировании мембранных АТФаз при АГС и ГБ проявлялись более низкой у больных АГС активностью К, Ка-АТФаз по отношению к периоду 2-й недели от начала гипертонического криза и внекризовому периоду ГБ, более низкой активностью % -АТЗаз в ремиссии заболевания, по сравнению с тем же показателем у больных ГБ на 2-й неделе криза, более низкой активностью Са-АТ$аз в течение всего периода наблюдения в сравнении с 1-й неделей гипертонического криза и внекризовым периодом ГБ. Наличие существенных различий по ряду изучаемых показателей у больных АГС и ГБ также позволило разработать и внедрить в практику способ их дифференциальной диагностики.

Обнаруженные у больных АГС изменения функциональной активности АТФаз представляют определенный интерес и с позиций детализации патогенеза атеросклероза. Сюда можно отнести стойког снижение (без динамики и независимо от клинических проявлений болезни) активности К , На- и -АТ5аз, снижение, особенно в период кчинического неблагополучия, активности Са-АТФаз. Причиной этого может быть комплекс факторов: гиперхолестеринемия, снижающая активность К , На- и

Мв -АТЗаз, ингибирующее влияние на АТФазы снижения внутри- . - - ■ ■ 'о

клеточной концентрации магния, в связи с постоянно низким уровнем активности ?гз-АТЗаз, и, наконец, снижение активности к , На- и Са-АТ5аз в связи с повышение}.! минровяз-кости липидного бислоя мембран при перенасыщении та холестерином (Лопухин Ю.М. и др.,1983; Гаганович А.Д. и др.,1965;

На-Ы:ог± К. е-Ь а1.,198Э).

выводы

1. В клеточных мембранах больных ГБ при гипертоническое кризе (в течение 2-х недель от его начала), независимо от стадии болезни и возраста больных, имеет место интенсификация процессов неферментативного ЮЛ.

2. Липиды ПК больных ГЕ обладают минимальной способностью к переокислению. Повышение при ГБ ПОЛ ПК связано в основном с наводнением русла крови тканевыми продуктами ПОЛ.

3. Количественные и качественные изменения липидов клеточных мембран у больных ГБ обусловлены активацией ПОЛ мембран. В большей мере изменения липидных компонентов характерны для гипертонического криза.

4. Вероятная причина количественных и качественных изменений липидов ПК больных ГБ - интенсификация ПОЛ мембран, изменения мембранных липидов и обусловленные этим нарушения функции липидсинтезирующих систем организма; во вне!физовом периоде ГБ формирование атерогенной структуры липидов ПК можно рассматривать как патологию адаптации.

5. Изменения жирнокислотного состава клеточных мембран у больных ГБ подтверждают наличие при гипертоническом кризе активации неферментативного ПОЛ. Последнее, в свою очередь, приводит к выраженной недостаточности предшественников эйко-занокдов (18:1, 18:2, 18:3) всех трех семейств (омега 3,6, 9) и определяет, в значительной мере, несостоятельность процессов десатурации жирных кислот и их ферментативного переокисления.

6. Недостаточность предшественников простаноидов семейства омега 3 и 9 (18:1 и 18:3), а также частичная блокада & ^-десатураз сохраняются у больных ГБ и во внекризовом

периоде болезни, что создает условия, ослабляющие регулг-ф> ' щее влияние простаноидов на состояние системного АД.

7. Активность основных мембранных АТФаз у больных ГБ нарушена. Снижение функции АТФаз при гипертоническом криз( обусловлено интенсификацией ПОЛ мембран и выражено более всего. Вне криза сохраняется недостаточность Ид-АТФаз, что сужает функциональные резервы К , На- и Са-АТЗаз в любом из периодов болезни.

, 8. Суммарная АОА липидов клеточных мембран и ПК изменяется у больных ГБ неоднозначно. АОА липидов мембран снижается лишь при гипертоническом кризе. Одновременно страдает функция клеточных компонентов ферментативной антиоксидантной защиты (КТ, СОД, ПОК). АОА л-пидов ПК в период криза существенно увеличена и отражает вероятную реакцию организма на активацию ПОЛ мембран. Повышение (но более умеренное) АОА ПК во внекризовом периоде болезни может быть связано с особенностями з соотношении отдельных липидных фракций ПК (повышение доли ©С и ХЛ).

9. На примере больных ГБ обнаружено, что фосфатидилэта-ноламин - одна из основных липидных фракций, обладает способностью снижать концентрацию первичных продуктов ПОЛ, что представляет собой новый и неизвестный ранее механизм контроля уровня липоперекисей в русле крови.

10. Обострение хронического пиелонефрита у больаых с АГХП сопровождается невыраженной активацией ПОЛ клеточных мембран и умеренными изменениями отдельных фракций мембранных липидов. Снижение функциональной активности к , ?>-, Са--АТЗаз характерно как для обострения, так и для ремиссии болезни.

II. Нарушения функции К ,На- , Щ -АТ$аз и, в меньшей мере, Са-АТФаз имеют место у больных АТС в любом из клинических периодов болезни. Интенсификации ПОЛ мембран у больнь АТС не обнаружено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕВДАЩИ

1. Рекомендовать использовать для диагностики клинических периодов ГЕ и отдельных фаз гипертонического криза (1-я 2-я недели.от его начала) различия при гипертоническом криз< и во внекризовом периоде ГБ показателей ПОЛ мембран и ПК, жирнокислотного состава мембран, активности мембранных АТФа. и показателей антиоксидантной защита. В свою очередь монито ринг 1физа может способствовать повышению при ГБ качества врачебно-трудовой экспертизы: сокращению временной нетрудо способности по больничному листу, снижению занятости коек в терапевтических стационарах.

2. Рекомендовать использовать как критерии дифференциал ной диагностики ГБ и АГХП разл;гаш при этих заболеваниях по казателей ПОЛ мембран, липидов мембран и ПК, активности мем ранных АТФаз.

3. Рекомендовать использовать как критерии дифференциал ной диагностики ГБ и АГС различия при этих заболеваниях по казателей ПОЛ мембран, липидов мембран к ПК,. активности мек ранных АТФаз.

4. С целью коррекции структурно-функциональных нарушен» клеточных мембран при ГБ и интенсификации её лечения может быть перспективным использование антиоксидантов из группы оксипиридинов (эмоксипин идр.), эйкозапентаеновой кислоты как пищевой добавки (обогащенное ею ихтиеновое масло), или

как элемент диеты с использованием в питании некоторых сортов рыб (палтус, скумбрия, иваси), фосфолипидных препаратов (эс-генциале, липостабил), никотиновой кислоты (никотикамид), препаратов магния (панангин, аспаркам). Активное назначение больным ГБ вне 1физа антиоксидантов должно быть ограничено периодами, предшествующими обстоятельствам как возможной причина гипертонического криза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Аникин Е.И. Нарушения функции клеточных мембран при гипертонической болезни // Сов. медицина. - 1986. - № 5. - с. 47-50.

2. Кулагин Ю.И., Соркина Д.А., Сю^ин A.A. Використання мето-д1в досл1дження стану процесс1в перек1сного ок1слення л1п1-д1в кл1тинних мембран при г1пертон!чн1й хвороб1. Тез.док.

У УкраГнського 61ох1м1чного з'1зду (вересень, 1987 р.). -1вано-Франк1вськ,1987.

3. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И. Роль перекисного окисления липи-дов клеточных мембран в патогенезе гипертонической болезни // Сов. медицина. - 1987. - № II. - с. 62-64.

4. Кулагин Ю.И., Кабелюженко С.Б., Швец Н.И. Дифференциальная диагностика гипертонической болезни и "склеротической" гипертонии. Тез.докл.Ш съезда кардиологов УССР (г.Чернову, 12-14 октября 1988 г.). - Киев, 1988.

5. Сприн A.A., Кулагин D.H.,Кузнецов Н.С. и др. Перекисное окисление липидов эритроцитарных мембран у больных гипертонической болезнью // Врач. дело. - 1988."- № 12. - с. 24-26

6. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Кобозев Г.В. и др. Структурная характеристика липидов клеточных мембран щ-ч стрессе в дифференциальной диагностике артериальных гипертензий. В кн.:

Стресс, неврозы, пограничные состояния. Труды УИУВ (г.Харьков) . - Харьков, 1968.

7. Сюрии A.A., Соркина Д.А..Кулагин Ю.И. О перекисно-липид-ных процессах в клеточных мембранах и плазме крови при гипертонической болезни. В кн.: Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность (Республиканский межведомственный сборник, вып. 20). - Киев, 1988.

8. Кулагин Ю.И., Толкачева Н.В., Сорокина А.Г. и др. 0 роли сывороточного альбумина в связывании липидов и их перекисей при гипертонической болезни. В кн.: Физиология и патолс гия системы крови и кровообращения. Труда КМИ. - Симферополь, 1968.

9. Кулагин Ю.И., ЛевачевМ.М., Сюрин A.A. и др. Перекисное окисление и особенности жирнокислотного состава липидов клеточных мембран у больных гипертонической болезнью // Вопр.мед.химии. - 1989. - № 3. - с. 129-132.

10. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A. Антиоксидангная активность липидов плазмы крови в динамике течения гипертонической болезни. Тез.докл. 3-й Всесоюзной конференции "Биоантиокси-дант". - М., 1989.

11. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Кобозев Г.В. и др. Перекисное окисление липидов и изменение-липидного состава клеточных мембран у больных гипертонической, болезнью // Сов. медицина. -1989. - № 6. - с. 125. ■

12. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом// Открытия. Изобретения. - 1989. - № 45. - с. 216.

13. Кулагин Ю.И., Сюриа A.A., Никонов В.В, Способ дифферен-

циальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии склеротического генеза у лиц пожилого возраста // Открытия. Изобретения. - 1989. - № 45. - с. 216

14. Старин A.A., Кулагин D.H., Кузнецов Н.С. и др. Перекисное окисление липидов клеточных мембран и функция мембранных

'а , К-АТФаз у больных гипертонической болезнью // Кровообращение. - 1989. - № 6. - с. 55-57.

15. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Соркина Д.А. и др. Особенности антиоксидантной активности плазмы крови у больных гипертонической болезнью Ц Врач.дело. - 1990. - № I. - с. 67-69.

16. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. и др. Дифференциальная диагностика гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензий, обусловленных вторичным хроническим пиелонефритом и атеросклерозом // Методические рекомендации. Симферополь, 1990. - с. 9.

17. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. и др. Дифференциальная диагностика гипертонической болезни в различные периода клинического течения и симптоматической артериальной гипертензии при вторичном хроническом пиелонефрите // Методические рекомендации. Симферополь, 1990. - с. 7.

18. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Кузнецов Н.С. и др. Мониторинг криза и диагностика клинических периодов в течении гипертонической болезни // Методические рекомендации. Симферополь, 1990. - с. 7.

19. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Кобозев Г.В. и др. Липидный состав, перекисное окисление и антиоксидантная активность липидов плазмы крови у больных гипертонической болезнью // МРК, р. I. - 1990. - » 4. - с. 65 (№ 1324).

20. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов Ч.В., Сафрокова Л.Г.

Способ диагностики периодов гипертонической болезни // Открытия. Изобретения. - 1990. - № 26. - с. 204-205.

21. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Аникин Е.И. и др. Функция мембранных Са-АТФаз и неферментативное перекисное окисление липидов клеточных мембран у больных гипертонической болезнью // Вопр.мед.химии. - 1990. - № 3. - с. 69-71.

22. Кулагин Ю.И., Кобозев Г.В., Сюрин A.A., Никонов В.В. Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом // Открытия. Изобретения. - 1990.■- № 38. -П. 106-187.

23. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Кузнецов Н.С. и др. Перекисное окисление липидов у больных ГБ и хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией // Клин.мед. - 1990. - № 12. -с. 20-22.

24. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Кузнецов Н.С. и др. Модификация липидов клеточных мембран у больных гипертонической болезнью. В кн.: Актуальные вопросы теоретической и практической медицины. Труда Крымского ордена Трудового Красного знамени медицинского института, 1991, т. 130. - Стферо-

ч

поль, 1991. •

25. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. Дифференциальная диагностика гипертонической болезни и артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите определением липидов и их перекисей в мембранах эритроцитов. В кн.: Тез.докл. Плену!/а правления Украинского общества рационализаторов и изобретателей. - Днепропетровск, 1991.

26. Сюрин A.A.., Кулагин Ю.И., Аникин Е.И. и др. К особенностям состояния липидов клеточных мембран у больных гипертони-

ческой болезнью и у лиц с артериальной гипертензией, обусловленной хроническим пиелонефритом и атеросклерозом. В кн.: Физиология и патология системы крови и кровообращения. Труда КМИ. - Симферополь, 1991.

27. Сгорин A.A., Кулагин Ю.И., Кузнецов Н.С. Лерекисное окисление липидов клеточных мембран как модификатор липидов плазмы крови больных гипертонической болезнью. В кн.: Физиология и патология системы крови и кровообращения. Труды КМИ. - Симферополь, 1991.

28. Кулагин Ю.И., Сгорин A.A., Кобозев Г.В. и др. Фракционный состав липидов эритроцитарных мембран у больных гипертонической болезнью и хроническим пиелонефритом гипертензив-ной стадии. В кн.: Физиология и патология системы крови и кровообращения. Труды ИМИ. - Симферополь, 1991.

29. Кулагин Ю.И., Нескоромный В.Н., Аникин Е.И. и др. Состояние антиоксидантной системы у больных гипертонической болезнью и хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией. В кн.: Физиология и патология системы крови и кровообращения. Труды КМИ. - Симферополь, 1991.

30. Сюрин A.A., Кулагин Ю.И., Кобозев Г.В., Сафронова Л.Г., Аникин Е.И., Кабелюженко С.Б., Скоробацкий B.C. Перекис-ное окисление липидов и изменения липидных фракций плазмы крови у больных гипертонической болезнью // Вопр.мед.хи-

о

мии. - 1991. - * г. - С. 26-28.

31. 1 Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. Способ диагностики гипертонического криза при гипертонической болезни // Открытия. Изобретения. - 1991. - № 26. - С. 191

ИЗ О БPETE Н И Я

1. 'Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В,В. Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом. Авторское свидетельство № 1527586/1989 г. //Открытия. Изобретения. -1989. - № 45. -С. 216.

2. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии склеротического генеза у лиц пожилого возраста. Авторское свидетельство - 1527587/1989 г. // Открытия. Изобретения. - 1989. - № 45. - С. 216.

3. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A.,'Никонов В.В., Сафронова Л, Способ диагностики периодов гипертонической болезни. Авторское свидетельство № 1578655/1990 г. // Открытия. Изобретения. - 1990. - № 26. - С. 204-205.

4. Кулагин Ю.И., Кобозев Г.;В., Сюрин A.A., Никонов В.В, Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом. Авторское свидетельство $ 1599774/1990 г. // Открытия. Изобретения. - 1990. - №38. - С. 186-187.. ,

5. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Никонов В.В. Способ диагностики гипертонического криза при гипертонической болезни. Авторское свидетельство Р I663550/I99I г. // Открытия. Изобретения. - 1991. - № 26. - С. IÖI . -