Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональный уровень антиоксидантной системы и коррекция нарушений перекисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИ!! ИНСТИТУТ имени АКАДЕМИКА А. А, БОГОМОЛЬЦА

На правах рукописи

НЕСКОРОМНЫЙ Валерий Николаевич

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ

СИСТЕМЫ И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КИЕВ — 1992

Работа выполнена в Крымском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте.

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

профессор А. А. Сюрин.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. В. Токарь, доктор медицинских наук, профессор Л. Ф. Коноплева.

Ведущая организация: Украинский научно-исследовательский институт

кардиологии им. Н. Д. Стражеско.

Защита состоится « » . . . 1992 г. в . . часов на заседании

специализированного совета Д.088.13.02 при Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им.' академика А. А. Богомольца. 252004, г. Киев, бульвар Шевченко, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института.

Автореферат разослан « » {¿»-г.,^ г _ . 1992 г.

¿>

Ученый секретарь специализированного совета

П. Н. боднар

Kv.'iT'Jlil !

•• - •• i • i. 3. ¡1.

Отдел !

нссертацяй^общая характеристика работа.

Актуальность темы.

Гипертоническая болезнь (ГБ) остается важной проблемой современной кардиология, что обусловлено ее распространенностью и значительной долей в структуре инвалндизации и смертности (Бри-тов А.Н. и соавт., 1985; Заноздра Н.С. и соавт., 1987 и др.)« Высокий уровень заболеваемости ГБ сохраняется во всех экономически развитых странах (Обухова А.А. и соавт., 1986; Шхвацабая И.К., 1977 и др.).

В последние годы данные ряда исследований убедительно свидетельствуют о том, что пронеходцение и становление ГБ связано не только с общеизвестными факторами риска. но и с наличием системного, наследственно-обусловленного дефекта клеточных мембран Орлов C.R. и соавт., 1978; Постнов Ю.В. п соавт., 1987; Imagava H.

al.» 1S86: Livra» A. et al., 1987 и др.). Вместе с тем, в литература до спх пор недостаточно освещен вопрос о состоянии п роли лапидного компонента клеточгшх мембран и факторов, воздействующих ка мембранные липиды пря ГБ (Илпнов П. я соавт., 1976; Preiss R. et al., 1С32 а др.). Одпгл пз наиболее мощных модифицирующих мемб-ратгао липидн факторов является интенсификация перекисного окисле-ггия лшкдоэ (ПОЯ)(Бурлакова Е.Б., 1981; Владимиров Ю.А. и соавт., 1972 и др.). С ПОЛ могут быть связаны такие важные нарушения как изменение проницаемости кембран, функции мембраносвязанных ферментов, метаболических процессов в клетках (Меерсон Ф.З., 1984; San-dem*nn H., 1978 и др.). Имеются сведения о том, что наводненне организма продуктами переокисления липидов приводит к повреждениям! клеточных мембран, стенок сосудов, кардиомиоцитов (Ланкин В.З., 1980; Streuli R.A., 1989 а др.). Значительная интенсификация ПОЛ.

в том числе и в клеточных мембранах, сопровождает явления стресса (Ыеерсон Ф.З. и соавт., 1938; Singal P.K. et aL.t 1982 и др.). которое большинство исследователей отводят роль разрешающего и поддерживающего фактора при ГБ СЛанг Г.Ф.. 1950; Малая Л.Т. и соавт., 1981; Соколов Е.И. и соавт., 1983 и др.). Тем не менее, изучению ПОЛ на клеточно-мембранном уровне у больных ГБ посвящены только единичные исследования (Зобнин Ю.В., 1987; Китаева Н.Л. и соавт., 1989; Мищенко В.П. и соавт., 1987; Назар П.С. и соавт., 1988; Сирин A.A. и соавт., 1987). Еще менее изучено при ГБ состояние анти-окскдантной системы (АОС), которая является основным регулирующим и ингибируюпим ПОЛ фактором (Воскресенский 0.H. и соавт., 1982; Chance В. et al,, 1979 и др.). Имеются лишь фрагментарные сообщения об активности отдельных компонентов АОС у больных ГБ (Зиц C.B., 1988; Зобнин Ю.В., 1987; Мирончик В.В. и соавт., 1984; ЫШценко В.П. и соавт., 1987; Сюрин A.A. к соавт., 1990). Комплексного тае исследования антиоксидантной системы и ее взаимосвязи со свободноради-кальными лроцессами при ГБ как на клеточно-мембрадном, так и на внеклеточном уровнях нам обнаружить не удалось. В связи с этим, дальнейшее изучение функционального состояния антиоксидантной системы в плазме крови, клетках и их мембранах у больных ГБ представляется перспективным с точки зрения углубления понимания патогенеза эссендиальной гипертензии в рамках концепции мембранной патологии, а также возможности и целесообразности применения препаратов с нормализующим процессы ПОЛ действием в комплексном лечении и профилактике ГБ.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявление неизвестных ранее патогенетических особенностей гипертонической болезни, разработка новых методов ее диагностики, а такке новых подходов в лечении и профилактике на основе изучения функциональной активности антиоксидантной системы во взаимосвязи с процессами ПОЛ у больных

гипертонической'болезнью и у больных с артериальной гипертензией, обусловленной хроническим пиелонефритом (ХП).

В соответствии с основной целью были поставлены следующие задачи: 1) изучить функциональную активность компонентов антиоксидантной системы у больных ГБ: а) исследовать антиохислительную активно _ть САОА) липвдов эритроцитарных мембран и плазмы крови; 6} исследовать активность супероксиддисмутаэы (СОД), каталазы и перок-спдазы эритроцитов; в} исследовать супероксид-перехватывающуп способность и каталазную активность плазмы крови; 2) изучить взаимосвязь между активностью компонентов антиоксидантной системы и уровнем ПОЯ в зависимости, от особенностей клинического течения гипертонической болезни н обосновать новые методы диагностики периодов течения ГБ: 3). изучить активность компонентов антиоксидантной системы во взаимосвязи с уровнем процессов ПОЛ у больных гипер-*ензивной формой хронического пиелонефрита в сравнении с показателями у болышх гипертонической болезнью и обосновать новые методы дифференциальной диагностики этих заболеваний; 4) изучить у больных ГБ динамику активности компонентов антиоксидантной системы и уровня процессов ПОЛ при применении антиоксидантов в комплексном лечении гипертонической болезни в условиях стациопара и поликлиники. ■

Положения, выносимые на защиту.

Т. Факт снижения функциональной активности антиоксидантной системы на клеточно-мембранном уровне у больных ГБ.

2. Взаимосвязь механизмов антиоксидантной защиты и процессов ПОЛ на клеточно-мембранном уровне у больных ГБ.

3. Возможность объективного выделения кризового периода в течении гипертонической болезни по показателям антиоксидантной системы, уровню ПОЛ и количеству общих липвдов.

А—Возможность дифференциальной диагностики гипертонической

болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом по показателям антиоксидантной системы, уровню ПОЛ и количеству общих липидов.

5. Эффективность использования антиоксидантных препаратов альфа-токоферола ацетата и димексида в комплексном лечении больных гипертонической болезнью.

. Научная новизна. В результате комплексного, клинико-биохимичес-кого исследования у больных гипертонической болезнью выявлено снижение антиокислителе пой активности липидов эритроцитарных мембран и активности антиоксидантных ферментов эритроцитов (супероксиддис-мутазы и каталазы"). Показано, что снижение фуннцаон&шюй активности антиоксидантпой систеш взаимосвязано с интенсификацией ПОЛ в клеточных мембранах. Установлено, что в плазме крови у больных ГБ отсутствуют изменения активности изучаемых компонентов антиоксидантной системы, а повышение в ней продуктов ПОЛ является вторичным. Обнаружены различия в показателях актиоксвдантиой систеш, уровня ПОЛ. количества общих липидов в эритроцитах, их мембранах и плазме крови в различные клинические периоды течения ГБ. Выявлены различия в показателях антиоксидантной систеьл. уровня ПОЛ, количества общих липидов в эритроцитах, их мембранах и плазме крови у больных ГБ и у больных гипертензивной формой хронического пиелонефрита. Показана эффективность использования альфа-токоферола ацетата и димексида в комплексном лечении больных ГБ как в условиях стационара, так и в условиях поликлиники.-

Практическое значение результатов исследования. Полученные данные позволили выработать новые критерии разграничения гипертонического криза и внекризового периода, а'таете новые .критерии.диффареа-циальной диагностики гипертонической болезни и артериальной.гипертензии, обусловленной точность, надежность и уггрс^ оо-.л? / * к ^ ™/чос::ого процесса

(положительные решения на изобретения Ш 4893914/14 (122768). 4893999/14 (122846). 4893998/14 (1228474», 4896156/14 (122898)). Использование альфа-токоферола ацетата и димексида на фоне гипотензивной терапий повышало эффективность лечения гипертонического криза п ближайшего послекризового периода, что позволяло сократит! время нахождения больного в стационаре, снизить количество используемых традиционных гипотензивных средств. Длительное гяюгомесяч-ное включение в комплексное лечение гипертонической болезни альфа-токоферола ацетата в период диспансерного наблюдения больных в условиях поликлиники улучшало течение ГБ и позволяло уменьшить подцергивавпую дозу гипотензивных средств.

Аптюбяпия диссертации и реализапия результатов исследования. ■ Основные материалы диссертационных исследований докладывались п обсуждались на У съезде физиотерапевтов и курортологов Украинской ССР СОдесса. 1991. конференции молодых ученых и специалистов (Донецк. 1990), заседаниях научного общества терапевтов и кардиологов Крымской области (1989-1991 г.г.)- По теме диссертации опубликовано б научных работ, получено 4 положительных решения на изобретена и б удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структур1* работы. Диссертация изложена на 136 страницах г.!2ЕИПош1СНого текста п состоит пз введения, четырех глав, еы-еодов, практических рекомендаций я указателя литературы. Иллюстри-рораяа 21 таблицей. Указатель литературы содержит 310 работ отечественных и зарубежных авторов.

Содержание работы.

Материал и методы исследования.

Обследовано 135 больных гипертонической болезнью П стадии и 27 больных гипертензивноЙ формой хронического пиелонефрита. Больные ГБ обследовались на первой и второй неделях от начала возникновения гипертонического криза а во внекризозоы периоде (не ранее чем через

месяц после гипертонического криза), больные ХП - во время обострения заболевания. Группу контроля составили 45 -здоровы* лиц.

Наряду с клиническими использовались специальные методы исследования-: 1) определение антиониомтельной активности липидов роцитарных мембран и плазмы крови (Кудрин А.Н. и соавтч> ISSS^í 2) определение активности супероксиддисмутази DpHtJjbóStoB й 6упе|р-оксид-перехватывавцей «тоеобности плазмы крови (WisMIcííu Й-. «ta.li,* 1972); 3) определение латалазиой активности в Эритроцитах 4 в плазме крови (Королек М.Б. и соавт,, 1988); 4) определение активности пероксидазы эритроцитов (Попов й соавт., 1971 у; 5) определение продуктов ВОЯ (диеновых конЪюгаТйй й налогового дзальдегида (МДА)) в мембранах эритроцитов о в кяььж крови (Гаврйлог В,Б. и соавт.,. 1983; Ohkawa Н. efe al,, 1979); определение обдях липидов в мембранах эритроцитов и в плазме кроЬй (Барышнею Ю»А Результаты исследований»

Показатели активности основннх компонентов £штйб'£й'ад&й?пой бйф» теш в эритроцитах и кх мембранах в различные йДаяичейАЗЬ йероДй течения ГБ представлены та таблице 1. Как видно йз таблиц» у 6&?Л=* ных ГБ во время обострения заболевания наблюдалось снижение aiftfr-окиелктельной активности липидов эрптроцн*арнах мембрййк ййтйвйбй1й сукероксиддяемутазы а каталазы эрлгроцигев. В то время» в пдаздге крова уровень всех изучаемых по*азги блей аи*йокейдантной системы й дияшллке гипертонического криза п ьо внекриэовоа йерйодс оставай&Д в пределах норма. Так. антиокислателькая активность лиййДоз ünabüa составляла от 20.0И ,0 до 21.2+1,2 мин., суперокеид-перзхва^ам&йг: способность - от 4':,7+1.3 до 48,2+1,4 %. каталазная активность - о» /5+2,3 До 94.С+2мМ Р2°2/'л'с' (р 1 по сравнения со адорОБШЯ), ЙЗЕ8СТНС, что антксксидантна'т езг.тега является основные (¡rjCTOpOii, регулирующим процессы ПОЛ (Воскресенский О.Н. а соавт., 1982; Соколовский В.В.. 1984 :л др.). От ее фу ¡зонального уровня вс кпогогл

Таблица 1

Антяокислител£нед активность липидов эритроцитарных мембран, активность супероксидди„мутазы, каталазы и пероксидазы эритроцитов у больных ГБ ( М + т )

Изучаемый ; Критроль Больные ГБ

показатель ¡(здоровые) 1 I 2 3

АОА липидое,. 23,.7±1-,1 12,9+0,9 17,7+1,0 21,8+0,9

мин.. Рг Рэ 4 <0,001 <0,001 <0,001 >0,1 <0,001 <0.01

агктивность 53,2+1,3 41,6+0,9 46,5+1,2 52,5+1,4

сод. % р2 - . <0,001 <0,001 <0,01 >0,1 <0,001 <0,01

Активность 265,2+5,3 220,3+4.3 238,4+4.8 259,3+5,4

каталазы, нМ Н202/л-с Р1 Р2 Рз ■ ■ /0,001 <0,001 <0,01 >0,1 <0,001 <0,01

Активность 710,7+18,3 685,1+17,3 696,4+17,8 703.5+18,6

пероксидазы, ш41 ИТСК/л'с Р1 Р2 Рз - >0.1 >0,1 >0,1 >0.1 >0,1 >0,1

Примечание. Здесь и далее в таблицах: 1 - результаты обследования

болышх ГБ в течении 1-й недели от начала гипертонического криза; 2 - результаты обследования больных ГБ в течении 2-й недели от начала гипертонического криза; 3 - результаты обследования больных ГБ во виекризовом периоде; р1 - достоверность различий по отношении к контролю: Р2 - достоверность различий с результатами, полученными в теченитг 1-й недели обострения ГБ; р3 -достоверность различий с результатами, полученными в течении 2-й недели обострения ГБ: ИТСК - ипдпготетра-сульфонат калия.

зависит интенсивность ПОЛ и влияние последнего на модификации липидов, в том числе и в клеточных мембранах. Так. у больных ГБ при исследовании свободиорадикальных процессов в мембранах эритроцитов в течении первой недели от начала гипертонического криза, когда имело место наибольшее угнетение активности компонентов АОС. копией-

трация диеновых конъюгатов составила 0,304+0,007 усл.ед./мг лашг-дов, а малонового диальдегида - 0,422±0,11 усл.ед./мг лппидов, что значительно превышало показатели у здоровых лиц (р< 0,001), На второй неделе обострение ГБ в мембранах эритроцитов, наряду с повышением функционального уровня АОС, происходило достоверное относительное снижение интенсивности ПОЛ (р< 0,001). Вместе с тем, уровень продуктов ПОЛ в это время превышал соответствующие значения контрольной группы (р<0,001 ). Во внекризовом периоде в мембранах эритроцитов наступала нормализация процессов ПОЛ, сопровождающаяся и восстановлением кэ>аш:змов антиоксидантной защиты. В пласг'о го крови, несмотря на достоверное повышение концентрации продуктов ПОЛ с первых дней гипертонического криза, максимальный их уровень регистрировался на второй педеле от качала гипертоничосксто криза и составлял дог диеновых конъюгатов - 0,271+0,005 усл.ед./мг липп-дов, а для МДА - 0,317+0,009 усл.ед./мг липидов, что существенно (р< 0,0о1) превышало значения зют величин у здорових п больных ГБ, обследованных в другие сроки от кглаяз гипертонического крлзг. Во внекризовом периоде 'в'плазма ярзвг,';ют в • в", происходила нормализация уровня продуктов ПОЛ. Такси обрззо::, £3-камика интенсивности ПОЛ в плазке крови у больши ГБ, в одашзш от таковой в эритроцитарнах мембранах, бала скеЕОяа во врейЗЕ?.: максимальная интенсивность процессов ПОЛ эрятроцитарных мембран отмечалась на пергой неделе, а пик повыявний продуктов ПОЛ в плазме крови регистрировался 'па второй недзлэ 'От нж:а пмер^ойгчеейг!» го криза.

Известно,, что интенсификация процессов ТГОЛ крйиодпт 1: яща&ак-ным изменениям липидной фазы биологических структур, поскольку опиленные лиго'чн являются более доступный! ¡цетергентному действий догенных липаз (Бурлакова Е.Б., 1581; Каи А, лЬ Т981 я др.). В.наших набл^денил-.с,'в лервые дни обобтр.е1ша'ЗР^аайсйщшшй уровень

антенсивгости ПОЛ эритроцитарных мембран сочетался с наиболее выраженный снижением мембранных липкдов до 1,58+0,02 мг/ул (р < 0,001 ). В дальнейшем, по мере нормализации процессов ПОЛ, содержание общих лацидов эритроцитарных мембран достоверно возрастало (р<0,001 \ не достигая тем не менее и во внекризовом периоде уровня здоровых (р< 0,05). В плазме же крови динамика o6lt.ix липздов в те же клинические периоды ГБ-имела некоторые отличия от таковой в мембранах эритроцитов. Тав. если на первой неделе от начала гипертонического криза отмечалось умеренное, но достоверное снижение общих липидоз плазмы крови до 6,12+0,11 мг/мл (р< 0.05\ то уже на второй неделе имело место повышение их количества, как по сравнению со здоровыми (р<0,01 ), так а по сравнению с больными в начальном периоде гипертонического криза (р< 0,001 Во ртгекризовом периоде у больных ГБ содержание общих липидов плазмы крови достигало 7,49+0,16 кг/мл и превышало показатели у здоровых и больных ГБ во время обострения заболевания (р< 0,05-0,001).

Обобщая полученные данные, можно за!слючнть, что у больных ГБ в период клинического неблагополучия имело место выраженное угнетение .функциональной активности антяояегдантной' системы на клеточно-:.:е:.'5-раяноа уровне, сопровождаосееся растормаживанием процессов ПОЛ как в клеточгых мембранах, так и в плазме крови. Изначальная и максимальная интенсификация ПОЛ происходила в эритроцитарных мембранах, что приводило к частичной делипидизации последних и к фазоьым изме-йёншш йоличества общих липидов в плазме крови. Кроме того, следует йсДчеркнуть, что, если клинически гипертонический криз протекал несколько часов» *о изменения состояния антиоксидантной системы и про-цессбв ПОЛ, характерные для криза, наблюдались (в той или иной степени выраженности') в Мчении Двух недель от начала его возникновения.

Проведенкые исследования дают возможность достаточно точно диаг-носццроаать клинические периоды течения ГБ. что аозваШ* оптимязи-

ровгть лечение и упростить проведение врачебно-трудовой экспертизы. По нашим данным, гипертонический криз характеризуется снижением уровня антиокислительной активности липидов и уменьшением количества обеих липидоэ эритроцигарных мембран, снижением активности супероксид-дисмутазы и каталазн эритроцитов, а также значительным повышением' продуктоз ПОЛ в эритроцитарных мембранах и плазме крови. Наступление внекризового состояния сопровождается нормализацией уровня ПОЛ в мембранах эритроцитов и плазме крови, антиокислительной активности лишаов эритроцитарных ?.-змбран, активности супероксадднсмутазы и ка-талазы эритроцитов, а также достоверным повышением количества общих липидов плазмы крови и относительным их увеличением в мембранах эрит-г роцитов. На основании выявленных закономерностей были разработаны и рекомендованы в практику способы диагностики периодов клинического течения ГБ (положительные решения на изобретения Л* 4893914/14 (122768), 4893998/14 (122847».

Результаты изучения состояния антиоксидантной системы, уровня ПОЛ и количества общих липидов позволяют рекомендовать принципиально новые критерии в дифференциальной диагностике гипертензивных состояний и, в частности, ГБ и хронического пиелонефрита. В таблице 2 представ* лены основные показатели состояния А ОС в эритроцитах,, их мембранах и плазме крови у больных ХП в сравнении с таковыми у больных ГБ в раз-г личные периоды клинического течения заболевания. Как видно из табди~ цы, основные и наиболее выраженные различия отмечались при сравнении, показателей в период обострения ГБ и, главным образом, на клеточно-мембранном уровне. Так, в этот период ГБ отличалась от ХП более низ-, ними значениями АОА липидов эритроцитарных ызкбраи, активности СОД и каталазы эритроцитов. Кроме того, у больных ГБ на первой неде;:е ох начала гипертонического криза отмечалось, по сравнению с больными 2Ц, снижение еупероксид-перехватывахн-еИ способности и каталазкой актав-ност^ плазщ {Ер^йй,

Т1

Таблица 2

АОА липидов эритроцитарных мембран и плазмы крови, активность СОД, каталазы и перо?:идазы эритроцитов, супероксид-перехватнвающая способность и каталазная активность плазмы крови у больных ХП и ГБ (М ± «У

Изучаемый Больные Больные ГБ

показатель ХП 1 I I з

АОА липидов, мин.: в мембранах эритроцитов 22,7±1,0 12,910,9 <0,001 17,7+1,0 <0,001 21,8+0,9 >0.1

в плазме ; . : крови 22,6±1,1 21,8±1,2 >0,1 20,0±1,0 >0,05 20.4+1 ,1 >0,1

Каталазная активность , мМ ^Од/л.с: в эритроцитах 257,4+4,9 220,3+4.3 ; <0.001 238,4+4,8 <0,02 259,3+5,4 >0,1

в плазкз крови 97,4±2,5 88,5+2,3 <0,02 91,3+2,6 >0,05 94,0+2,5 >0.1

Активность пероксадаза, мкМ ИТСК/л-с 702,5+17,в 685,1+17,3 >0,1 696,4+17,8 >0,1 708,5+18.5 >0,1

Активность СОД. % ; 53,7+1,1 41,6+0,9 <0,001 46,5+1.2 <0,001 52,5+1.4 >0,1

Супероксяд-пере- кватнващая способность. % 50,5+1,4 45,7+1,4 <0,02 47,2+1,3 .>0,05 48.2+1 ,4 >0.1

Йрггзчалпе. Обозначения такие ге, как.л в таблице 1.. Достоверность ' ■ различий определялась по отноиени» к показателям у ; д; больных ХП.

Изучение состояния процессов ПОЛ и содержания общих липидов в мембранах эритроцитов и в плазиэ крови у больных ХП и у больных ГБ показало, что ГБ во"вромя обострения отличалась от ХП выраженным снижением количества обгих липидов эритроцитарных мембран (р< 0,001) и значительным накоплением в них вторичного продукта ПОЛ - № (р< 0,05-0,001'. Кроз^з того, у больных ХП, по сравнении с больными ГБ. обследованными

в течении первой недели от начала гипертонического криза, в плазме кр-ри отмечалось повышение содержания диеновых конъюгатов до 0,279+ 0.006 усл.ед./мг липидов. МДА - до 0,344±0,010 усл.ед./мг липидов и количества общих липидов - до 6.98+0.15 мг/мл (р<'.0,001'). а в мембранам эритроцитов - более низкие значения диеновых конъюгатов и МДА. составляющих соответственно 0,205+0.006 усл.ед./иг липидов и 0,333+ 0,011 усл.ед./мг'липидов (р<0.001 "). Во внекризоисм периоде, когда у больных ГБ наступала нормализация процессов ПОЛ. но оставались сниженными мембранные и повышенными плазменные дацадц. ГБ отличало от ХЯ наличие в плазме крова более низкого уровня продуктов ПОЛ (р<0,001) и более высокого содержания общих липидов (р< 0,05).

Таким образом, артериальная гипертенсия,'обусловленная хронячес-к::;.; пиелонефритом, отличалась от ГБ в периоде клинического Ееблзгоч получая более высокими показателями антпокислательной активности лг-П.1ДОЕ и количества общих липидов зратроцитарных шмбрая, активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов, а такие'менее выражением накоплением вторичного продукта ПОЛ - Г.'ДЛ в.' эрэтроцптарных мембранах. Кроме того, более высокие показателя уровня продуктов ПОЛ, количества обаих липидов, каталазной активности," супероксэд-перехватнвапдей с.:гсобноста плазмы крови и более низкие значения содержания диеновых конъюгатов з мембранах эритроцитов у больных ХП дополнительно помогает просео-тл дифференциальную диагностику с ГБ в ближайший период от начала гипертонического криза (в течении первой недели от его возникновения). Дифференциация ХП и ГБ во внекрнзовом периоде определялась главным образом, с одной стороны - высоким уровнем ПОЛ плазш крови у больных ХП и, с другой стороны - высоким содержанием общих липидов плазмы крови у больных ГБ. Представленные данные обеспечивают нелегкую диагностику гипертензивной формы ХП или ГБ дажз в клинически сложных случаях и позволяют своевременно начать адекватное лечение. В практик'.- здравоохранения рекомендована способы дифференциальной

диагностики ГБ и артериальной гипертензии, обусловленной ХП (положительные решения на изобретения М 4893999/14 (12284S), 4896156/14(122898>

Исходят аз полученных данных о снижении активности антиоксидантной системы а повышения уровня ПОЛ у больных ГБ во время обострения заболевания, для коррекции этих нарушений нами была предложена дополнительная антиоксидантнал терапия гипертонической болезни альфа-токофе-ролсм ацетатом а диггэксидои. Такое сочетание препаратов прошло успеа-нсе экспериментальное и клиническое испытание (в частности, при острог.; инфаркте .-миокарда а при инсульта) и разрешено к применению Фармакологическим комитетом КЗ СССР (Гуляева Н.В. п соавт., 1987, 1938; Шшзнов В.В. а соавт.» 1987, 1938).

С^ксвну:*) подгруппу составили 59 больных ГБ П стадии, находившиеся па стационарном"лечеяил по. поводу обострения гипертоническоЗ болезни. Этя бо.-ытг г,а фойе традиционной терааая получат дополнительно аль-Ла-токс$ерола ацетат ТСО.мг внутрь'и двмексид 1 ил такае внутрь на 700 мл гядкЬста (чай, компот, минеральная вода и др.) через 20-30 минут после приёма, витакяпа 2»'Э?л средства применялись 1 раз в сутки в 'течения первых 7 длсЗ госпитг^из-гдпа» Контролем слуглли- 34 больных TS П стаддз, котораз получаля только традиционную пшотензивнув тера-пйя но поводу гипертонического крЕза. зклзчавдуэ сшгпатолнтяческие. спазмолитические..'аптЕадренэрютзсксо» ссдатявпые, мочегонные препараты. Специальные исследования больных основной а контрольной подгрупп по. одгтнаковоЗ срограаыз проводилась два раза: первое - пра поступлении, второе - па восьмой деаь госпитализации.

В таблзце 3 представлены данные о динамике активности основных компонентов антиоксидацткоЗ система в эритроцитах и ах мембранах под влиянием проводимого лечения. Из таблица видно, что при первом исследовании активность ¿гут&егах показателей АОС в основной и контрольной подгруппах была одинаковой (рэ>.0,1) и ее уровень, за исключением перокс'?дагной жягззесг::, бил значительно аа*е. чей у здоровых (р <

Таблица 3

Динамика антиокислительной активности липидов эритроцитарных мембран, активности супероксиддисмутазы, каталазы и пероксидазы эритроцитов при использовании альфа-токоферола ацетата и димексида в лечении больных ГБ (основная подгруппа) и при традиционной терапии (контрольная подгруппа) (М * тп) . ■ '■■.'-'

Изучаемый Основная подтоуппа Контрольная поягптапа

показатель Р Здоровые 1-е исследование 2-е исследование 1-в иссле- I 2-е исследование | дование

ЛОЛ липидов. 23,7*1,1 13,7*0,9 22,6*1,0 14,0*1,0 18,4*1,1

мин. ■ рг Щ ■'. ; - <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 >0.1 <0,001 <0,01 <0,01

Активность СОД, 53,2+1,3 42,3*1,0 52,7*1,3 42,5*1,1 47,4*1,2

% р3 <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 >0.1 <0,01 <0,01 <0,01

Активность каталоги. 265,2*5,3 223,1+4,5 255.9*5,2 224,5*4,8 241,2*5,3

мМ Н202/л«о <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 >0.1 <0,01 <0,02 <0,05

Активность 710,7+18,3 688,5*17,6 700,2*18,1 687,6*17,9 698,8*18,5

пероксидазы, нкМ ИТСК/л'С Р Г'3 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1 >0,1

Примечание: р. достоверность различий по отношению к показателям у здоровых:

р? -достоверность различий показателей в основной и контрольной подгруппах

между 1-й в 2-й исследованием; ро - достоверностьразличий показателей между основной и контрольной

0,001,). Погле недельного лечения АОА липидов эритроцитарных мембран, активность СОД и каталазы эритроцитов выросли в обеих подгруппах. Однако степень повышения была разной. Сопоставление результатов показало, что в основной подгруппе рост этих трех показателей был достоверно более выраженным, чем в контрольной. Повышение в основной подгруппе было столь значительным, что полученные значения перестали отличаться от результатов, имевшихся у здоровых (р1 >0,1) и достоверно яревшз&яи ках исходные показатели (р2<0,001), так я соответствующие показателя в контрольной подгруппе, полученные upa втором исследовании (рд <0,05-0,01).

В плазме крови перед началом лечения показатели АСС такяе не отличались в обеих подгруппах (р >0.1), а после лечения достоверные изменения произошли только у больных, получавших альфа-токоферола ацетат с дныексвдоы. Так. в основной подгрупяз у большое ГБ выросла значения антиокделитедьной активности липидов и суперокоид-перехватываю-цей способности плазмы крови (р< 0,05 ). Прячем, АОА липидов достоверно отличалась (р< 0,02) а от показателей у больных контрольной подгруппы при втором исследовании. Однако, следует отметить, что данные показателя в обеих подгруппах о. после лечения не отличались от уровня у здоровых (р >0»1). По-видимому, это связано о тем, чте jpa ГБ патологическому воздействие, в первуп очередь, подвержены клеточные ке'гбраны, а изменения в ояазмз крови возникают вторично. . Влияние'проводшяго леченш! иа содергание продуктов ПОД и количество облек лнпадов в гаибранах. эритроцитов у больных основной и контрольной подгрупп представлено з таблице 4. Перед началом лечения иехо.ппна ¿гтянуо п сбеги: подгруппах Сши; одакахоанми (pg >0,1) и ха-Р^лтеепиот^-гсъ спглзтельноЛ гпггенс^икацгеа ПОЛ (pt< 0,001) и выра-яеннта стппсггясм oto«: ¿ппэдез зратроцитариых мзкбран (р, < 0,001). Поел» прогчдекяого Леченкя в основной й контрольной подгруппах отмечалось снизс-нпз содержания продуктов ПОЛ п повышение количества общих

"Таблица 4

Дйй'Шййа диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и общих липидов в эритроцитарных мёйбранах при использовании альфа-токоферола ацетата и димексяда в лечении больных ГБ

(обШвная подгруппа) а прй традиционной терапии ^контрольная подгруппа) (М ± т~)

•Иигг. 1 . ............. — Изучаемый 1. 1 Основная подгруппа Контрольная подгруппа

показатель р Здоровые | 1-е исследование 2-е исследование 1-е исследование 2-е исследование

¡Шёковые конъюгаты, 0,181^,004 0,286±0,007 0,184^0,004 0,290^0,007 0,212±Р,005

Убй.ед./кг липидов , % <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 <0,001

Малоновяй диальдегид, 0.2В2;£0.007 0,414^0,011 0,290+0,008 0,40б±0,012 0,351^0,012

усл.ед./мг липидов 1 Рз - <0,001 >0,1 <0,001 <0,001 >0.1 <0,001 <0,01 • <0,001

Общие липиды. 2 гОЭ 1,64*0,03 2,33±0,03 1,67+0,03 2,0610.04

»«г/мл Р Рз - <0,001 <0,02 <0,001 <0,001 >0.1 <0,001 <0,001 <0,001

Примечание. Обозначения теки» же, как и в таблице 3.

лйпйдов в аекбранах эритроцитов, однако» в основной подгруппе эти процессы балл более выражены. Так, у больных, получавших альфа-тскофе-рола ацетат с димексидсм происходила полная нормализация содержания диеновых конъюгатов и МДА в мембранах эритроцитов (р^ >0,1), тогда как в контрольной подгруппе после лечения количество продуктов ПОЛ в орцтроцитарпых мембранах, по сравнении со здоровыми, а таксе с пока-гателягл в основной «одгруппо оставалось повышенным (р^ С,001). Содержание общих лапвдов а мембранах эритроцитов у больных обеих подгрупп, по сравнению со здоровыми, оставалось снпаегошм, однако, пока-затэлл в рсцодкой подгруппа была достоверно выае таковых в контрольной (Рз< 0,COl) и больсо праблигалаоь к значениям у здоровых (р-р 0,С2), чей в контрольной подгруппе (р^ < 0,001).

Б плазме крови при портом обследовании содержание диеновых коньюга-тоз, МДА я сбгцпх лппадов з oúz'.ix г.одгру;;. эх также было одинаковым, причем количество обгдх л;:пядол йч.'и з „¿-долах нормы (р > 0,1), а концентрация прэдуктез ПОЛ з:;ач;>: прегиллла показатели у здоровых (р<0,С01). Поело проведенного лечения в контрольной подгруппе отмечалось у^й.г.'МйНйе содергалпя диеновых коньшачов (p<0,C0l) и ¡'ДА (р < 0,02) а плазь'з itposa. В ю se аремя, s основной подгруппе при втором наследовании.эти показатели снижались (р< 0,001) и достигали уровня simaras (р>0,1). Такиа обра2сн. содарааяие продуктов ПОЛ при втором ¿гсслода-алг:; и ccirorrcí подгруппе стало о высокой степенью достовер-"сст.1 пгло (р<0,С01), чем в ^олгролъясД. Количество обоих липидов :;рэзл я процессе лаченшт уБеличнсз.-гз-я. з обеих подгруппах в

"злез й.:агопр/:л11ше o:<.r4ü;¡ л есстолкп:; аззтг.оксадантной састеяа,- процессов ПСЛ л соДсртй'Чла l-J.:,.::: ,г:п «дов у ¿сльтх ГБ, ыолучаЕпнх допол-•птельно anriiososúan'iiníí} irp^apaíb^ аодекз'гзльаа отразилось на клини-4=c::c;¡ сечеаги ллвртежлсскЛ (пгж/и ítuc» з основной úüjarp^&év 2Э сравнс-инэ.а кашрольйой» па -cyísa .раньпе аЗДдгяг ШгШйасИ.дубЬектив-

Т8

ные признаки - головная боль, головокружение, мелькание "мушек" перед глазами, шум в ушах.Кроме того, у больных основной подгруппы стало возможным на двое суток раньше, чем в контрольной, отменить назначение вводимых парентерально гипотензивных средств (клофелин, дибазол, папаверин) и сократить частоту инъекций в среднем с г,2±0,3 до 1,4± 0,2 в сутки (р< 0,05). На восьмой день лечения у больных ГБ, получавших альфа-токоферола ацетат и димексид., артериальное давление снизц^. лось больше, чем в контрольной подгруппе:- А^о на 7.? мм рт.ст^,, АДд - на 5,7 мм рт.ст.(р< 0,01). Время стационарного- лечена» в, 0<8Ш? ной подгруппе в среднем было меньше на 1,2 дня. чем в крнтра^ьнсй (рс 0,05). Причем, суточная поддерживающая доза гипотензивны^ средств (клофелнн, адельфан) у больных ГБ, получавших антиоксидантные прела-, г^ш, была на 20% меньше, чем у больных. получавтих только традицаон-.-;?»> терапию. При выписке из стационара у 32,4% больных контрольной группы сохранились жалобы на головную боль, головокружение, сла-сссть, утомляемость на фоне снижения и даже нормализации АД. В основной подгруппе таких больных было В,55? (р <0,02). Проведя корреляционный анализ ыеаду уровнем ПО! эритроцитарных мембран и выраженностью жалоб, мы получили высокую прямую корреляционную связь (г = 0,81). На наш взгляд, одной из причин плохого сагзчувстЕия больных ГБ в после-кризовом периоде при сншенш и норггалнзашш АД может быть наводнеки организма продуктами ПОЛ. Косвенным доказательством такого объяснена может служить факт уменьшения количества таких большие в основной по, группе, где проводилась онтиокскдантная терапия и упорядочение проце сов ПОЛ происходило раньше и совершеннее, чем в контрольной подгрупп Таким образом, применение альфа-токоферола ацетата и димексидау больных ГБ во время обострения заболевания позволяло в более коротки сроки стабилизировать процессы ПОЛ и нормализовать защитные механизм ангиоксидантной системы. На таком фоне гипертонЕческий криз и ближай ший послекризовый период протекала благолриятнее, лучке поддавались

лекар6¥й¥ййгй коррекции, что давало возможность сократить сроки лечения ÔôjîiSai а Стационаре.

-JDá йзученйя влияния длительного применения антиоксидантов на те-чёй'аЬ КхГёртонической болез.:и в течении 12 месяцев наблюдались 42 больны* ГБ П стадии, находившихся на диспансерном учете в поликлинике. Первые б Месяцев больные получала традиционную поддерживающую г::зотспззвнуа терапию (клофелян, раунатин, обзидан, адельфан), а по-еледукдио в месяцев они дополнительно получали альфа-токоферола ацетат в дозз 100 мг два раза в неделю. У больных ГБ посла шестимесячного лечепия витамином Б достоверно выросла антиокислительная активность лшидоа зратродатарннх мембран с 21 ,Б±0,9 млн. до 24,9+1,0 игл.

3 плазма крова - с 20,4+1,1 ын. до 23,5±1,1 мая.(р< 0.05), хотя эти зойазатолз. sas до лечения-, так и посла не отличались or значений у здоровый лйц (р > 0-.ÏV Уровень продуктор ПОЛ в мембранах эритроцитов S в плазйэ *фовй йбёле длйтсльпого грпггкзвия альфа-тохофорола ацета-Й. èysecï'âcniïb irá изменялся. свидетельствуя о стабильности процессов atbaôKâcÀciïàà Лйшйов* Относительно малые изменения происходили и в содерашзи otíiaax лйпидов эрнтроцдтарных мембред (р >0,1 ). Однако, количество игибранйых лйпвдоз после лечения составляло 2,37+0,04 мт/мл й ужй па отлачаяоёь от показателей у здоровых (р> 0,1 ), как э?о было до включения в лечебный кошяакс ватамяпа S (р<- 0,05). Содержание ёбца! лнпндоа плазма крова оставалось достоверно выше значений у здоровы* лиц (p<0tQG1 ).

На фоне благоприятных сдвигов в показателях алтаонислительнсй ак~ фаваоста лййшюв эри.роцитарних мембран а плазма крози у больных ГБ, ЙОАу^акзгЗй йжьфа-'гокаферола ацетат, улучшалось течение гипертонической вдЛёЗШ» îàSi • eôàé за nèpÉDk' гёстшлзсячкой традиционной терапий

4 бол'ьйи* Й Ай. ûpâîîfiiHécàM аз iiâasàMôès (р >Ó¡1 ) j tô sa такое as время лечения.в flcaea»aesa$í$¿i зШзайЩ I Aâd èliiiàaàoûs на 5;3ih6 iü рт.ст., г АДд - на 3,5±t,3 vs& pT.cr.QW Ô»G3), Kpó'í3 iôïô» Mâ <§Ш

применения альфа-токоферола ацетата на 25$ уменьшилась суточная поддерживающая доза клофелина и адельфана. Снизилось на 24/2 и количество больных, предъявляющих жалобы на головную боль, головокружение, слабость, утомляемость при нормальном или умеренно повышенной АД. На фоне лечения витамином Е в два раза уменьшилось количество больных, направляемых на стационарное лечение, в два раза сократилось количество случаев временной нетрудоспособности, средняя прододаитель-ность одного случая временной нетрудоспособности снизилась с 8,8±0,4 до 7,4+0,3 дня (р< 0,05).

Таким образом, при длительном применении альфа-токоферола ацетата в комплексном лечения больных ГБ в условиях лшшшшшкя отиэчзны положительные сдвиги в показателях антиокислптельной активности дишздс! эритроцитарных мембран и плазш крови. У• этих се больных повышалась эффективность лечения гипертонической болезни.

В заключении следует подчеркнуть, что изучение состояния антиокси-дантпой системы с ее взатаосвязи с процессами ПОД у больных ГБ позволило выявить неизвестные ранее патогенетические особенности гипертонической болезни, а пмещю: выраженное угнетение функциональной активности антиоксиданткой систеш на кдеточно-иаибраннои уровне во время обострения заболевания, сопровоздаяееся раетор^^дпвгшпе^ процессов ПОД н частичной диишидизацаей зритроцитарких ие^браь. Причем следует подчеркнуть, что, если клинически гипертонический криз протекал несколько часов, то изменения состояния антиоксидангаой системы и процессов ПОЛ, характерные для криза, наблидалксь (о той та иной степени выраженности) в течении двух недель от начала его возникновения. Полученные данные позволили разработать новые методы диагностики клинических периодов течения гипертоническое болезни и ее дифференциальной диагностик! о артериальное гипертензией при хроническом пиелонефрите, а также обосновать целесообразность и необходимость применения аитиоксидантов в коаддексном лечении больних ГВ.

Включения альфа-токоферола ацетата и димексвда в комплексную терапию больных ГБ способствовало положительным сдвигам в показателях анта-оксидантной системы, процессов ПОЛ и количества общих ляпидов. На таком фоне улучшалось клиническое течение и повышалась эффективность лечения гипертонической болезни.

В Ы В О Д Ы

1. У больных гипертонической болезнью П стадии в период гипертонического гр^за имелось угнетение функциональной активности антиокси-дантаой сясте!51 на клеточно-мембранном уровне (снижение антаокислительной активное?!! ляпздов эритроцптарннх мембран, активности супер-окояддпсм7тази а паталаза зрятрсцятоз), Г'ааду этими показателями антаоксэдаптпоЛ спстет-та а уровнен перенпеного окисления липпдов в ггет'браиах эритроцитов п з пл2э?-2 кров:? —г.тзлена обратная корреляционная зш?тсп»'ость. Интепс!!фп::ацп': ттс; ■¡ясного окисления лшшдсв эритро-цятарних мггбрзя сопрове.тлалас* :::::лс!;::ег: величества общих лннвдов в мегйранах п нх фазовжл кзкзнеккяма в плазг,:з крови.

■ 2. У больных гипертонической болезнью П стадии во внекризовом пе-рподо 'восстанавливалась нормальная функциональная активность антиок-сидантноЭ система и уровень яерекпеного окисления липндов в мембранах эритроцитов й плазме крова. При этом сохранялось умеренное снижение общего количества липндов эрптроцптарных мембран н повышение содержания обеда лппидов плаз'гл крова.

3. Наиболее шрагепные нз^енепзя фупнцлс.'.алькой активности анта-оксндантпо'5 с1ст°'"1 п процосссз псрс:асного о:снсления липадов у больных ггатертопзчсспоЗ. бслескьз П стадии происходили на хиеточно-мшбран-ном уровне. Эритроциты 'л их кх:.-5ра1Щ являются надежным объектом иссле-Гогянхт рнтгюгсг^^поД сис^г:.^ я — ;оенд перекосного окисления липадов. В плаз?:« ге ^рсиз саз -о зреия пшергонического криза, так и во внекризовом периоде не выявлялись существенные нарушения активности

компонентов антиоксидантной системы (антиокислительной активности ли-пидов, супероксид-пфехватывающей способности и каталазной активности),

4. Показатели состояния антиоксидантной системы, процессов пере-кисного окисления липидов и количества общих липидов могут быть рекомендованы в качестве дополнительных объективных критериев для разграничения гипертонического криза и внекризового периода и для дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертен-зии, обусловленной хроническим пиелонефритом.

5. Включение аятиоксвдантов альфа-токоферола ацетата и димексида

в комплексную терапию гипертонического криза и ближайшего послекризо-вого периода повышало эффективность лечения гипертонической болезни в условиях стационара, что может быть связано с более интенсивной нормализацией функционального уровня антиоксидантной системы и процессов псрекисного окисления лилвдов в мембранах оритроцитов в в плазме крови.

6. Длительное использование альфа-токоферола ацетата в комплексной терапии больных ГБ П стадии при диспансерном наблюдении в условиях поликлиники улучшало клиническое течение и повышало эффективность лечения гипертонической болезни.

П РДКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики периодов клинического течения гипертонической болезни рекомендуется использовать в качестве дополнительного лабораторного критерия показатели антиокислительной активности липидов эритроцитарных мембран, активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов.

2,. Для дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертен и, обусловленной хроническим пиелонефритом, рекомендуется испоип^ойать в качестве дополнительного лабораторного критерия показатели ^дашщедокй активности липидов зритроцитар-

ннх мембран, активности супероксиддпсцутази и каталазы эритроцитов.

3. Для повышения эффективности лечения, для коррекции нарушений перекиспого окисления липидов и нормализации функциональной активности антиоксидантной системы у больных гипертонической болезнью П стадии во время гипертонического криза я в ближайший послекризовый период рекомендуется включение в терапевтический комплекс антиоксидант-иых препаратов альфа-токоферола ацетата 000 от внутрь) и димексида (Т '.мл внутрь на 100 мл жидкости через 20-30 минут после приема витамина Е) 1 раз в сутки. о

4. С целью повышения эффективности систематического леченая больных гипертонической болезнью П стадия рекомендуется на фоне поддерживающей гипотензивной тераниз длительное применение альфа-токоферола ацетзта по 100 мг внутрь 2 раза в педелю.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕГ.® ДИССЕРТАЦИИ.

1. Нескоромный В.Н. Антиоксндантная система клеточных мембран у больных гипертонической болезньа// Тез.докл.науч.конф. молодых ученых н специалистов. Донецк, 21 детабря 1990 г.- Донецк, 19S0.- С.121.

* 2. Нескоромный В.Н., Прохода А.Ф., Колибабчук А.И., Выборова В.А. Смуглов Е.П. Антиокислительная активность липидов клеточных мембран у больных гипертонической болезнью.// Актуальные вопроса сердечно-сосудистой патологии. Труды ЮМ. т.126,- Симферополь, 1990,- С.88-90.

3. Скоробацкай B.C., Нескоро:сшй В.Н., Выборова В.А., Зинченко Л.М. Уровень каталазной и пероксидазной активности крови у больных гипертонической болезнью.// Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии. Труда КМИ, т.126.- Симферополь. 1990.- С.104-105.

4. Литвинович И.В., Лазуков В.Г., Мияеяко В.Й., ЕГескоромный В.Н. Физические тренировки и реакция адаптации у больных гипертонической болезнью.// Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии. Труды ■КМИ;- т.126.- Симферополь, 1990.- С.73-76.

5. Сюрин A.A., Нескоромный В.Н., Литвинович И.В., Ыищенко В.И. Функциональная активность антиоксидантной системы в процессе реабилитационной терапии больных гипертонической болезнью с использованием физической тренировки.// Тезисы докладов У съезда физиотерапевтов и курортологов Украинской ССР.- Одесса, 1991С.233.

6. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Кузнецов Н.С., Кабелюженко С.Б., Нескоромный В.Н. Модификация липвдов клеточных мембран у бальных гипертонической болезнью: причины, следствия, прикладное значение,// Актуальные вопросы теоретической и практической медицины. Труды КШ, т.130.- Симферополь, 1991.- С.241-245.

И 3 ОБРЕТ Б П И Я

1. Нескоромный В.Н., Кулагин Ю.И., Кузнецов Н.С., Никонов В.В, Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом. Положительное решение на изобретение £ 4896156/14 (122898).

2. Нескоромный В.Н., Кулагин О.И., Кузнецов H.C., Никонов В.В. Способ диагностики периодов течения гипертонической болезни. Положительное решение на изобретение ß 4893914/14 (122768").

3. Кулагин Ю.И., Оюрин A.A., Нескорошнй В.Н., Никонов В.В, Способ дифференциальной диагностики гипертонической болезни и артериальной гипертензии. обусловленной хроньчзсхим.пиелонефритом. Положительное решение на изобретение Й 4893999/14 (122846).

4. Кулагин Ю.И., Сюрин A.A., Нескорог.шый В.Н., Никонов В.В, Способ диагностики периодов течения гипертонической болезни. Положительное решение на изобретение & 4893998/14 (122847).