Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Значение мембранно- и иммунопатологических процессов в патогенезе и клинике артериальной гипертензии. Методы коррекции

" РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

МАЛИШЕВСКИЙ Михаил Владимирович

ЗНАЧЕНИЕ МЕМБРАННО-И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

14.00. Об — кардиология

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск — 1994

Работа выполнена в Тюменском государственном медицинском институте и Тюменском НИИ клинической и профилактической кардиологии СО РАМН.

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор В. А. Жмуров, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Гапон. Оффициальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В. М. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор Г. Н. Верещагина, доктор медицинских наук, профессор В. А. Дудко. Ведущая организация: Институт клинической

кардиологии им. А. Л. Мясни-кова Кардиологического научного центра РАМН, г. Москва.

Защита диссертации состоится ^р &£>

1РР4 года в _часов на заседании специализированного совета Д.001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ РАМН.

Автореферат разослан " _1994 года.

Ученый секретарь /

специализированного совета, ( I )^ /

доктор медицинских наук,

профессор А. Т. ТЕПЛЯКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия в индустриально развитых странах отмечен весьма высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; на доли которых приходится около 50% всех летальных исходов. В настоящее время в центре внимания кардиологической службы находится гипертоническая болезнь (ГБ).' ГБ является весьма распространенным заболеванием. Артериальная гипертензия, по данным ВОЗ (1978). встречается у 8-182 взрослого населения, причем реальная причина гипертензии известна лишь в 5-6% случаев, т. е. в случаях вторичной артериальной гипертензия. Кроме того, ГБ - это фактор риска не только ишемической болезни сердца (ИБС), но'и мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Вдобавок простота измерения артериального давления (АД) - основного проявления ГБ, делает диагностику этой патологии достаточно доступной. И, наконец, постоянно расширяющийся арсенал гипотензивных средств позволяет реально осуществлять усилия кардиологов по реабилитации -больных ГБ (Волков В. С, „ Цикулин А. Е.. 1989). Поэтому изучение патогенеза ГБ является проблемой не только медицинской, но и социальной.

Большое распространение в последнее время получила мембранная теория разбития ГБ. Выявленные нарушения катионтранс-портной функции клеточных мембран различных тканей позволили ¡0. Б. Постнову (1985.1990) рассматривать ГБ как проявление генетически обусловленного генерализованного мембранного дефекта, проявлением которого являются различные нарушения транспорта катионов через мембраны и распределения Са2+ в клетках. Однеко сущность мембранного дефекта и характеристика изменений плазматических мембран, приводящих к нарушению катионтранспортирую-щей функции клеток, Нуждаются в уточнении.

С другой стороны, одйой из малоизученных сторон формирования ГБ являются иммунные нарушения, - которые в последние годы привлекают все большее внимание кардиологов. Отсутствие очевидных воспалительных процессов при ГБ делает проблему иммунных нарушений при этом заболевании во многом спорной (Шулутко Б.И., Будай Q.П..л198?). Неясно, обладает ли высокое внутрисосудистое давлзине способностью изменять иммунологическую реактивность у больных ГБ; имеет ли иммунная система потенциальную возможность влиять на АД; имеют ли значение в развитии ГБ аутоиммун :ые нарушения (Dziel'ik D.J., 1990)-.

Согласно современным представлениям, полиморфноядерные лейкоциты (ПМЛ), являясь универсальной интегрально-модулирующей клеточной системой организма, занимают центральное место в функционировании иммунной системы, регулируют равновесие то-

- г -

кусоз симпатического и парасимпатического отделов нервной системы в тканях организма, выполняют роль клеток-посредников между соединительной тканью и нервной системой, объединяют единичные гормонлрсдуцирующие' клетки разнога происхождения в единую клеточную систему организма (БахоЕ Н.И. и др., 1988). Кроме того, ПИЛ способны активно участвовать в изменении периферического сосудистого сопротивления (Mugge А.. Lopez J.F.G., 1991): 1) за счет нарушения реологических свойств самих НМЛ; 2) за счет выброса стимулированными ПМЛ широкого спектра вагоак-тивных веществ: 3) стимулированные ШЛ способны модулировать _ активность тромбоцитов и через них влиять на сосудистый, тонус. Эта многогранность функций ПМЛ открывает новые перспектиьы в изучении патогенеза ГБ (Mugge "А., Lopez J.F.G., 1991).

Поэтому изучение мембранопагологических процессов 6 имму-нокомпетентных клетках - ГШ и лимфощпах, является перспектив-: ным направлением в изучении патогенеза ГБ и открывает новые возможности для повышения эффективности вторичной профилактики этого заболевания на основе включения в комплексную терапию препаратов с мембранопротекторньми и иммуномодулирувщими свойствами.

Цель работы Установить клиншсо-патогенетическое- значение нарушений структурно-функционального состояния клеточных мембран и изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнью и оценить влияние различных терапевтических вмешательств на мембрзнопатологи-чэские и иммунологические процессы, у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования.

1. Дать характеристику структурно-функциональному состоянию Л1ьшдиоЯ фаз-ы мембран эритроцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов у больных гипертонической болезнью I и II ст. и выяснить влияние нарушений структурно-функципналь-ного состояния клеточных мембран на функциональную активность клеток, а также определить взаимосвязь функциональных нарушений клеток крови с клинической картиной ГБ.

2. Исследовать показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и установить их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием мембран полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов У больных гипертонической болезнью I и. II ст. ■

3. Определить фосфолипидный состав и содержание холестерина в циркулирующих иммунных комплексах и установить их взаимосвязь с функционально-метаболическими нарушениями полиморфноядерных лейкоцитов, состоянием сосудистого эндотелия

и общим периферическим сосудистым сопротивлением у больных гипертонической болезнью I и II ст.

4. . Дать характеристику взаимосвязи функционально-метаболических нарушений полиморфноядерных лейкоцитов с состоянием сосудистого эндотелия, микроциркуляцией и системной гемодинамикой у больных гипертонической болезнью Г и II ст.

5. Исследовать функционально-метаболическую активность по'ли-морфноядериых лейкоцитов у больных симптоматическими артериальными гипертенэиями и сопоставить полученные результаты с функционально-метаболическими нарушениями полиморфноьдер-ных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.

6. Выявить мембранопатологические и иммунологические маркеры ГБ и на их основе разработать математическую модель дифференциальной диагностики артериальных гипертензий.

7. Определить влияние терапии бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и антиоксидангами.на структурно-функциональное состояние клеточных мембран й иммунную систему у больных гипертонической болезнью I и II ст.

Научная новизна. Впервые проведено комплексноэ исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран и изменений клеточного-и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнью 1.и II ст.

Дана подробная характеристика структурно-функциональному состоянию липидной Фазы цитоплазматических мембран клеток крови: эритроцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов у больных гипертонической болезнью I и II ст. Выявлены общие тенденции ыембранопатологиЧеских процессов на различных Клеточных моделях. Показана взаимосвязь структурно-функциональных нарушений клеточных мембран с клинической картиной и факторами риска гипертонической болезни.

Впервые проведено одновременное изучение функциональной активности клеток крови со структурно-функциональным состоянием липидной фазы их мембран у больных гипертонической болезнью I и II ст. Показана роль мембранопатологических процессов (структ туркая перестройка и дестабилизация липндного бислоя клеточных мембран) в.нарушенш! функциональной активности эритроцитов, -по-лйнорфноядзрных лейкоцитов и лимфоцитов. Выявлена взаимосвязь Функционально-метаболических нарушений полиморфноядерных лейкоцитов с состоянием сосудистого эндотелия, микроциркуля^ией и системной гемодинамикой. Установлена взаимосвязь функциональных нарушений клеток крови с клиническими проявлениями н факторами риска гипертонической болезни.

Впервые проведено • комплексное исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, исследован

фосфолипидный состав и уровень холестерина в циркулирующих иммунных комплексах различной молекулярной массы у больных гипертонической болезнью I и II ст. Установлена взаимосвязь мембра-нопатологических процессов и нарушений иммунной системы,- а также связь липидного состава циркулирующих иммунных комплексов с активностью поляморфноядерных лейкоцитов, сосудистым эндотелием и периферическим сосудистым сопротивлением.

Впервые проведено комплексное исследование функционально-метаболической активности полиморфноядерных лейкоцитов у больных симптоматическими артериальными гипертензиями. Установлена взаимосвязь функционально-метаболических нарушений лоли-корфноядерных лейкоцитов с синдромом артериальной гипертензии у больных симптоматическими артериальными гипертензиями, выявлены общие тенденции »'различия.

Используя сложные методы математического анализа (дисперсионный и дискриминантный методы), найдены мекбранопатологи-ческие и иммунологические маркеры гипертонической боле'зни. На их основе разработана математическая модель дифференциальной диагностики артериальных гипертензий: гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита, гипертонической формы хронического глоиерулонеф-рита и реноваскулярной гипертензии.

Исследовано влияние различных терапевтических вмешательств на структурно-функциональное состояние клеточных мембран к показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнь» I и II ст. Показана низкая эффективность бета-адреноблокатора анаприлина и высокая эффективность антагониста кальция коринфара на клеточно-молекуляриом уровне у больных гипертонической болезнью I и II ст. Выявлен умеренный гипотензивный эффект ионотерапии антиоксидантом амоксипином у больных гипертонической болезнью I ст. Установлена высокая эффективность комбинаций бета-адреноблокатора анаприлина и антиоксиданта эмоксипина при лечении больных гипертонической болезнью I и II ст. как в клиническом плане, так и на клеточно-молекулярком уровне.

Практическая значимость работы. Показана взаимосвязь нарушений структурно-функционального' состояния липидной фазы клеточных мембран и изменений функциональной активности клеток крови с. клинической картиной и факторами риска ГБ. Проведенные исслелования позволяют рекомендовать мембранопатологические и иммунологические показатели в качестве дополнительных критериев оценки степени тяжести ГБ на клеточно-молекулярном уровне.

изучение функционально-метаболической активности НМЛ у Ролъних симптоматическими артериальными гипертензиями в со-

поставлен)«! с больными ГБ позволило выявить мембранопатологи-ческие и иммунологические маркеры ГБ. На основании маркеров ГБ предложена математическая модель дифференциальной диагностики артериальных гипертензий: гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита. гипертонической формы хронического гломерулонефрига и ре-новаскулярной гипертензии.

Расширены представления о фармакологических свойствах анаприлина. эмсш-ипина и' коринфара. Установлена высокая эффективность коринфара на клеточно-молекулярном уровне. Погсазан умеренный гипотензивный эффект антиоксиданта змоксипина. Предложено использование комбинации анаприлина.с эмоксипином в лечении больных ГБ I и II ст. для повышения эффективности вторичной профилактики этого заболевания.

Внедрение, По материалам работы внедрено 12 рационализаторских предложений.

'Зарегистрирована заявка на изобретение "Способ диффьренци-альной диагностики эссенциальной гипертензии и симптоматической нефрогенной артериальной гипертензии" (N93033829/14(033589) от 01.06.93г.).

Опубликована монография "М.ембранопатологические и иммунологические аспекты гипертонической болезни". - Тюмень. 1993. -226 с. ■ •

Результаты работы используются в клинике и в учебном процессе с клиническими ординаторами к интернами в Тюменском НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России, а также в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами IIX—VI курсов и с клиническими ординаторами на кафедре кардиологии и на кафедре пропедевтической и факультетской 'терапии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Тюменского медицинского института.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нарушение структурно-функционального состояшя липидной Фазы мембран клеток крови оказывает существенное влияние на изменение их функциональной.активности у больных ГБ. В свою очередь, нарушения функционально-метаболической активности ПИЛ вместе с изменением липидного состава ЦИК взаимосвязаны с повреждением сосудистого, эндотелия, нарушением 'микроциркуляции и изменением системной гемодинамики в виде повышения общего периферического сосудистого сопротивления.

2. Нарушения функционально-метаболической активности ПИЛ. тесно взаимосвязанные с синдромом артериальной гипертензии, имеют место и при симптоматических артериальных гипертензи-ях почечного генеза, однако выраженность и направленность

мембранопатологических и иммунологических процессов имеют отличительные особенности при различных формах артериальной гипертензии.

3. Содержание сфингомиелина, соотношение холестерин/фосфо-ли-пиды в липидном бислое мембран НМЛ и продукция интерлейки-на-1 стимулированными ПМЛ являются мембранопатологическими и иммунологическими маркерами ГБ.

4. Целенаправленное воздействие на стабилизацию липидной фазы клеточных мембран с помощью монотерапии антиокскдантом змоксйпшюм вызывает умеренное снижение артериального давления у больных ГБ I ст.

5. Монотерапия антагонистом кальция коринфзром, обладая высокой клинической эффективностью, положительно влияет на структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран ПИЛ и способствует улучшению иммунного статуса у больных ГБ I и II ст.

6. Использование антиоксидйнта эмоксипина в терапевтической комбинации с базисным гипотензивным препаратом анапрйлином способствует восстановлению, структурно-функционального состояния липидной фазы клеточных мембран и улучшает иммун-' кьй статус, что приводит к нормализации системной гемодинамики, восстановлению целостности эндотелия и улучшению микроциркуляции у больных ГБ I и II'ст.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на конференции молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины" (Тюмень, 1989), .на конференции "Современные проблемы медицинской химии и клинической лабораторной диагностики" (Хабаровск,1989), на 3-й Всесоюзной конференции "Би-оантиоксидант" (Москва.1989), на Всесоюзной школе-семинаре "Био-Термо-Хемилвминесценция" (Москва -Суздаль,1990), на региональной конференции "Актуальные проблемы клинической кардиологии" (Томск, 1990), на региональной конференции "Актуальные проблемы кардиологии на'Дальнем Востоке" (Биробиджан.1990); на школе-конференции молодых ученых "Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии" (Новосибирск.1991), на 10-м международном Азиатском конгрессе кардиологов (Сеул,1991), на Всесоюзном рабочем, совещании "Медико-биологические аспекты применения антиоксндантов эмоксипина и мексидола". (Москва,1991), на Всесоюзной конференции и Пленуме Всесоюзной проблемной Комиссии "Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса" (Москва-Алма-Ата. '1990). на 1-м Республиканском съезде иммунологов и аллергологов Узбекской ССР (Самарканд.1991), на региональной конференции "Актуальные .проблемы кардиологии Севера и Сибири" (Красноярск.1991), на 1-м съезде кардиологов Казахстана

(Алма-Ата, 1991). на Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1992), на 2-м международном симпозиуме "Эндотелий-производные вазоактивкые факторы" (Базель.1992), на 8-м международном конгрессе по иммунологии (Будапешт, 1992), на 2-м международном симпозиуме по клинической иммунологии (Будапешт, 1992), на' научно-практической конференции, ' посвященной 100-летию кафедры госпитальной терапии Томского медицинского института (Томск.1992), на 14-м научном симпозиуме международного общества гипертензии (Мадрид.1992), на 12-м международном конгрессе по нефрологии (Иерусалим, 1993), на 1.-м конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек.1993), на научной сессии общего собрания СО и отдела клинической медицины Российской AM!. Ассамблеи кардиологов СНГ (Томск.1993). на Всероссийской научной конференции. "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий)'' (Санкт-Петербург,1993), на симпозиуме "Актуальные проблемы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (Красноярск,1994), на . 2-й международной научно-практической конференции "Юшническоя морфология' в нефрологии" (Санкт-Петер-бург,1994), на первом съезде нефрологов России (Казань, 1994), на'третьем республиканском съезде кардиологов Беларуси совместно с Ассоциацией кардиологов СНГ (Минск,1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том. числе одна монография: "Мембранопатологические .и. иммунологические аспекты гипертонической болезни" (соавторы В.А.Жмуров, Л.И.Гапон, Э.А.Кашуба).

Структура и сбьеуг диссертации. Диссертация представлена на .страницах печатного текста, содержит 178 таблиц, рисунка. Состоит из введения/ обзора литературы,. 5 Глав собственных исследований, ' заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 209 отечественных и 207 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего под нашим наблюдением (габл. 1) состояло 139 больных артериальной ги'пертензией . различного генеза. При этом у 168 больных (38,3%) диагностирована ГБ I ст. у 128 больных (2ЭЛЯ) - ГБ II ст.. у 76 больных (17,3%) - симптоматическая артериальная гипертензия на фоне хронического пиелонефрита (С/г-ХП). у 38 больных (8,7%) - гипертоническая форма хронического глсмеру-лонефрита (ГФ ХГЩ, у 29 больных (6, 6%) - реноваскулярная гипертензия (РВГ). Мужчины составляли 57,9%, женщины - 42, IX. Наибольшее количество больных, а именно 186 человек (42,4%), было в возрасте от 30 до 39 лет.. Несколько меньше больных было в

Таблица 2.

Метода специального исследования

Биохимические методы

Биофизические методы .

Иммунологические методы

1. Определение содержания основных Фракций фосфолипи-дов (лизофосфатидилхолина, фосфатидилсерина, сфингоми-елина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидных кислот) и холестерина клеточных мембран методом тонкослойной хроматографии.

2.Определение содержания продуктов ПОЛ в клеточных мембранах: первичных - диеновых коньюгатов, промежуточных - малонового диаль-дегида, конечных - шиффовых оснований; и исследование активности мембранодестаби-лкзирующего фермента фосфо-липазы А2.

3. Исследование активности ферментов .антирадикальной защиты - супероксиддисмута-зы и каталазы и уровня основного естественного жирорастворимого антиоксидан-та альфа-токоферола в клеточных мембранах.

4. Исследование активности ферментов трансмембранного транспорта ионов Ш+.К+-. Ывг+- и Са2+-АТФ-аз клеточных мембран.

5.Исследование активности 5'-нуклеогидазы в плазме -маркера повреждения цитоп-лаэматических мембран эндотелия сосудов.

1.Люминол-зави-симая зимозан-индуцированная хемилиминесцен-ция гш1. ■

2.Исследование микровязкости мембран ПМЛ методой спектро-флуороыетрии с помощью флуоресцентного ли-пидспецифичес-кого зонда пи-рена.

3.Определение деформабель-ности эритроцитов методом лазерной ди-фрактометрии (эктацнтомет-рии).

4 Исследование микроцкркуля-торного русла методом макрофотосъемки бульйарной коньюнктивы.

1.Исследование секреторной функции ПМЛ. 2.Определение продукции интер-лейкина-1 ; и фактора, некроза опухоли стимулированными ПМЛ и моноцитами.

3.Исследование состояния клеточного звена Иммунной системы с определением ■ Т- и В-яимфоцитов и субпопуляций

Т-лимфоцитов .в периферической- ' крови.

4. Реакция бласт-трансформации лимфоцитов.

5.Исследование состояния гуморального звена иммунной системы с определением уровня иммуноглобулинов. А. Ми €, и циркулирующих иммунных комплексов (низкомолекулярных и высокомолекулярных? в сыворотке.

6. Определение содержания основных фракций фос-фолипидов и холестерина в нЦИК и вЦИК.

возрасте от 20 до 29 лет - 14е» человек (33,9%). В возрасте от 40 до 49 лет было 85 больных (19,4Я). И меньше всего больных было в возрасте до 20 лёт - 19 человек (4,3%).

Таблица 1.

Распределение обследованных больных ГБ I—Г1 ст. и симптоматическими артериальными гяпертензиями в зависимости от возраста и пола

Группы •. Под обследованных ,_

Возраст

Всего

больных мужчин женщин до 20 20-29 30-39 40-49

Больные ГБ I ст.

114 54

15 76 12 5 168

Больные ГБ II ст.

69 59

31 53 44 128

Больные САГ-ХП

21 55

2 20 35 19 76

Больные ГФ ХГН

29 9

2 21 14 1 38

Больные РВГ

21 8

1 12 16 29

Итого 254 185 19 149 186 85 439

В качестве группы сравнения обследовано 54 практически здоровых людей в возрасте 19-49 лет, средний возраст составил 33,9+1,3, из них 31 (57,4%) лиц мужского пола и 23 (42.6%) -женского, без отягощенного семейного анамнеза по гипертонии.

Для решения поставленных задач нами использован' комплекс биохимических, биофизических, иммунологических и статистических методов исследования (табл.2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Проведенные, нами исследования структурно-функционального состояния мембран у больных ТБ 1-П ст. на примере классической модели мембранологии - эритроцита выявили существенное накопление первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в липид-ной фазе мембран эритроцитов у больных ГБ 1-11 ст. Это свиде-

тельствует об активации процессов свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран при ГБ. Кроме того, нами обнаружено снижение антиоксидантной защиты мембран в виде обеднение лнпидной фазы мембран.эритроцитов естественным жирорастворимым антиоксидантом альфа-токоферолом. Помимо этого, активность мембранодестабшшзирующепо фермента фосфолипазы А2 существенно повышена у больных ГБ 1-1I ст. по сравнению с группой здоровых лиц. Все эти факты свидетельствуют о значительней дестабилизации липидноИ фазы мембран эритроцитов у больных ГБ 1-11 ст. При этом более выраженная активация ПОЛ и истощение антиоксидантной защиты наблюдаются у больных ГБ II ст., что свидетельствует об участии мембранодестабилизируювдх процессов в прогрессировании ГБ.

Согласно литературным данным, активация ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты вызывают модификации лишдного бислоя клеточных мембран (Крылов В. И. ,1984; Меерсон Ф.З. ,1984; Жмуров В. А. ,1985; Владимиров Ю. А., 1987). Проведенные нами исследования содержания основных фракций фосфолипидов и холестерина выявили (рио.1) существенную структурную перестройку лигшдного бислоя мембран эритроцитов у больных ГБ. Так, обнаружено значительное повышение в мембранах эритроцитов, у больных ГБ уровня мембрано-деструктивных фракций фосфолипидов - лизофосфатидилхолина и фосфатидных кислот наряду со снижением содержания легкоокисляе-мых фосфолипидных фракций - фосфатидилхолина и фосфатидилэтано-ламина. Наряду с этим у больных ГБ в мембранах эритроцитов существенно повышается уровень холестерина, отношение холесте-рин/фосфолипиды .возрастает. При этом более выраженная структурная перестройка липидного бислоя мембран эритроцитов обнаружена у больных ГБ И ст. по сравнению с больными ГБ I ст., что вполне закономерно исходя из выраженной дестабилизации лнпидной фазы мембран эритроцитов у больных ГБ II ст. Полученные нами данные относительно наруиения содержания холестерина во многом согласуются с появившимися в последние годы многочисленными работами по липидаому составу мембран эритроцитов у больных ГБ (Гапон Л.И. и др., 1990; Шафер М.Ж., 1990; Баженова Т.И. , 1994). '

Выявленные нарушения структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных ГБ отражаются и на физическом состоянии (микровязкость, текучесть, стереохимическая ориентация) липидного бислоя мембран. Проведенные нами исследования мембран эритроцитов с помощью липидспецифического флуоресцентного зонда пирена обнаружили повышение микровязкости липидной Фазы мембран эритроцитов у больных ГБ. Полученные данные согласуются с работами, проведенными С.Н.Орловым и др., (1981) и

З.В.Карагодиной (1984) с использованием других методик, Но получивших аналогичные результаты об увеличении микровязкости гидрофобных областей мембран эритроцитов у спонтанно-гипертен-зивных крыс (SHR) и у больных ГБ.

Дестабилизация и структурная перестройка липидной фазы' мембран эритроцитов вызывают большой интерес в первую, очередь о точки зрения их влияния на функциональные свойства клетки. Способность эритроцитов к деформации - одна из главных их функциональных характеристик (Белкин А.В. и др., 1991). Про&зденшв нами исследования способности эритроцитов к деформации методом лазерной дифрактометрии (эктацитометрии) показали (рис.2) статистически достоверное снижение деформабельности эритроцитов у больных ГБ. Причем, более выраженное нарушение деформабельности наблюдается у больных ГБ II ст. по сравнению с больными ГБ I ст. Это свидетельствует о том, что прогрессирующие- нарушения структурно-функционального состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных ГБ сопровождаются прогрессирующими нарушениями функциональных характеристик эритроцитов - снижением их деформабельности. Необходимо отметить, .что эритроциты с учетом, их преобладающего количества в периферической кро8и во многом определяют ее реологические свойства. Поэтому нарушение деформабельности эритроцитов ведет к изменению ¡реологических свойств крови и повышению микрососудистого сопротивления. А это, в своя очередь, является одним из механизмов повышения артериального давления.

Проведенный нага корреляционный анализ выявил у больных ГБ I-II ст. связь АДциастолического с содержанием в мембранах эритроцитов МДА (Г=0,55; р<0,05 для больных ГБ I ст. и г=0.48; р<0.05 для больных ГБ II ст.) и лизофосфатидилхолина (г-0.51; р<0,05 для больных ГБ I ст. и г=0,51; р<0,05 для больных ГБ II ст.). а также с показателем деформабельности эритроцитов (г=-0,79; р<0,001 для больных ГБ*1 ст. и г=-0,67;р<0.-01 для больных ГБ II ст.). У больных ГБ II ст. выраженность гипертонической ангиопатии сетчатки коррелировала с содержанием в мембранах эритроцитов альфа-токоферола (г=-0,58; р<0,01), МДА (г=0,69; р<0,001), лизофосфатидилхолина (г=0,59;р<0,01) и общего холестерина (г=0,66; р<0,01), а также с активностью фосфоли-пазн А2 (г=0,54: р<0,05). Степень выраженности гипертрофии левого желудочка коррелирует, согласно нашим данным, с уровнем ДК (г=0.51; р<0. 05) и IDO (г=0, 59; р<0,05) в мембранах эритроцитов, а также с показателем деформабельности эритроцитов (г=-0,59; р<0,05). Это свидетельствует о наличии патогенетических связей основных клинических проявлений ГБ со структурно-функциональным состоянием клеточных мембран.

lu

Л

о v>

>

а

б"

н

s 3

3 й

н

S

й

О

В я

X

й s

h о

и u

I 5

О 0

bV3

к

ч 'S

ft О

в X

X 0

<0 u у

» s X 0

s

и 2 ä. u с

4 s

V t.

PJ

О

S

а

И. наконец, в нарушении структурно-функционального состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных ГБ немаловажную роль, согласно нашим данным, играет наследственная предрасположенность к ГБ. Так, у больных ГБ I ст. с отяго^-нным наследственным анамнезом по ГБ отмечается статистически достоверно более высокий уровень ДК. выше активность фосфолипазы А2 и более высокий уровень холестерина в мембранах эритроцитов по сравнению с больными ГБ I ст. без отягощенного анамнеза по ГБ. У больных ГБ II ст. с отягощенным анамнезом по ГБ более высокое содержание ДК и ШО, значительно снижен уровень альфа-токоферола, достоверно более высокое содержание лизофосфатидилхолина и значительно выше уровень общего холестерина по сравнению с больными ГБ II ст. без отягощеннолго анамнеза по ГБ. 'Полученные данные свидетельствуют о генетической детерминированности мемб-ранопатологических процессов у больных ГБ. что согласуется с мнением Г:Ф. Ланга и А.Л.Мясникова о важной роли такого предрасполагающего фактора, как наследственность ("конституциональные особенности нервной системы") в развитии ГБ.

Проведенные исследования, позволяют сделать ; вывод о том, что при ГБ имеет место нарушение липидной фазы клеточных-мембран. Установив этот факт, перед нами ^возник вопрооуо конкретном участии дестабилизации липидного бислоя клеточных мембран в становлении и развитии ГБ. Исследования мембран эритроцитов не дают полного ответа на этот вопрос, поскольку- эритроцит представляет из себя узкоспециализированную (по транспорту кислорода и углекислого газа) клетку. • '

На наш взгляд, наибольший интерес как объект исследования в плане изучения роли дестабилизации липидной фазы клеточных мебран в патогенезе ГБ представляют ПМЛ. Это сывязано с тем, что ПМЛ, согласно современным представлениям, являясь универсальной интегрально-модулирующей клеточной системой организма. занимают центральное место 'в функционировании иммунной системы, регулируют равновесие тонусов симпатического и парасимпатического отделов нервной системы в тканях организма, выполняют роль клеток-посредников между соединительной тканью и нервной, системой, объединяют единичные гормонпродуцирующе клетки разного происхождения в единую клеточную систему организма (Бахов Н.И. и др., 1988).

В настоящее время известно по крайней мере три механизма, посредством которых ПМЛ активно участвуют в изменении сосудистого тонуса в целостном организме (Mugge А., Lopez J.F.G.. 1Э91).

Bo-1-x, реологические свойства ГШ могут • влиять на микрососудистое капиллярное сопротивление. Стимулированные ПМЛ из-

меняли реологические свойства чрови с повышением тенденции прилипать к сосудистому эндотелию (Harlan J. М., 1985; Ito B.R. е. а. .1990). Адгезия ПМЛ может приводить к капиллярному лей-костазу и таким образом к повышении сосудистого сопротивления (Lipowsky H.H. е.а., 1980). 'Изменения в ПМЛтЭндотелиальном взаимодействии может происходить не только в капиллярах, но и в крупных артериях (Limas С. е. а. .1982; Chobanlan А. V. е. а., .1986).

Bo-2-x. Известно, что стимулированные ПМЛ высвобождают множество вазоактивных веществ. Респираторный взрыв ПМЛ приводит к. образованию кислородных радикалов (Weiss S.J. е. а. ,1982). которые могут влиять на сосудистый тонус либо косвенно, инакти-вируя эндотелий-производный расслабляющий фактор (Ohlsteln E.H. Nichols A.J..1989) и понижая выход простациклина (Whorton A.R. е.а.. 1985), либо прямо сокращая гладкие мышцы сосудов (Katuslc Z.S., Vanhoutte P.M..1989). Метаболиты арахидоновой кислоты стимулированных ПМЛ состоят из мощных вазоконстрикторьнх веществ - тромбоксана А2, простогландана Ё2 и пептидолейкотриенов (Goldstein Г.И. е.а.,1978; Mullane K.M. е.а.,1987; Lopez J.A.G. е. а. 1989). По-видимому, ПМЛ-производный тромбоксан А2 способствует легочной гипертензии у овец (Perkowskl S.Z. е. а. ,1983) и может объяснить повышение коронарного сопротивления с последующим снижением миокардиальной сократимости (Ito В. R. е. а.,1990) в ответ на активацию комплемента. Недавно было показано, что ПМЛ кролика (Sessa W. С., Mullane K.M. ,1990) и человека (Mugge А. е.а..1990) высвобождают стабильный вазо-констрикторный фактор, который, по-видимому, является цикло-оксигеназным или липоксигеназным метаболитом арахидоновой кислоты. Таким образом, стимулированные ПМЛ могут повышать сосудистый тонус и затем снижать органную перфузию путем высвобождения одного или более факторов, Кроме этого, катепсин G -нейтральная протеаза, высвобожденный.стимулированными ПМЛ, как сообщалось, генерирует сильный вазоконстрикторный ангиотен-зин II двумя путями. Один путь включает активацию проренина до ренина (Dzau V.J. е.а.,1987), другой - образует ангиотензин II прямо из ангиотензиногена или ангиотензина I (Wlntroub B.U. е. а. ,1984). Эта ГОЛ-ангиотензинная система также может модулировать сосудистый тонус.

В-З-х, стимулированные ПМЛ могут инициированть агрегацию тромбоцитов за счет тромбоцитактйвируюцего фактора, свободных кислородных радикалов и других биологически активных веществ, которые высвобождаются при дегрануляции ПМЛ (Dinerman J. L., Mehta J.L. ,1990). Более того, ПМЛ-производные свободные радикалы и протеазы могут нарушать сосудистую целостность и функцию

эндотелиальных клеток, что -само по себе приводит к аггрегации тромбоцитов (Henson P.M., Johnston R.B..1987). В свою очередь, аггрегирующие.тромбоциты высвобождают мощные вазоконстрикторы -серогонин и тромбоксан А2 (Zucker М.В., Hachmlas V.T. .1985), которые могут вызывать микрососудистую обструкции образованием тромбов.

Таким образом, сложные взаимосвязи ПМЛ с нейро-эндокринной системой, их способность активно влиять на периферическое сосудистое сопротивление и, следовательно, участвовать в повышении артериального давления побудили нас провести исследования функционально-метаболической активности ПМЛ У больных ГБ.

Одним из ранних регистрируемых биохимических процессов при активации иммунокомпетентных клеток оказывается изменение ли-пидного состава их мембран (Эшмен Р.Ф., 1987; Ляиенко В. А. - и др., 1988; Клебанов Г.И. и др., 1990). В тоже время липидная структура клеточных мембран оказывает существенное, а по некоторым экспериментальным данным - основное (Ляшенко В.Л. и др., 1988) влияние на Функциональную активность клетки вцелом.

В результате проведенных нами ■ исследований у больных ГБ I—II ст. обнаружены значительные изменения липидной фазы мембран ПМЛ (рис.3), которые проявляются нарушением содержания основных Фракций фосфолипидов. значительным увеличением уровня холестерина и его эфиров, накоплением первичных и промежуточных продуктов ПОЛ. Кроме того, у больных ГБ I—II ст. происходит активация фоофолипазы А2 с накоплением продуктов гидролиза фосфолипидов, в частности, лизофосфатидилхолина, который оказывает хаотропный эффект на структуру липидного бислоя мембран. Указанные процессы сопровождаются истощением антиоксидантной защитной системы ПМЛ и нарушением функционального состояния ци-топлазматических мембран, о чем свидетельствует снижение активности Ферментов трансмембранного транспорта ионов. Причем, выявленное нами снижение активности*Са2+-АТФазы может способствовать активации фосфолипазы А2 мембран ПМЛ за счет повышения концентрации ионов Са2+ внутри клетки. Структурно-функциональные нарушения мембран ПМЛ у больных ГБ I—II ст. приводят к изменению физического состояния мембран, а именно к повышению' микровязкости липидного бислоя, и, следовательно, к нарушению реологических свойств самих ПМЛ. Необходимо отметить более глубокие повреждения структурно-функционального-состояния мембран ПМЛ у больных ГБ II ст. по сравнению с больными ГБ I ст., что свидетельствует о прогрессировании струкутрно-функциональных нарушений мембран ПМЛ одновременно с прогрессированием ГБ.

Результаты, проведенного нами пошагового регрессионного анализа отдельных показателей структурно-Функционального состо-

ЛЯХ

Фостдад^чДцт- щрдкции: ЛФХ — AHaeVocV*TH3HAxiHiim ОС — «оофшвилсЕРнн СМ — офммгомислнн

Фвс^атнЗилхвлци ФЗЯ - фосфа гиднлэтАналяннн OK — <PO«n>*T«ftnúc кислоты

бооьмые: гб 2

ЛФК

ïarsr

ШХ'

□СУММАРНЫЕ

«осёолмАИды шз. холестерин

Рмс.З. СойЕ*>ясл,нч& восчмэлипиэов м лолсстсрима в мембгвная полимор»мо-ядсрмых лейкоцитов - у бальных гипертонической болкэиы)

яния мембран ПИЛ у больных ГБ. 1-11 ст. в зависимости от клинической картины и факторов риска ГБ позволяют сделать вывод о том, что мембранопатологичеекие процессы тесно взаимосвязаны с клиническими проявлениями и факторами риска ГБ. Причем у больных ГБ II ст. по сравнению с больными ГБ I ст. прослеживается более тесная связь показателей структурно-функционального состояния мембран ПМЛ с клиникой ГБ. Все это свидетельствует об активном участии мембранопатологических процессов в становлении и развитии ГБ.

Сопоставляя мембранные нарушения эритроцитов и ПМЛ у больных ГБ, мы пришли к выводу об универсальности мембранопатологических процессов при ГБ. Дело в том, что липидная фаза мембран эритроцитов и липидная фаза мембран ПМЛ претерпевают однонаправленные изменения: происходит структурная перестройка в виде нарушения соотношения отдельных фракций фосфолипидов с накопление мембранодеструктивных фракций фосфолипидов и снижением уровня легкоокисляемых фосфолипидов, увеличением в липидной фазе мембран содержания холестерина, активация ПОЛ, эндогенных фосфолипаз и снижение антиоксидантной защиты. Все это сопровождается нарушением физического состояния клеточных мембран 6 виде повышения микровязкости липидного бислоя. Этим подтверждается, во-первых, правомерность использования эритроцита в мемб-ранологии в качестве универсальной модели, действительно отражающей Происходящие в различных органах и тканях, в частности, в клетках белой крови, мембранные нарушения. Во-вторых, полученные данные свидетельствуют об универсальности происходящих патологических изменений на уровне клеточных мембран в различных органах и тканях у больных ГБ, что согласуется с теорией Ю.В.Постнова и соавт. (1975-1990). Авторы этой теории, работая с белковыми компонентами мембран различных типов клеток, сделали вывод о первичной гипертензии как патологии клеточных мембран.

Однако, нами выявлены и различия в структурно-функциональных нарушениях мембран эритроцитов и мембран ПМЛ у больных ГБ. Эти различия касаются выраженности мембранопатологических процессов у изучаемых клеточных моделей. Так, накопление первичных продуктов ПОЛ, активация фосфолипазы А2 и снижение антиоксидантной защиты более выраженны в мембранах ПМЛ у больных ГБ 1-1I ст. Отсюда вполне закономерно и более выраженное нарушение липидной структуры мембран ПМЛ по сравнению с мембранами эритроцитов. Например, содержание лизофосфатидилхолина в мембранах ПМЛ повышается в 2,2 раза у больных ГБ I ст. ив 3,3 раза у больных ГБ II ст. по сравнению со здоровыми лицами, тогда как в мембранах эритроцитов содержание этой мембранодеструктивной

фосфолипидной фракции повышается в 1.4 раза у больных ГБ I ст. и в 2,1 раза у больных ГБ II ст.

Кроме этого существуют и другие различия. Так. в мембранах эритроцитов у больных ГБ 1-П ст. практически не меняется уровень фосфатидилсерийа и сфннгомиелина и снижается содержание суммарных фосфолигшдов, тогда как в мембранах ПМЛ статистически достоверно уменьшается уровень фосфатидилсерина, повышается содержание сфингомиэлина и не меняется уровень суммарных фосфоли-пидоа у больных ГБ 1-П ст.

Эти данные доказывают, что, во-первых, хотя эритроцитарная мембрана и является отражением происходящих в различных, органах и тканых мембранопатологических процессов, однако с учетом сложности и многогранности патогенеза ГБ мембрана эритроцитов не является абсолютно универсальной моделью для изучения мембранопатологических процессов при ГБ. Поэтому вполне закономерно использование других клеточных моделей, таких как ПМЛ и лимфоциты. для изучения структурно-функциональных нарушений клеточных мембран у больных ГБ. Во-вторых, более выраженные структурно-функциональные нарушения липидного' бислоя мембран ПМЛ по сравнению с мембранами эритроцитов являются отражением высокой функциональной активности ПМЛ и доказывают более активное участие ПМЛ как полифункцнональной клеточной системы в патогенезе ГБ по сравнению с узкоспециализированными эритроцитами.

Выявленные нами существенные изменения структурно-функционального состояния липидной фазы мембран ПМЛ являются основой нарушения Функциональной активности ПМЛ при ГБ. Так. в резуль-хате проведенных исследований нами обнаружено (рис.4) повышение функциональной активности ПМЛ венозного русла кровообращения (по их хемилюминесцентному ответу на активацию зимозаном в присутствии лвминола) у больных ГБ пропорционально стадии заболевания. При этом хемилюминесценция ПМЛ артериальной крови практически не отличается от таковой в группе здоровых лиц.

Различия в показателях хемилюминесценция ПИЛ артериального и венозного руслов кровообращения' у больных ГБ 1-Н ст. можно объяснить следующим образом. Проходя через систему микроциркуляции. ПМЛ,активируются, повреждая продуктами "респираторного взрыва" эндотелий и артериолы;■ и уже в венозной крови, взятой для исследования, усиление хемилюминесценции ПМЛ в ответ на активацию зимозаном происходит за счет "прайм-эффекта" Г.МЛ. Сущность этого эффекта заключается в том, что предварительная инкубация ПМЛ с одним из стимуляторов потенциирует ответ клеток другому стимулятору, при этом ответ на второй стимулятор характеризуется усилением уровня и скорости активации ПМЛ (Бахов Н.И. И др., 1988).

ХЕНИЛипнИЕСЦЕЯЦЯЗ ПМЛ

иил/оск 1500

пррдчкцнд ИП—1 и «РНО

100-

МНТЕРЛЕЙКН» — i

«ЯКТОР НЕКРОЗ«

олчхолы

Рис.4. Фу>1кщм)мллы1йд актийнЬсть пояимвРздЬ^ЕРмч.ч /гсйкацитор

У больмыя ГИПСРТЙМИМЕСКОЙ бОЛГ.З^О.....

Корреляционный анализ вьчвил достоверную связь индивидуальных показателей хемшшминесценции ПМЛ венозной крови и АДсреднего у больных ГБ I ст. (г=0.476; р<0.05). У больных ГБ II ст. корреляционный анализ выявил достоверную связь интенсивности хемилюминесценции ПМЛ ' с уровнем АДсреднего (г=0,517; р<0,05) н толщиной задней стенки левого желудочка (г=0.639; р<0,001), которую определяли эхокардиографически. Это доказывает тесную связь функциональной активности ПМЛ о клинической картиной ГБ.

. Проведенный нами пошаговый регрессионный анализ показал, что у больных ГБ 1-11 ст. нарушение функциональной активности ПМЛ находится в статистически достоверной зависимости от структурно-функционального состояния липидной фазы мембран ПМЛ (табл. 3).

Однако хемилшинёсценция ИЛ - не единственный тест функционально-метаболической активности ПМЛ. Такие классические им-

Таблкца 3.

Результаты пошагового регрессионного анализа взаимосвязи хемилюминесценции ПМЛ и отдельных показателей структурно-функционального состояния мембран ПМЛ у больных ГБ 1-11 ст.

Независимые Коэффициент Стандартная Достоверность

переменные . регрессии . ошибка различий

Больные • ГБ •.I ст. (Я-Бй^О.69):

Отношение холесте-

рнн/фосфолипиды 5,348 0, 768 0.0001

Альфа-токоферол -0,018 0,008 0,039

Коэффициент Гэ/Ем.

лирена -0.0042 0.0004 0,0001

Больные ГВ II ст. (1?-3(1=0.83):

Сфннгомиелин 12,644 . 4,863 0,014

Отношение холесте-

рин/фосфолипиды 8,914 2.123 0,0002

Фосфолипаза А2 0,029 0.014 0,039

Коэффициент Гэ/Тм

пирена -0,0017 0.0005 0,0006

Примечание: знак"-" перед коэффициентом регрессии указывает на отрицательный характер взаимосвязи; ¡ИЗО.. коэффициент детерминирования в модели с независимыми переменными. которые имеют статистически значимые связи с зависимой переменной.

кунологические тесты, как НСТ-тесг и фагоцитарный индекс, также выявили нарушенад функционально-метаболической г-.кшвности ШЛ у больных ГБ 1-11 ст. Однако по сравнению с хемилюминесценцией, эти тесты при ГС, как оказалось, менее чувствительны и "работают" лишь у больных ГБ II ст., что свидетельствует о тонких нарушениях регуляции и дезадаптации (возможно, в силу наличия высокого АД) иммунных процессов при ГБ. Эхо, в свою очередь, требует использования современных высокочувствительных кммуно-логичьслих тестов дта выявления иммунопатологии при ГБ.

С целью расширения представлений о функциональной активности ПЫЛ при ГБ нами проведены исследования секреторной функции ПМЛ у больных ГБ 1-П ст. В результате этих исследований выявлено нарушение секреторной функции ПМЛ у больных П.* в виде умеренного торможения вместо активации метаболической активности собственных моноцитов интактнкми НМЛ при I ст. и активированными ПМЛ при II ст. и значительно ослабленного актирующего влияния на функционально-метаболическую активность моноцитов при I ст. и подавление фагоцитоза моноцитов при II ст. активированными ПМЛ. Это свидетельствует о существенных нарушениях секреторной функции ПМЛ и о повреждении межклеточной кооперации в системе ПМЛ-моноцит у больных Го.

Для получения более полного представления о нарушении секреторной функции ПМЛ и более глубокого изучения нарушений межклеточной коопераций в системе ПМ-моноцит при ГБ нами проведено исследование продукции стимулированными ПМЛ и моноцитами ин-терлейкина-1-бета (ИЛ—1) и фактора некроза опухоли-альфа (ФИО) у больных ГБ 1-П ст. ПМЛ и моноциты взяты нами в паре, так как ПМЛ не являются основным источником ИЛ-1 и ФИО в организме в отличие от моноцитов. Хотя ИЛ-1 и ФНО продуцируются многими видами клеток, как это было установлено исследованиями последних лет, ведущая роль все же принадлежит моноцитам (МпагеПо С.А., 1991). ■'

Нами выявлено, что у больных ГБ I ст. достоверно снижается продукция стимулированными ПМЛ . ИЛ-1 и существенно повышается продукция ФНО по сравнению с группой здоровых лиц (рис.4). Продукция стимулированными моноцитами ИЛ-1 к. ФНО у больных ГБ I ст. практически не меняется.

У больных ГБ II ст. продукция стимулированными ПМЛ ИЛ-1 еще больше снижается, при этом получены достоверные различия между больными ГБ II ст. и Сольными ГБ I ст. Продукция стимулированными ПМЛ ФНО у больных ГБ II ст. существенно выше по сравнению с группой здоровых лиц и практически не отличается от больных ГБ Г ст. (рис.4). У больных ГБ II ст. продукция стиму-лпрованнк:.'и моноцитами ИЛ-1 и ФНО значительно снижается как по

сравнению с группой здоровых лиц, так и по сравнению с больными ГБ I ст.

Проведенный корреляционный анализ выявил статистически достоверную взаимосвязь продукции ИЛ-1 и ФНО стимулированными П.'.Ш со структурно-функциональным состоянием мембран. ПМЛ. Установлено. что у больных ГБ I ст. продукция ИЛ-1 имеет обратну'ю-корреляционную связь с содержанием лизофосфатидилхолина (г=-0,543; р<0,05), отношением холестерин/фосфолипиды (г=0,610; р<0, 01) и уровнем продуктов ПОЛ - ДК (г=0.495; р<0,05) в мембранах ПМЛ. Пряная корреляционная связь выявлена между продукцией ИЛ-1 '■< содержанием альфа-токоферола в липидном бмслое мембран ПИЛ (г=0, 538; р<0. 05).

Продукция ФНО стимулированными ПМЛ у больных ГБ I ст. имеет статистически достоверную Корреляционную связь с отношением холестерин/фосфолипиды мембран ПЫЛ (г=0,507; р<0,05).

У больных ГБ II ст. продукция ИЛ-1 стимулированными ПМЛ статистически достоверно коррелирует с содержанием фосфатидилэ-таноламина (г=0,561;р<0,05), уровнем альфа-токоферола (г=0,585; р<0, 05) и активностью Са2+-АТФазы (г-0,491; р<0,05) в мембранах ПМЛ. Обратная корреляционная связь обнаружена между продукцией ИЛ-1 и уровнем лизофосфатидилхолина (г=0,644; р<0, 01). содержанием сфингомиелина (г=0.739; р<С-, 001). уровнем холестерина (г=0, 571; р<0,05), отношением холестерин/фосфолипиды (г=0,814; р<0.001), и активностью фосфолипазы А2 (г=0,491; р<0,05) в мембранах ПИЛ.

Полученные .нами результаты свидетельствуют о единстве и взаимосвязи мембранопатологических и иммунологических аспектов ГБ.

Методом пошагового регрессионного анализа выявлена статистически, достоверная взаимосвязь изменений продукции ИЛ-1 и ФНО стимулированными ПМЛ с клинической картиной и факторами риска ГБ. что доказывает активное участие ПМЛ в становлении и развитии ГБ (табл.4).

Маркером повреждения сосудистого эндотелия может служить активность 5'-нуклеотидазы в плазме (Давидович И. М. ,1990). Проведенные исследования обнаружили (рис.5) повышение активности 5'-нуклеотидазы в плазме, что свидетельствует о повреждении целостности эндотелия у больных ГБ пропорционально стадии заболевания. Корреляционный анализ показал наличие- достоверной связи между активностью 5'-нуклеотидазы и хемилюминесценцией ПМЛ венозной крови при I ст. (г=0,854; р<0,001) и при II ст. (г=0,871; р<0,001) ГБ. Это свидетельствует о тесной взаимосвязи нарушений функционально-метаболической активности ПМЛ с повреждением целостности сосудистого эндотелия. По-видимому, прайми-

Рис.5. Состояние сосуВ'Лстого энЗотели», никтоциркуЖшяя и сис.теи{40й гемодинамики у больных гиперткннчсскай болезръ^у

Таблица 4.

Результаты пошагового регрессионного анализа взаимосвязи продукции ИЛ-1 и ФНО стимулированными ПМЛ с клинической картиной и Факторами риска у больных ГБ 1-П ст.

Независимые Коэффициент Стандартная Достоверность

переменные регрессии ошибка различий

Больные ГБ I ст.:

Продукция ИЛ-1 (¡Н5(И).54): 1.Уровень АДдиаст. -27,948 . 7.276 0.001

2.Отягощениесть наследственного

анамнеза по ГБ -1,215 0,413 0,006

Продукция ОДО" (И-йО^О.ЗЭ): 1.Психо-эмоциональ-

ные перегрузки 2; 897 0,865 0,002

Больные ГБ П ст. :

Продукций ИЛ-1 ^-500,87):

1. Уровень АДдиаст. -15.937 2,867 0,0001

2.Масса миокарда

левого желудочка -6,325 2,506 0,014

3. Отягощенность

наследственного

анамнеза по ГБ --0,858 0,273 0,002

4. Психо-змоциональ-

ные перегрузи: -0,593 0.172 0,001

Примечание: знак"-" перед коэффициентом регрессии указывает на отрицательный характер взаимосвязи; R-SQ - коэффициент детерминирования в модели с независимыми переменными, которые имеют статистически значимые связи с зависимой переменной, рование ПМЛ в микроциркуляторном русле сопровождается повреждением эндотелия продуктами "респираторного взрыва", что является одним из .механизмов участия ПМЛ в повышении общего периферического сопротивления.

Макрофотосъемка бульварной коншпшгвы выявила (рис. 5) повышение конъюнктивальНого индекса у больных ГБ. При этом патология микроциркуляторного звена кровообращения напрямую.связана с повреждением эндотелия. Об этом свидетельствует достоверная корреляционная связь коныонктивального индекса и активности 5'-нуклеотидазы у больных ГБ (г=0.712; р<0,01 - для ГБ I ст. и

r=0.788; pCO.OOl - для ГБ II ст.).

С целью уточнения влияния, функционально-метаболического состояния ПМЛ на процессы микроциркуляции, нами проведен корреляционный анализ, при котором выявлена достоверная связь конъ-юнктивального индекса с уровнем ДК в мембранах ПКЛ для I ст. (г=0,479; р<0,05) и для II ст. (г=0, 496; р<0.05) и с коэффициентом Fa/fm пирена мембран ПИЛ для I ст. (г—0,510; р<0,05) и для II ст. (г—0,581; р<0.05) с хемилвмйненсценцией ПМЛ венозной крови для I ст. <r=0,63l; р<0,05) и для II ст. (r=0,685; р<0.05) и с продукцией ИЛ-1 стимулированными ПМЛ для I ст. (г—0,529; р<0,05) и для II ст. (r=-0,767; р<0, Ö01) ГБ. следовательно, функционально-метаболическая активность ПМЛ оказывает непосредственное влияние на состояние микроццркуляторного русла.

Проведенные исследования системно'") гемодинамика показали (рис.5), что у больных ГБ происходит повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Обнаруженая корреляция ОПСС с коэффициентом Fo/Fm в мембранах НМЛ (г=-0,646; р<0,05 ДЛЯ больных ГБ' I ст. и г=-0,612; р<0*05 для больных ГБ Ист. 1, с хем:шшнес£Уэнцией ПМЛ венозной крови (г=0,811; р<0,001 для больных ГБ I ст. и г=0,864; р<0, 001 для больных ГБ II ст.). и с продукцией ИЛ-1 стимулированными ПМЛ (г=-0,674; р<0,05 для больных ГБ I ст. и г=-0,770; р<0,001 для больных ГБ II ст.) свидетельствует об активном участии ПМЛ в нарушении системной гемодинамики у больных ГБ. Причем, исходя из литературных данных, можно выделить три основных механизма (Mugge А., Lopez J.F.G., 1991). Во-первых, за счет нарушения реологических свойств самих ПМЛ (выявленное нами повышение микровязкости ли-пидной фазы мембран ПМЛ). Во-вторых, за счет высвобождения°сти-мулированными ПМЛ целого спектра вазоактивных веществ (повышение хемилюминесценции ПМЛ. отражающей "респираторный взрыв" ■ПМЛ, и ее связь с повреждением эндотелия, нарушением микроциркуляции и повышением ОПСС). И, в-третьих, стимулированные ПМЛ способны модулировать активность тромбоцитов и через них влиять на сосудистый тонус (изменение продукции стимулированными ПМЛ ИЛ-1 и ФИО, влияющих на активность тромбоцитов, и нарушение секреторной функции ПМЛ с повреждением межклеточной кооперации в системе ПМЛ-мокоцит,. поскольку моноцит - мощный индуктор тромбоцитарной активности).

Изучение мембрлнопатологических и иммунологических аспектов ГБ было бы неполным без исследования липидного бислоя мембран лимфоцитов в сопоставлении с иммунным статусом и функциональной активностью самих лимфоцитов. Исследования липидного бислоя мембран лимфоцитов у больных ГБ I-II ст. обнаружили су-

щественную дестабилизацию линидного бислоя мембран лимфоцитов в виде повышения содержания продуктов ПОЛ, снижения уровня анти-оксидантов и повышения активности эндогенных 'фосфолипаз. Причем, наиболее выраженные нарушения оксидантного статуса выявлены у больных ГБ II ст., у них не обнаружена значительная активация фосфолипазы А2.

Активация ПОЛ, фосфолйпаз и дефицит антиоксидантов создают условия для модификации липидной структуры клеточных мембран. У больных ГБ I ст. в мембранах лимфоцитов выявлено изменение фосфолипидного состава в виде повышения содержания лизофосфати-дилхолина и сфингомиелйна и снижения урой'.я фосфатидилхолина. При этом, концентрация суммарных фосфолипидов мембран лимфоцитов имеет тенденцию к снижению. У больных ГБ II ст. обнаружены более глубокие изменения фосфолипидного состава мембран лимфоцитов, которые проявляются еще большим повышением концентрации лизофосфаткдилхолина. снижением уровня сфин^омиелина, фосфати-дилсерина, фосфатидилхолина к фосфатидилэтаноламнна. Содержание суммарных фосфолипидов достоверно уменьшается в мембранах лимфоцитов у больных ГБ.П от. по сравнению со здоровыми лицами.

У больных ГБ .1 ст. нами выявлено достоверное повышение уровня холестерина в мембранах лимфоцитов и увеличение отношения холестерин/фосфолипиды. - У больных. ГБ II ст. содержание холестерина в мембранах лимфоцитов еще выше, при этом коэффициент холестерин/фосфолипиды достоверно повышается по сравнению со здоровым» и больными ГБ I ст.

Согласно литературным данным, для нормального функционирования лимфоцитов соотношение холестерин/фосфолипиды .должно находится в определенных, весьма узких пределах: активация лимфоцитов митогенами или другими факторами ингибируется как при увеличении, так и при уменьшении этого соотношения (Ляиенко В.А. и др. ,198В). Следовательно, одним из проявлений структурно-функциональных нарушений мембран лимфоцитов у больных ГБ может быть изменение иммунного статуса и нарушение функциональной ак :вноети лимфоцитов:

Модификация липидной фазы Клеточных мембран оказывает неб-ла. 'приятное влияние на функционирование липидзависимых ферментов, в частности, транспортных АТФ-аз (Гапон Л. И. и др., 1991; Меерсон Ф. 3., 1993). Как показали проведенные исследования (рис.6), у больных ГБ 1,-ропорционально стадии заболевания снижается активность На+, К+-АТФазы мембран лимфоцитов. Активность Ме2+- и Са2+-АТФаз у больных ГБ I ст. имеет лишь тенденцию к снижению, тогда как у больных ГБ И ст. активность этих ферментов достоверно снижена. Различия между I и II ст. ГВ статистически достоверны .только по На+,К+-АТФазгг,. Выявленные нарушения

И К «-« С

Реякцнч вллсттр'внсформяцин янмооцнтог &

Са2+- пТФаоа

3ñgpkbbív

1 1 гв 1

Ш гб г

Ржс.Б. flkTHtmCCï*. TPíUlCntíPYHUX ПТФ— ао KElíDPaU ЛИ^ЯОЦМТОв К- ТУ!«ШИП — нажжая дптизн-оет!» 'яитюцнто-з у Зольных гипертонической

бОЛ1ТЗЫЬ»

работы ферментов трансмембранного транспорта ионов мембран лимфоцитов создают условия для избыточного накопления интрацеллю-лярного Na+ и Са2+. В работах Е.Ambroslonl (1981) было показано увеличение внутриклеточной концентрации натрия и кальция в лимфоцитах при ГБ. что согласуется с полученными нами данными. Учитывая существенную роль Na+,K+~ATCvi3H в специфической активации лимфоцитов (Эшмек Р. Ф. . 1987). выявленное нами снижение активности этого фермента в мембранах лимфоцитов у больных ГБ может быть еще одной из причин патологии лимфоцитарного звена иммунной системы у больных ГБ.

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь показателей структурно-функционального состояния мембран лимфоцитов с некоторыми клиническими проявлениями ГБ. Так. у больных ГБ I ст. уровень АДдиаст. статистически достоверно коррелирует с содержанием МДА (г=0,487; р<0,05). уровнем холестерина (г=0.570; р<0.05) и активность» На+;к+-АТФазы (г^0.-532; р<0.05) мембран лимфоцитов.

У больных ГБ II ст. уровень АДдиаст. коррелирует с содержанием лизофосфатидплхолияа (г=0.516; р<0.05). отношением хо-лестерин/фоефолипиды (г*0,672; р<0,01) и эактивностью На+.К+-АТФазы (г=-0,591; р<0,05) мембран лимфоцитов, а толщина задней стенки левого желудочка (ло данным эхокардиографии) достоверно коррелиует с активностью фосфолипазы А2 (г=0.525; р<0,05) и уровнем холестерина (г=0.493; р<0.05) мембран лимфоцитов.

Сравнивая структурно-функциональные нарушения липидного бислоя мембран эритроцитов. ПМЛ и лимфоцитов у больных ГБ. мы закономерно пришли к тем же выводам, что и при сравнении мемб-ранопатологических процессов в эритроцитах и ГШ. Необходимо подчеркнуть два момента. Во-первых, наиболее выраженные структурно-функциональные изменения липидного бислол происходят именно в мембранах ПМЛ, что еще раз доказывает их наиболее активное участие в патогенезе ГБ. И, во-вторых, мембранопатологи-1 'ие процессы сами по себе представляют большой интерес, но

)лышй интерес вызывает, с нашей точки зрения, именно

тие мембранопатологических процессов в нарушении специфической функциональной активности тех или иных клеточных элементов органов и тканей. Это как раз то связущее звено между мо-лекулярно-клеточным уровнем и организмом вцелом. которое в каждом конкретном случае приводит к тому или иному заболеванию. Ведь уже сейчас накоплен огромный материал по активации ПОЛ и дестабилизации клеточных мембран при многих внутренних болезнях. Возникает вопрос: почему универсальная и. по-видимому, общебиологическая реакция липидного Сислоя клеточных мембран при стрессе приводит к разным патологическим формам на уровне це-

лостного организма?

Ответ на этот вопрос мзжно найти, во-первых, в генетических "скрытых" дефектах, которые "раскрываются" благодаря мощному генотоксйческону воздействию продуктов ПОЛ (Виленчик М.М., 1987). Во-вторых, в реализации мембранопатологических процессов в нарушении конкретной специфической функции конкретных клеток в органах и тканях целостного организма. Эти два момента и позволяют ответить на поставленный вопрос. Поэтому в своей работе мы постоянно отмечаем связь мембранопатологических процессов с функциональной активностью изучаемых клеток крови. И, поскольку объектом изучения являются иммунокомпетентные клетки, большое внимание в работе уделено иммуннологическим нарушениям при ГБ,

Проведенные исследования выявили существенные нарушения иммунного статуса у больных ГБ I—II ст.. в виде снижения уровня Т-лимфоцитов в периферической крови, главным образом за счет Т-суперссорного звена (табл. 5).

При проведении корреляционного анализа у больных ГБ обнаружена достоверная связь хемилюминесценцил НМЛ венозной крови с

Таблица 5.

Состояние клеточного звена иммунной системы у больных ГБ I-II ст. (М±ш).

Показатели Здоровые Больные

ГБ I СТ. ГБ II СТ.

Т-лимфоцигы. % 58,80+1,24 57,39+2,26 53,31+2,14

pl >0. 05 <0,05

P2 >0, 05

Т-хелперы, % 38.11±0, 52 36,08+2,58 32,65+2,15

PI >0.05 <0, 05

р2 >0, 05

Т-супрессоры. % 26.92+0.46 ' 23.70+1.51 18,11+1,12

PI <0,05 <0. 001

P2 <0. 05

Т-хелп./Т-супр. 1,42+0, 11 1,52+0, 12 1.80+0.12

Pl' >0,05 ■ <0,05

Р2 >0,05

В-лимфоциты, 55 10,33+0,86 12,01+1,46 8,72+1.90

pl >0.05 >0,05

р2 >0,05

Примечание: р1 - достоверность различий между показателями у здоровых и больных ГБ. р2 - у больных ГБ I и II ст.

количеством Т-супрессоров (г=-0,572; р<0,0£ - для больных ГБ I ст. и г=-0,629; р<0.001 - для больных ГБ II ст.), что свидетельствует о тесной взаимосвязи функционально-метаболических нарушений ГШ с изменением клеточного звена иммунной системы у больных ГБ.

Кроме того, корреляционный анализ выявил достоверную связь показателей клеточного звена иммунной системы со структурно-функциональным состоянием липиднсй фазы мембран лимфоцитов. Так, у больных ГБ I ст. уровень Т-супрессоров коррелирует с соотношением холестерин/фосфолипиды (г=-0,619; р<0,01) и активностью На+,К+-АТФазы (г=0,484; р<0.05) мембран лимфоцитов. У больных ГБ II ст. содержание Т-хелпероз статистически достоверно взаимосвязано с уровней холестерина (г=-0.593; р<0,05), а содержание Т-супрессоров взаимосвязано с уровнем альфа-токоферола (г=0,512; р<0,05), отношением холестерин/фосфолипиды (г=-0,674; р<0.01) и активностью На+,К+-АТФазы (г=0.569; р<0,05) мембран лимфоцитов.

Одним из наиболее важных показателей клеточного звена иммунной системы является показатель функциональной активности лимфоцитов (Петров Р.В., 1982; Маянский Д.Н., 1991).

Как показали проведенные исследования (рис.6), у больных ГБ I ст. Функциональная активность лимфоцитов. оцениваемая в реакции бласттрансформации (РБТ/1) с фитогемагглютинином (ФГА). статистически достоверно снижена. У больных ГБ II ст. РБТЛ еще больше снижается, при этом получены достоверные различия у больных ГБ I ст. и больных ГБ II ст.

Корреляционный анализ выявил наличие статистически достоверной взаимосвязи нарушений функциональной активности лимфоци- -тов с отдельными показателями структурно-функционального состояния липидной фазы мембран лимфоцитов у больных ГБ I-II ст.

Для выяснения взаимосвязи нарушений функциональной активности лимфоцитов с клинической картиной и факторами риска ГБ, нами проведен пошаговый регрессионный анализ, который выявил статистическую достоверную связь функциональной активности лим-. фоцитов с клинической картиной ГЕ (табл.6).

Со стороны гуморального звена иммунной системы выявлено повышение содержания, в сыворотке основных классов иммуноглобулинов и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Корреляционный анализ позволили установить, что содержание основных классов иммуноглобулинов в сыворотке у больных ГБ I-II ст. статистически достоверно взаимосвязано со структурно-функциональным состоянием липидной Фазы мембран лимфоцитов, что свидетельствует о непосредственном влиянии мембранопатоло-гических процессов на функционнальную активность В-лимфоцитов.

Таблица 6.

Результаты пошагового регрессионного анализа РБТЛ с клиническими проявлениями и факторами риска у больных ГБ 1-1I ст.

Независимое Коэффициент Стандартная Достоверность

'переменные регрессии ошибка различий

Больные ГБ I ст. (R-SQ=Q.33):

1.Психо-эмощюнальные -9.087 0,019 0,0001 перегрузки

Больнее Г'Б II ст. (Я-SQ.'0.42):

1. Уровень АДдиаст. -0.291 0.034 0,001

2. Масса миокарда

левого желудочка -0.034 0,013 0,012

Примечание: знак"-'- перед коэффициентом регрессии указывает на отрицательный характер взаимосвязи; ¡?-Бй - коэффициент детерминирования в модели с независимыми переменными, которые имеют статистически значимые связи с зависимей переменной.

Согласно полученным данным, иммуннологические нарушения у больных ГБ 1-1I ст. статистически достоверно взаимосвязаны с изменением структурно-функционального состояния липидной фазы мембран лимфоцитов, что подтверждает единство и взаимосвязь мембранопатологических и иммунологических аспектов ГБ.

Общность мембранопатологических и иммуннологических аспектов ГБ подтверждается и исследованиями липидного состава ЦИК различной молекулярной массы в сопоставлении с липидным составом мембран ПМЛ. Так, у больных ГБ 1-Й ст. обнаружены существенные нарушения содержания отдельных фракций фосфолипидов и уровня холестерина в ЦИК различной молекулярной массы. При этом у больных ГБ I ст. попарный корреляционный анализ выявил прямую связь между, низкомолекулярними ЦИК (нЦИК) и липидным бислоем мембран ПМЛ по фосфатидилсерину,.и обратную связь по содержани-ею холестерина (свободного и общего). У больных ГБ II ст. нами обнаружена статистически достоверная взаимосвязь между НЦИК и мембранами ПМЛ по содержанию лизофосфатидилхолйна, фосфати-дилсерина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидиным кислотам, холестерину (свободному и общему) и эфирам холестерина.

Статистически достоверная прямая взаимосвязь высокомолекулярных ЦИК (вЦИК) и липидного бислоя мембран ПМЛ у больных ГБ I ст. вывлена по фосфатидным кислотам и общему холестерину, обратная взаимосвязь - по фосфатидилсерину. У больных ГБ II ст. корреляционный анализ выявил прямую связь между вЦИК и мембра-

нами ПМЛ по фосфатидилхолину. фосфатидиным кислотам, холестерину (свободному и общему) и эфирам холестерина, обратную связь -по фосфатидилсерин.у и сфингомиелину.

Кроме того, пошаговый регрессионный анализ выявил достоверную взаимосвязь липидного состава ДИК с функционально-метаболической активностью ПМЛ. целостностью сосудистого эндотелия и нарушением системной гемодинамики у больных ГБ 1-П ст., что свидетельствует об активном участии гуморального звена иммунной системы в становлении и развитии ГБ.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли мембранопатологических и иммунологических процессов в патогенезе и клинических проявлениях ГБ, их единстве я взаимосвязи. Однако; закономерно возникает вопрос о том, насколько специфичны мембранные и иммунные нарушения именно для ГБ, имеются ли аналогичные изменения при симптоматических артериальных гипер-тензиях.

ПМЛ могут, на наш взгляд, играть важную роль в механизмах поддержания высокого АД при симптоматических артериальных ги-пертензиях. И связано это прежде всего с продукцией стимулированными ПМЛ катепсина в (Топпезеп М.С. е1 а1..1982). Эта нейтральная протеаза способна генерировать ангпотензин II двумя путями. Один путь включает активацию прореннна до ренина (дгап V.3. е.а.,1987), другой - образует ангиотеизин II прямо из ан-гиотензиногена илл ангиотензнна I (йШгоиЬ В.и. е.а.,1984). Кроме того, участие иммунной системы в патогенезе самих заболеваний Почек (пиелонефрит, гломерулонефрит) не вызывает ни у кого сомнений (Шулутко Б.И., 1987). В связи с этим роль ПМЛ как иммунокомпетентных и высокоактивных клеток с широким спектром функциональных возможностей в повышении АД особенно интересна И. к. сожалению, практически не изучена. Вцелом же участие ПМЛ в генезе синдрома артериальной гипертензии при почечных заболеваниях может осуществляться посредством трех механизмов, что и при ГБ: 1) за счет нарушения реологических свойств самих ПМЛ; 2) за счет выброса стимулированными ПМЛ широкого спектра вазо-активных веществ; 3) стимулированные ПМЛ способны модулировать активность тромбоцитов и через них влиять на сосудистый тонус. Поэтому особый интерес, на наш взгляд, представляет исследование функционально-метаболической активности ПМЛ у больных симптоматическими артериальными гипертензиями ренального генеза в сопоставлении с больными ГБ. Это позволит не только выяснить роль ПМЛ в генезе синдрома артериальной гипертензии при заболеваниях почек, но и выявить нозологические особенности нарушений функционально-метаболической активности ПМЛ. что позволит выработать критерии дифференциальной диагностики артериальных ги-

пертензий различного генеза на клет-счно-молекулярном уровне.

Нами проведено исследование функционально-метаболической активности ПИЛ у больных с наиболее распространенными симптоматическими артериальными гипертензиями - артериальными гипертен-зияки почечного генеза: симптоматической артериальной гипертен-зией на фоне хронического пиелонефрита (САГ-ХП), гипертонической формой хронического гломерулонефрита (ГФ ХГН) и рено-васкулярной гипертензией (РВГ).

Как показали проведенные исследования, у больных САГ-ХП в мембранах ПМЛ происходит ■существенная перестройка липидной структуры, которая проявляется выраженным нарушением соотношения отдельных Фракций фосфолипидсв и накоплением свободного холестерина. Кроме того, со стороны липидного бислоя мембран ПМЛ выявлена активация процессов ПОЛ с накоплением первичных и промежуточных продуктов ПОЛ и снижением антиоксидантной защиты (в особенности ее неферментативного звена) при отсутствии повышения активности фосфолипазы А2 в мембранах ПМЛ. Активация ПОЛ .и дефицит антиоксидантов являются, по-видимому, одной из основных причин структурной перестройки липидного бислоя мембран ПМЛ у больных САГ-ХП. Нарушение структурного состояния липидной фазы мембран ПМЛ у больных САГ-ХП влечет за собой изменение функциональной активности мембран, в частности, функции мембран по активному транспорту ионов. Все это сопровождается нарушением физического состояния мембран ПМЛ - повышается микровязкость липидной фазы.

Изменение структурно-функционального состояния липидной Фазы мембран ПМЛ у больных САГ-ХП сопровождается значительным нарушением функционально-метаболической активности ПМЛ (рис.7)', изменением секреторной функции как интактных, так и активированных ПМЛ, что приводит к нарушению межклеточной кооперации в системе ПМЛ-моноцит и изменению функционально-метаболической активности моноцитов. Кроме того, у больных САГ-ХП существенно меняется продукция медиаторов иммунной системы - ИЛ-1 и ФНО стимулированными ПМЛ (рис.7) и моноцитами. Причем нарушение функционально-метаболической активности ПМЛ и секреции ИЛ-1 и ФНО коррелирует с диастолическим АД, что отражает активное участие иммунной системы в развитии артериальной гипертензии. Помимо этого, у больных САГ-ХП происходит существенное нарушение липидного состава ЦИК. .которое является одной из ведущих причин изменения функционально-метаболической активности ПМЛ. И, наконец, проведенный корреляционный анализ выявил достоверную связь продукции медиаторов иммунной системы - ИЛ-1 и ФНО стимулированными ПМЛ с показателями структурно-функционального, состояния липидной фазы мембран ПМЛ, что пэдтяерждает единство

ХЕНЦЛПНиИЕСЦЕИЦИО ПМЛ ими/ он

2000-1

продчкцнд МЛ—.у и ФИО

(мин.)

ИНТЕРЛЕйКМК-«

•ааороовЕ — - -сяг-хп -»г-о-,ге>

ФАКТОР НЕКРОЗА опухоли

Рмс.7. Фуик,Ц(40иальм<т 4*тш»;всть па«1И1'л.';«>н!>яЭ4рций лсйкоцигов У больны« сИнптонатичсский а^тЫ'иа/'.ыиИЙ г*ИП£РТСИамЕ14 нв «чнь кроничсскора писланс<еРМ1а

иммунологических и мембранопатологических аспектов с„ (нП) ат *-ческих артериальных гипертензий.

Выявленные структурно-функциональные изменения ме. о). ' и-" у больных .САГ-ХП вцелом аналогичны изменениям мембра пиЛ ' больных ГБ II ст. Однако, ряд параметров, таких как уровень лн-зофосфатидилхолина, сфингомие.пина и фосфатидилэтаноламина, содержание холестерина, активность фосфолипазы А2 и каталазы, уровень альфа-токоферола, активность Са2+-АТФазы и коэффициент Fo/Fm пирена в мембранах ПМЛ у больных САГ-ХП и ГБ II ст. имеют статистически достоверные различия и свидетельствуют о том, что структурно-функциональные нарушения при эссенциальной и симптоматической артериальных гипертензиях имеют свои нозологические особенности, по которым возможно проводить дифференциальную диагностику САГ-ХП и ГБ II ст. на клеточно-молекулярном уровне. Со стороны функциональной активности ПМЛ выявленные нарушения секреторной функции ПМЛ и нарушение межклеточной кооперации ПМЛ-моиоцит у Сольных САГ-ХП белее выражении по сравнению с больными ГБ II ст., что вполне объяснимо с позиции хронического бактериального воспалительного процесса в почках при ХП. Отдельные показатели Функциональной активности ПМЛ - продукция ИЛ-1 и ФИО (динамика продукции ИЛ-1 и ФИО как ПМЛ. так и моноцитами носит однонаправленный характер при обоих заболеваниях, однако следует отметить, что у больных САГ-ХП нарушение продукции ИЛ-1 и ФИО статистически достоверно более выражено), индексы стимулиции моноцитов могут <5ыть использованы для проведения дифференциальной диагностики ГБ и САГ-ХП на клеточно-моле-кулярном уровне.

У больных ГФ ХГН нами выявлена значительная структурная перестройка липидного бислоя мембран ПИЛ. в виде нарушения соотношения отдельных Фракций фосфолипидов, накопления продуктов деградации, фосфолипидов и повышения уровня холестерина. Кроме того, в липидном бислое мембран ПМЛ у больных ГФ ХГН наблюдается значительное повышение активности процессов ПОЛ с накоплением первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, существенно возрастает активность фосфолипазы А2 и снижается активность антиоксидантной защиты (как ферментативного, так и неферментативного звеньев), что является одной из основных причин структурной перестройки липидного бислоя мембран ПМЛ. В свою очередь, структурные царушения и дестабилизация липидного биолоя мембран ПМЛ у больных ГФ ХГН закономерно приводят к изменению функциональной активности мембран в отношении активного транспорта ионов и повышению, микровязкости липидного бислоя мембран ПМЛ.

С другой стороны, выявленные нарушения функционально-мета-

болической активности ПМЛ в виде существенного повышения хеми-люминесценции ПМЛ и изменения продукции ИЛ-1 и ФИО стимулированными ПМЛ (рис.8) у больных ГФ ХГН достоверно взаимосвязаны с показателями структурно-функционального состояния липидкой фазы мембран ПМЛ и с уровнем диастолического АД, что, во-первых, подтверждает единство и взаимосвязь иммунологических и мембра-нопатологических аспектов симптоматических артериальных гипер-тензий, и, во-вторых, указывает на активное участие иммунной системы в развитии синдрома артериальной гипертензии у больных ГФ ХГН.

Кроме нарушений структурно-функционального состояния ли-пидной фазы мембран ПМЛ, одной из причин изменения функционально-метаболической активности ПМЛ является нарушение содержания отдельных фракций фосфолипидов и уровня холестерина в ЦИК различной молекулярной массы у больных ГФ ХГН. По-видимому, липид-ный состав ЦИК у больных Гф ХГН отражает, с одной стороны, ли-пидный дисбаланс целого организма с нарушением утилизации холестерина и его эфиров, а также продуктов деградиции фосфолипидов (например, лизофосфатидилхоллна) через систему ЦИК, как это имеет место у больных ишемической болезнью сердца (Карпов P.C. и др., 1990) и ГБ. С другой стороны, вкявленная нами взаимосвязь липидного состава ЦИК и функционально-метаболической активности ПМЛ свидетельствует о том, что само нарушение липидного состава ЦИК обладает способностью модулировать функциональную активность иммунокомпетентных клеток, таких как ПМЛ, которые, в свою очередь, повреждают мембрану почечных клубочков за счет продукции широкого спектра биологически активных веществ у больных ГФ ХГН. При этом тропность ЦИК-ПМЛ функционального дуэта к определенному виду почечных клубочков, а именно к юкстагломерулярнкм клубочкам, способствует развитию гипертонической формы хронического гломерулонеФрита. Однако нарушение липидного состава ЦИК оказывает, по-видимому, свое повреждающее воздействие на почечные клубочки не только опосредованно через изменение функциональной активности ПМЛ, но и непосредственно, за счет воздействия токсичных продуктов метаболизма лигшдов и холестерина, содержащихся в ЦИК у больных ГФ ХГН, на мембрану почечных клубочков.

Структурно-функциональные изменения мембран ПМЛ у больных ГФ ХГН и больных ГБ II ст. вцелом аналогичны и носят однонаправленный характер. Однако есть и существенные различия, обусловленные; по-видимому, нозологическими особенностями симптоматической артериальной гипертензии. Это, в первую очередь, разный уровень в мембранах ПМЛ ряда фосфолипидных фракций: ли-зофосфатидилхолина, сфингомиелина. фосфатидилхолина и фосфати-

ХЕЙИЛИЬЛКЕСЦСИЦНО ПМЛ

Нил/ СС

500-

ВРЕМ1 (мин.)

пяг/^л

' ЗДОРОВЫП-----ГФ ХГН —о-о— ГБ

продчкццд ИЛ—1 к фно

ННТЕРЛСНКНН-1

ФАКТОР НЕКРОЗА

опухоли

л адороамЕ

□

ГФ ХГН

ГБ

Рис.8.

Фуикииамйльная активность полимороиояЗегных лейкоцитов у больных ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ формой хронического глаисгупешс^рита

дилэтаноамина. Кроме того, у больных ГФ ХГН содержание холестерина в мембранах ПМЛ значительно выше. Такие показатели, как уровень ДК и МДА, активность фосфолипазк А2 и каталазы, коэффициент Гэ/Тм пирена в мембранах ПМЛ у больных ГФ ХГН и ГБ II ст. имеют статистически достоверные различия, обусловленные, по видимому, воспалительным процессом в почечной ткани при гломеру-лонефрите, что является причиной более выраженной дестабилизации и структурной перестройки липидной фазы мембран ПМЛ у больных ГФ ХГН по сравнению с больными ГБ. Отсюда вполне объяснимы и более существенные нарушения функциональной активности ПМЛ у больных ГФ ХГН. Поэтому мембранопатологические и иммунологические процессы при различных формах артериальных гипертензий имеют схожие черты, указывающие на активное универсальное участие мембранопатологических и иммунологических процессов в развитии самой артериальной гипертензии, и различия, обусловленные нозологическими особенностями той или иной артериальной гипертензии. Выя?пенные различия позволяют проводить дифференциальную диагностику ГБ и ГФ ХГН на клеточно-молекулярном уровне.

У больных РВГ нами выявлены существенные структурные изменения липидного бислоя мембран ПМЛ в виде нарушения соотношения отдельных фракций фосфолипидов, накопления токсичных продуктов деградации фосфолипидов и повышения уровня холестерина. Кроме того, в липидном бислое мембран ПМЛ у больных РВГ обнаружена существенная активация мембранодестабилизирующих процессов (ПОЛ. фосфолипазная активность) и значительное снижение активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидант-ной защиты, что является, по-видимому, одной из основных причин структурной перестройки липидной Фазы мембран ПМЛ у больных РВГ. В .свою очередь, структурная перестройка я дестабилизация липидного бислоя мембран ПМЛ у больных РВГ закономерно сопровождаются нарушением функциональной активности мембран в отношении активного транспорта ионов и изменением физического состояния мембран ПМЛ в виде повышения микровязкости липидного, бислоя мембран ПМЛ у больных РВГ.

Изменения структурно-функционального состояния липидной фазы мембран ПМЛ у больных РВГ, в свою очередь, сопровождаются существенным нарушением функционально-метаболической активности ПМЛ со снижением секреции ГО1-1 стимулированными ПМЛ (рис.9). Причем изменения функциональной активности ПМЛ статистически достоверно взаимосвязаны с уровнем диастолического АД, что указывает на активное участие иммунной системы в развитии синдрома артериальной гипертензии у больных РВГ. С другой стороны, тесная взаимосвязь структурно-функциональных нарушений липидной

to о ь s я

о *

•S

u С

к 3 ï с. ы (О К* О U

s s

& п

С. 2

о U

IS

0

1

*

0

<ü fl s

а ç

fl

1 «

H

I О

e >

I

01

«»ен^панэми °

фазы мембран ПМЛ и изменений функциональной активности пмл у больных РВГ подтверждает, единство и взаимосвязь мембранопатоло-гических и иммунологических аспектов симптоматических артериальных гипертензий.

Кроме нарушений структурно-функционального состояния ли-пидной фазы мембран ПМЛ, одной из причин изменения функционально-метаболической активности ПМЛ у больных РВГ является нарушение липидного состава ЦИК различной молекулярной массы.

Выявленные изменения структурно-функционального состояния мембран ПМЛ у ■ больных РВГ имеют аналогичную направленность по сравнению с больными ГБ II ст. Однако есть и различия, обусловленные, по-видимому, различным генезом артериальной гипертензии при РВГ и ГБ. К ним относятся: различный уровень содержания отдельных фосфолипидных фракций (наиболее существенные различия получены в отношении сфингомиелина). более высокое содержание свободного холестерина и его эфиров, ДК и МДА, а также более высокая активность фосфолипазы А2 у больных симптоматической артериальной гипертензией. Кроме того, более низкая активность СОД и более высокие активность каталазы и показатели коэффициента Гэ/Тм пирена обнаружены у больных РВГ в мембранах ПМЛ. ■ Отсюда вполне объяснимы и более существенные нарушения функциональной активности ПМЛ у больных РВГ по сравнению с больными ГБ. Все это свидетельствует о том, что структурно-Функциональные нарушения липидной фазы клеточных мембран и изменение функциональной активности иммунокомпетентных клеток при эссенциаль-ной и симптоматической артериальных гипертензиях имеют общую направленость, что указывает на активное и универсальное участие мембранопатологических и Иммунологических процессов в развитии самой артериальной гипертензии. В.тоже время, мембра-нопатологические и иммунологические процессы у больных ГБ и РВГ имеют свои нозологические особенности, по которым возможно проводить дифференциальную диагностику артериальных гипертензий на' клеточно-молекулярном уровне.

Результаты проведенных нами исследований мембранопатологи-. ческйх и иммунологических процессов у больных артериальными ги-пертензиями различного генеза (ГБ, САГ-ХП, ХГН и РВГ) позволяют провести поиск маркеров ГБ и на основании этих мембранопатоло-' гических и иммунологических маркеров разработать критерии для дифференциальной диагностики артериальных гипертензий различного генеза - эссенциальной и трех форм ренальной. При этом необходимо ,подчеркнуть, что на долю эссенциальной гипертензии, симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита, гипертонической формы хронического гломерулонеф-рита и реноваскулярной гипертензии приходится 95-9835 всех слу-

чаев артериальной гипертензии среди взрослого населения развитых стран (Кушаковский М.С.. 1982; Арабидзе Г.Г., 1982; Волков B.C.. Цикулин А. Е.. 1989). - •

С целью поиска мембранопатологических и иммунологических маркеров ГБ нами был использован метод однофакторного дисперсионного анализа.

Процедура однофакторного дисперсионного анализа проводилась с использованием пакета программ статистической обработки данных "STATCRAPHICS" на персональном компьютере IBM PC/AT. Для проведения однофакторного дисперсионного анализа все исследованные мембранопатологические я иммунологические показатели у больных ГБ 11 ст.. САГ-ХП. ХГН и РВГ были помещены в один файл - всего 27 показателей. В качестве классифицирующего фактора был 28 показатель этого файла под названием "Diagnosis", в котором цифрой 1 помечены все показатели у больных ГБ, цифрой 2 -у больных САГ-ХП. цифрой 3 -.у больных ХГН, цифрой 4 - у больных РВГ.

Согласно проведенному дисперсионному анализу изучаемый фактор "Diagnosis" оказывает достоверное влияние практически на все мембранопатологические . и иммунологические показатели у больных артериальными гипертензиями, за исключением таких показателей, как суммарные фосфолилиды, Ма+.К+-. Mg2+- и Са2+-АТФа-зы. Однако сила взаимосвязи между фактором "Diagnosis" и показателями '(мембранопатологическими, иммунологическими), согласно полученному значению F-отнощения, разная. Поэтому нами были выбраны те показатели, у которых взаимосвязь с фактором "Diagnosis" по F-отношению была наибольшей и превышала 250,0. Такими показателями оказались:

1. Сфингомиелин мембран ПМЛ;

2. Отношение холестерин/фосфолипиды мембран ПМЛ;

3. Интерлейкин-1 (продукт стимулированных ПМЛ).

Эти показатели и являются мембранопатологическими и иммунологическими паркерами гипертонической болезни.

Следующим этапом статистической обработки мембранопатологических и иммунологических показателей у больных артериальными гипертензиями различного генеза было построение математической модели для проведения дифференциальной диагностики ГБ, САГ-ХП, ХГН и РВГ. Три маркера ГБ послужили основой для такой дифференциально-диагностической модели.

С целью проведения дифференциальной диагностики и разработки математической дифференциально-диагностической модели был использован дискриминантный анализ.

Процедура дискриминантного анализа проводилась с использованием пакета программ статистической обработки данных

I

- 33 -

"STATGRAPHICS" на персональном компьютере IBM PC/AT. Вычисление дискриминантных функций по дискриминантным переменным (маркерам ГБ) проводили для трех групп: 1). ГБ - САГ-ХП: 2). ГБ - ХГН; 3). ГБ - РВГ. То есть все время сравнивая с группой ГБ все остальные группы.

На основании коэффициентов дискриминантных функций и констант Хо строим для. каждой дискриминантной функции свое уравнение:

D1 - 67.8104 XI + 1.0863 Х2 + 0,0648 ХЗ - 12,9596;

D2 = 81,3331 XI - 1,1859 Х2 + 0,0649 ХЗ - 10,2994;

D3 = 133,320 XI - 2,3208 ХЗ + 0.0433 ХЗ - 10,5588; где Dl, D2 и D3 - обозначение дискриминантных функций для групп ГБ - САГ-ХП, ГБ - ХГН и ГБ - РВГ соответственно; XI, Х2 и ХЗ -значения дискриминантных переменных (XI - сфингомиелин, Х2 -отношение холестерин/фосфолипиды. ХЗ - ингерлейкин-1) у конкретного пациента с артериальной гипертензией. Вычислив Dl. D2 и D3, можно классифицировать данного пациента к одной из четырех анализируемых групп (ГБ, САГ-ХП. ХГН или РВГ) следующим образом.

Если все три дискриминантные функции 01. D2 и D3 имеют положительные значения, значит вероятнее всего обследуемый пациент с ГБ.

Если же для всех трех дискриминантных функций будет получено отрицательное значение, то есть DKO, D2<0 и D3<0, то обследуемый пациент с симптоматической артериальной гипертензией. Причем если наибольшее отрицательное значение будет получено для D1, то вероятнее в'сего обследуемый пациент с САГ-ХП. если наибольшее отрицательное значение будет получено для 02 -пациент с ХГН и, соответственно, если наибольшее отрицательное значение будет получено для D3 - пациент с РВГ.

Точность дифференциальной диагностики с использованием данной математической модели трех дискриминантных функций составляет 82%.

Таким образом, уравнения трех дискриминантных функций позволяют проводить дифференциальную диагностику наиболее часто встречающихся артериальных гипертензий (ГБ, САГ-ХП, ХГН и РВГ) на основании мембранопатологических и иммунологических маркеров. ГБ. Эти три уравнения дискриминантных функций и являются дифференциально-диагностической математической моделью артериальных гипертензий.

Обнаружив' существенные изменения структурно-функционального состояния клеточных мембран и связанные с ними нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных ГБ I и II ст., перед нами возникла задача разработки эффективных

способов терапевтической коррекции. В настоящей работе! проведен анализ клинической эффективности и исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран (ПМЛ и лимфоцитов) и показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных ГБ на фоне терапии бета-адреноблокатором анаприлином. антиоксидантом эмоксипином и антагонистом кальция коринфаром.

Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике, клинических симптомов заболевания, уреженикь пульса. Наиболее точным и объективным критерием оценки гипотензивного действия препарата является динамика АДсреднего. Положительным терапевтическим эффектом считали снижение АДсреднего на 10 мм. рт.ст. (Брескина Т.Н. и др.. 1990). Такой эффект мы наблюдали у 70.635 (17 чел.) больных ГБ I ст. и 60,0% (12 чел.) больных ГБ II ст., получавших на протяжении 2-х недель монотерапию анаприлином (80-160 мг/сут). что соответствует.данным других авторов (Куша-ковский М. С., 1982; Волков B.C., Никулин А.Е., 1989).

Как показали результаты проведенного исследования, 2-х недельная монотерапия анаприлином, вызывая умеренное лроатероген-ное воздействие на липидную фазу мембран ПМЛ (накопление, холестерина и продуктов деградации фосфолипидов), вцелом не оказывает существенного влияния на показатели функционально-метаболической активности ПМЛ у .больных ГБ I и Н-ст. за исключением антифосфомипазиого и умеренного антиоксидантного эффектов. Кроме того, на фоне монотерапии анаприлином мало изменяется структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов, что влечет за собой отсутствие динамики состояния иммунного статуса у больных ГБ I-II ст. Все это приводит к тому, что без изменений остаются состояние эндотелия и показатели микроциркуляции, а также отсутствует динамика ОПСС.

Одним из наиболее перспективных направлений в фармакотерапии кардиологических больных является использование антиокси-дантов (Hodls H.H. е.а.. 1994; -Sack M.N. е.а., 1994). Мы остановили свой выбор на современном отечественном водорастворимом антиоксиданте из группы 3-оксипиридинов эмоксипине (2-этил-6-метил-3-оксипиридин), который является соединением биогенного типа (Смирнов Л.Д., ДюмаевК.Н., 1982) и обладает широким спектром фармакологических свойств.

Нами проведено двойное, слепое, с плацебо в качестве контроля, исследование эффективности монотерапии эмоксипином. Оценивался эффект препаратов в группе пациентов с ГБ I ст. После 3-х дневного "чистого" фона все пациенты с уровнем диастоли-ческого АД от 95 до 104 мм.рт.ст., статистически случайным способом были разделены на 2 группы - "эмоксипин". и "плацебо",

в которых больные принимали соответстуюцие препараты. Плацебо -стерильный физиологический раствор для инъекций в ампулах, который точно соответствовал по внешним качествам эмоксигшну.

Под наблюдением в группе "эмоксипин" находилось 21 человек (мужчин 10, женщиин 12). средний возраст 30,2+1,6 лет. средняя продолжительность заболевания 5,4+0,6 года.

В группу "плацебо" вошло 12 пациентов (мужчин 6, женщин 6), средний возраст 29,1+1,2 лет, средняя продолжительность заболевания 5, 2+0, 4 года.

Эмоксипин использовали в дозе 0,6 мг/кг веса тела в виде внутримышечных инъекций 1% водного раствора один раз в сутки-на протяжении 12-14 дней. Клиническая эффективность (снижение АДсреднего1 на 10 мм.рт. ст.) монотерапии эмоксипином составила 72,7% (16 чел.) что несколько выше (всего на 1,9%) по сравнению с монотерапий анаприлином у больных ГБ I ст.. Необходимо отметить непродолжительность гипотензивного эффекта после окончания монотерапии эмоксипином. Так, у 15 пациентов (68.2%) АД стало повышаться на вторые-третьи сутки после окончания курса, у 6 пациентов (27,3%) - на четвергые-пятыз сутки и лишь у одного пациента (4,5%) гипотензивный эффект сохранялся на протяжении 7 дней. Поэтому в зависимости от сроков повышения АД по окончании курса монотерапии эмоксипином больным ГБ I ст. назначали гипотензивную терапию препаратами из группы бета-адреноблокаторов либо антагонистов кальция.

В группе "плацебо" снижение АДсреднего на 10 мм. рт. ст. наблюдалось у 4 пациентов (33.3л). Отсутствие эффекта - у 8 пациентов (.66,7%).

2-х-недельный курс ионотерапии эмоксипином у больных ГБ I ст. наряду с неплохим, хотя и кратковременным, клиническим эффектом оказывает положительное влияние на функционально-метаболическую активность ПМЛ, что связано, -по-видимому, с выраженным антиоксидантным действием этого препарата. Мембранопротекторный эффект эмоксипина проявляется и на уровне липидного бислоя мембран лимфоцитов. . Необходимо подчеркнуть, что наиболее существенное положительное влияние эмоксипин оказывает именно на лшшдный бислой мембран ПМЛ, что является косвенным доказательством активного участия ПМЛ в развитии ГБ. Наиболее важным, на наш взгляд, является выявленный эффект эмоксипина по снижению уровня лизофосфатиди.пхолина и холестерина в липидной фазе мембран ПМЛ и мембран лимфоцитов. По своему влиянию на показатели функционально-метаболической активности ПМЛ у больных ГБ I ст. антиоксидант эмоксипин превосходит бета-адреноблокатор анаприлин.

■ Отсутствие существенной динамики структурно-функционально-

го состояния клеточных мембран и показателей иммунног^ статуса на Фоне монотерапии анаприл;:ном у больных ГБ 1—11 ст. и положительные сдвиги на фоне ионотерапии эмоксипином у больных ГБ I ст. наводят на мысль об эффективности комбинации анаприлина с эмоксипином в лечении больных ГБ.

Нами проведено исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран (ГШ и лимфоцитов) и показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у 39 больных ГБ, в том числе 22 - I ст. и 17 - II ст., после 2-х недельного курса комбинированной терапии анаприлином (80-160 мг/сут) и эмоксипином, который назначали в дозе 0,3 мг/кг веса тела в виде внутримышечных инъекций 1% водного раствора один раз в сутки.

Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, заболевания и снижению АДсреднего. Положительный терапевтический эффект (снижение АДсреднего на 10 мм.рт.ст.) получен (рис.10) у 86,4% (19 чел.) больных ГБ I ст. и 70,6% (12 чел.) больных ГБ II ст., получавших комбинированную терапию анаприлином и эмоксипином. Это на 15,6% для больных ГБ I ст. и на 10,6% для больных ГБ II ст. выше по сравнению с монотерапией анаприлином и ка 13,1% выше по сравнению с монотерапией эмоксипином для больных ГБ I ст.

Комбинация бета-адреноблокатора анаприлина как базисного гипотензивного препарата с антиоксиданто'м эмоксипином в лечении больных ГБ 1-11 ст. приводит к восстановлению липидной структуры мембран ПМЛ. При этом устраняется негативное влияние анаприлина на структуру липидной фазы мембран ПМЛ, существенно тормозится активность ПОЛ и снижается активность фосфолипазы А2, восстанавливается антиоксидантная защита, повышается активность Ферментов, трансмембранного транспорта ионов и улучшается физическое состояние мембран - снижается микровязкость липидной фазы мембран ПМЛ. Все это ведет к восстановлению функционально-метаболической активности ПМЛ (рис.11), нормализации их секреторной Функции и реабилитации межклеточной кооперации в системе ПМЛ-моноцит.

Кроме того, проведенные исследования свидетельствуют о существенном положительном влиянии комбинированной терапии анаприлином и эмоксипином на структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов у больиь^ ГБ 1-П ст., что вместе с восстановлением секреторной функции ПМЛ является, по-видимому, основой восстановления иммунного статуса у больных ГБ 1-11 ст. на фоне проводимой терапии. Коррекция функционально-метаболических нарушений ПМЛ у больных ГБ 1-П ст. на фоне комбинированной терапии приводит к восстановлению целостности эндотелия, улучше-

Рольныд: Г^ .1 имп/сЕК

хсмилюмишгсЦЁии'.'.'л- ГШ Л

ГЧВ ;2

иип/еск

4500

500-

-ЗДОРОВЫЕ

Врем* (мин.)

ОбШСС ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ СОСудиСТСГС СОПРОТИВЛЕНИЕ

123 адо.рор.и'о [~71 до' псчЕнка

ОТ). ЯНЯЛ1'«Л«Н

йгЗ згшксипнн

зпо

2000

Эиы/е/ом

500

¿000

ЗООО

Рис.И. Дммлмика. «умкциомальиой активности полмнорвноядермых

лейкоцитов и системной гемодинамики у больших ГБ на «оме комбинированной терапии аилпгилином и змЬисипинам

РисИО. Клитнсская э»<рсктиоиосгь комбинированной терзпии

амап*»и/1имом и эиаксипинам у больных ГБ в сравнении с моно*.с*»АЛИвй анаприлином и монотерапией эмоксипином

шло микроциркуляции и снижению опсс (рис. 11). Все это способствует повышению эффективности вторичной профилактики ГБ на 14,9% для I ст. и на 11,7% для II ст. при использовании комбинации анаприлина с эмоксипином по сравнению с монотерапией анаприлином и на 13,7% выше по сравнению с монотерапией эмоксипином' для больных ГБ I ст.

Одним-из перспективных современных направлений фармакотерапии артериальной гипертензим является применение препаратов .'из группы антагонистов кальция (Метелица В.П., 1988; Елисеев О.М., 1990; Марцевич С. D., 1990; Лазебник Л. Б., ЛеснякЕ.А.. 1993; Ольбинская Л.И. и др., 1993; Diamond J.А. е.а., 1994).

Нами проведено исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран (ПМЛ и лимфоцитов) и показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у 38 больных ГБ (20 - ГБ I ст., 18 - ГБ II ст.) после 2-х недельного курса ионотерапии коринфаром, который назначали а дозе 30-60 мг/сут.

Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов заболевания и снижению АДсреднего. В результате проводимой 2-х-недельной ионотерапии коринфаром у больных ГБ I-II ст. положительный терапевтический эффект (снижение АДсреднего на 10 мм.рт. ст.) получен у 80,0% (16 чел;) больных ГБ I ст. и у 72. 2% (13 чел. ) больных ГБ II ст. Это по. сравнению с монотерапией анаприлином выше на 9,2% и на 12.2% соответственно для больных ГБ I ст. и больных ГБ II ст., и на 7,3% выше по сравнению с монотерапией эмоксипином для больных ГБ I ст. По сравнению с комбинированной терапией анаприлином и ймоксипином это ниже на 6,4% для больных ГБ I ст. и выше на 1,6% для больных ГБ II ст.

Как показали проведенные исследования, 2-х-недельная ионотерапия . коринфаром у больных ГБ I—II ст. существенно улучшает фосфолипидную композицию и снижает содержание холестерина в гл-пидном бислое мембран ПМЛ, что связано, по-видимому, со значительным уменьшением уровня продуктов ПОЛ и активности фосфоли-пазы А2 и частичным восстановлением' антиоксидантной защиты, мембран ПМЛ. Все это способствует повышению активности транспортных АТФ-аз и улучшению физического состояния мембран в виде снижения микровязкости липидного бнолоя мембран ПМЛ. Положительные сдвиги структурно-функционального состояния мембран ПМЛ ведут к восстановлению функционально-метаболической активности ПМЛ в виде снижения люминол-зависимой зимозан-индуциро-ванной хемилюминесценции ПМЛ венозной крови. При этом наблюдаются положительные сдвиги показателей секреторной функции ПМЛ, что способствует восстановлению межклеточных взаимоотношений в системе ПМЛ-моноцит.

по сравнению с узкоспециализированными эритроцитами и лимфоцитами.

4. Изменения структурно-Функционального состояния липидного бислоя мембран клеток крови являются основой нарушения их функциональной активности: у эритроцитов снижается способность к деформации; у ПМЛ повышается хемилюминэсценция, изменяется секреторная функция и нарушается продукция интер-лейкина-1 и фактора некроза опухоли; у лимфоцитов снижается способность к бласттрансформации и нарушается продукция иммуноглобулинов.

5. Мембранопатологические процессы вместе с изменением функциональной активности иммунокомпетентных клеток крови у больных ГБ являются одной из причин нарушений иммунного статуса, которые проявляются снижением уровня Т-лймфоцитов в периферической крови главным образом за счет Т-супрессо-ров и повышением содержания в сыворотке основных классов иммуноглобулинов и низкомолекулярных ЦИК. Это подтверждает единство и взаимосвязь мекбранопатологических и иммунологических аспектов ГБ.

6. У больных ГБ выявлено активное участие ПМЛ в нарушении системной гемодинамики: за счет изменения реологических свойств самих ПМЛ, высвобождения стимулированными ПМЛ вазо-активных веществ, а также влияния П1'Л на сосудистый тонус через изменение активности тромбоцитов.

7. У больных ГБ 1-11 ст. обнаружены существенные нарушения . содержания отдельных фракций фосфолипидов и уровня холестерина в ЦИК различной молекулярной массы. При этом, липидный состав ЦИК достоверно взаимосвязан с яипидным бислоем мембран ПМЛ, функционально-метаболической активностью ПМЛ, целостностью сосудистого эндотелия и системной гемодинамикой, что свидетельствует об активном участии нарушений липидного состава ЦИК в становлении и развитии' ГБ.

8. Структурно-функциональные нарушения липидной фазы мембран эритроцитов, ПМЛ и лимфоцитов и изменения их функциональной активности статистически достоверно взаимосвязаны с клиническими проявлениями и "Факторами риска ГБ, что свидетельствует о важной роли указанных процессов в патогенезе ГБ.

9. У больных симптоматическими нефрогенными артериальными гипертензиямй (САГ-ХП, ГФ ХГН и РВГ) выявлены структурно-функциональные изменения липидного бислоя мембран ПМЛ, которые вцелом аналогичны изменениям мембран ПМЛ у больных ГБ. Однако выраженность и направленность мембранопатологи-ческих процессов у больных симптоматическими артериальными гипертензиями и у больных ГБ имеют отличительные особен-

ности. которые могут быть использованы для дифференциальной диагностики артериальных гипертензий.

Ю. Мембранные нарушения у больных симптоматическими артериальными гипертензиями приводят к изменениям функциональной активности ПМЛ, которые вцелом аналогичны больным ГБ. хотя и имеют свои нозологические особенности. При этом выявлен-. ная взаимосвязь патологии мембран ПМЛ с изменением продукт цни стимулированными ПМЛ медиаторов иммунной системы - ИЛ-1 и ФИО у больных симптоматическими артериальными гипертензиями свидетельствует о единстве мембранопатологических и им-муннологических аспектов симптоматических артериальных ги-пертензий.

11. Сопоставление показателей мембранных и иммунных нарушений у больных ГБ и симптоматическими нефрогенными артериальными гипертензиями позволило выявить мембранопатологические и иммунологические маркеры ГБ, которыми оказались: уровень сфингомиёлин мембран ПМЛ, отношение холестерин/фосфолипиды мембран ПМЛ и уровень интерлейкина-1 (продукт стимулированных ПМЛ).

12. Использование анаприлина в виде монотерапии у больных ГБ оказывает слабое влияние на клеточные мембраны, вызывая умеренное проатерогенное воздействие (накопление холестерина и продуктов деградации фосфолипидов), а также антифосфо-липазный и слабый антиоксидантный эффекты. Практически отсутствует динамика показателей иммунного статуса, без изменений остаются показатели целостности сосудистого эндотелия, микроциркуляции и ОПСС.

13. Монотерапия эмоксипином у больных ГБ I ст. приводит к уменьшению содержания продуктов ПОЛ и активности эндогенных фосфолипаз'в мембранах клеток крови, оказывает положительное влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран, способствует улучшению функциональной активности ПМЛ и показателей иммунного статуса, а также умеренно снижает артериальное давление. По своему влиянию на показатели функционально-метаболической активности ПМЛ у больных ГБ I ст. эмоксипин превосходит анаприлин.

14. Применение эмоксипина в комбинации с анаприлином у больных ГБ, устраняя негативное влияние анаприлина на мембраны, восстанавливает структурно-функциональное состояние липид-ной фазы клеточных мембран, что сопровождается нормализацией артериального давления, функциональной активности клеток крови и существенным улучшением показателей иммунного статуса. При этом у больных ГБ восстанавливается целостность сосудистого эндотелия, улучшается микроциркуляция и снижа-

ется ОПСС.

.15. Использование коринфара у больных ГБ в виде ионотерапии приводит к существенным положительным сдвигам структурно-функционального состояния липидной фазы мембран ПМЛ и восстановлению их функциональной активности, а также снижению ОПСС. При этом, слабо влияя на мембраны лимфоцитов, монотерапия коринфаром Незначительно влияет на иммунный статус у больных ГБ I ст., тогда как у больных ГБ II ст. монотерапия коринфаром эфективна и в плане коррекции иммунных нарушений

16. Принимая во внимание различный механизм действия бета-ад-реноблоракторов, антиоксидантов и антагонистов кальция, для повышения эффективности лечения больных ГБ целесообразно бета-адреноблокаторы использовать в комбинации с, антиокси-дантами как у больных ГБ I ст., так и у. больных ГБ II ст.. а антагонисты кальция применять в основном у больных ГБ II ст.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели структурно-функционального состояния мембран ■ клеток крови и их функциональная активность, а также показатели иммунного статуса могут быть использованы как чувствительные критерии оценки степени тяжести ГБ.

2. • Показатели функционально-метабсличесчой. активности ПМЛ

(липлдная структура мембран, активность ПОЛ, микровязкость, хемилюминенсценция) у больных ГБ могут использоваться для мониторинга эффективности проводимой гипотензивной терапии на клеточно-молекулярном уровне.

3. Функционально-метаболические нарушения ПМЛ и изменения липидного состава ЦИК различной молекулярной массы могут служить дополнительными критериями диагностики симптоматических нефрогенных артериальных гипертензий.

4. В качестве маркеров ГБ у больных артериальными гипертен-зияки могут быть использованы такие мембранопатологические и иммунологические показатели, как сфингомиелин мембран ПМЛ, отношение холестерин/фосфолипиды мембран ПМЛ, и интер--лейкин-1 (продукт стимулированных ПМЛ).

5. Для дифференциальной диагностики ГБ и наиболее распространенных симптоматических нефрогенных артериальных гипер^ тензий предложено использовать дифференциально-диагностическую математическую модель:

- 67,8104 XI + 1,0863 12 + 0,0648 ХЗ - 12,9596;

Б2 - 81,3331 XI - 1,1859 Х2 + 0,0649 ХЗ - 10,2994;

ЮЗ - 133,320 XI - 2,3208 ХЗ + 0,0433 ХЗ - 10,5588; где 01, 02 и 03 - обозначение дискриминантных функций для

групп ГБ - САГ-ХП, ГБ - ХГН и ГБ - РВГ соответственно; XI. 12 и ХЗ - значения дискриминантных переменных - маркеров ГБ (XI - сфингомиелии, Х2 - отношение холестерин/фосфолипиды, ХЗ - интерлсйкин-1) у конкретного пациента с артериальной гипертензией.

6. Результаты исследования позволяют рекомендовать использование анаприлина (80-160 мг/сут) в виде монотерапии преимущественно у больных ГБ I ст. с невысоким уровнем хемилюми-несценции ПМЛ и низким содержанием холестерина в липидной фазе клеточных мембран.

7. Рекомендовано использовать монотерапию эмоксипином (0.6 мг/кг веса тела) 2-х недельными курсами.2-4 раза в год у больных ГБ I ст. при наличии высокой активности ПОЛ в липидной фазе клеточных мембран и отсутствии стойких нарушений системной гемодинамики.

8. Больным ГБ I—II ст. показана комбинированная терапия анаприлином (80 -160 мг/сут) и эмоксипином в дозе 0.3 мг/кг веса тела в виде внутримышечных инъекций 1% водного раствора один раз в сутки на протяжении 2-х недель для повышения эффективности лечения данного заболевания и коррекции мемб-ранопатологических и иммунологических процессов.

9. Использование ионотерапии коринфаром (30-60 мг/сут) целесо-

образно преимущественно -у больных ГБ II ст. независимо от исходного содержания холестерина в липидной фазе клеточных мембран.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Долженко Л. В.. Малишевский М.В. Показатели мембрано-дестабилизирующих процессов у больных с гипертонической болезнью // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Тез. докл. конф. мол. ученых.. - Тюмень, "1988. - С.98-98Л

2. Долженко Л.В., Малишевский М.В. Показатели дестабилизации клеточных мембран у больных гипертонической болезнью // Механизмы повреждения и регуляции' восстановительных процессов: Тез. докл. школы-конф. молодых ученых. -Новосибирск, 1988. -, С. 5-6.

3. Малишевский М.В., Осколков С. А. . Диагностическая ценность структурно-функциональной организации клеточных мембран при артериальной гипертен?ии // Современные проблемы медицинской химии и клинической лабораторной диагностики: Тез. докл. - Хабаровск,1989. - С.52-52.

4. Кмуров В.А., Долженко Л.В., Гапон Л.И., Малишевский М. В. Клинико-биохимическая эффективность применения антиокси-дантов у больных гипертонической болезнью // Биоантиоксидант:

Тез.докл. III Всес.конф. - Москва, 1989. - Т.П. - С. 115-115.

5. Жмуров В. А., Гапон Л. И., -Долженко Л. В.. Малишевский М.В. Состояние липидной фазы мембран эритроцитов у больных гипертонической болезнью // Ред. журн. "Кардиология" - Мосша. 1990. - Деп. в НПО "Союзмединформ" от 22.02.90г. N19278 - 13 с.

6. Жмуров Б.А., Кашуба Э.А., Гапон Л.И., Малишевский М.В.. Семайкина Е.В., Межецкая И.А. Значение дестабилизации липидной фазы мембран нейтрофилов в сопоставлении с их функциональной активностью у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы клинической кардиологии: Тез. докл. регион, конф. ТОМСК,1990. - С.273-273.

7. Малишевский М.В., "Жмуров'В. А.. Кашуба Э.А., Гапон Л.И. Некоторые аспекты патогенеза гипертонической болезни с позиции функционально-метаболической активности полиморфно-ядерных лейкоцитов // Тюмен.гос. мед. йн-т. - Тюмень. 1990. - Деп. во ВНКИМИ 27.08.90г. N20335. - 13 с.

8. Малишевский И'. В., Жмуров В. А.. Кашуба Э.А.. Гапон Л. И. Состояние нейтрофильного звена клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы кардиологии на Дальнем Востоке: Тез.докл.краевой конф. - Биробиджан,1990. -С. 94-94.

9. Малишевский М.В., Жмуров В. А.. Гапон Л. К., Кашуба Э.А. Люминолзависимая зимозаниндуцированная хемплюминесценция нейтрофилов у больных, гипертонической болезнью // Методические указания Всесоюзной школы-семинара "Био-Термо-Хемилтаинесцекция" (квантовая биология). - Москва-Суздаль, 1990. - Часть II. -С. 71-71. .

10. Жмуров В. А., Малишевский М. В., Кашуба Э. А., Гапон Л. И., Мигдалович М.Г. Состояние нейтрофильного звена клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью I и IT ст. // Биохимические и иммунологические аспекты внутренней патологии: Сб. трудов. - Тюмень, 1990. - 23-25. .

П. ймуров В.А., Малишевский М.В., Кашуба Э.А., Гапон Л.И., Орлов М.Д., Семайкина Е.В. Оценка некоторых показателей иммунного статуса у больных гипертонической болезнью // Экологические аспекты иммунопатологических состояний: Тез. докл. Всес. конф. Пленум Всес.пробл. комиссии Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса. - Москва-Алма-Ата, 1990. - Т.П. -С. 85-85.

12. Малишевский М.В.. Кашуба Э.А., Жмуров В. А., Гапон Л.И., Мигдалович И.Г., Журавлева Е.В. Науршение клеточного и гуморального иммунитета у больных гипертонической болезнью // Актуальные вопросы клинической иммунологии и региональной аллергологии: Тез. докл. I Республ. съезда'иммунологов и аллергологов

- и -

Узбекской ССР. - Ташкент.1991. - С.80-81.

13. Малишевский М. В.. КмуровВ. А^, ГапонЛ. И., Кашуба Э. А. Влияние свободно-радикального окисления липидов мембран нейтро-Филов на их функционально-метаболическую активность у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири: Тез. докл. конф. - Красноярск. 1991. - С. 69-70.

14. Малишевский М.В., ЖмуровВ. А., Гапон Л.И., Васильев А.П., Кашуба Э.А Связь патологии микроциркуляции с функционально-метаболической активностью полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью // Вопросы кардиологии: Тез. докл. I съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата.. 1991. -T. II.-С.8-8.

15. Малишевский И. В.., ЖмуровВ. А.. Кашуба Э. А.. Гапон Л. И. Некоторые аспекты патологии иммунной системы при гипертонической болезни // Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии: Тез. докл. школы-конф. мол. ученых.- - Новосибирск, 1991. - С.46-47.

16. Zhmurov V.А., GaponL.I.. Malishevsky M.V., Dolzhenko L.V. Preventive methods of essential hypertension In conditions of the North Siberia // The Role of Circumpolar Universities In Northern Development (Proceedings of the Conference): Second International Conference. - TJumen. USSR. 1991. - P. 105-105.

17. MallshevsklJ N.V.. Zhmurov V.A., Gapon L.I., Kashuba E. A. Some aspects of essential hypertension pathogenesis from the standpoint of functional metabolic activity of polymorphonuclear leuckocytes // The 10th Aslan-Paclflc Congress of Cardiology. - Seoul, Korea. October 6-11. 1991.

18. MalishevskiJ Н.У.. Zhmurov V. A.. GaponL. I., Kashuba E. A. Violation of endothelial Integrity by respyratory burst products during the microcirculation way of neutrophyles in patients with essential hypertension // Endotheliura-Derived Vasoactive Factors: 2nd International Symposium. - Basel. Switzerland. April 22-25, 1992.

19. Жмуров B.A., Малишевскийг M. В., Гапон Л. И., Кашуба Э. А., ЖураЕлева Е.В. Иммуномодулирующий эффект комбинации анаприлина и эмоксипина в лечении больных гипертонической болезнью // Человек и лекарство: Тез. докл. Первого Российского национального конгресса. -Москва. 1992. -С.160-160.

20. Малишевский М.В., Шмуров Б. А.. Кашуба Э.А.. Гапон Л. И. Использование антиоксиданта» эмоксипина в качестве монотерапии гипертонической болезни // Человек и лекарство: Тез.докл. Первого Российского национального конгресса. - Москва, 1992. -С. 174-174.

21. М.В. Малишевский М. В., Гапон Л. И., ЖмуровВ. А., Камалова

Н.У., Алфимова Т.В. Малишевский В. А. Снижение периферического сосудистого сопротивления комбинацией аналрилина с эмоксипином при лечении больных гипертонической болезнью // Актуальные вопросы терапии: Материалы к научнопрактической конференции, посвященной 100-летию кафедры госпитальной терапии. - Томск, 1992. - С.126-127.

22. Mallshevsklj М., Zhmurov V., Kashuba Е., Gapon L.. Migdalovich M. Neutrophyle secretory function In essential hypertension // 8th International Congress of Immunology. -Budapest, Hungary, August 23-28. 1992. - P. 158-158.

23. Malishevsklj H., Zhmurov V., Gapon L., Kashuba E. Effect of beta-adrenergic blocker and antioxidant on Immunity In patients with essential hypertension // 2nd International Clinical Immunology symposium. - Budapest, Hungary, August 22-23, 1992. - P. 38 -38.

24. MallshevsklJ M., Zhmurov V., Gapon L., Kashuba E., Argunova G. Effects of beta-adrenergic blocker with antioxidant therapy on the membrane fluidity and functlcnal activity of neutrophyles In patients with essential hypertension (EH) // 14th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. - Madrid, Spain, 1992. - P. 267-267.

25. MalishevsklJ M.. Zhmurov V.. Gapon L., Oskolkov S., Sipacheva G.. Komarov И. Lipid bllayers cf polymorphonuclear leucocytes meinb- ranes- In patients with nephrogenic hypertension and patients with essential hyper- tension // Xllth International Congress of Nephrology. - Jerusalem, Israel, June 13-18, 1993. - P. 253-253.

26. Жмуров В. A., Малишевский И. В., Ведерникова 0. В., Баль-чугова A.M. Динамшса показателей иммунного статуса у больных гипертонической болезнью на фоне терапии антагонистами кальция // I Конгресс кардиологов Центральной Азии. - Бишкек, 16-18 сентября, 1993. - С.80-81.

27. Малишевский М.В., Жмуров В.Л., Камалова Н.Н., Алфимова Т.В., Сыпачева Г.Ю. Влияние коринфара на процессы перекисного-окисления липидов мембран нейтрофилов у- больных гипертонической болезнью // 1 Конгресс кардиологов Центральной Азии. - Бишкек, 16-18 сентября, 1993. - С.92-93.

28. Малишевский М.В., ГапонЛ.И., Кмуров В. А., Журавлева Т.Д. Влияние ионотерапии коринфаром на функционально-метаболическую активность полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью // Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии. - Тез. дом. научной сессии общего собрания СО и отдела клинической медицины РАМН, Ассамблеи кардиологов СНГ. - Томск, Россия. 14-15 октября, 1993. -

С. 48-48.

29. Малишевский M.B., ЖмуровВ.А., Гапон Л.И.. ¡'Сыпачева • Г.Ю. Показатели.секреторной Функции полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью // Всероссийская научная конференция. Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий).

- Санкт-Петербург. 1993. - С. 310-312.

30. Малишевский М. В., ЖмуровВ.А., Гапон Л. И., Аргунова Г. А. Влияние комбинированной терапии анаприлином и эмоксипином на микровязкость липидного бислоя мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью // Комплексное изучение медико-биологических проблем -здоровья населения Тюменской области (сборник научных трудов, посвященный 30-летию Тюменского государственного медицинского института). - В 3-х частях. Часть II. - Тюмень. 1993. - С.53-55.

31. Малишевский М. В., Жмуров В. А., Гапон Л. И., Кашуба Э.А., Аргунова Г.А. Влияние Физического состояния мембран нейтрофилов на их Функционально-метаболическую активность у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 1993. - N 11. - С.13-16.

32. Малишевский М. В., Жмуров В. А., Гапон Л. И., Кашуба Э. А. Мембранопатологические и иммунологические аспекты гипертонической болезни. - Тюмень, 1993. - 226 с.

33. Малишевский М,В., Жмуров В.А., Гапон Л.И. Использование антоксидалта эмоксилина в реабилитации липидного бислоя мембран полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Тез. докл. симпозиума 18-20 мая 1994 г., "Красное Загорье" - Красноярск, 1994. - С.65-65.

34. Малишевский М.В., ЖмуровВ.А., Гапон Л. И., Мельников A.A.. Ковальчук Д.Е. Нарушение функционально-метаболической активности полииорфноядерных лейкоцитов у больных гипертонической Формой хронического гломерулонефрита в зависимости от морфологической картины // Клиническая морфология в нефрологии: Материалы второй научно-практической конференции, 28-30 июня 1994г.

- Санкт-Петербург, 1994. - С.ЭЗ-94.

35. Малишевский М.В., Кмуров В.А., Гапон Л.И. Метод диффе-, ренциальной диагностики гипертонической болезни и реноваскуляр-ной гипертензий // Актуальные проблемы кардиологии: Тез. докл." отчетной"научной сессии. - В 2-х частях. Часть II. - Томск, 1994. - С. 127-127.

36. Гапон Л.И., Жмуров В.А., Малишевский М.В. Фосфолипидный состав мембран нейтрофилов у больных вазоренальной гипертензией // Первый съезд некрологов России. - Казань, 1994. - С. 8-9.

37. Жмуров В.А., Малишевский М.В.. Гапон Л.И., Мельников

А.Н. Дестабилизация липидной фазы мембран нейтро'филов у больных гипертонической формой хронического гдомерулонефрита // Первый съезд нефрологов России. - Казань. 1994. - С.16-17.

38. Малишевский М.В., ЖмуровВ. А,, ГапонЛ. И., Камалова H.H., Алфимова Т.В. Взаимосвязь повышенного сосудистого сопротивления и нарушений липидного состава циркулирующих иммунных комплексов у больных гипертонической болезнью // Актуальные вопросы кардиологии: Тез.докл. третьего республиканского съезда кардиологов Беларуси совместно с Ассоциацией кардиологов СНГ. -В 2-х частях. Часть I. - Минск'. 1994. - С. 55-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЯ АД - артерйальное давление . .

ГБ - гипертоническая болезнь

ГФ ХГН - гипертоническая форма хронического гломерулонефрита

ДК - диеновые конъюгаты

Ig - иммуноглобулины.

ИЛ-1 -.интерлейкин-1 ' '

МДА - малоновый диальдегид

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПМЛ - полиморфноядерные лейкоциты

ПОЛ - перекисное окисление лкпидов

РБТЛ - реакция бласттрачсформаиии лимфоцитов

РВГ - реноваскулярная гг.пертензия

САГ-ХП - симптоматическая.артериальная' гипертензия на фоне хронического пиелонефрита ФГА - фигогемагглютинин ФНО - фактор некроза опухоли Fo/Fm - коэффициент эксимеризации пирена ХГН - хронический гломерулонефрит

вЦИК - высокомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы ' нЦИК - низксмолекулярные циркулирующие иммунные комплексы ШО - шиффовые основания