Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Полиморфизм генов-маркеров, эмоциональные и когнитивные отклонения у подростков с первичной артериальной гипертензией, их сопряженность с нарушениями элементного статуса

005001033

На правах рукописи

ЗОЛОТОВА

Елена Александровна

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ-МАРКЁРОВ, ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И КОГНИТИВНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ У ПОДРОСТКОВ С ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ИХ СОПРЯЖЁННОСТЬ С НАРУШЕНИЯМИ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА

14.01.08-Педиатрия

? ОНО я

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иваново 2011

005001033

Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

доцент Гришина Татьяна Романовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Спивак Евгений Маркович

заслуженный врач России,

доктор медицинских наук,

профессор Филькина Ольга Михайловна

Ведущая организация - Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита состоится « » ноября 2011 г. в {С часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01. при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 153012, Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_ _» октября 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Л. А. Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из важнейших проблем медицины, что обусловлено её высокой распространённостью, большой частотой жизнеугрожающих осложнений, ухудшением качества жизни пациентов (Бурцев В. И., 2001, 2005; Окороков А. Н., Базеко Н. П., 2004; Kearney P. М. et al., 2005). Распространённость АГ у подростков значительно варьирует и составляет от 2,4 до 18% (Леонтьева И. В., 2002, 2005), нарастая к пубертатному периоду. В дальнейшем артериальное давление (АД) остаётся повышенным у 33-42% подростков, а у 17-25% приобретает прогрессирующее течение (Баранов А. А., 2005), трансформируясь в гипертоническую болезнь и создавая риск грозных сосудистых осложнений.

АГ рассматривается как результат взаимодействия наследственности и факторов окружающей среды. К настоящему времени установлены некоторые генетические маркёры АГ. Генотипирование позволяет решить вопросы этиологии, патогенеза, ранней диагностики АГ, осуществлять своевременное назначение адекватной терапии, что сокращает время подбора препаратов, их дозы, даёт возможность выработки более эффективной схемы лечения и профилартики (Мартынов А. И. и др., 2000; Третьяков В. Е. и др., 2008). Однако в педиатрии эта проблема остаётся малоизученной и требует дальнейшей разработки, поскольку имеющиеся на сегодняшний день данные о роли отдельных генов в развитии АГ противоречивы (Андреева М. Г., 2003; Пузырёв В. П., 2003; Багмет А. Д., Шестопал И. С., 2005; Сильвестро-ва Г. А., 2008; Баирова Т. А., 2009; Привезенцев О. А., 2009). Важно выявить предрасположенность к заболеванию в детском возрасте, когда существуют возможности для его первичной профилактики, и установить факторы, способствующие реализации генетических программ.

Весьма актуальным представляется изучение элементного статуса подростков с определением содержания не только натрия, калия, магния, роль которых в регуляции АД доказана (Бранчевский Л. Л., 1991; Спасов А. А., 2000; Кудрин А. В., Громова О. А., 2006), но и значительного количества других эссенциальных и токсических элементов. Диагностика ионного гомеостаза и основанная на этом коррекция минерального баланса в последние годы стала одной из приоритетных

проблем педиатрии (Тутельян В. А. и др., 2002). В ряде исследований показана связь АГ с отклонениями в содержании отдельных элементов (Гришина Т.Р., 2007), но недостаточно работ, в которых определяется связь нарушений элементного статуса с другими модифицируемыми факторами риска АГ.

Несмотря на то что представление о роли стресса как пускового фактора в развитии АГ, стало классическим (Ланг Г. Ф., 1975; Мясников A. JL, 1965), единичными являются исследования, посвященные изучению структуры факторов, определяющих уровень эмоционального напряжения подростков (Степанова М. Н. и др., 2000; Фаустов А. С., Щербатых Ю. В., 2001; Кучма В. Р., Степанова М. И., 2001; Минасян С. М., 2005).

У взрослых больных с АГ показано, что отклонения АД отрицательно сказываются на состоянии памяти (Ефимов И. Ю. и др., 2006; Zheng W., Aschner М., Ghersi-Egea J. F., 2001). Для подростков, занимающихся интенсивной умственной деятельностью, мнестическая функция имеет решающее значение. Отклонения в состоянии когнитивной и эмоциональной сфер также могут быть связаны с нарушениями природного баланса элементов.

Большой практический интерес представляет проведение исследований значимости и взаимосвязи отдельных механизмов развития АГ, что может служить обоснованием дифференцированного подхода к лечению детей с этой патологией и определяет актуальность данной работы.

Цель работы - установить сопряжённость полиморфизма генов-маркеров, эмоциональных и когнитивных отклонений с нарушениями элементного статуса у подростков с первичной артериальной гипертензией с тем, чтобы обосновать дополнения к программе обследования и дифференцированный подход к лечению детей с данной патологией.

Задачи исследования

1. Определить полиморфные варианты некоторых генов-маркёров у подростков с первичной артериальной гипертензией.

2. Дать характеристику элементного статуса подростков 13-15 лет и выявить его особенности у детей с артериальной гипертензией с учётом полиморфизма генов-маркёров заболевания.

3. Выделить особенности состояния эмоциональной сферы и мне-стической функции у здоровых и больных артериальной гипертен-зией подростков 13-15 лет.

4. Установить взаимосвязь уровня артериального давления, состояния элементного статуса, мнестической функции и эмоциональной сферы у детей с артериальной гипертензией.

5. Обосновать дополнения в программу обследования детей с артериальной гипертензией для дифференцировки подходов к их лечению.

Научная новизна исследования

Доказано взаимообусловленное участие в развитии артериальной гипертензии полиморфных вариантов некоторых генов-маркёров заболевания, отклонений элементного статуса, эмоциональной и когнитивной сфер.

Установлены различия генетических механизмов развития артериальной гипертензии, и показано преобладание частоты неблагоприятного полиморфизма гена синтазы оксида азота у подростков.

Обнаружено наличие дизэлементоза у подростков, проявляющегося как слагаемое дефицита эссенциальных макро- и микроэлементов, избытка натрия, токсических и условно-токсических микроэлементов. Продемонстрировано усугубление этих изменений при артериальной гипертензии.

У подростков с артериальной гипертензией выявлены нарушения памяти и высокое эмоциональное напряжение, нарастающее по мере увеличения давности заболевания.

Практическая значимость результатов исследования

Рекомендовано проведение генетических исследований для выявления преобладающих наследственных механизмов развития артериальной гипертензии у подростков.

Выделены особенности элементного статуса и сопряжённость их с генами-маркёрами артериальной гипертензии, уровнем артериального давления, эмоциональными и когнитивными нарушениями у подростков, и обоснована необходимость их коррекции.

Продемонстрирована необходимость оценки мнестической функции и эмоционального напряжения при увеличении давности заболевания у подростков с артериальной гипертензией.

Обоснованы дополнения к программе обследования и дифференцированный подход к лечению детей с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту

Сопряжённость генетически детерминированных нарушений нитритэргического и ренин-ангиотензин-альдостеронового механизмов артериальной гипертензки, элементного статуса, эмоциональных и когнитивных отклонений отражает их взаимообусловленное участие в развитии заболевания у подростков.

Программа обследования детей с артериальной гипертензией должна включать детальное изучение генеалогического анамнеза по данной патологии, оценку элементного статуса по содержанию натрия, селена, магния, токсических элементов, состояния эмоциональной и когнитивной сфер и генетическое обследование для дифференцированного подхода к их лечению.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней педиатрического факультета, кафедры педиатрии ФДППО и кафедры фармакологии с клинической фармакологией ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. Выпущено пособие для врачей «Типичные диззлементозы подростков 13-18 лет, страдающих артериальной гипертензией, и способы их коррекции».

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания у женщин: консилиум специалистов» (Иваново, 2011), научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России «Неделя науки - 2010», «Неделя науки - 2011» (Иваново, 2010,2011).

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 29 рисунками. Список литературы включает 230 источников, в том числе 181 отечественный и 49 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Организация, объём и методы исследования

Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России на базе детского кардиологического и детского эндокринологического отделений ОГБУЗ ИвОКБ, клиники ИвГМА.

В исследовании участвовало 60 подростков 13-15 лет, страдающих первичной АГ, установленной в ходе обследования с использованием суточного мониторирования АД. Отбор испытуемых проводился путем сбора анамнеза и выкопировки сведений из историй болезни. Критерием исключения из исследования было наличие тяжёлой сопутствующей патологии в стадии обострения или декомпенсации, острых заболеваний на время обследования, неврологической патологии, приём в течение последних 6 месяцев нейрометаболических препаратов. В группе с АГ мальчики составили 73,3%, девочки -26,7%, средний возраст - 13,95 ±0,09 года. Среднее АД в дневное время - 137,48 ±2,31 /75,02 ± 1,17 мм рт. ст.; в ночное время -120,8 ± 2,07 / 67,25 ± 1,82 мм рт. ст. В 55% случаев АГ была диагностирована впервые, а в 45% - установлена ранее (давность заболевания - от 6 месяцев до 3 лет), но перед поступлением в,стационар пациенты либо не получали антигипертензивную терапию, либо на фоне лечения у них отмечалось ухудшение состояния в виде головной боли, повышения АД.

Контрольную группу составили 30 детей 13-15 лет: 70% мальчиков и 30% девочек, средний возраст - 14,17 ±0,15 года. Все дети по итогам профилактического осмотра с участием специалистов были отнесены к 1-2 группам здоровья и не имели острых заболеваний на момент обследования. Между основной и контрольной группами не отмечалось статистически значимых различий по половозрастному составу.

Генетические методы исследования. Определение точечных мутаций (полиморфизмов) в геноме проводилось с помощью универсальной системы «SNP-экспресс» методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфичными праймерами, основанном на реакции минисеквестрирования с последующим анализом продуктов на MALDI-TOF-масс-спектрометре (ФГУ НИИ физико-химической медицины Минздравсоцразвития России, г. Москва). Анализ крови вы-

поднялся у 28 подростков с АГ. Для проведения сравнительного анализа распределения частот вариантов исследуемых генов у больных АГ и в популяции использовались данные о распространенности генотипов у лиц белой расы, полученные при ранее проводимых исследованиях полиморфизма генов-маркёров АГ (Сильвестрова Г. А., 2008).

Методы оценки элементного статуса. Для оценки элементного статуса здоровых детей и 30 подростков с АГ методом атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой проведено количественное определение 22 химических элементов (Ад, А1, Аб, Ва, Сз, С(1, Со, Сг, Си, К, 1л, М& Мп, Мо, N3, Р, РЬ, БЬ, Бс, 8п, 2п) в волосах. Содержание элементов сравнивалось с нормативами, установленными Всемирной организацией здравоохранения и АНО Центра биотической медицины (Скальный А. В., 2003).

Методы оценки состояния эмоциональной и когнитивной сфер. У всех подростков определяли уровень эмоционального напряжения с использованием методики интегральной диагностики и коррекции стресса (ИДИКС), включающей 6 основных шкал и соответствующих им 4-6 субшкал. Структура опросника формировалась в соответствии с иерархической схемой анализа стресса (Леонова А. Б., 2007). Тестирование выполнялось индивидуально в компьютерном варианте до начала лечения.

Для оценки состояния мнестической функции проводилась диагностика общего состояния слухоречевой, зрительной и двигательной памяти. Тестирование выполнялось с помощью программы диагностики и коррекции (ДИАКОР), разработанной сотрудниками кафедры клинической психологии МГУ им. М. В. Ломоносова (Микадзе Ю. В., Корсакова Н. К., 2007) индивидуально в компьютерном варианте до начала лечения.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета статистических программ 81айз^са 6.0. Из совокупности данных рассчитывалась средняя арифметическая вариационного ряда (М) и ошибка средней арифметической (ш). Для межгрупповых сравнений результатов использовался критерий Стьюдента. Показатели распределения больных по статусу элементов, генетическим полиморфизмам и уровню стресса оценивали с помощью непараметрического критерия %2 для независимых эмпирических группированных распределений, а при ожидаемых частотах менее 5 - точного критерия Фишера. Степень сопряженности между отдельными показателями определяли по

коэффициентам корреляции (г) с помощью параметрического метода К. Пирсона, а на малых выборках непараметрическим методом с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при уровне значимости более 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика полиморфизма генов-маркёров артериальной гипертензии у обследованных подростков

Основной подход к изучению роли молекулярно-генетических факторов в развитии АГ связан с выявлением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез заболевания. Для исследования было выбрано 5 генов-кандидатов, полиморфные варианты которых, согласно международным базам данных, ассоциируются с АГ. Мы исследовали гены, связанные с работой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ген ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - АСЕ (I > D), ген рецептора I типа ангиотензина II -AGTR1 (1166А > С), гены ангиотензиногена - AGT Т174М (С> Т) и AGT М235Т (Т>С), а также ген синтазы окиси азота NOS E298D (G > Т). Сравнили распределение частот генетических п^иморфизмов в 3 группах: у обследованных детей с АГ, у взрослых больных АГ и у здоровых взрослых.

Проведенные исследования показали, что всего 7% подростков с АГ имеют неблагоприятный гомозиготный вариант DD гена АПФ в группе, что достоверно меньше, чем среди взрослых больных (33%) и даже здоровых лиц (23,7%) (р < 0,05). Ни у одного ребёнка не встречался неблагоприятный гомозиготный вариант СС гена рецептора I типа ангиотензина II, тогда как число подростков с благоприятным генотипом АА значимо больше (75%), чем среди взрослых больных (48%) и здоровых лиц (55,2%) (р < 0,05). Неблагоприятный гомозиготный вариант гена ангиотензиногена AGT Т174М в группе детей с АГ отмечается только в 7% случаев, что достоверно меньше, чем среди взрослых больных (75,3%) и даже здоровых лиц (69,6%) (р < 0,05), а наиболее распространённым у подростков с АГ является благоприятный генотип СС (75%), который выявляется достоверно чаще в сравнении со взрослыми больными (5,2%) и здоровыми лицами (2,1%) (р < 0,05).

Не выявлено статистически значимых различий частоты встречаемости различных вариантов другого гена ангиотензиногена АСТ М235Т (р > 0,05). Во всех сравниваемых группах преобладает гетерозиготный вариант данного гена, который определяет низкий риск развития заболевания.

В то же время у детей исследуемой группы установлена выраженная предрасположенность к АГ по гену синтазы N0. Число подростков с неблагоприятным вариантом ТТ данного гена в группе с АГ (21,4%) оказалось значимо выше, чем среди здоровых лиц (4,6%), (р <0,05) и достоверно не отличалось от такового среди взрослых больных (7,5%) (р > 0,05).

Таким образом, у большинства обследованных детей с АГ повышенный уровень АД чаще обусловлен наличием неблагоприятного варианта гена синтазы окиси азота, и реже - присутствием генов, отвечающих за работу РААС. Другими словами, у обследованных нами подростков в патогенезе АГ ведущую роль играет генетически обусловленное недостаточное функционирование депрессорной системы организма, и меньшее значение имеет усиление прессорных влияний. Наследственная предрасположенность по генам РААС выявлена лишь у небольшого числа подростков, но, по-видимому, именно у них в дальнейшем происходит стабилизация АГ и трансформация её в гипертоническую болезнь. Это подтверждает и анализ генеалогического анамнеза подростков с различными вариантами генов-маркёров АГ, который показывает, что среди детей с неблагоприятными гомозиготными полиморфизмами генов-маркёров РААС в 2 раза чаще отмечается наследственная отягощённость по данной патологии, чем у подростков с неблагоприятным гомозиготным вариантом гена синтазы N0. Следовательно, при выявлении у ребёнка с АГ наследственной отягощённости по данной патологии можно предположить более вероятное наличие у него неблагоприятных вариантов генов-маркёров РААС.

Характеристика элементного статуса здоровых и больных артериальной гипертензией подростков 13-15 лет

Изучение элементного статуса показало, что среднее содержание большинства элементов у подростков контрольной группы находится в пределах интервалов нормальных значений, однако отмечается избыток натрия, бария, повышенное содержание меди, алюминия при

явном дефиците молибдена, кобальта у всех детей и низком уровне обеспеченности селеном, магнием, цинком.

Содержание натрия в волосах детей группы контроля находится в диапазоне 907,29-1314,5 мкг/г при норме 60-1000 мкг/г. При этом избыток элемента наблюдается в 40% случаев. У 60% уровень натрия находится в верхнем диапазоне референтных значений.

Среднее количество бария в волосах здоровых детей в 2 раза выше верхней границы нормы (0,2-1,0 мкг/г) и равно 2,07 ± 0,3 мкг/г. В 90% случаев уровень содержания бария превышает верхнюю границу нормальных значений.

Уровень меди у 70% детей соответствует значениям верхнего диапазона референтных значений и у 30% - превышает физиологическую норму.

Хотя избытка алюминия у здоровых детей не встречается, в 60% случаев его уровень также соответствует верхнему диапазону референтных значений.

Установлено, что даже максимальное значение уровня магния равняется 50,29 мкг/г, т. е. находится в нижнем диапазоне референтных значений (25-120 мкг/г). Истинный дефицит магния у детей контрольной группы не обнаружен, но в 90% случаев его содержание находилось в диапазоне субоптимальных значений — 26-50 мкг/г. Лишь у 10% детей уровень магния едва достигал средних значений нормы.

Распространенность дефицита селена составляет 20%, в 80% обеспеченность селеном соответствует субоптимальным значениям.

Среднее содержание цинка, как и селена, в волосах здоровых подростков соответствует нижнему диапазону референтных значений.

Таким образом, у здоровых подростков отсутствуют проявления выраженных экотоксикозов и дефицитных состояний, но выявлены латентные отклонения элементного состава волос. Отсутствие грубых изменений у обследованных отобранной нами группы позволяет использовать полученные данные для изучения элементного статуса больных АГ, т. е. может быть объективным контролем с учётом региональных особенностей.

При сравнении элементного статуса здоровых подростков и больных АГ установлено, что при исследуемой патологии формируется дизэлементоз, который характеризуется, прежде всего, увеличением содержания натрия в волосах. Средний уровень этого элемента у детей с АГ равен 1057,71 ± 18,4 мкг/г, что превышает верхнюю границу референтных значений и значимо больше по сравнению с кон-

тролем (1007,09 ± 25,92 мкг/г) (р < 0,05). Ни у одного ребенка содержание натрия не соответствует оптимальным значениям, только в 17% случаев показатели находятся в пределах верхнего диапазона физиологической нормы, а в 83% отмечается избыточное содержание элемента. При сравнении распределения подростков по содержанию элемента выявлено, что в группе с АГ достоверно меньше лиц с физиологически максимальным содержанием натрия (60% в контроле и 17% при АГ) и больше лиц с его избыточным уровнем (40% в контроле и 83% при АГ) (р < 0,05).

Среднее содержание меди у детей с АГ составляет 17,39 ± 0,87 мкг/г, что выше физиологической обеспеченности. При этом у подростков с АГ наблюдается статистически значимое повышение ее концентрации по сравнению с контролем (р < 0,05). Распределение подростков по уровню меди также соответствует повышению ее содержания у детей с АГ, хотя различия в группах сравнения по критерию I1 не являются достоверными (р = 0,07). У 30% обследованных контрольной группы уровень меди в волосах находился в диапазоне 15-29 мкг/г, т. е. выше физиологической обеспеченности, в то время как у подростков с АГ повышенное содержание меди встречалось уже в 60% случаев.

Количество бария в волосах подростков с АГ составляет 2,12 ± ±0,19 мкг/г, что, как и у здоровых детей, превышает верхнюю границу физиологической нормы. В группе контроля наибольшее значение бария равно 4,4 мкг/г, а в группе детей с АГ — 4,92 мкг/г, т. е. более чем в 4 раза выше верхней границы нормы, что говорит о его избыточном поступлении и накоплении.

Среднее содержание алюминия в волосах подростков с диагнозом АГ, как и в контрольной группе, находится в верхнем диапазоне референтных значений (14,76 ±0,66 мкг/г при норме 1-20 мкг/г). Наименьший уровень алюминия у детей с АГ составляет 10,36 мкг/г, а наибольший - 20,79 мкг/г, что превышает верхнюю границу нормы. Эти цифры выше, чем аналогичные показатели в контрольной группе (8,27 и 18,29 мкг/г соответственно). Распределение подростков по содержанию алюминия в волосах сходно в сравниваемых группах, но в группе лиц с АГ в 10% случаев выявлен избыток алюминия, тогда как в контрольной группе избыточного содержания этого элемента не обнаружено.

Обращает на себя внимание статистически значимое увеличение количества свинца в волосах подростков с АГ в сравнении с кон-

трольной группой (р < 0,05), хотя в обеих группах его среднее содержание не выходит за пределы референтных значений (1,51 ±0,088 и 1,6 ±0,05 мкг/г в контроле и в группе лиц с АГ соответственно при норме 0,1-5,0 мкг/г).

Абсолютно у всех подростков с АГ, как и контрольной группы, выявлен дефицит кобальта и молибдена. Ни у одного ребёнка уровень содержания этих элементов не достигал даже нижней границы референтных значений. При этом минимальные значения концентрации кобальта и молибдена у подростков с АГ значительно ниже аналогичных показателей у здоровых лиц (0,0038 и 0,006 мкг/г; 0,00015 и 0,0058 мкг/г соответственно).

Среднее содержание магния в волосах подростков с АГ, как и в контрольной группе, соответствовало нижней границе нормы. Даже максимальный уровень магния едва достигает оптимальных значений и выявляется лишь в 6,7% случаев.

Средний уровень селена и цинка в волосах больных АГ также находится в нижнем диапазоне референтных значений (0,57 ±0,05 и 136,88 ± 9,2 мкг/г соответственно) и не имеет статистически значимых различий с соответствующим показателем в контрольной группе (р = 0,07), но при АГ отмечается тенденция к более низкому их содержанию. Распространённость дефицита селена в группе с АГ составляет 43,3%, у большинства подростков (53,4%) содержание элемента находится в нижнем диапазоне референтных значений и только в 3,3% случаев соответствует оптимальным значениям. При этом у детей с АГ дефицит селена встречается в 2 раза чаще (20 и 43,3% в контроле и в группе с АГ соответственно). Если в группе контроля число детей с низким уровнем обеспеченности цинком составило 10%, то в группе детей АГ - 16,7%.

Содержание в волосах всех подростков кадмия, ртути, мышьяка, серебра, олова, сурьмы находится на невысоком уровне, не выходя за границы допустимых значений, и не различается в сравниваемых группах.

У подростков с АГ проведён корреляционный анализ уровня АД с содержанием основных отклоняющихся элементов. Установлены средние отрицательные корреляции уровня АД с содержанием магния (г = -0,4, р < 0,05) и положительные корреляции - с содержанием натрия (г = +0,3, р < 0,05). Кроме того, выявлены положительные связи средней силы уровня АД с содержанием в волосах токсических элементов (свинец, ртуть) (г= от +0,3 до +0,35, р < 0,05) и слабые отрицательные связи - с концентрацией кобальта (г = -0,2, р < 0,05).

Итак, наше исследование показало усиление проявлений дизэле-ментоза у подростков с АГ, что, несомненно, способствует формированию и прогрессированию заболевания.

На основе современных технологий диагностики состояния здоровья человека, выявляющих патологические полиморфные варианты генов, уже сейчас можно предложить в качестве дополнения к обследованию подростков с АГ определение содержания у них наиболее значимых элементов (натрия, магния, селена, токсических элементов). Нами установлена взаимосвязь между генетическим полиморфизмом и показателями содержания в волосах основных отклоняющихся элементов у обследованных подростков. Привлекает внимание тот факт, что у всех детей с гомозиготными вариантами генов, связанных с работой РААС (гена АПФ и генов ангиотензиногена), определялись наибольшие значения содержания натрия (1211 мкг/г). Сравнение распределения по содержанию натрия в волосах подростков с различными вариантами генов-маркёров АГ продемонстрировало, что избыток натрия встречается у 70,6% детей с благоприятными гомозиготными и гетерозиготными вариантами генов РААС, а у 29,4% содержание элемента соответствует верхней границе нормы, тогда как у детей с неблагоприятными гомозиготными вариантами этих генов избыточное содержание натрия отмечается в 100% случаев, т. е. значимо чаще (р < 0,05). Это подтверждает сопряжённость натриевого гомеостаза с полиморфизмом генов-маркёров РААС.

При сравнении распределения по содержанию селена в волосах подростков с различными вариантами генов-маркёров АГ установлено, что у 31,8% детей с благоприятным гомозиготным и гетерозиготными полиморфизмами гена синтазы N0 отмечается дефицит селена и у 68,2% - нормальное содержание элемента, тогда как среди подростков с неблагоприятным гомозиготным вариантом данного гена распространённость дефицита селена увеличивается до 83,3% (т. е. значимо выше), а нормального его содержания - уменьшается до 16,7% (т. е. значимо ниже) (р < 0,05). Это доказывает взаимосвязь обмена селена, который участвует в синтезе N0, с геном синтазы оксида азота.

Дизэлементоз может быть обусловлен наличием определённых генетических полиморфизмов и в то же время способствует реализации генетических программ развития заболевания. Полученные результаты позволяют рекомендовать для оптимизации АД коррекцию элементного статуса как одного из модифицируемых факторов, влияющих на реализацию генетических программ.

Состояние эмоциональной и когнитивной сфер у подростков 13-15 лет

Стрессовые воздействия умеренной силы и длительности полезны (и даже необходимы) для нормального функционирования организма, однако чрезмерные стрессорные реакции в детском возрасте существенно влияют на метаболизм, иммунитет, физическое развитие и препятствуют успешному обучению в школе (Потягайло Е. Г., Покровский В. М., 2004).

При оценке эмоционального состояния школьников обнаружено, что общий индекс стресса в контрольной и основной группах соответствует высокому уровню и не имеет значимых различий (р > 0,5). В обеих группах эмоциональное напряжение обусловлено, главным образом, гипервосприятием подростками успешности учебного процесса и нарушением взаимоотношений в коллективе. Уровень эмоционального напряжения, соответствующий низкому, не выявлялся ни по одной шкале ни в одном случае как среди детей с АГ, так и среди здоровых подростков. Наиболее часто встречается выраженный и высокий уровень эмоционального напряжения.

У всех подростков выделены следующие характеристики эмоционального состояния в порядке убывания значимости в структуре общего показателя эмоционального напряжения:

- высокая субъективная оценка содержательной стороны деятельности в плане сложности и разнообразия выполняемых учебных задач и недостаточной самостоятельности в принятии решений (У2);

- недостаточность адекватной обратной связи: несвоевременная информация о качестве проделанной работы, получение сведений только о допущенных ошибках, заниженные оценки, недостаток одобрения или поощрения за достигнутые успехи и пр. (УЗ);

- затруднения в протекании психических процессов (трудность в сосредоточении внимания, вспоминании нужной информации) и сниженное общее самочувствие (У4);

- затрудняющие деятельность внешние обстоятельства: напряженные условия учебы, нерациональная организация работы, высокая интенсивность нагрузок, отсутствие времени на отдых (VI);

- признаки психологического истощения: эмоциональная и когнитивная напряженность, снижение общего самочувствия, аккумуляция которых вела к нарастанию чувства тревоги, появлению признаков агрессии, депрессии и нарушению сна (У5).

При проведении корреляционного анализа в группе с АГ установлены положительные связи средней силы между уровнем АД и показателями эмоциональной напряжённости по шкале «субъективная оценка ситуации», оценивающей восприятие школьниками успешности учебного процесса (г = +0,33, р < 0,05), и слабые положительные корреляции АД с уровнем эмоциональной напряжённости по шкале «социальный климат», характеризующей взаимоотношения в коллективе (г= +0,2, р<0,05). При анализе индивидуальных показателей эмоционального состояния подростков было обнаружено, что дети с наиболее высоким уровнем АД имели максимальные значения по тем же шкалам.

Сравнение распределения подростков с различной давностью заболевания по общему показателю эмоционального напряжения показало, что среди детей с продолжительностью АГ более года достоверно чаще (в 62,5%) выявляется высокий уровень стресса по сравнению с подростками с дебютом заболевания (в 35,7%) и реже - выраженный уровень (в 28,1 и 59,3% соответственно) (р<0,05). Следовательно, с увеличением стажа АГ нарастает и эмоциональное напряжение, которое играет одну из ключевых ролей в патогенезе заболевания и способствует его прогрессированию.

Вероятно, у подростков контрольной группы эмоциональное напряжение в определённой степени компенсируется и не проявляется отклонениями АД, тогда как в основной группе высокий уровень стресса наряду с дизэлементозом является фактором, способствующим реализации генетической предрасположенности к развитию АГ.

Особое место в нейропсихологическом тестировании занимает такая психическая функция, как память, которая имеет решающее значение для обучения подростков. У здоровых детей уровень ошибок по всем параметрам слухоречевой, зрительной и двигательной памяти не превышает возрастных нормативных значений. В группе с АГ штрафные баллы при тестировании слухоречевой памяти в сравнении с контролем оказались достоверно выше практически по всем показателям, особенно по параметру «устойчивость следов памяти к интерферирующим воздействиям» и интегральному показателю памяти (р < 0,05). Аналогична ситуация в отношении зрительной памяти. Наиболее высокими оказались штрафные баллы по показателю «объединение различных стимулов в целостную смысловую структуру» и интегральному показателю памяти (р < 0,05). Уровень ошибок по показателям двигательной памяти не различался в сравниваемых группах.

Корреляционный анализ показал, что величина АД у подростков с А Г положительно коррелирует с уровнем ошибок в тестах на память (г от +0,21 до +0,34, р < 0,05). Доказано, что для гипертонической болезни взрослых весьма характерно наличие мнестико-интеллекту-альных расстройств (Андреева Г. Ф., Органов Р. Г., 2002; Бугрова С. Г., 2005; Гарин Д. П., 2008; Захаров В. В., 2007; Zheng W., Aschner М., Ghersi-Egea J. F., 2001). Связь между когнитивными расстройствами и цереброваскулярной недостаточностью носит достаточно сложный характер и обусловлена как сосудистыми, так и ней-родегенеративными изменениями (Севастьянова Е. В., 2008). В некоторых исследованиях установлено снижение когнитивных функций при повышенном АД у детей (Долгих В. В., Рычкова Л. В. и др., 2011; Goldring D., Londe S., Sivakoff М., 1997; Slisker J. et al., 2006). Наше исследование продемонстрировало сходные нарушения при АГ в подростковом возрасте.

Анализ взаимосвязей между различными показателями эмоционального состояния, параметрами памяти и средним содержанием элементов в волосах подростков продемонстрировал, что уровень эмоционального напряжения и количество штрафных баллов при тестировании памяти положительно коррелируют с содержанием токсических и условно-токсических элементов (алюминия, мышьяка, кадмия, серебра, свинца, ртути, бария) (г - от +0,2 до +0,61, р < 0,05) и отрицательно - с содержанием эссенциальных элементов (магния, селена) (г - от -0,2 до -0,6, р < 0,05). Следовательно, состояние эмоциональной и когнитивной сфер зависит от элементного баланса. Полученные результаты доказывают значительную роль многих элементов в нейрометаболических процессах и механизмах адаптации к требованиям обучающей среды. Большинство токсических и условно-токсических элементов вызывают апоптоз нервных клеток, повреждение нейрональных мемран за счёт перекисного окисления липидов, нарушают синтез нейромедиаторов, чувствительность рецепторов к ним и передачу нервных импульсов, тогда как многие эссенциальные элементы, напротив, обладают антиоксидантным, нейропротективным эффектом, участвуют в образовании и активации нейромедиаторов, а также способствуют выведению токсикантов из организма (Кудрин А. В., Громова О. А., 2006).

Корреляции содержания элементов в волосах с показателями памяти обнаружены в контрольной группе, где отклонения в элементном

гомеостазе не столь грубы и, по-видимому, не сказываются на состоянии мнестической функции; тогда как в группе с АГ, характеризующейся более выраженным дизэлементозом, нарушения элементного статуса наряду с собственно заболеванием и высоким уровнем стресса приводят к ухудшению памяти.

Таким образом, в своём исследовании мы установили взаимообусловленность отдельных механизмов развития АГ у подростков. Полученные результаты продемонстрировали, что у детей генетически обусловлено чаще нарушение нитритергического звена патогенеза АГ, ассоциированное с нарушением обмена селена, и значительно реже -ренинангиотензинового звена, сопряженное с отклонениями натриевого гомеостаза. Модифицируемыми факторами, способствующими реализации генетической программы АГ, являются отклонения элементного статуса, которые, в свою очередь, взаимосвязаны с эмоциональным напряжением и когнитивными расстройствами, также способствующими повышению АД. Полученные результаты обуславливают необходимость коррекции элементного статуса для улучшения состояния эмоциональной и когнитивной сферы и предотвращения манифестации генетической предрасположенности к АГ. Это служит обоснованием дополнений к программе обследования и дифференцированного подхода к лечению детей с данной патологией.

ВЫВОДЫ

1. У подростков с первичной артериальной гипертензией установлена высокая частота встречаемости неблагоприятного гомозиготного полиморфизма гена синтазы оксида азота и редкая частота неблагоприятных гомозиготных вариантов гена ангиотензин-конвертирующего фермента, гена рецептора I типа к ангиотензи-ну II и гена ангиотензиногена, что указывает на различные механизмы развития заболевания, связанные чаще с дефицитом де-прессорных и реже - с усилением прессорных влияний.

2. Элементный статус детей 13-15 лет характеризуется низким уровнем обеспеченности кобальтом, молибденом, селеном, магнием, цинком и избытком натрия, бария, алюминия, меди, наибольшее повышение которых выявлено у подростков с артериальной гипертензией.

3. У детей с неблагоприятными гомозиготными вариантами генов-маркёров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы чаще

встречается избыток натрия, а у подростков с неблагоприятным гомозиготным полиморфизмом гена синтазы оксида азота - дефицит селена по сравнению с детьми с благоприятными гомозиготными и гетерозиготными вариантами этих генов.

4. Для всех подростков характерен высокий уровень эмоционального напряжения, который определяется в большей степени гипервосприятием школьниками успешности учебного процесса, нарушением взаимоотношений в коллективе и в меньшей степени - ад-диктивным поведением, а при артериальной гипертензии эти изменения усугубляются по мере увеличения давности заболевания. У этих детей выявлены и нарушения мнестической функции.

5. У подростков с артериальной гипертензией установлены прямые взаимосвязи уровня артериального давления с содержанием натрия, выраженностью эмоционального напряжения, снижения памяти и обратные связи с содержанием магния, при этом выраженность эмоционального напряжения и нарушений мнестической функции имеет прямые корреляции с содержанием токсических и условно-токсических элементов (алюминия, мышьяка, кадмия, серебра, свинца, ртути, бария) и обратные - с содержанием эссенци-альных элементов (магния, селена, хрома).

6. Программа обследования детей с артериальной гипертензией должна включать детальное изучение генеалогического анамнеза по данной патологии, оценку элементного статуса по содержанию натрия, селена, магния, токсических элементов, состояния эмоциональной и когнитивной сфер и генетическое обследование для дифференцированного подхода к их лечению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Участковые педиатры и врачи центров здоровья при сборе анамнеза у подростков с артериальной гипертензией должны уделять особое внимание оценке генеалогического анамнеза с учётом того, что при выявлении наследственной отягощённости по данной патологии более вероятно наличие неблагоприятных вариантов генов-маркёров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а при отсутствии отягощённости - неблагоприятного полиморфизма гена синтазы N0.

2. При подозрении на наличие неблагоприятных вариантов генов-маркёров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы следует

определять содержание натрия в волосах, а при наличии неблагоприятного полиморфизма гена синтазы N0 - содержание селена.

3. Для выявления полиморфных вариантов генов-маркёров заболевания у детей с артериальной гипертензией необходимо проводить генетическое обследование.

4. Рекомендуется осуществлять динамическую оценку состояния эмоциональной и когнитивной сфер у подростков с артериальной гипертензией и при выявлении их отклонений - определять содержание магния, селена, токсических элементов, а также проводить мероприятия по улучшению восприятия школьниками учебного процесса, взаимоотношений в коллективе, слухоречевой и зрительной памяти.

5. Следует использовать дифференцированный подход к лечению детей с артериальной гипертензией с учётом выявленных генетических полиморфизмов, нарушений элементного статуса, состояния эмоциональной и когнитивной сфер.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Состояние мнестической функции и уровень стресса у подростков с артериальной гипертензией / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, Р. Р. Шиляев, И. Ю. Новожилова, Т. Е. Сатарина // Вести. Ивановской медицинской академии. - 2010. - Т. 15, № 2. - С. 51.

2. Сравнительная характеристика показателей элементного гомео-стаза в различных биоиндикаторных средах у подростков с артериальной гипертензией / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, Р. Р. Шиляев // Вести. Ивановской медицинской академии. - 2011. -Т. 16, № 1.-С. 74-75.

3. Элементный гомеостаз у подростков с артериальной гипертензией и его взаимосвязь с состоянием мнестической функции и уровнем стресса / Е.А. Фокина, Т.Р. Гришина, P.P. Шиляев // Вести. Ивановской медицинской академии. -2011. - Т. 16, № 2. - С. 53-58.

4. Элементный статус и его взаимосвязь с показателями памяти и уровня стресса у подростков г.Иваново / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, P.P. Шиляев // Вестник РГМУ. - 2011. - Спец. вып. № 1. -С. 367.

Прочие публикации

5. Изучение уровня стресса и показателей памяти у подростков с артериальной гипертензией / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, Р. Р. Ши-ляев, И. Ю. Новожилова, Т. Е. Сатарина // VI Всероссийский конгресс «Детская кардиология - 2010» : сб. матер. - М., 2010. -С. 185-186.

6. Клинико-лабораторные показатели у детей с артериальной гипертензией при разных формах ожирения / И.Ю.Новожилова, Е.А.Фокина, О.И. Вотякова, P.P. Шиляев, A.B. Панфилова, О. Е. Краснова, О. А. Смирнова // Актуальные проблемы оказания медицинской помощи. - Сборник научных трудов, посвящённых 150 -летию Ивановской областной клинической больницы — 2011.-С. 128-131.

7. Особенности элементного статуса и его взаимосвязь с состоянием памяти и уровня стресса у девушек, страдающих артериальной гипертензией / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, P.P. Шиляев // Вестн. ИвГМА. - 2011. - Т. 16, специальный выпуск. - С. 67-68.

8. Особенности элементного статуса и его взаимосвязь с уровнем стресса и состоянием памяти и у подростков, страдающих артериальной гипертензией / Е. А. Фокина, Т. Р. Гришина, Р. Р. Шиляев// Актуальные проблемы оказания медицинской помощи. -Сборник научных трудов, посвящённых 150-летию Ивановской областной клинической больницы. - 2011. - С. 131-133.

9. Состояние элементного гомеостаза и его взаимосвязь с показателями памяти и стресса у подростков с артериальной гипертензией/ Е. А. Фокина // Материалы 91-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки-2011». - Иваново, 2011. - С. 208.

10. Состояние элементного статуса у подростков г. Иваново и его взаимосвязь с параметрами памяти и стресса / Е. А. Фокина, Р. Р. Шиляев, Т. Р. Гришина, И. Ю. Новожилова // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2011. - С. 902.

11. Структура артериальной гипертензии у подростков 13-15 лет / Е. В. Жиганова, Е. А. Фокина // Материалы 91-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки - 2011». - Иваново, 2011. - С. 193.

12. Типичные дизэлементозы подростков 13-18 лет, страдающих артериальной гипертензией, и способы их коррекции : пособие для врачей / Е. А. Золотова, Т. Р. Гришина, Р. Р. Шиляев. - Иваново, 2011.-16 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

ИДИКС индивидуальная диагностика и коррекция стресса

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ЗОЛОТОВА Елена Александровна

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ-МАРКЁРОВ, ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И КОГНИТИВНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ У ПОДРОСТКОВ С ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ИХ СОПРЯЖЁННОСТЬ С НАРУШЕНИЯМИ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.10. 2011. Формат 60х84'/16.

Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз. ГБОУ ВПО ИГМА Минздравсоцразвития России 153012, Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из проблем века, имеющей высокую распространённость, большую частоту жизнеугрожающих осложнений, ухудшающей качество жизни пациентов и касающейся различных категорий населения [12, 38, 39, 121]. Истоки гипертонической болезни лежат в подростковом1 возрасте [23]. Распространённость артериальной, гипертонии, у подростков значительно варьирует и составляет от 2,4% до 18% [10, 95, 130, 142], нарастая к пубертатному периоду. В дальнейшем артериальное давление остаётся повышенным у 33-42% пациентов, а у 17-25% приобретает прогрессирующее течение [9, 77, 97], трансформируясь^ гипертоническую болезнь и создавая риск грозных осложнений: инфарктов* инсультов и пр.

Артериальная, гипертензия рассматривается как результат взаимодействия факторов окружающей среды и наследственности. Наследственная отягощённость является важным, фактором риска возникновения гипертонической болезни [И]. Ещё в начале XX века Г.Ф.-Ланг указывал на- роль наследственной предрасположенности* в развитии этого заболевания. Однако изучение молекулярно-генетических нарушений при артериальной гипертензии стало возможным лишь в последние годы. Результаты, уже проведённых исследований в этой области свидетельствуют о многообразии генных дефектов и их сочетаний у различных больных. При этом полученные данные весьма противоречивы. Артериальное давление с генетической точки зрения показатель полигенный, и то, что значимость различных генов для определения уровня артериального давления сильно разнится, сомнений не вызывает [134]. Генотипирование позволяет осуществлять раннюю диагностику заболеваний у пациентов без выраженных клинических проявлений патологии, своевременное назначение адекватной терапии, сокращает время подбора препаратов, их дозы, даёт возможность выработки более эффективной схемы лечения [49]. Дальнейшее развитие клинической генетики и генной инженерии позволит, по-видимому, решить многие неясные вопросы этиологии, патогенеза и лечения артериальной гипертензии [50]. Но эта проблема, особенно в- педиатрии, остаётся малоизученной. Существуют исследования, посвященные изучению взаимосвязи генов-маркёров артериальной гипертензии с уровнем артериального давления, признаками ремоделирования сердечно-сосудистой системы [20, 54], но нет работ, рассматривающих взаимосвязь генетического полиморфизма с отклонениями элементного ' гомеостаза как модифицирующего фактора, что позволяет корригировать фармакотерапию. Эта проблема является малоизученной.

Диагностика элементного гомеостаза и основанная на этом коррекция минерального баланса при артериальной гипертензии, в том числе у подростков, - одна из приоритетных проблем педиатрии [56, 110]. Без гарантированной нормализации баланса элементов медикаментозные воздействия недостаточны или безуспешны, так как деформированный минеральный обмен не только.вносит свой вклад в патогенез заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответы на лекарственное воздействие. Артериальная гипертензия как экологическое заболевание сопровождается нарушениями элементного гомеостаза, связанного, в первую очередь, с избытком натрия и низкой обеспеченностью эссенциальными элементами (калием, магнием, селеном и др.) [56]. Несмотря на то, что в ряде исследований показана связь артериальной гипертензии* с отклонениями в содержании отдельных элементов [56, 209], недостаточно работ, в которых дан системный анализ элементного гомеостаза при данной патологии в возрастном аспекте, что делает эту проблему весьма актуальной.

Известно, что основным пусковым фактором в развитии артериальной гипертензии является стресс [46, 90, 98, 114, 121]. В настоящее время накапливается всё больше доказательств того, что тревога, депрессия и некоторые другие психопатологические нарушения являются факторами риска кардиоваскулярной патологии [2, 108, 132, 133]. В то же время, артериальная гипертензия, как и большинство заболеваний, является стрессовым фактором для человека в связи с возникающими, при этом ограничениями, ухудшением качества жизни, необходимостью обследования, лечения и контроля заболевания.

Отклонения» артериального давления отрицательно сказываются* на состоянии когнитивных функции у взрослых [73]» и, прежде всего, памяти [109, 126]. Когнитивные функции имеют большое значение для подростков как для лиц, занимающихся, интенсивной» умственной деятельностью, что касается как их настоящего, так и будущего обучения. Снижение мнестической функции, в свою очередь, может стать дополнительным стрессовым фактором для организма. Память обладает высокой* сензитивностью к изменению функционального состояния- мозга, хорошо изучена в нейропсихологическом контексте с точки зрения связи.различных параметров, её с работой- определенных структур мозга, удобна для количественной оценки, значима в контексте учебной деятельности.

Большой практический интерес представляет проведение исследований степени значимости1^ и взаимосвязи отдельных механизмов развития артериальной гипертензий, что- может служить обоснованием дифференцированного подхода к лечению детей с этой патологией и определяет актуальность данной работы.

Цель научного исследования

Установить сопряжённость, полиморфизма генов-маркеров, эмоциональных и когнитивных отклонений с нарушениями* элементного статуса у подростков с первичной артериальной гипертензией с тем, чтобы обосновать дополнения к программе обследования и дифференцированный подход к лечению детей с данной патологией.

Задачи научного исследования

1. Определить полиморфные варианты некоторых генов-маркёров у подростков с первичной артериальной гипертензией.

2. Дать характеристику элементного статуса подростков 13-15 лет и выявить его особенности у детей с артериальной гипертензией с учётом» полиморфизма генов-маркёров заболевания.

3. Выделить особенности состояния эмоциональной сферы и мнестической функции у здоровых и больных' артериальной гипертензией подростков^ 13-15 лет.

4. Установить взаимосвязь, уровня артериального давления, состояния элементного статуса, мнестической* функции и эмоциональной- сферы у детей с артериальной гипертензией.

5. Обосновать дополнения в программу обследования детей с артериальной гипертензией для дифференцировки подходов к их-лечению.

Научная новизна исследования Доказано взаимообусловленное участие в развитии артериальной гипертензии полиморфных вариантов некоторых генов-маркёров заболевания, отклонений элементного статуса, эмоциональной и когнитивной сферы.

Установлены различия генетических механизмов развития артериальной гипертензии, и показано преобладание частоты неблагоприятного полиморфизма гена синтазы оксида азота у подростков.

Обнаружено наличие дисэлементоза у подростков, проявляющегося как слагаемое дефицита, эссенциальных макро- и микроэлементов, избытка натрия, токсических и условно-токсических микроэлементов. Продемонстрировано усугубление этих изменений при артериальной гипертензии.

У подростков с артериальной гипертензией выявлены нарушения памяти и высокое эмоциональное напряжение, нарастающее по мере увеличения давности заболевания.

Практическая значимость научного исследования Рекомендовано проведение генетических* исследований, для выявления преобладающих наследственных механизмов развития артериальной гипертензии у подростков.

Выделены особенности элементного статуса и сопряжённость их, с генами-маркёрами артериальной* гипертензии; уровнем артериального« давления, эмоциональными- и когнитивными- нарушениями у подростков, и обоснована необходимость их коррекции.

Продемонстрирована нёобходимость оценки мнестической функции, и эмоционального напряжения при увеличении давности заболевания у подростков с артериальной гипертензией.

Обоснованы дополнения к программе обследования и дифференцированный подход к лечению детей с артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту Сопряжённость генетически детерминированных нарушений нитритэргического и ренин-ангиотензин-альдостеронового механизмов артериальной гипертензии, элементного статуса, эмоциональных и когнитивных отклонений^ отражает их взаимообусловленное участие в развитии заболевания у подростков.

Программа обследования детей с артериальной гипертензией должна включать детальное изучение генеалогического- анамнеза по данной, патологии, оценку элементного' статуса по' содержанию натрия, селена, магния, токсических элементов, состояния' эмоциональной и когнитивной сферы и генетическое обследование для.дифференцированного подхода к их лечению.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней педиатрического факультета, кафедры педиатрии ФДППО и кафедры фармакологии^ с клинической фармакологией ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. Выпущено пособие для врачей «Типичные дисэлементозы подростков 13-18 лет, страдающих артериальной гипертензией, и способы их коррекции».

Апробация материалов диссертации

Основные* положения! диссертации доложены на нагУ1 Международной. Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных (Москва, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания у женщин: консилиум специалистов» (Иваново, 2011), научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ГОУ ВПО' ИвГМА Минздравсоцразвития^ России «Неделя науки - 2010», «Неделя науки - 201*1» (Иваново; 2010, 2011).,

Объем и структура работы

Диссертация-изложена на198 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 230 источников (18Ь отечественный, 49 зарубежных). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 29 рисунками*.

ВЫВОДЫ

1. У подростков с первичной артериальной гипертензией установлена высокая частота встречаемости неблагоприятного гомозиготного полиморфизма гена синтазы оксида азота и редкая частота неблагоприятных гомозиготных вариантов гена ангиотензин-конвертирующего фермента, гена рецептора I типа к ангиотензину II и гена ангиотензиногена, что указывает на различные механизмы развития? заболевания; связанные чаще с дефицитом депрессорных и реже - с усилением прёссорных влияний.'

2. Элементный статус подростков 13-15 лет характеризуется низким уровнем обеспеченности кобальтом; молибденом; селеном, магнием, цинком и избытком натрия^ бария, алюминия, меди, наибольшее повышение которых выявлёно у детей с артериальной гипертензией.

3. У детей с неблагоприятными гомозиготными вариантами генов-маркёров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы чаще встречается избыток натрия, а у детей с неблагоприятным гомозиготным полиморфизмом гена синтазы оксида азота - дефицит селена по сравнению; с подростками с благоприятными гомозиготными и гетерозиготными вариантами этих генов.

4. Для всех подростков в период обучения: характерен. высокий уровень эмоционального напряжения, который определяется в большей; степени гипервосприятием успешности; учебного, процесса школьниками, нарушением взаимоотношений; в коллективе и в меньшей степени -аддиктивным поведением, а при артериальной гипертензии эти изменения усугубляются по мере увеличения давности заболевания. У этих детей выявлены и нарушения; мнестической функции.

5. У детей с артериальной гипертензией установлены прямые взаимосвязи уровня артериального давления с содержанием натрия, выраженностью эмоционального напряжения, снижения памяти и обратные связи с содержанием магния, при этом выраженность эмоционального напряжения и нарушений мнестической функции имеет прямые корреляции с содержанием токсических и условно-токсических элементов (алюминия, мышьяка, кадмия, серебра, свинца, ртути, бария) и обратные -с содержанием эссенциальных элементов (магния, селена, хрома).

6. Программа обследования детей с артериальной гипертензией должна включать детальное изучение генеалогического анамнеза по данной патологии, оценку элементного статуса по содержанию натрия, селена, магния, токсических элементов, состояния эмоциональной и когнитивной сферы и генетическое обследование для дифференцированного подхода к их лечению. 1

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Участковые педиатры и врачи центров здоровья должны при сборе анамнеза у подростков с артериальной гипертензией уделять особое внимание оценке генеалогического анамнеза с учётом того, что при выявлении наследственной отягощённости по данной патологии более вероятно наличие: неблагоприятных-; вариантов: генов-маркёров РААС, а; при отсутствии отягощённости — неблагоприятного полиморфизма- гена; cHHTa3biNO; '■■.'''".:

21. При подозрении наличия неблагоприятных вариантов < генов-маркёров? РААС следует определять содержание натрия в волосах, а при наличии? неблагоприятного полиморфизма гена синтазы NO — содержание селена:

3; Для выявления полиморфных вариантов генов-маркёров заболевания у детей с. артериальной- гипертензией выполнять, генетическое: обследование., ^

4. Производить динамическую: оценку, состояния эмоциональной и когнитивной сферы у подростков с артериальной гипертензией и при выявлении их отклонений, - определять содержание магния; токсических элементов; проводить мероприятия по улучшению восприятия-школьниками учебного; процесса, взаимоотношений в коллективе, слухоречевой и зрительной памяти.

5. Осуществлять дифференцированный'; подход к лечению детей» с: артериальной гипертензией с учётом выявленных генетических полиморфизмов; нарушений» элементного статуса; состояния, эмоциональнойикогнитивнойсферы.