Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Значение лучевого лечения в терапии больных неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями с поражением органа зрения

На правах рукописи

Чумаченко Анастасия Игоревна

ЗНАЧЕНИЕ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ И СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ С ПОРАЖЕНИЕМ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

Специальность: 14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2014

005550036

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ильин Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Проценко Светлана Анатольевна, заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России;

доктор медицинских наук Сокуренко Валентина Петровна, заведующая радиологическим отделением № 5 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России.

Ведущее учреждение: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 25 » июня 2014 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и на сайте rrcrst.ru.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук,

профессор

Мус Виктор Федорович

Автореферат разослан

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Злокачественные опухоли орбиты составляют приблизительно 23-27% всех онкологических заболеваний органа зрения [Зотова A.C., 2008; Taban M., Perry J.D., 2007], злокачественные опухоли конъюнктивы и роговицы - около 1% от всех опухолей этой локализации [Бровкина А.Ф., 2002]. На опухоли век приходится примерно 80% от всех новообразований органа зрения [Rosner M., 2007]. В последние годы отмечается увеличение числа пациентов с метастатическим поражением органа зрения до 18,1% [Важенин A.B., 2006]. На экстранодальные неходжкинские лимфомы органа зрения приходится около 812% от всех первичных экстранодальных лимфом [Саакян C.B., 2012].

Существует мало сведений о роли дистанционной лучевой терапии в лечении солидных злокачественных опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза. Имеются разные точки зрения относительно лечения неходжкинских лимфом различных структур органа зрения, но до сих пор не выработан алгоритм лечения и ведения больных с данной патологией. Лечение неходжкинских лимфом и солидных опухолей органа зрения требует комплексного подхода, однако роль лучевой терапии, как конвенциональной, так и конформной с применением 3D методик планирования, в самостоятельном варианте или в комбинации с полихимиотерапией при данных заболеваниях недостаточно изучена. В связи с этим является актуальным продолжение исследований, направленных на изучение роли дистанционной лучевой терапии в лечении больных солидными злокачественными опухолями и неходжкинскими лимфомами с поражением различных структур органа зрения.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения офтальмоонкологических больных путём оптимального применения дистанционной лучевой терапии.

Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучены результаты лучевого и комбинированного лечения больных солидными опухолями и экстранодальными неходжкинскими лимфомами с поражением органа зрения.

2. Оценены непосредственные результаты лучевой терапии больных лимфомами и солидными опухолями в зависимости от локализации очага глазного поражения.

3. Определены частота и тяжесть лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии офтальмоонкологических больных.

4. Изучены непосредственные результаты применения различных режимов фракционирования дозы радиации при лучевой терапии злокачественных опухолей органа зрения.

5. Проанализировано значение ЗО-планирования при конформной лучевой терапии больных с поражением орбиты.

6. Оценена динамика офтальмологических показателей до и после лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые при химиолучевом лечении больных лимфомами с поражением

органа зрения (как первичных пациентов, так и больных рецидивами лимфомы

в различные структуры глаза) показан недостаточный противоопухолевый

эффект современной химиотерапии и решающая роль лучевого лечения в

достижении полного ответа в различные сроки после облучения. Установлена

высокая частота ответа после лучевой терапии больных солидными опухолями

с вовлечением органа зрения, особенно с повышением суточной дозы

облучения; он был неодинаковым по эффективности при поражении различных

структур глаза. Наряду с высокой частотой противоопухолевого ответа у

больных в целом по группе после облучения отмечено улучшение

офтальмологических показателей: повышение остроты зрения, подвижности

глазного яблока, исчезновение экзофтальма. Установлено, что лучевая терапия

4

в условиях ЗБ - планирования способствует снижению лучевой нагрузки на интактный глаз. Режим мультифракционирования дозы радиации позволяет снизить количество ранних лучевых реакций у офтальмоонкологических больных.

Практическая значимость

Состоит в определении роли дистанционной лучевой терапии у офтальмоонкологических больных при опухолях различной гистологической структуры и расширении возможностей практического врача в эффективной лучевой и комбинированной терапии таких пациентов. Лучевое лечение может использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с химиотерапией. Результаты работы позволяют шире использовать лучевую терапию при лимфомах и солидных опухолях с поражением органа зрения в различных режимах фракционирования и улучшить качество жизни больных за счёт восстановления основных зрительных функций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При лечении офтальмоонкологических больных лучевая терапия является важным компонентом терапии. Она способствует значительному увеличению частоты полных ремиссий при неходжкинских лимфомах, высокому объективному ответу при солидных опухолях и нормализации основных офтальмологических параметров.

2. Непосредственная эффективность лучевой терапии на различные структуры неодинакова у офтальмоонкологических больных: более эффективна при облучении век и конъюнктивы и менее - при облучении орбиты.

3. Режимы фракционирования - обычное, среднее, мультифракционирование - имеют различную эффективность при лимфомах и солидных новообразованиях органа зрения.

Апробация и внедрение работы

Работа проведена в рамках плановых тем ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лучевой терапии», г. Санкт-Петербург, 25-26 октября 2012 г., конференция с международным участием «Роль дистанционной и контактной лучевой терапии в лечении онкологических заболеваний», г. Ровно, Украина, 89 ноября 2012г., VI Международный Невский Радиологический Форум, г. Санкт-Петербург, 5-7 апреля 2013г (работа отмечена первой премией в секции аспирантов и молодых учёных). Кроме того, работа «Значение лучевой терапии в комбинированном лечении больных с поражением различных структур органа зрения неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями» в составе авторов: Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., получила диплом номинанта Всероссийской премии в области онкологии ассоциации онкологов России «IN VITA VERITAS» в номинации «Достижение года» подноминации «За достижение в области радиотерапии» за 2013г.

Результаты работы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ «РНЦРХТ» МЗ РФ. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической радиологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова МЗ РФ.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материал изложен на 100 стр. компьютерного текста, иллюстрирован 7 таблицами и 17 рисунками. Список литературы состоит из 185 источников, в том числе 34 отечественных и 151 иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования составили медицинская документация и клинические наблюдения 101 больного злокачественными опухолями с поражением различных структур органа зрения, получавших лучевое и комбинированное лечение в отделении лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в период с 1994г. по 2012г. включительно. Диагноз во всех случаях был подтвержден гистологическим или иммуногистохимическим исследованием. Средний возраст больных составил 60,7 лет (от 22 до 85 лет). Мужчин было 45, женщин - 56. В исследование включены 59 больных (58,4%) экстранодальными неходжкинскими лимфомами с поражением органа зрения и 42 пациента (41,6%) солидными злокачественными заболеваниями органа зрения.

Характеристика больных экстранодальными неходжкинскими

лимфомами

В исследование включены 59 больных (72 пораженных глаза) экстранодальными неходжкинскими лимфомами различных структур органа зрения (орбиты, век, конъюнктивы): 44 первичных больных и 15 - с рецидивами в орган зрения, получавших лечение в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в 19992012 гг. Средний возраст больных составил 59,4 лет. До поступления в наш Центр у всех больных производили биопсию пораженной структуры глаза или частичное удаление новообразования в офтальмологических клиниках.

Из 44 первичных больных (52 пораженных глаза) МАЬТ-лимфома

выявлена у 28 больных, диффузная В-клеточная крупноклеточная - у 9,

фолликулярная — у 5, лимфоплазмоцитарная неходжкинская лимфома - у 2

больных. При I стадии заболевания в опухолевый процесс вовлекалась орбита

(18 больных), конъюнктива (10 больных) или верхнее веко одного глаза (1

больной), при II стадии - орбита в сочетании с шейными лимфатическими

узлами (2 больных), при IV стадии выявили двустороннее синхронное

поражение орбит (2 больных), конъюнктивы (1 больной), поражение обеих

орбит и средостения (1 больной), обеих орбит и печени (2 больных),

7

двустороннее поражение конъюнктивы и лимфоузлов, век и лимфоузлов - по 1 больному, орбиты и костного мозга (1 больной), орбиты и соседних структур (лобная пазуха, решётчатый лабиринт, полость носа) - по 1 больному. У больной IVB стадии выявили поражение орбиты, костей лицевого скелета, лимфоузлов шеи.

26 из 44 первичных больных получали только дистанционную лучевую терапию на очаги поражения, которые в этой группе локализовались в органе зрения. У 18 больных лучевому лечению предшествовала (иммуно)полихимиотерапия в зависимости от международного прогностического индекса в виде 2-6 циклов CHOP (12 больных) или R-CHOP (6 больных). В этой группе пациентов кроме обширных очагов в органе зрения у 2 больных лучевой терапии дополнительно подвергались очаги внеглазного поражения.

Поражение орбиты (орбит) у первичных больных выявили у 30 больных, конъюнктивы или век — 14.

Из 15 больных с рецидивами лимфом (20 пораженных глаз) у 6 была фолликулярная лимфома, у 4 — лимфома MALT-типа, у 2 - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, лимфома низкой степени злокачественности у 2 пациентов, 1 - лимфома мантийной зоны. Рецидивы возникали в срок от 6 месяцев до 9 лет после первичного лечения и локализовались в конъюнктиве одного глаза (2 больных), одной орбиты (7 больных), век одного глаза (1 больной), век обоих глаз (3 больных), обеих орбит (2 пациента).

Из группы 15 больных с рецидивами 12 пациентов получали первичное

оперативное, лучевое лечение на очаги внеглазного поражения, химиотерапию

или сочетание этих подходов в различных клиниках страны. Следует

подчеркнуть, что лучевую терапию на орган зрения ранее до поступления в

ЦНИРРИ (РНЦРХТ) никто из них не получал. По поводу рецидива лимфомы в

нашей клинике всем больным проводили дистанционную лучевую терапию, а у

8 пациентов ей предшествовала полихимиотерапия, проведённая до

8

поступления в Центр. 3 из 15 больных с рецидивами получали первичное лучевое или химиолучевое лечение в Центре, как и последующую лучевую терапию на структуры органа зрения.

В целом по группе, кроме обычного фракционирования (23 больных), у 36 пациентов использовали мультифракционирование дозы: 2 раза в день с интервалом 4 часа 5 дней в неделю с разовой очаговой дозой 1,2 Гр на основную точку учета. Суммарные эквивалентные очаговые дозы на пораженные зоны независимо от режима фракционирования были одинаковыми и составляли 36 Гр, на ранее пораженные зоны при облучении после химиотерапии - 30 Гр.

Характеристика больных солидными злокачественными опухолями В исследование включено 42 пациента гистологически верифицированными солидными злокачественными опухолями с поражением различных структур органа зрения: из них 38 больных местнораспространенными новообразованиями и 4 больных — с метастазами опухолей в орбиту из других органов. Средний возраст больных составил 62,6 лет. 4 пациента с метастазами в орбиту из других органов ранее получали соответствующее локализации первичное специальное лечение по поводу аденокарциномы бронха (2 больных), меланомы кожи и семиномы яичка (по 1 больному). Метастатическое поражение орбиты возникало через 6-60 месяцев после окончания первичного лечения.

Из 38 больных местнораспространёнными опухолями к моменту поступления в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) наблюдали поражение век (18 пациентов) или орбиты (у 20 больных). У 16 больных, кроме глазных поражений было вовлечение рядом лежащих структур: гайморовой, верхнечелюстной или лобной пазухи, решетчатого лабиринта, кожи и мягких тканей лица. Все больные получали дистанционную лучевую терапию в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в период с 1994 г. по 2012 г., включающую облучение структур органа зрения и у 17 больных, кроме того, соседние пораженные анатомические образования. У 15 (39,5%) больных после первичного оперативного лечения в виде резекции

9

новообразования через 3-4 недели проводили лучевую терапию в ЦНИРРИ (РНЦРХТ). Остальные 23 из 38 (60,5%) пациентов получали лучевую терапию по поводу рецидива или прогрессирования с поражением различных структур органа зрения после первичного нерадикального лечения (хирургического с или без химиотерапии) в других клиниках. В основном новообразования были представлены умеренно- и низкорадиочувствительными опухолями (базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокистозный рак и другие).

Лучевую терапию проводили в режиме обычного (21 больной), среднего (12 больных) или мультифракционирования дозы (9 больных): 2 раза в день с интервалом 4 часа 5 дней в неделю с разовой очаговой дозой 1,2-1,5 Гр на основную точку учета до суммарных очаговых доз, эквивалентных 55-70 Гр обычного фракционирования (средняя суммарная очаговая доза 57,6Г±1,3 Гр).

Методики лучевой терапии

Лучевую терапию на очаги поражения проводили на линейных

ускорителях электронов: SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips), Elekta Precise с

энергией 6 МэВ тормозного излучения; SL-20 (Philips), Elekta Precise с энергией

электронов от 4 до 18 МэВ, конформную лучевую терапию осуществляли на

линейных ускорителях электронов Elekta Precise и Elekta Axesse, оснащенных

многолепестковым коллиматором, с энергией 6 МэВ тормозного излучения.

Для дозиметрического планирования у 52 больных лимфомами и 39 пациентов

с солидными новообразованиями органа зрения использовали двухмерную

компьютерную систему COSPO.

При поражении конъюнктивы или век при лимфомах и солидных

опухолях применяли электронное излучение с энергией 4 МэВ на ускорителях

SL-20 (Philips) и Elekta Precise, при поражении орбиты солидными опухолями

использовали электронное излучение 10-18 МэВ. Предлучевую подготовку

перед электронным облучением проводили непосредственно на ускорителе

совместно со специалистами из отдела медицинской физики. Размер поля

выбирали в зависимости от размера опухоли, при этом отступ от края видимого

образования был порядка 1-2 см. Облучение проводили через одно прямое поле

ю

с защитой переднего отрезка глаза свинцовой линзой, которую вводили после местной анестезии за веко, или свинцовым блоком, который устанавливали непосредственно под тубус ускорителя.

При поражении ретробульбарных структур использовали тормозное излучение с энергией 6 МэВ на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips), Elekta Precise и Elekta Axesse. Для увеличения очаговой дозы на поверхности применяли болюс из парафина или пчелиного воска толщиной 5-15мм, а для точности укладки использовали фиксирующие маски из термоплавкого материала. При поражении ретробульбарных структур предлучевую подготовку начинали с изготовления схемы на уровне максимального размера опухоли в поперечном сечении на основании данных рентгеновской компьютерной томографии орбит. После уточнения размеров образования и необходимой области облучения для каждого пациента индивидуально определяли объем облучения так, чтобы минимизировать включение глазного яблока на стороне поражения в поле облучения и по возможности исключить из радиационного поля противолежащий глаз. Вынос центра облучения на кожу (маску) пациента согласно физическим расчетам осуществляли на рентгеновском симуляторе Philips с помощью рентгеноскопии.

У 7 больных лимфомами и 3 пациентов с солидными опухолями

осуществляли конформную лучевую терапию с применением ЗБ-планирования.

Предлучевую подготовку в виде сканирования и получения компьютерных

изображений зоны интереса проводили на компьютерном рентгеновском

томограф-симуляторе Toshiba Aquilon. Иммобилизацию пациентов

осуществляли с помощью подголовников и фиксирующих масок из

термоплавкого материала. В ряде случаев также использовали болюс из

пчелиного воска толщиной 5-15мм. Рентгенвизуализируемые референсные

метки, выставленные на маске на уровне орбит пациента во фронтальной и

сагиттальной плоскостях, были необходимы для воспроизведения укладки во

время сеансов лучевой терапии. Оконтуривание критических структур и

11

мишени проводили на станции «Focal Pro». В критические структуры были включены хиазма, спинной мозг, интактный глаз, оба хрусталика и оба зрительных нерва. Дозиметрическое планирование облучения осуществляли на планирующей станции «ХЮ». В поле облучения включали новообразование орбиты (GTV), с учётом отступа 0,5 см на клинический объем (CTV), 0,5 см - на планируемый объём (PTV). У 2 из 10 больных, которым проводили конформную лучевую терапию, удалось избежать включения всей поражённой орбиты в объём облучения, в то время как при 2В-планировании в объём облучения входила вся орбита у всех больных. Контроль укладки осуществляли с помощью систем рентгеновской визуализации XVI и iVeiwGT. В первые три сеанса лучевой терапии проводили сравнение смещений при укладке по трем осям (горизонтали, вертикали и сагиттали). Оценку качества и выбор плана облучения осуществляли по гистограммам DVH.

Методы оценки результатов лечения и статистической обработки Результаты лечения изучали согласно требованиям ВОЗ и RECIST-критериям, а также критериям Cheson [World Health Organization, 1979; Cheson В. et al., 1999; Eisenhauer E.A. et al., 2009]. Кроме того, определяли офтальмологический статус до и после лечения. Оценка непосредственного эффекта включала офтальмологический осмотр и компьютерную томографию орбит с изучением степени регресса через 1 месяц и 12 месяцев после окончания лечения. Офтальмологический осмотр включал визометрию, биомикроскопию, экзофтальмометрию, измерение полей зрения, тонометрию контактным и бесконтактным методами, офтальмоскопию. Оценивали улучшение или ухудшение остроты зрения, регресс образования, уменьшение или исчезновение экзофтальма, динамику в подвижности глазного яблока, состояние глазного дна. Степень выраженности лучевых реакций выявляли согласно классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака [Сох J. et al., 1995]. При статистической обработке материала использовали критерий

I Стьюдента и углового преобразования Фишера, рассчитывали актуриальную 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость (интервальный метод).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лечення больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами

В группе из 44 первичных больных (52 пораженных глаза) через 12 месяцев у 42 из них после лучевого или комбинированного лечения достигнута ремиссия: у 37 пациентов (88,1%) полная (неопределённая полная) ремиссия, у 5 больных - частичная (11,9%).

В группе из 26 первичных больных, которым проводили только лучевую терапию, непосредственно через один месяц после лечения у 9 (34,6%) получен полный ответ, у 17 (65,4%) - частичный. При оценке через 12 месяцев количество полных (неопределённых полных) ремиссий возросло до 22 (84,6%), частичную ремиссию наблюдали у 4 (15,4%) пациентов (3-е первичным поражением орбиты, 1 - конъюнктивы). Из 17 пациентов с частичным ответом через один месяц после лечения у 13 больных при осмотре через 12 месяцев установлена полная (неопределённая полная) ремиссия, в том числе 4-е первичным поражением конъюнктивы, 9 - орбиты. У 1 больного с двусторонним поражением орбит через месяц после лучевой терапии на правом глазу зафиксирован полный ответ, на левом частичный; при осмотре через год и по данным рентгеновской компьютерной томографии получен полный регресс образования и в левой орбите. Неопределенная полная ремиссия у всех больных отмечена при поражении только орбит.

В группе 18 больных, у которых лучевому лечению предшествовала

химиотерапия, после окончания химиолучевого лечения объективный ответ

был зафиксирован у 16 пациентов; 2 больных не достигли ремиссии,

прогрессировали и умерли на 1 и 2 году наблюдения от экстраглазных

поражений. У этих двух больных с первичным прогрессированием, однако, не

было прогрессирования процесса в органе зрения, подвергавшегося лучевой

13

терапии. Из 16 больных, вошедших в ремиссию, непосредственно после второго этапа лечения (лучевой терапии), т.е. через 4 недели, полная (неопределённая полная) ремиссия была у 7 больных (43,8%), частичная - у 9. У 2 больных с внеглазными очагами после химиотерапии не было поражений в указанных очагах, а сохранялись остаточные образования в органе зрения - в орбитах у одного больного, конъюнктиве обоих глаз - у другого пациента. При оценке через 12 месяцев полную (неопределённую полную) ремиссию наблюдали уже у 15 больных (93,8%). Из 8 больных, перешедших за год наблюдения из частичной в полную (неопределённую полную) ремиссию, 6 пациентов были первично с поражением орбиты, 2 - век и конъюнктивы. В то же время после химиотерапии, т.е. первого этапа лечения, полный ответ был только у 2 из 16 пациентов (12,5%).

По состоянию на 01.08.2013 г. живы в ремиссии 38 из 44 первичных больных, лишь у одной пациентки из 44 (2,3%) возник местный рецидив в органе зрения. В группе лучевой терапии все больные наблюдаются. 6 из 18 первичных больных, получавших химиолучевое лечение, умерли: 1 пациентка в ремиссии от второй опухоли (рак легкого), 5 больных - от рецидивов и прогрессирования лимфомы (внеглазные поражения вне полей облучения).

В группе первичных больных у 40 из 44 (90,9%) больных во второй половине курса облучения при дозах 25-30 Гр отмечены ранние лучевые реакции в виде конъюнктивита I степени, эпидермита кожи век I степени, которые были купированы и не препятствовали продолжению лучевой терапии. У 2 больных развилась незрелая катаракта в сроки 46 и 60 месяцев после проведения лучевой терапии и синдром «сухого глаза» у 3 пациентов. Таким образом, поздние лучевые осложнения были у 5 и 44 (11,4%) первичных пациентов.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость 26 первичных больных, получавших только лучевую терапию, составила 100% и 95,2±4,9% соответственно; общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость 18 первичных больных с химиолучевым лечением была 87,0±8,7% и 79,3+14,4%

14

соответственно. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость первичных больных составила 94,5±3,8% и 85,2+9,0% соответственно.

У 4 из 15 (20 поражённых глаз) пациентов с рецидивами лимфомы, которые получали только облучение, у всех достигнута ремиссия через месяц поле него: полная — у 2 пациентов, частичная - у 2 больных. У всех 11 больных, которые получали химиолучевое лечение по поводу рецидива, после этапа лекарственного лечения получен только частичный ответ. Последующая лучевая терапия приводила к полной или неопределенной полной ремиссии у всех 11 больных с комбинированным лечением. При наблюдении через 12 мес. у всех 15 больных (100%) установлена полная или неопределенная полная ремиссия, т.е. регресс образования продолжался в последующий год наблюдения; повторных глазных рецидивов не было.

Ранние лучевые реакции в виде конъюнктивита и сухого эпидермита I степени наблюдали у 14 из 15 больных; перерыва в лечении не требовалось. Поздние осложнения наблюдали у 1 больной в виде синдрома «сухого глаза». Общая 5-летняя выживаемость 15 больных с рецидивами в орган зрения от начала лечения этого рецидива составила 75,0+28,0%. Средняя продолжительность жизни больных от начала лечения рецидива до последнего контакта с ними 31,5±7,7мес., умерших больных - 22,0±5,7мес.

Как в целом по группе 59 пациентов, так и у первичных больных через 1 месяц после лучевой терапии частота полного (неопределённого полного) ответа была одинаковой при разных режимах облучения. Однако, при рецидивах не было зарегистрировано вообще полных (неопределённых полных) ответов при облучении 2 раза в день, тогда как при обычном фракционировании у 4 из 10 (40%) больных был достигнут полный (неопределённый полный) локальный контроль (р<0,05). Ранние лучевые реакции легкой степени наблюдались у всех 13 больных (100%) при облучении в режиме обычного фракционирования и у 27 из 31 (87,1%) больных в режиме мультифракционирования (р=0,02).

В целом по группе 59 больных частота полного локального контроля лимфомы орбиты составила 25,6% (10 из 39 больных), а конъюнктивы или века 50,0% (10 из 20 пациентов) (р=0,02). Однако, в дальнейшем в течение года у большинства больных (у 53 из 59 пациентов, 89,8%) происходил постепенный регресс новообразований всех структур глаза.

Результаты лечения больных солидными злокачественными опухолями

После лучевой терапии объективный ответ был зафиксирован у 38 из 42 (90,5%) пациентов; из них у 16 (42,1%) - полный местный ответ, 22 (57,9%) -частичный местный ответ. Стабилизация была отмечена в 4 наблюдениях (9,5%). Из 4 больных с метастазами опухолей в орбиту у 2 пациентов раком легкого зафиксированы полный или частичный ответ при суммарной очаговой дозе у обоих соответственно 50 Гр и 51 Гр в условиях обычного фракционирования и мультифракционирования (по 1,5 Гр х 2 раза в день через 4 часа) соответственно. У больного меланомой кожи выявлена стабилизация опухоли в орбите при дозе экв. 65 Гр (при облучении в режиме мультифракционирования), а у больного семиномой яичка был полный ответ при суммарной очаговой дозе 40,8 Гр (также при облучении в режиме мультифракционирования — 1,2 Гр 2 раза в день).

Из 38 больных местнораспространёнными опухолями объективный ответ отмечен у 35 (92,1%) больных, из них полный - у 14 (40,0%) пациентов, частичный - у 21 (60,0%) больных. Непосредственно после облучения 18 больных с вовлечением только век, век и соседних структур, век и орбиты у всех (100%) отмечены полная или частичная ремиссия, а при лучевой терапии 24 пациентов с поражением орбиты или орбиты и соседних структур у 20 из них (83,3%) зарегистрирован ответ на лечение (р<0,01).

После проведения лучевой терапии в режиме обычного фракционирования у

18 из 21 (85,7%) больного получены полный или частичный ответ, в режиме

мультифракционирования - у 8 из 9 (88,9%), в режиме среднего

фракционирования у всех 12 (100%) пациентов. Суммарно облучение с

16

повышенной суточной дозой — режимы среднего и мультифракционирования — было более эффективным (ответ у 20 из 21 больного, 95,2%), чем стандартный режим лучевой терапии (р<0,01).

При лучевой терапии не отмечено тяжелых лучевых осложнений. Ранние лучевые реакции определяли у 36 из 42 (85,7%) больных только I (27 больных) и II степени (9 больных), и, как правило, не требовали перерыва в лечении. Суммарно в группах среднего и обычного фракционирования частота лучевых реакций была достоверно выше, чем таковая у больных, получавших облучение 2 раза в день: 10 из 12 (83,3%) больных, 20 из 21 (95,2%) и 6 из 9 (66,7%) больных, соответственно, р=0,05.

Общая 3- и 5-летняя выживаемость 38 больных местнораспространенными опухолями после лучевой терапии составила 78,3±7,5% и 64,2±12,8% соответственно, а при оценке этого показателя с начала первичного лечения -91,5±5,4% и 82,3±8,6% соответственно.

Результаты применения конформной лучевой терапии У 10 из 101 больного использовали конформную лучевую терапию с применением ЗО-планирования: 7 больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами, 3 - солидными опухолями. У всех 10 больных было поражение орбиты.

Из 7 больных лимфомами орбиты 5 - первичных, 2-е рецидивами в орган зрения. Из 5 первичных больных у 2 проводили только лучевое лечение, у 3 - химиолучевое лечение. Из 2 пациентов с рецидивами в орган зрения 1 больная получала только лучевую терапию по поводу рецидива, у 1 лучевому лечению предшествовала химиотерапия в виде 2 циклов по схеме «СНОР».

Облучение больных лимфомами проводили в режиме обычного фракционирования (3 пациента) и мультифракционирования дозы (4 пациента). У больных солидными опухолями в режиме обычного фракционирования (1 пациент), у 2 - в режиме среднего фракционирования.

У всех 7 больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами

получен объективный ответ: 1 - полный ответ, 5 - частичный. У 1 больной уже

17

после проведения химиотерапии был получен полный ответ, который сохранялся после лучевой терапии. При ЗО-планировании средняя доза на передний отрезок облучаемого глаза составила 28,9±3,1 Гр, на задний отрезок -31.8±1,8 Гр, на интактный глаз - 1,7±0,2 Гр. В контрольной группе больных с 2В-планированием средняя доза на передний отрезок облучаемого глаза составила 24,6±5,3 Гр, на задний отрезок - 33,4±4,2 Гр, на интактный глаз -8,9±1,7 Гр, различия доз на интактный глаз достоверны (р<0,05).

У всех 3 больных солидными опухолями получен объективный ответ: 2 — полный ответ, 1 — частичный. Доза на передний отрезок облучаемого глаза составила 58 Гр, 60 Гр, 62 Гр, на задний отрезок 50 Гр, 60 Гр, 62 Гр; на интактный глаз у всех больных по 2 Гр. При этом в контрольной группе доза на передний отрезок облучаемого глаза составила 60 Гр, 62 Гр, 70 Гр; на задний отрезок 60 Гр, 62 Гр, 70 Гр; на интактный глаз 3 Гр, 10 Гр, 18 Гр.

Лучевые реакции наблюдались у 6 из 10 при ЗО-планировании, у 7 из 10 больных в контрольной группе. Все лучевые реакции были 1-2 степени тяжести, не требовали перерыва в лечении. Поздние лучевые осложнения при ЗО-планировании наблюдали у 1 больного лимфомой в виде синдрома «сухого глаза», при 2П планировании также у 1 больного в виде незрелой катаракты.

Офтальмологический статус больных злокачественными

опухолями с поражением органа зрения

Офтальмологический статус в полном объеме был прослежен у 80 из

101 больного. Из 80 больных повышение остроты зрения после проведённого

лечения отмечалось у 15 пациентов лимфомами (33,3%) и у 9 солидными

опухолями (25,7%). Ухудшения зрения у больных лимфомами не отмечено ни в

одном случае; у больных солидными опухолями острота зрения, сниженная в

связи с лучевыми реакциями, восстанавливалась после окончания лучевой

терапии. Ограничение подвижности глазного яблока, степень которого

уменьшилась после лечения, выявлено у 20 больных лимфомами и 13

пациентов солидными опухолями. Движения глаза в полном объёме и до и

после лечения наблюдали - у 25 и 17 больных лимфомами и солидными

18

опухолями соответственно. Экзофтальм уменьшился после лечения у всех 16 больных (100%) (8 больных лимфомами и 8 больных солидными опухолями). Патологическое образование в конъюнктивальном своде или веках полностью регрессировало после лечения у всех 34 больных (100%), из них 26 пациентов с лимфомами органа зрения, 8 - солидными образованиями.

ВЫВОДЫ

1. У первичных больных лимфомами в группе комбинированного лечения лучевая терапия способствует более чем трёхкратному увеличению частоты полного ответа: 12,5% после химиотерапии и 43,8% после дополнительного лучевого лечения. При оценке через 12 месяцев частота полной (неопределённой полной) ремиссии в группах только лучевого или химиолучевого лечения больных лимфомами была одинаково высока - 84,6% и 93,8% (р>0,1). При этом достигнуты высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости: 94,5%±3,8% и 85,2%±9,0% соответственно.

2. В группе больных солидными опухолями с поражением органа зрения объективный ответ непосредственно после лучевой терапии получен в 90,5%. Наиболее эффективным оказалось облучение век и соседних структур, век и орбиты (100% полных или частичных ремиссий), у меньшего (82,6%) количества пациентов достигнут ответ при поражении орбиты или орбиты и соседних структур.

3. Лучевые реакции и осложнения при облучении офтальмоонкологических больных были 1-П степени, купировались, и, как правило, не препятствовали продолжению лучевой терапии. Режим мультифракционирования способствовал снижению количества ранних лучевых реакций.

4. При лимфомах частота полного ответа непосредственно после облучения в целом по группе была выше при поражении конъюнктивы или века, чем таковая при вовлечении орбиты (50,0% и 25,6% соответственно, р=0,02). Однако, при оценке через 12 месяцев у большинства больных лимфомами

— 53 и 59 (89,8%) — происходил постепенный регресс новообразований всех структур глаза и эти различия уже не выявлялись.

5. У пациентов с поражением органа зрения солидными опухолями применение лучевой терапии с повышенной суточной дозой (среднее или мультифракционирование) приводит к большей частоте ремиссий, чем при обычном фракционировании. При лимфомах различий в частоте локального контроля при обычном и мультифракционировании не выявлено.

6. Преимуществом ЗО-планирования лучевой терапии по сравнению с традиционным у больных с поражением орбиты независимо от морфологического вида опухоли является возможность снизить лучевую нагрузку на интактный глаз.

7. После проведения лучевой терапии ухудшения офтальмологических показателей не было ни у одного больного как при лимфомах, так и при солидных новообразованиях. Напротив, у 24 из 80 (30,0%) обследованных пациентов отмечено повышение остроты зрения; у 33 из 80 (41,3%) улучшалась подвижность глазного яблока, у всех 16 (100%) пациентов с экзофтальмом и у всех 34 (100%) больных с патологическими образованиями в конъюнктивальном своде или веках происходило исчезновение указанных признаков опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лучевая терапия может быть эффективно использована в самостоятельном варианте при локальных поражениях структур органа зрения - веки, конъюнктива, орбита - у больных лимфомами, а также при солидных новообразованиях.

2. У больных солидными опухолями с вовлечением органа зрения оправдано использование режима облучения с повышением суточной дозы (мультифракционирование или среднее фракционирование).

3. Для уменьшения лучевой нагрузки на интактный глаз целесообразно

применять ЗО-планирование и конформную лучевую терапию.

20

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

¡.Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В., Карягина А.И. Использование лучевой терапии при комбинированном лечении первичных и метастатических солидных опухолей с поражением органа зрения. // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб.-2-5 апреля 2011.-С.42.

2. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Урбанский А.И., Тришкина Е.В. Электронно-фотонная терапия злокачественных опухолей с поражением органа зрения. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - Т.57. - №5. - С.37-41.

3. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., Ларинов Д.В. Значение дистанционной лучевой терапии при неходжкинских лимфомах с поражением органа зрения. // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т.5. - №4. - С.323-327.

4. Карягина А.И., Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Динамика офтальмологического статуса больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения при лучевом и химиолучевом лечении. // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». - Санкт-Петербург. - 25-26 октября 2012. - С.33.

5. Грачева A.B., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Ильин Н.В. Лучевые реакции и осложнения при лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения. // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». - Санкт-Петербург. - 25-26 октября 2012. - С.23-24.

6. Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., Ильин Н.В. Непосредственные и отдалённые результаты лучевой и химиолучевой терапии больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами

(ЭНХЛ) с поражением органа зрения. // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». - Санкт-Петербург. - 2526 октября 2012.-С. 19-20.

7. Ильин Н.В., Карягина А.И., Виноградова Ю.Н., Урбанский А.И. Значение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при лечении больных местнораспространенными и метастатическими солидными опухолями с поражением органа зрения. // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - 5-7 сентября 2012,-Астана. - С.400.

8. Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., Ильин Н.В. Роль электронно-фотонной лучевой терапии в лечении больных лимфомами с поражением органа зрения. // Научно-практический журнал «Вестник гематологии». - 2012. - Т. 8. - №4. - С.8.

9. Карягина А.И., Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Роль электронно-фотонной терапии (ЭФТ) при лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) и солидными опухолями с поражением органа зрения. // Сборник научных работ Международного VI Невского радиологического форума. - СПб. - 5-7 апреля 2013. -С.171-172.

10. Карягина А. И., Виноградова Ю. Н., Ильин Н. В. Оценка методик планирования и результатов конформной лучевой терапии при лечении злокачественных опухолей органа зрения. // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Инновации в современном федеральном мультидисциплинарном медицинском научном центре» К 95-летию со дня основания Центра. - СПб. - 24-25 октября 2013.-С.108-109.

Подписано в печать 23.04.14 Формат 60х84,/]6 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ 02/05 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)