Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Значение лучевой терапии при химиолучевом лечении больных неходжкинскими лимфомами

На правах рукописи

ВИНОГРАДОВА Юлия Николаевна

ЗНАЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ ¿2

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЯКЕ) 2015

Санкт-Петербург - 2014

005558327

005558327

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

Корытова Луиза Ибрагимовна — Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ткачев Сергей Иванович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, заведующий отделом радиационной онкологии.

Труфанов Геннадий Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны РФ, профессор кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики.

Новиков Сергей Николаевич - доктор медицинских наук, ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения РФ, ведущий научный сотрудник отдела радиационной онкологии и лучевой диагностики.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии» Министерства здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится «25» февраля 2015 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ

по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте центра — www.rrcrst.ru/dissertacionnye-issledovaniya/

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Мус Виктор Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это гетерогенная группа из более чем 60 злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу (Поддубная И. В., 2005). Наиболее часто встречаются и интенсивно изучаются диффузная крупноклеточная В-клеточная (ДВКЛ), фолликулярная (ФЛ) и экстранодальные лимфомы (ЭНХЛ). Многие десятилетия XX века лучевая терапия лимфом занимала ведущее место в лечении этой категории больных, но в связи с бурным и эффективным развитием химио- и таргетной терапии роль лучевого лечения при различных видах лимфом становится менее определенной и неясной во многих клинических ситуациях. В России единственное большое исследование о значении лучевой терапии у больных НХЛ выполнено почти 20 лет назад (Сотников В. М., 1996). В последние годы активно совершенствуются методики лучевой терапии в общей онкологии (Трофимова О.П., Ткачев С.И., Юрьева Т. В., 2013). Лимфомы являются высокочувствительными к ионизирующим излучениям новообразованиями, поэтому изучение места лучевой терапии, ее значения в эпоху современного лекарственного лечения представляется актуальным и важным, учитывая и то обстоятельство, что результаты химиотерапии даже при использовании современных лекарственных препаратов не всегда являются обнадеживающими. Недостаточно исследованы возможности внедрения технологий лучевой терапии в алгоритм лечения лимфом в условиях облучения пораженных зон, роль фракционирования в непосредственном противоопухолевом эффекте и в снижении лучевых осложнений, значение разных видов излучений, новых диагностических подходов в мониторировании течения заболевания. Кроме того, недостаточно изученными являются психологические особенности больных лимфомами на разных этапах болезни.

Цель исследования — повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения больных НХЛ путем рационального применения и совершенствования методик лучевой терапии.

Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Оценена непосредственная эффективность, частота и характер лучевых реакций и отдаленные результаты при химиолучевом лечении больных ДВКЛ в условиях обычного фракционирования (ОФ) и мультифракционирования (МФ).

2. Определена непосредственная эффективность, частота и характер лучевых реакций и отдаленные результаты при химиолучевом лечении больных ФЛ в условиях ОФ и МФ.

3. Проведен анализ непосредственной эффективности, лучевых реакций и отдаленных результатов при химиолучевом лечении больных первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ПМВКЛ) в условиях ОФ и МФ.

4. Усовершенствована методика и установлена роль лучевой терапии электронами в лечении локальных и генерализованных ЭНХЛ с первичным поражением кожи при тотальном или локальном ее вовлечении.

5. Определена эффективность локальной лучевой терапии и режимов фракционирования при первичных ЭНХЛ с поражением структур органа зрения или желудка.

6. Разработан и апробирован способ профилактики местных острых лучевых реакций при облучении больных НХЛ с поражением органа зрения с применением гидрогелевого материала «Колетекс-гель».

7. Установлено значение лучевого лечения и режимов фракционирования в качестве паллиативного метода или компонента радикальной терапии больных множественной миеломой и плазмоцитомой.

8. Изучена роль ПЭТ всего тела с 18Р-ФДГ в оценке стадирования и эффективности лечения больных ДВКЛ, ПМВКЛ и лимфомами желудка.

9. Исследованы особенности отношения к болезни пациентов с НХЛ на различных этапах заболевания.

Научная новизна

1. Получены данные о повышении частоты локального контроля опухоли после лучевого компонента химиолучевого лечения больных ДВКЛ, ПМВКЛ, ФЛ и лимфомами желудка, который способствует удовлетворительным результатам при отсутствии серьезных лучевых осложнений.

2. Впервые продемонстрированы результаты лучевой терапии различных видов лимфом при МФ и показаны недостатки и преимущества такого подхода.

3. Разработаны и избирательно использованы эффективные методики лучевой терапии ЭНХЛ с поражением кожи, органа зрения, желудка, а также плазмоклеточных опухолей (миеломы и плазмоцитомы) с конкретным указанием вида ионизирующего излучения, объема облучения, режима фракционирования.

4. Разработан и апробирован новый метод профилактики острых лучевых реакций при лучевой терапии больных лимфомами органа зрения.

5. Показано значение применения ПЭТ-исследования с 18Р-ФДГ при ряде лимфом и установлена важная роль отсутствия метаболической активности опухоли после лучевого лечения и ее соответствие полной ремиссии.

6. Впервые подробно изучены особенности отношения к болезни пациентов НХЛ на различных этапах заболевания. В целом в работе впервые доказана необходимость избирательного применения современных

методов и подходов в лучевой терапии при комбинированном лечении

широкого спектра НХЛ.

Теоретическая и практическая значимость. Рациональное применение различных методов лучевой терапии в зависимости от вида лимфом позволило получить удовлетворительные непосредственные и отдаленные результаты в условиях отсутствия серьезных лучевых осложнений. Полученные данные обеспечивают конкретный выбор рационального радиотерапевтического подхода в терапии лимфомы определенного вида с учетом вида излучения, фракционирования и объема облучения. Представленные результаты указывают на равнозначность в плане противоопухолевого ответа ОФ и МФ при изученных видах лимфом, на преимущество среднего фракционирования (СФ) при лечении костных поражений плазмоклеточных новообразований. Показана целесообразность применения ПЭТ-исследования с 18Р-ФДГ на всех этапах наблюдения и лечения ДВКЛ, ПМВКЛ и лимфом желудка. Разработанная методика профилактики острых лучевых реакций путем использования «Колетекс-геля» позволяет при лучевом лечении больных лимфомами органа зрения избежать серьезных лучевых реакций и уменьшить частоту конъюнктивитов. Облучение электронами лимфом кожи часто является единственным методом помощи этой тяжелой категории пациентов с рефрактерностью к химиотерапии, набор препаратов которой при этой патологии и так ограничен. Симптоматическая и радикальная лучевая терапия множественной миеломы и плазмоцитом при очаговых поражениях костей, мягких тканей и органов существенно улучшает непосредственные результаты современного лекарственного и хирургического лечения. Наконец, выявленные особенности отношения к болезни у пациентов с НХЛ на различных этапах клинического течения позволяют лечащему врачу помочь выйти больному из критических ситуаций. Методы лучевой терапии НХЛ могут быть реализованы с помощью радиотерапевтической техники,

широко представленной в профильных онкологических учреждениях Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лучевая терапия является важным компонентом химиолучевого лечения лимфом в условиях применения рациональных видов излучения, оптимальных разовых и суммарных очаговых доз, объемов облучения, ограниченных первичными или остаточными очагами. Она способствует повышению частоты полного ответа, удовлетворительным отдаленным результатам, сочетающимися с отсутствием серьезных лучевых реакций и осложнений.

2. У больных НХЛ эффективны различные виды дистанционной лучевой терапии. При первичном поражении тотальное или локальное облучение электронами кожи является важным и часто единственным методом лечения этой категории больных. При первичных лимфомах структур органа зрения лучевое лечение в самостоятельном варианте или в сочетании с химиотерапией приводит к стойким и хорошим непосредственным и отдаленным результатам независимо от режима фракционирования.

3. Режим МФ не имеет существенных преимуществ перед ОФ дозы при ДВКЛ, ПМВКЛ, ФЛ и лимфомах желудка, но при лимфомах органа зрения сопровождается уменьшением частоты лучевых реакций.

4. Лучевая терапия в эру современного лекарственного лечения эффективна с радикальной целью для солитарной плазмоцитомы кости и экстраоссальной плазмоцитомы, а с симптоматической — для множественной миеломы при установленных оптимальных режимах фракционирования.

Апробация работы. Работа проведена в рамках плановых тем ФГБУ

«Российский научный центр радиологии и хирургических технологий»

Минздрава России.

Результаты исследования доложены и обсуждены на: IV съезде онкологов стран СНГ (28 сентября - 01 октября 2006 г., Баку, Азербайджан); Научной конференций «От лучей Рентгена — к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире ренттенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» (810 октября 2008 г., Санкт-Петербург); Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли кожи и мягких тканей» (2009, Санкт-Петербург); III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика» (21-25 июня 2010 г., Москва); Невских радиологических форумах в 2007, 2009, 2011, 2013 и 2014 гг., Санкт-Петербург); Научно-практической конференции с международным участием «Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment» (14-15 октября 2010 г., Киев, Украина); Научно-практической конференции молодых ученых "Современные проблемы гематологии и трансфузиологии" (2011 г., Санкт-Петербург); Международной конференции по новым технологиям лучевой терапии (6-7 ноября 2011 г. Ровно, Украина); Научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лучевой терапии» (25-26 октября 2012 г., Санкт-Петербург); Интерактивных форумах экспертов «Лимфорум» (21-22 августа 2013 г., Ереван, Армения и 22-23 августа 2014 г., Сочи, Россия). Кроме того, работы «Лучевая терапия электронами больных лимфомами кожи» и «Значение лучевой терапии в комбинированном лечении больных с поражением различных структур органа зрения неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями» в составе авторов: Ильин Н. В., Виноградова Ю. Н., Карягина А. И., Грачева A.B. — получили дипломы номинантов Всероссийской премии в области онкологии ассоциации онкологов России «IN VITA VERITAS» в номинации «Достижение года» (подноминация «За достижение в области радиотерапии») за 2011 и 2013 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, из них 13 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 4 главы в книге «Лимфомы» (под общей редакцией академика РАМН А. М. Гранова и профессора Н. В. Ильина), осуществлено научное редактирование этой книги.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы используются в практической работе отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ (197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70), в учебном процессе кафедры клинической радиологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова МЗ РФ (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41). Разработаны практические рекомендации по применению лучевой терапии при конкретных видах НХЛ.

Личный вклад автора. Автором обоснована актуальность и необходимость проведения научно-исследовательской работы, проанализированы результаты исследований, выполненных в России и за рубежом. Лечение абсолютного большинства вошедших в исследование пациентов, включая планирование и реализацию лучевой терапии, проведение иммунохимиотерапии, а также наблюдение за ними осуществлено лично автором. Непосредственно автором проведена статистическая обработка материала и анализ полученных данных. На основании результатов самостоятельного научного исследования автором разработаны и зарегистрированы в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Тотальное облучение кожи электронами у больных лимфомами кожи» (разрешение ФС №2011/287 от 15.09.2011 г.) и 2 патента: «Способ

тотального облучения поверхности тела пациента» (патент на изобретение № 2440162 от 20.01.2012 г.) и «Способ лечения лимфом органа зрения» (патент на изобретение №20104132/14 (006042) от 22.01.2014 г.)

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы. Материал изложен на 204 страницах компьютерного текста, содержит 24 таблицы, 36 рисунков.

Список литературы содержит 285 источников (60 отечественных и 225 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Материал исследования составили результаты лечения и данные наблюдения 350 больных HXJII-IV АВ стадии, получавших только лучевое или комбинированное (химиолучевое) лечение в отделении лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ в 1998-2013 гг. включительно. Средний возраст пациентов составил 50,0 (от 18 до 88 лет); мужчин было 167 (47,7%), женщин - 183 (52,3%). В соответствии с поставленными задачами в исследование включили больных ДВКЛ (нодальные формы), ФЛ, ПМВКЛ, ЭНХЛ с первичным тотальным или локальным поражением кожи, или структур органа зрения, или желудка; пациентов с плазмоклеточными опухолями (множественной миеломой и плазмоцитомой). Лучевую терапию проводили на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips), Elekta Precise с энергией 6-15 МэВ в разных режимах фракционирования. При ряде видов лимфом изучали роль ПЭТ всего тела с 18Р-ФДГ при стадировании и оценке эффективности лечения. Кроме того, определяли возможности профилактики местных реакций и осложнений при лучевой терапии больных НХЛ с поражением

органа зрения путем использования полимерных гидрогелевых биодеградируемых материалов Колетекс-гель-ДНК и Колетекс-гель-ДНК-Л (производства ООО «Колетекс»). В исследование также включены данные изучения психологических особенностей отношения пациентов НХЛ к болезни на различных этапах наблюдения и лечения (совм. с к. п. н. Е. В. Пестеровой).

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. В

исследование включено 86 первичных больных ДВКЛ 1-1V стадии в возрасте 18-83 лет (средний возраст - 45,0 + 1,3 лет), мужчин - 39, женщин - 47, получивших комбинированное химиолучевое лечение в период 2000-2012 гг. в ЦНИРРИ (РНЦРХТ). Медиана наблюдения всей группы составила 42,0 мес. (5-120 мес.). 3 и более лет прослежено 46 (53,5%) больных. Исходно крупные очаги (> 10см) выявлены у 18 (20,9%) больных, экстранодальные поражения при 1-Н стадии — у 10 пациентов (все с очаговыми поражениями легкого или перикарда). Согласно адаптированному к возрасту Международному прогностическому индексу (МПИ) 20 (23,3%) больных входили в группу низкого, 36 (41,8%) пациентов - промежуточного и 30 (34,9%) больных -высокого риска раннего прогрессирования. В качестве первой линии терапии преимущественно использовали схему 11-СНОР-21 (3-8 циклов - 52 пациента, 60,5%); у 32 больных - СНОР-21; у 2 больных - МАСОР-В. У 4 больных в гематологических центрах Санкт-Петербурга первую стандартную линию лекарственного лечения в связи с ее недостаточной эффективностью дополняли высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток с последующей лучевой терапией в РНЦРХТ.

Лучевую терапию проводили: при ранних стадиях - на первично пораженные зоны независимо от эффекта химиотерапии, а при Ш-1У стадии - на остаточные образования, селезенку при ее поражении, первично крупные и экстранодальные очаги в сроки через 4-5 недель после полихимиотерапии по принципам и границам согласно концепции облучения

пораженных зон на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips) и Elekta Precise тормозным излучением 6-15 МэВ в двух режимах фракционирования - ОФ (2 Гр ежедневно 5 дней в неделю) или МФ - 1,21,35 Гр 2 раза в день через 4 часа 5 дней в неделю до суммарных очаговых доз 30-40 Гр (по 43 больных в каждой группе). Кроме того, 18 больным (20,9%) проводили поддерживающую терапию ритуксимабом в режиме 1 раз в 2 месяца в течение 1,5-2 лет после химиолучевого лечения, средний срок наблюдения этой группы составил 57,0 мес. (21-99 мес.). 45 больным проводили ПЭТ с 18Р-ФДГ всего тела (80 исследований): 19 - до лечения; 34 - через 3-4 недели после 3-4 циклов химиотерапии; 25 - после этапа лучевого лечения не ранее, чем через 3 месяца; 2 больным - по поводу рецидива заболевания. Показатели периферической крови изучали до начала лечения, до лучевой терапии, в процессе и непосредственно после курса облучения.

Фолликулярная лимфома. В период 2000-2012 гг. комбинированное (химиолучевое) лечение получил 31 первичный больной ФЛ II-IV стадии в возрасте 28-76 лет (средний возраст - 55,0 + 2,5 лет), мужчин - 12, женщин -19. Среднее время наблюдения (диапазон — 4-140 мес.) всей группы 40,9 + 4,0 мес.; 5 и более лет прослежено 6 (19,4%) больных; II стадия установлена у 6 (19,4%) больных; III-IV стадии зарегистрированы у 25 (80,6%) пациентов, из них IV стадия (поражение костного мозга, печени, легких) была у 14 (45,2%) больных. В соответствии с МПИ для ФЛ из трех прогностических групп преобладали больные с высоким риском - 27 пациентов (87,1%), в группах низкого и промежуточного риска было всего по 2 человека (4 больных). Симптомы интоксикации отмечены у 14 (45,2%) пациентов, крупные очаги (> 10 см)-у 11 (35,5%) больных.

В качестве первой линии при комбинированном методе преимущественно применяли схему CHOP - у 28 из 31 (90,3%) пациентов, у 3 больных - СОР (СVP). У 20 из 31 (64,5%) больного ритуксимаб был включен в комбинации с указанными схемами химиотерапии.

У 6 больных II стадии лучевую терапию проводили исходя из концепции первично пораженных зон независимо от эффекта лекарственного лечения; ни у одного из 25 пациентов III и IV стадии не было полного ответа после химиотерапии, то есть были остаточные образования, которые подвергались лучевому воздействию. Лучевую терапию проводили через 4-5 недель после полихимиотерапии на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips) и Elekta Precise тормозным излучением 6-15 МэВ в двух режимах фракционирования - ОФ (22 больных) и МФ - 1,2— 1,35Гр 2 раза в день через 4 ч (9 больных) до суммарных очаговых доз 30-40 Гр. Поддерживающая терапия ритуксимабом проводилась 7 больным: 6 пациентов при облучении в режиме ОФ и 1 больная - в режиме МФ. Всего у 31 больного подверглось облучению 134 очага (96 очагов в обычном режиме, 38-2 раза в день). В обеих группах фракционирования значительно преобладали больные с высоким риском. Ритуксимаб включался одинаково часто у больных с разными режимами фракционирования при последующей лучевой терапии: у 14 из 22 (63,6%) больных при ОФ и у 6 из 9 (66,7%) при облучении 2 раза в день (р> 0,1). Показатели периферической крови оценивали до начала лечения, до лучевой терапии, 1-2 раза в неделю в процессе и непосредственно после курса облучения.

Экстранодальные неходжкинские лимфомы. Первичная медиастинапьная крупноклеточная В-клеточная лимфома. В РНЦРХТ в период 2005-2012 гт. многокомпонентное иммунохимиолучевое лечение получали 30 больных (6 - мужчин, 24 - женщин) ПМВКЛ I-IV стадии в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст - 35,0 лет), старше 60 лет была 1 из 30 больных. Медиана наблюдения всей группы составила 32,0 мес. (10-80 мес.), 3 и более лет прослежены 12 больных. Согласно адаптированному к возрасту МПИ 12 (40%) больных входили в группу низкого, 17 (56,7%) пациентов - промежуточного и 1 (3,3%) больная старше 60 лет - высокого риска прогрессирования. В качестве первой линии терапии 27 (90%) пациентам проводили, согласно прогностическим признакам, 4-8 циклов R-

CHOP, 3 (10%) больных получали R-MACOP-B. У 5 (16,7%) больных не было достаточного эффекта при использовании первой линии химиотерапии, в связи с этим в гематологических клиниках Санкт-Петербурга проводили высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией предшественников стволовых гемопоэтических клеток.

Лучевое лечение проводили после этапа иммунохимиотерапии на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), Elekta Precise тормозным излучением 6 МэВ в 2 режимах фракционирования: ОФ (п = 10; 33,3%) или МФ - 1,2-1,35 Гр 2 раза в день через 4 ч (п = 20; 66,7%) до суммарных очаговых доз 30-40 Гр в условиях 20-планирования. Больные получали лучевое лечение в следующих объемах: при ранних стадиях - на первично пораженные зоны независимо от эффекта лекарственного компонента терапии; при III-IV стадии — на остаточные образования, первично крупные и экстранодальные очаги, в сроки через 4-5 недель после иммунохимиотерапии по принципам и границам согласно концепции облучения пораженных зон. 23 (76,7%) больным проводили ПЭТ с 18Р-ФДГ всего тела (40 исследований): 7 больным — до лечения, 18 - после иммунохимиотерапии, 15 - после иммунохимиолучевой терапии.

Первичные лимфомы кожи. В исследование включено 60 больных первичными лимфомами кожи. Пациенты получали лечение с 1998 по 2014 гг., средний возраст составил 44,5 ± 2,0 года (от 19 до 81 года), мужчин было 40 (66,7%), женщин 20 (33,3%). Среднее время наблюдения всей группы -30,8 + 4,0 мес. (3-111 мес.).

Пациенты получали локальную лучевую терапию электронами — 25 пациентов (41,7%) и тотальное облучение поверхности кожи - 35 больных (58,3%). Среди 25 больных, которым проводили локальное облучение электронами, было 15 мужчин (60,0%) и 10 женщин (40,0%). Из них до лучевой терапии 18 больным (72,0%) в других клиниках проводили химиотерапевтическое лечение, включавшее монохимиотерапию (4 больных) или полихимиотерапию (14 больных). У всех больных после химиотерапии

отмечался непродолжительный положительный эффект, затем рост новообразований возобновлялся. Все пациенты имели локальные очаги поражения кожи (от единичных очагов до множественных); всего облучали 58 опухолевых очагов, в том числе крупных (> 10 см) - 11 очагов. Лучевую терапию проводили на линейных ускорителях SL-20 (Philips), Elekta Precise электронами энергий 4-15 МэВ, с применением тубусов от 6><6 см до 25x25 см. Разовая очаговая доза составляла 2-3 Гр. Суммарные эквивалентные очаговые дозы -30-48 Гр, средняя суммарная доза — 39,0 ± 0,8 Гр.

Тотальное облучение поверхности кожи электронами было проведено 35 больным в возрасте от 33 до 70 лет, средний возраст больных составил 49,0 лет. Мужчин было 25, женщин - 10. У 21 пациента в патологический процесс была вовлечена только кожа, у 13 — кожа и периферические лимфатические узлы, у 1 больного - кожа, периферические лимфатические узлы, костный мозг. Тотальное облучение проводилось в разовой дозе 1,5 Гр (4 больных) и 2 Гр (31 пациент). Суммарная доза составила 26-40 Гр, средняя суммарная доза - 32,0 ±1,2 Гр. Проведение тотального облучения кожи электронами разработано и подробно описано в патенте (№ 2440162) и новой медицинской технологии (№ 2011/287). Лечение осуществлялось с энергией электронов - 4 МэВ (33 больных) или 6 МэВ (2 пациента) в разовой очаговой дозе 1,5-2,0 Гр, облучались 6 полей в день (3 спереди и 3 сзади) с экранированием глаз. В случае поражения век лечение осуществляли с защитой переднего отрезка глазного яблока свинцовой линзой, которая вводилась за веки после местной анестезии.

Первичные лимфомы органа зрения. В исследование включен 51 первичный больной (54 пораженных глаза) ЭНХЛ с поражением различных структур органа зрения (орбиты, конъюнктивы, век), получавших лечение в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в 1999-2013гг. Возраст больных от 28 до 85 лет (средний возраст - 60,5 лет), мужчин - 30, женщин - 21; период наблюдения составил от 2 мес. до 117 мес. (в среднем - 36,0 ± 4,2 мес.). При изучении иммуноморфологического варианта MALT-лимфома выявлена у 34 (66,7%)

больных, ДВКЛ - у 9 (17,6%), ФЛ - у 5 (9,8%), лимфоплазмоцитарная лимфома — у 3 (5,9%) больных. При оценке распространения болезни у первичных пациентов IEA стадия установлена у 33 (64,7%) больных, IIEA - у 3 (5,9%) больных, IVA - у 14 (27,5%) больных, IVB - у 1 (1,9%) больной. У 29 из 51 (56,9%) больного с локальным поражением органа зрения (односторонним - 25 пациентов или двусторонним - 4 больных) получали только дистанционную лучевую терапию. У 22 (43,1%) больных лучевому лечению предшествовала (иммуно)полихимиотерапия в виде 2-6 циклов CHOP (12 больных) или R-CHOP (10 больных). Эта группа в основном состояла из больных IV стадии заболевания, и, кроме обширных очагов в органе зрения у 2 больных, облучению дополнительно подвергались очаги внеглазного поражения (шейные лимфоузлы, область кольца Пирогова-Вальдейера, лимфоузлы ворот печени).

При поражении орбиты (33 пациента) использовали тормозное излучение с энергией 6 МэВ на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips), Elekta Precise. При поражении конъюнктивы или век (18 больных) применяли электронное излучение с энергией 4 МэВ на ускорителях SL-20 (Philips), Elekta Precise с защитой переднего отрезка глаза свинцовой линзой, которую вводили после местной анестезии за веко, или свинцовым блоком, который устанавливали непосредственно под тубус ускорителя.

В целом в группе, кроме ОФ (19 (37,3%) больных), у 32 (62,7%) пациентов использовали МФ дозы радиации: 2 раза в день с интервалом 4 часа 5 дней в неделю с разовой очаговой дозой 1,2 Гр. Суммарные эквивалентные очаговые дозы на пораженные зоны органа зрения независимо от режима фракционирования были Одинаковыми и составляли 36 Гр, на ранее пораженные зоны при облучении после химиотерапии - ЗОГр.

Две группы, получавшие (25 больных) или не получавшие (26 больных) профилактику острых лучевых реакций, были сопоставимы по полу, возрасту, гистологической принадлежности, стадиям, областям

поражения. Исследуемую группу составили 25 больных (9 — с поражением конъюнктивы, 16 - орбиты), которым в период 2009-2013 гг. применяли гидрогелевый материал «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» с инкорпорированными лекарственными препаратами (деринатом или лидокаином) для профилактики острых лучевых реакций. Все пациенты получили локальную лучевую терапию на вовлеченную область глаза в самостоятельном варианте (13 больных) или в составе комбинированного лечения (12 пациентов), в режиме ОФ (7 пациентов) или МФ (18 больных) до суммарных доз 30-36 Гр. Им на фоне лучевой терапии для профилактики острых лучевых реакций перед каждым ее сеансом (за 60-90 минут) проводили инстилляции эмоксипина 1% по 1-2 капле каждые 4-6 минут в течение 30-40 минут. Непосредственно перед сеансом облучения осуществляли введение по 1-2-капле гидрогелевого материала «Колетекс-гель-ДНК-Л», который предварительно разводили в соотношении 2:1 препаратом искусственной слезы. Перед сном (на ночь) «Колетекс-гель-ДНК» применяли в аналогичном разведении по 1-2 капле, а после окончания курса лучевой терапии назначали инстилляции материала гидрогелевого «Колетекс-гель-ДНК» 2 раза в день с интервалом 10-12 часов в течение 6-10 дней. Контрольную группу пациентов, которые не получали «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л» и которым вводили только эмоксипин, составили 26 больных лимфомами органа зрения (13 - с поражением конъюнктивы, 13 - орбиты); в период 1999-2013 гг. они получали локальную лучевую терапию в режиме ОФ (12 больных) или МФ (14 пациентов) до суммарных доз 30-36 Гр. Лучевая терапия в самостоятельном варианте была у 16 больных, в составе комбинированного лечения - у 10. Пациентам контрольной группы на фоне лучевой терапии перед каждым ее сеансом (за 60-90 минут) осуществляли введение эмоксипина 1% по 1-2 капле каждые 46 минут в течение 30-40 минут.

Первичные лимфомы желудка. В исследование были включены 29 первичных больных ЭНХЛ с поражением желудка, ' получавших

химиолучевое лечение в РНЦРХТ в период 2006-2013 гг. Из них 13 мужчин и 16 женщин. Возраст больных составил 25-74 года (средний возраст - 50,0 ± 2,5 лет), среднее время наблюдения группы — 41,0 + 2,6 мес. У 22 (75,9%) больных диагностирована ДВКЛ, у 7 (24,1%) — MALT-лимфома. IE А стадия заболевания установлена у 3 (10,3%) больных, IIEA - у 16 (55,2%) пациентов, IVB стадия — у 10 (34,5%) больных. При I-II стадии проводили 2-4 цикла иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP и лучевую терапию, при IV стадии проводили 6-8 циклов R-CHOP и лучевую терапию на область желудка и перигастральных лимфатических узлов. У 14 больных до лечения, после иммунохимиотерапии и после этапа лучевой терапии было проведено ПЭТ-исследование всего тела с 18Р-ФДГ. Лучевое лечение осуществляли на линейных ускорителях электронов SL-75-5 (Philips), SL-20 (Philips) и Elekta Precise с энергией тормозного излучения 6 МэВ до суммарных очаговых доз 30-36 Гр в режиме ОФ - 17 пациентов и МФ (1,2 Гр 2 раза в день через 4 часа) - 12 больных. В поле облучения включали желудок и перигастральные лимфоузлы.

Плазмоклеточные опухоли. Материал исследования составили клинические наблюдения 63 больных (28 мужчин, 35 женщин) с множественной миеломой (23 пациента) и солитарной плазмоцитомой (40 больных, из них с экстраоссальной формой - 18 (45,0%) пациентов, 22 (55,0%) больных с плазмоцитомой кости) в возрасте 19-82 лет (средний возраст всей группы - 58,0 лет, группы с плазмоцитомой — 60,3 года, миеломой - 57,0 лет), получавших лучевое лечение в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в период 2000-2013 гг. с радикальной или паллиативной целью. При множественной миеломе средний период наблюдения составил 25,8 + 4,5мес. (от 4 до 107 мес.), при плазмоцитоме 21,2 + 3,5 мес. (от 7 до 142мес.). Лучевую терапию 63 больным (72 очага) проводили на линейных ускорителях электронов SL 75-5 (Philips), SL-20 (Philips) и Elekta Precise в тормозном (60 больных) или электронном (3 больных) режимах с

различными схемами фракционирования. В табл. 1 представлено количество облученных очагов у больных при разных режимах фракционирования. Таблица 1 - Распределение 63 больных плазмоклеточными опухолями (72 очага поражения) при разных режимах фракционирования

Вид опухоли Фракционирование Всего очагов Всего больных

Обычное (2Гр) 5 дней в неделю Среднее (ЗГр) 5 дней в неделю Крупное (4-5Гр) 5 дней в неделю

Множественная миелома 11 (7 б-х) 13 (10 б-х) 6 (6 б-х) 30 23

Плазмоцитома 28 (28 б-х) 14 (12 б-х) 0(0) 42 40

Всего 39 (35 б-х) 27 (22 б-х) 6 (6 б-х) 72 63

Больные множественной миеломой получали при облучении суммарные очаговые дозы 30-40 Гр (ОФ), 24-39 Гр (СФ), 24-25 Гр - крупное фракционирование (КФ). Все больные множественной миеломой ранее получали лекарственное лечение (4 пациента - в том числе высокодозную терапию с аутотрансплантацией костного мозга). Терапевтический ответ на лучевое лечение оценивали по частоте и степени облегчения костных болей по субъективным ощущениям, по отказу от использования анальгезирующих средств или уменьшения их доз, по двигательной активности, улучшению неврологической симптоматики, оценке редукции экстрамедуллярных опухолевых образований, длительности эффекта терапии. При этом использовали для оценки боли визуально-аналоговую шкалу, оценку физической активности по шкале ЕСОС-ВОЗ.

Характеристика больных неходжкинскими лимфомами, у которых изучали психологические особенности отношения к болезни. В исследование включены 60 больных НХЛ в возрасте от 20 до 60 лет (34 мужчины, 26 женщин), получавших лечение в РНЦХТ в 2005-2006 гг. По классификации ЕССЮ больные распределялись следующим образом: «0» -13,3% (п = 8), «1» - 51,7% (п = 31); «2» - 35,0% (п = 21) больных. Согласно МПИ пациентов с низким риском было 4 из 60 (6,7%), с низкопромежуточным 26 из 60 (43,3%), промежуточно-высоким 28 из 60 (46,7%) и высоким риском 2 из 60 (3,3%). Важнейшей клинической характеристикой в

данном аспекте является этап течения заболевания. Изучали 3 группы (по 20 больных в каждой) в зависимости от этапа течения заболевания, на котором проводилась оценка: I этап - до начала лечения; II этап - прохождение первичного лечения; III этап —лечение рецидива. Распределение больных по стадиям и этапам болезни приведено в табл. 2.

Таблица 2 - Распределение больных НХЛ на разных этапах заболевания по стадиям

Стадии До лечения Первичное лечение Рецидив

Число больных Число больных Число больных

I 1 2 1

II 5 8 5

III 8 6 7

IV 6 4 7

Всего 20 20 20

Для изучения особенностей отношения к болезни пациентов с НХЛ на различных этапах заболевания применяли следующие методы: клинико-психологический (наблюдение, клиническая беседа), отражающий содержательную сторону психологических проблем и переживаний больных; экспериментально-психологический, включающий следующие тесты:

- методика изучения типа отношения к болезни, которая выявляет особенности личностного реагирования на заболевание [Вассерман Л. И. с соавт., 2005] и методика определения уровня субъективного контроля личности, которая изучает интегральную личностную характеристику и отражает убеждения человека относительно своей способности контролировать и влиять на происходящие события, справляться с трудными жизненными ситуациями [Бажин Е.Ф., 1993].

Методы оценки результатов лечения и статистической обработки. Лучевые реакции и осложнения, непосредственные и отдаленные результаты регистрировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1979), критериями Cheson для лимфом, выработанными в 1999 и 2007 гг., классификацией Радиотерапевтической онкологической группы совместно с

Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORTC) и шкалой CTC-NCIC [Сох et al., 1995]. У больных лимфомами орбиты проводился офтальмологический осмотр до, в процессе и после лечения. Статистическая обработка материала проводилась с применением пакета программ Microsoft Excel, Statistica 6,0. Сравнение различий показателей проводили с применением критерия Стьюдента и непараметрического критерия Фишера, оценивали общую, безрецидивную и беспрогрессивную выживаемость актуриальным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Лучевая терапия и позитронно-эмиссионная томография с 1SF-ФДГ в комбинированном лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. После комбинированного химиолучевого лечения в ремиссию вошли 80 из 86 больных, т.е. общая частота ответа составила 93,0%. Из 86 больных полной ремиссии достигли 68 (79,0%) больных, неуверенной полной - 6 (7,0%) пациентов, частичной — 6 (7,0%) больных. Полная и неуверенная полная ремиссия после этапа лекарственного лечения констатирована лишь у 56 (65,1%), а после полного курса терапии, включая облучение, - у 86% больных, т. е. добавление к схеме лечения лучевой терапии способствовало увеличению частоты полного и неопределенно полного ответа на 20,9%. Частота полных и неуверенных полных ремиссий не различалась при облучении в разных режимах фракционирования — 36 из 43 (83,7%) при ОФ; 38 из 43 (88,4%) - при облучении 2 раза в день (р> 0,1). Из 26 больных, получавших облучение средостения, пульмониты возникли у 2 из 8 (25,0%) при ОФ и ни у одного из 18 пациентов при МФ (р< 0,01).

Рецидивы заболевания диссеминированного характера выявлены у 2 из 80 (2,5%) больных, вошедших в ремиссию, они возникли на втором и третьем году наблюдения; оба пациента при первичном лечении получали облучение в режиме ОФ. При оценке на 01.06.2013г. общая 5-летняя выживаемость всей группы больных составила 89,7 + 3,9%; безрецидивная в

эти же сроки - 96,6 + 2,4%; беспрогрессивная - 85,4 + 4,8%; общая 5-летняя выживаемость пациентов старше 60 лет была 82,3 + 12,2%, у пациентов моложе 60 лет - 88,0 + 5,0% (р> 0,1); 5-летняя безрецидивная выживаемость пожилых пациентов - 100%; молодых больных (< 60 лет) - 95,8 + 3,0% (р> 0,1). Пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов, получавших в составе комбинированного лечения облучение ОФ или 2 раза в день, составила 93,3 + 4,7% и 100% соответственно (р> 0,1). В целом неблагоприятное течение заболевания (первичное прогрессирование, рецидивы) наблюдали у 5 из 43 (11,6%) пациентов при ОФ и у 3 из 43 (7,0%) больных при облучении 2 раза в день (р> 0,1).

При среднем сроке наблюдения 57,0 мес. группы из 18 больных, получавших многокомпонентное лечение: Я-СНОР, лучевую терапию, поддерживающую терапию ритуксимабом - безрецидивная выживаемость в указанные сроки наблюдения составила 100%, общая лимфомоспецифическая выживаемость — 100%. Лишь один больной умер на 5 году наблюдения после полного указанного курса комбинированного и поддерживающего лечения в ремиссии от инсульта. Серьезных инфекционных осложнений не наблюдали.

Исходное до лечения ПЭТ-исследование проведено 19 больным, у 17 (89,4%) из них оно показало положительные результаты, у 2 (10,6%) пациентов I стадии с доказанной ДВКЛ оно было отрицательным. С другой стороны, в 2 наблюдениях исходные данные ПЭТ позволили расширить зоны поражения, которые потом уже не определялись после химиотерапии. Из 34 ПЭТ-исследований после химиотерапии у 7 (20,6%) больных наблюдалась остаточная метаболическая активность; у 27 (79,4%) пациентов был полный метаболический ответ. У всех обследованных после лучевой терапии 25 больных ПЭТ-исследование было отрицательным, при этом полная ремиссия была доказана и по другим данным. Рецидивы у 2 больных были подтверждены положительными данными ПЭТ-исследования.

Исходно до лечения у больных ДВКЛ лейкопению наблюдали у 15 (17,4%) пациентов, нейтропению - у 13 (15,1%), анемию - у 3 (3,5%), тромбоцитопению - у 14 (16,3%) больных, причем, только 1-2 степени. После лекарственного лечения непосредственно до начала лучевой терапии указанные показатели были соответственно: 20 (23,3%), 16 (18,6%), 18 (20,9%), 15 (17,4%) пациентов также 1-2 степени; т. е. значительно выросла частота анемии р< 0,01. После курса облучения больных ДВКЛ лейкопению наблюдали у 34 (39,5%), нейтропению - у 22 (25,6%), анемию - у 20 (23,3%), тромбоцитопению - у 32 (37,2%) больных. Таким образом, после лучевой терапии значительно возросла частота лейкопении и тромбоцитопении (р<0,05). Лишь у 4 больных после облучения лейко- и тромбоцитопения была 3 степени, у остальных 1-2 степени. При анализе гематологических показателей при лучевой терапии в разных режимах фракционирования установлено, что до начала курса облучения в режиме ОФ или 2 раза в день частота лейкопении в этих группах была соответственно у 30,5% и 28,0% больных; нейтропении - у 25,7% и 20,5% больных; анемии — у 28,5% и 26,3% больных; тромбоцитопении - у 20,2% и 21,8% пациентов (1-2 степени, все различия недостоверны). У больных, закончивших лучевое лечение в режиме ОФ или МФ, непосредственно после курса облучения частота лейкопении составляла соответственно 32,5% и 57,8% (р< 0,05), нейтропении - 16,8% и 30,5% (р< 0,01), анемии - 23,4% и 23,5% (р> 0,1), тромбоцитопении - 22,5% и 48,8% (р< 0,01). Таким образом, лейко-, нейтропения и тромбоцитопения значительно чаще встречались после лучевой терапии при режиме облучения 2 раза в день. Надир в среднем по лейкоцитам в группах с различными режимами фракционирования не отличался: 3,5 + 0,1х109/л и 3,6 + 0,1x10 /л. Миелодепрессия в основном по всем показателям была 1-2 степени; 4 степень не наблюдали, лейко- и нейтропения 3 степени была у 1 из 43 (2,3%) больных при облучении в режиме ОФ и у 2 из 43 (4,6%) больных при облучении 2 раза в день (р> 0,1).

Лучевая терапия в комбинированном лечении фолликулярной лимфомы. После лекарственного этапа лечения в целом ответ достигнут у 15 из 31 (48,4%) пациентов, в том числе полный - у 10 из 31 (32,3%). После полного курса химиолучевого лечения у всех (100%) больных ФЛ достигнут ответ в виде полной (неуверенной полной) ремиссии (23 пациента, 74,2%) или частичной ремиссии (8 больных, 25,8%). Прогрессирования в процессе первичного лечения не было. Частота полных ремиссий не различалась при облучении в разных режимах фракционирования: у 9 из 22 (40,9%) больных при ОФ и у 5 из 9 (55,6%) пациентов - при облучении 2 раза в день (р> 0,1). При облучении 96 очагов в режиме ОФ получено 60 (62,5%) полных (неуверенных полных) ответов, при облучении 38 очагов 2 раза в день - 22 (58,0%) полных (неуверенных полных) ответов (р> 0,1). При дальнейшем наблюдении за больными выявлено 6 рецидивов (19,4%) по типу распространения или диссеминации; все рецидивы возникали вне поля облучения; было по 3 рецидива в каждой группе фракционирования: 3 из 22 (13,6%; ОФ); 3 из 9 (33,3%; МФ, р> 0,1). Общая 5-летняя опухолеспецифическая (скорректированная) выживаемость - 100%, общая 5-летняя наблюдаемая выживаемость - 87,0 + 12,3%. Лучевая терапия при ФЛ дает стойкие результаты, при которых достигается 100% 5-летняя опухолеспецифическая выживаемость в целом по группе, 100% безрецидивная выживаемость у больных II стадии, отсутствие возникновения рецидива в очагах облучения. Исходно до лечения у больных ФЛ лейкопению наблюдали у 10,6%, нейтропению - у 10,6%, анемию - у 14,4% и тромбоцитопению у 22,1% больных, причем, только 1-2 степени. До начала лучевой терапии после этапа химиотерапии указанные показатели были соответственно у 11,8%, 11,3%, 26,5% и у 23,4% больных, также 1-2 степени; т. е. частота лейко-, нейтропении и тромбоцитопении существенно после лекарственного лечения в преддверии облучения не менялась, однако, анемия была почти в 2 раза чаще (р< 0,05). После курса облучения лейкопению наблюдали у 38,0%, нейтропению - у 20,5%, анемию - у 22,5%,

тромбоцитопению - у 24,5% больных, также только 1-2 степени. Таким образом, после облучения значительно возросла частота лейко- и нейтропении (р< 0,05), но только 1-2 степени; частота же анемии и тромбоцитопении не изменялась. При оценке режимов фракционирования установлено, что частота снижения показателей гемограммы (лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов) была одинаковой, и лишь анемию наблюдали чаще при облучении 2 раза в день - 37,6% по сравнению с таковой при ОФ (11,2%; р< 0,01).

Лучевая терапия в лечении экстранодальных лимфом. Лучевая терапия и ПЭТ-исследование первичной медиастинальной круппоклеточной В-клеточной лимфомы. В целом по группе после многокомпонентного лечения, включая лучевую терапию, ремиссии достигли 29 (96,7%) из 30 больных. У 1 (3,3%) больной на фоне терапии было прогрессирование заболевания. Рецидив болезни на третьем году наблюдения выявлен у 1 больного из 29 (3,5%), вошедших в частичную или полную (неуверенную полную) ремиссию. Полная (неуверенная полная) ремиссия после этапа иммунохимиотерапии достигнута лишь у 11 из 29 (37,9%) вошедших в ремиссию пациентов. Соответственно частичная ремиссия зарегистрирована после лекарственной терапии у 18 (62,1%) пациентов. После дополнительного лучевого лечения количество больных с полным ответом увеличилось до 24 (82,8%). Таким образом, лучевая терапия способствовала более чем двукратному увеличению частоты полных ремиссий. Частота полного ответа не различалась при ОФ и МФ: 7 из 10 (70,0%) и 17 из 20 (85,0%), р> 0,1. Постлучевой пульмонит наблюдали в целом по группе у 2 (6,7%) больных, оба пациента получали облучение в режиме ОФ; этого осложнения не было ни у одного пациента (0%) при облучении в режиме МФ 2 раза в день (р<0,05). Серьезных инфекционных осложнений не было.

Пятилетняя общая, безрецидивная выживаемость и выживаемость, свободная от прогрессии, всей группы больных составили 89,1 ± 7,5%,

93,3 ± 6,5% и 93,3 ± 6,5% соответственно. С неблагоприятным течением заболевания (первичное прогрессирование, рецидив с прогрессированием) были 2 больных молодого возраста, которые относились к группе промежуточного риска.

ПЭТ с 18Р-ФДГ имела существенное значение на всех этапах клинического течения заболевания. Так, из 7 больных с исходным ПЭТ-исследованием у 4 (57,1%) было уточнено распространение опухоли: кроме средостения, выявлено вовлечение или перикарда, или подключичных лимфатических узлов, или органов ниже диафрагмы (яичник, надпочечник), или ребер, т.е. изменялась стадия заболевания. После этапа лекарственного лечения у всех 18 обследованных в эти сроки больных наблюдали уменьшение образований в средостении до остаточных, из них наряду с этим у 14 (77,8%) пациентов определяли наличие ПЭТ-положительных данных в средостении, и лишь у 4 (22,2%) больных ПЭТ-исследование было отрицательным (Ркз = 0,05). После лучевой терапии, т.е. после полного курса лечения, у всех 15 обследованных больных результаты ПЭТ-исследования не выявили метаболической активности. Эти пациенты по настоящее время (4-7 лет) находятся в ремиссии. У 1 больного после иммунополихимиотерапии ПЭТ-исследование было положительным и в дальнейшем, несмотря на проведенную лучевую терапию, возник рецидив в средостении, повлекший необходимость высокодозной терапии. Таким образом, ПЭТ с 18Р-ФДГ у больных ПМВКЛ уточняет стадию и коррелирует с клиническим течением заболевания в процессе комбинированного лечения. Лекарственный компонент терапии у большинства (77,8%) больных является недостаточным для достижения полного ответа с учетом данных ПЭТ. После лучевой терапии у всех 15 обследованных в эти сроки пациентов ПЭТ-исследование было отрицательным; больные находились в ремиссии.

Лучевая терапия первичных лидиром кожи. При первичных лимфомах кожи проводили локальное облучение электронами (25 пациентов) или тотальное облучение кожи (35 больных) по описанной выше

технологии. Средний срок наблюдения группы с локальным поражением кожи 32,0 + 4,1 мес. (3-100 мес.), группы с тотальным облучением кожи -30,0 + 4,2 мес. (3-111 мес.). При локальном поражении кожи (58 опухолевых очагов) подводили эквивалентную дозу 30-48 Гр (в среднем 40,0 Гр); при тотальном облучении кожи - до 26-40 Гр (в среднем 33,0 Гр). У всех больных с локальным поражением кожи через 4-6 недель после окончания лучевой терапии зарегистрирован регресс опухолевых очагов: у 22 (88,0%) - полный, у 3 - частичный (12,0%). У последних очаги были очень крупные (до 22-25 см) и глубокие; постепенно они эпителизировались и через 3-6 мес. также полностью регрессировали. Рецидивы в поле облучения возникали в сроки от 12 до 36 мес. у 2 из 25 (8,0%) больных, которые были успешно излечены с использованием дополнительного облучения 10-20 Гр, у 12 (48,0%) больных возникли рецидивы вне поля облучения, т. е. новые очаги, которые затем потребовали проведения химиолучевого лечения. Общая 5-летняя выживаемость группы с локальным поражением кожи — 78,0 + 9,8%.

При тотальном облучении кожи электронами (35 больных) положительный клинический эффект в виде уменьшения кожного зуда и затем его исчезновения наблюдался уже с дозы 10-16 Гр. Эпителизация эрозивных поверхностей завершалась, как правило, через 2-6 недель после облучения. Полная ремиссия достигнута у 10 (28,6%) больных, частичная - у 16 (45,7%), стабилизация - у 9 (25,7%) пациентов.

По состоянию на 01.05.2014 г. в этой группе тотального облучения кожи умерло 8 из 35 (22,9%) больных от прогрессирования заболевания (первичное прогрессирование, рецидивы).

Лучевая терапия первичных лимфом органа зрения. Из 51 первичного больного лимфомами органа зрения 29 (56,9%) получали только лучевую терапию, 22 (43,1%) - химиолучевое лечение. У больных с только лучевым лечением при оценке через 12 мес. частота полных (неуверенных полных) ремиссий составила 86,2% (25 из 29 пациентов), у 4 (13,8%) больных она оставалась частичной, какой и была непосредственно после облучения. В

группе 22 больных, у которых проводили химиолучевое лечение, через 12 мес. полную (неуверенную полную) ремиссию наблюдали у 16 (72,7%) больных, частичную - у 4 (18,2%) пациентов. 2 (9,1%) больных не достигли ремиссии, прогрессировали и умерли на 1 и 2 году наблюдения от экстранодальных поражений, однако прогрессирования в облучаемом органе зрения не было.

Таким образом, характер местного ответа по критерию частоты полных ремиссий оказался идентичным как после лучевой терапии, так и после химиолучевого лечения (86,2% и 72,7%, р> 0,1), т. е. преимущества предварительной химиотерапии не выявлено.

Общая, безрецидивная и беспрогрессивная 5-летняя выживаемость 29 больных, получавших только лучевую терапию, составила 100%, 96,4 + 4,5% и 96,4 + 4,5% соответственно. Общая, безрецидивная и беспрогрессивная 5-летняя выживаемость 22 больных с комбинированным лечением - 88,0 + 8,5%, 80,2 + 14,0% и 80,2 + 14,0% соответственно. Общая, безрецидивная и беспрогрессивная 5-летняя выживаемость всей группы больных лимфомами органа зрения составила 95,0 ± 3,5%, 86,0 ± 8,4%, 86,0 ± 8,4% соответственно. Все различия соответствующих показателей между группами недостоверны (р> 0,1).

В целом по группе офтальмоонкологических больных острые лучевые реакции были выявлены у 42 из 51 (82,4%) пациентов: в исследуемой группе, получавших «Колетекс-гель», они наблюдались у 18 из 25 (72,0%) больных; в контрольной группе - у 24 из 26 (92,3%) больных (р< 0,03). В исследуемой группе все лучевые реакции были 1 степени тяжести, не требовали перерыва в лечении и были представлены в виде конъюнктивита (5 больных), эпидермита (4 пациента) и сочетанием конъюнктивита и эпидермита (9 больных). Средняя суммарная очаговая доза, по достижении которой возникали лучевые реакции в исследуемой группе, составила 22,1 + 3,7 Гр (от 21,6 до 36 Гр). Таким образом, лучевые реакции в группе пациентов с профилактикой «Колетекс-гелем», получавших лучевую терапию в режиме

ОФ, встречались в 71,4% (5 из 7) случаев, в режиме МФ - в 72,2% (13 из 18), Р>0,1.

В контрольной группе лучевые реакции были 1 степени (21 пациент) и 2 степени тяжести (4 больных, конъюнктивит, эпидермит и их сочетание) и выражались в виде конъюнктивита (13 пациентов), эпидермита (6 пациента) и сочетании конъюнктивита и эпидермита (5 больных). Острые лучевые реакции 2 степени встречались при различных режимах фракционирования и, помимо стандартной антибактериальной местной терапии, требовали перерыва в лечении сроками от 5 до 10 дней. Средняя суммарная очаговая доза в контрольной группе, по достижении которой возникали лучевые реакции, составила 21,7 + 3,8 Гр (от 12 до 37 Гр). Таким образом, лучевые реакции в контрольной группе пациентов, получавших лучевую терапию в режиме ОФ, встречались в 100% (12 из 12) случаев, в режиме МФ - в 85,7% (12 из 14), р = 0,03. Частота реакций 2 степени была достоверно выше при отсутствии профилактики «Колетекс-гелем»: 4 из 24 (16,7%) и 0 из 18 (0%), р< 0,01. Конъюнктивит в исследуемой группе встречался у 5 из 25 (20,0%) больных, в контрольной - у 13 из 26 (50,0%) (р = 0,02), эпидермит - у 4 из 25 (16,0%) и у 6 из 26 (23,1%) больных соответственно (р> 0,1), сочетание обоих осложнений - у 9 из 25 (36,0%) и у 5 из 26 (19,2%), р> 0,1.

Лучевая терапия первичных лимфом желудка. У всех 29 больных с первичным поражением желудка проводили химиолучевое лечение. Лишь у 15 (51,7%) больных после иммунохимиотерапии по схеме Я-СНОР выявлен полный регресс опухоли желудка. Частота полного ответа после лекарственного лечения не различалась при агрессивных и индолентных НХЛ. По окончании лучевой терапии у всех, в том числе у 14 больных с частичным регрессом новообразований после лекарственного этапа, получена полная ремиссия и полный регресс опухоли желудка; частота регресса остаточных образований в желудке была одинаковой при обоих видах фракционирования. Рецидивов в пораженном желудке, подвергшихся

облучению, не было. По состоянию на 01.05.2014 г. общая, безрецидивная и беспрогрессивная 5-летняя выживаемость составила 100%.

Для определения значимости и динамики результатов ПЭТ всего тела с 18Р-ФДГ были обследованы 14 пациентов. До начала специфического лечения у 11 больных отмечалось патологическое накопление 18Р-ФДГ в проекции желудка, у 3 пациентов, несмотря на явные клинические и морфологические признаки опухолевого поражения, очагов патологического накопления 18Р-ФДГ в проекции органов ЖКТ выявлено не было. После лекарственной терапии полный клинический и метаболический ответ был получен у 5 больных. У 9 пациентов, несмотря на отсутствие после химиотерапевтического лечения клинико-эндоскопических признаков поражения желудка, сохранялись очаги патологической гиперфиксации 18Р-ФДГ в проекции желудка, что было расценено как неполный метаболический ответ. При контрольном ПЭТ-исследовании после окончания лучевого лечения у всех больных очагов повышенного накопления 18Р-ФДГ не определялось.

Лучевая терапия в лечении плазмоклеточных опухолей.

Непосредственный эффект лучевой терапии при паллиативном лечении больных множественной миеломой и радикальном - больных плазмоцитомой анализировали отдельно.

Локальная лучевая терапия больных множественной миеломой проводилась на очаги поражения костей, вызывающие боль, и была эффективна у 19 из 23 (82,6%) пациентов, причем у 6 из них (31,6%) боль полностью купировалась на срок в среднем 5 мес. (1-13 мес.). Улучшение двигательной активности отмечено у 15 из 19 (77,8%) пациентов, в том числе возможность ходить без посторонней помощи у 3 больных на срок 2, 3 и 6 мес. Улучшение двигательной активности у 11 пациентов проявлялись в расширении амплитуды движений в конечностях, поворачивании в постели, возможности сидеть, с посторонней помощью доходить до туалета, вставать с кровати самостоятельно. У 4 из 9 (44,4%) больных уменьшились явления

радикулопатии, парестезии, нормализовались ощущения на холод и тепло. Редукцию экстрамедуллярных образований, сопровождающих поражения костей при множественной миеломе (орбита, носоглотка, паравертебральные мягкие ткани, мягкие ткани грудной клетки), наблюдали у всех 7 больных (100%) вплоть до полного исчезновения (у 3 больных). Рецидивов в ранее облученных регионах не наблюдали.

При анализе разных режимов фракционирования установлено, что в целом при множественной миеломе симптоматический эффект в каком-либо виде был достигнут в 8 из 11 (72,7%) очагах у 7 больных, получавших лучевую терапию ОФ, и во всех 13 (100%) очагах у 10 пациентов, получавших облучение СФ, а также у 5 из 6 (83,3%) больных (6 очагов) КФ дозы. Различия в частоте симптоматических эффектов при облучении больных в режиме СФ по сравнению с пациентами, получавшими лучевое лечение в режиме ОФ (р< 0,01) и/или КФ (р = 0,05), статистически достоверны в пользу СФ.

Лучевая терапия у больных плазмоцитомой, проводимая с радикальной целью, была в целом эффективна у всех 40 (100%) пациентов, а полный или частичный ответ достигнут у 33 (82,5%) из 40 больных, у 7 пациентов (17,5%) - стабилизация. У всех 18 пациентов (100%) с экстраоссальной плазмоцитомой достигнут ответ, в том числе, у 16 - полный (88,9%). У пациентов с солитарной плазмоцитомой кости ответ зафиксирован у 14 из 22 (63,6%), стабилизация - у 8 (36,4%) больных. Осложнений лучевой терапии не выявлено. Различия в частоте ответа больных экстраоссальной плазмоцитомой и солитарной плазмоцитомой кости достоверны (р< 0,01).

Анализируя результаты симптоматического и радикального лечения двух видов плазмоклеточных опухолей, отметим, что эффективность терапии (44-100%) больных множественной миеломой по различным симптомам заболевания наиболее высока (100%) при редукции экстрамедуллярных образований и по анальгезирующему эффекту (82,6%). Кроме того, у большинства больных после лучевой терапии улучшалась двигательная

активность, у ряда пациентов уменьшилась неврологическая симптоматика. Частота симптоматического эффекта облучения при множественной миеломе у больных, получавших СФ дозы, была выше, чем при ОФ и КФ. При синдроме сдавления спинного мозга наряду с клиническим улучшением отмечали, по данным магнитно-резонансной томографии, уменьшение мягкотканного компонента.

В целом, при солитарной плазмоцитоме кости и экстраоссальной плазмоцитоме лучевое лечение было эффективным (полный, частичный ответ, стабилизация) у всех пациентов; из них полный ответ наблюдали только у больных с экстраоссальной плазмоцитомой (16 из 18 пациентов, 88,9%); все они получали лучевое лечение в режиме ОФ, как радиобиологически наиболее обоснованное. При солитарной плазмоцитоме кости 10 больных получали лучевую терапию в режиме ОФ, 12 пациентов - в режиме СФ. Ответ наблюдали у 10 из 12 пациентов (83,3%) при СФ, и только у 4 из 10 (40%) при ОФ (р = 0,01). Таким образом, при дистанционной лучевой терапии больных экстраоссальной плазмоцитомой полный ответ достигнут у 88,9% больных (режим ОФ), а при солитарной плазмоцитоме кости частота частичного ответа была выше при СФ, чем при ОФ, но полной ремиссии не наблюдалось.

Отношение к болезни при неходжкинских лимфомах на разных этапах течения заболевания. Исследование типов отношения к болезни показывает, что лишь у 50% больных в группах «до лечения» и «первичное лечение» отмечаются выраженные признаки нарушения психосоциальной адаптации. При этом доминируют эргопатический («уход в работу») и анозогнозический (тенденция к отрицанию) типы. Тем не менее, в каждой группе выявляются больные с дезадаптивным отношением к болезни, они более остро переживают ситуацию заболевания и менее адаптированы к происходящему, таких больных большинство (65% - 13 из 20) при рецидиве заболевания. Изучение личностной характеристики пациентов - уровня субъективного контроля - указывает на то, что на этапах «до лечения» и

«первичное лечение» характерно снижение ответственности за свой вклад в лечение и поведение в ситуации заболевания. У больных с рецидивами уровень субъективного контроля, отражающий ощущение ответственности за свою жизнь, повышается.

ВЫВОДЫ

1. После этапа лекарственного лечения в целом по группам больных ДВКЛ, ПМВКЛ и лимфомами желудка лучевая терапия способствует увеличению частоты полных (неуверенных полных) ремиссий на 20,9%, 44,9% и 48,3% соответственно, достигая 86,0%, 82,8% и 100% после ее окончания. Пятилетняя общая, безрецидивная и беспрогрессивная выживаемость больных ДВКЛ составила 89,7 + 3,9%, 96,6 + 2,4% и 85,4 + 4,8%; пациентов ПМВКЛ - 89,1 ± 7,5%, 93,3 ± 6,5% и 93,3 ± 6,5%; лимфомами желудка - 100%. У больных ДВКЛ и лимфомами желудка рецидивов в зоне облучения не было, при ПМВКЛ в средостении выявлен рецидив у 1 из 29 (3,5%) больных. Режим фракционирования не влиял на результаты лечения.

2. При ФЛ после химиолучевой терапии ремиссия получена у всех больных: полная (неуверенная полная) — у 74,2%, частичная — у 25,8%, но после этапа лекарственного лечения объективный ответ достигнут лишь у 48,4% пациентов. Частота полных ответов, а также рецидивов (последние возникали вне поля облучения и только у больных Ш-ГУ стадии) не различалась при ОФ и МФ. Лучевое лечение больных ФЛ дает стойкие результаты: 5-летняя общая опухолеспецифическая выживаемость составила 100%, безрецидивная выживаемость пациентов II стадии - 100%.

3. Исходное ПЭТ-исследование с 18Р-ФДГ позволяет уточнить распространение опухоли. После лекарственной терапии ДВКЛ, ПМВКЛ и лимфом желудка полный метаболический ответ наблюдали лишь у 79,4%, 22,2% и 51,7% пациентов соответственно, но после лучевого лечения все обследованные больные с отсутствием метаболической активности по

данным ПЭТ-нсследовання находились в полной (неуверенной полной) ремиссии, подтвержденной другими методами исследования.

4. Лучевая терапия электронами больных лимфомами кожи является эффективным и часто единственным методом лечения этой категории пациентов. В случаях локального поражения непосредственный противоопухолевый ответ достигнут у всех больных, в том числе у 88% -полный; общая 5-летняя выживаемость этой группы составила 78,0 + 9,8%. При тотальном вовлечении кожи лучевая терапия электронами эффективна в 74,3% наблюдений, в том числе полный ответ наблюдали у 28,6% больных.

5. При первичных лимфомах органа зрения лучевое лечение как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с химиотерапией через 12 мес. приводит к 86,2% и 72,7% (р> 0,1) полных (неуверенных полных) ремиссий без рецидивов в облучаемом регионе. Общая 5-летняя выживаемость после только лучевой терапии составила 100%, после химиолучевого лечения -88,0 ± 8,5% (р> 0,1); безрецидивная - 96,4 ± 4,5% и 80,2 + 14,0% (р> 0,1); беспрогрессивная - 96,4 + 4,5% и 80,2 + 14,0% (р> 0,1) соответственно. Использование «Колетекс-геля» способствует снижению частоты острых лучевых реакций за счет конъюнктивита на 20,3%, а также их тяжести, но суммарные очаговые дозы, при которых они возникали в исследуемой и контрольной группах, были одинаковыми (22,1 Гр и 21,7 Гр). Режим МФ позволяет уменьшить частоту острых лучевых реакций на 14,3% по сравнению с ОФ.

6. У пациентов с множественной миеломой непосредственный противоболевой эффект отмечали у 82,6% больных, а по другим признакам заболевания — улучшение двигательной активности, уменьшение парестезии, редукция экстрамедулярных образований — у 44-100% пациентов. Облучение было более эффективным в режиме СФ по сравнению с ОФ или МФ.

7. После лучевой терапии частота объективного ответа была выше при экстраоссальной плазмоцитоме (100%), чем при солитарной плазмоцитоме кости (66,2%), р< 0,01; а полный ответ наблюдали только при

экстраоссальной плазмоцитоме (88,9% пациентов). При лучевом лечении больных еолитарной плазмоцитомой кости частота частичного ответа была выше при облучении в режиме СФ дозы (83,3%), чем при ОФ (40%), р = 0,01.

8. У больных ДВКЛ и ФЛ после лекарственного лечения при оценке непосредственно перед началом лучевой терапии значительно повышена частота анемии по сравнению с исходной: 20,9% против 3,5% при ДВКЛ и 26,5% против 14,4% у пациентов ФЛ. Непосредственно после курса лучевой терапии увеличивается частота лейкопении, в основном, за счет нейтропении: с 23,3% до 39,5% больных ДВКЛ, с 11,8% до 38,0% пациентов ФЛ; а при ДВКЛ - и тромбоцитопении с 17,4% до 37,2%. Однако указанные изменения гематологических показателей были, в основном, 1-2 степени и не препятствовали проведению лечения. При МФ дозы по сравнению с показателями в условиях ОФ у больных ДВКЛ были более выражены лейко-, нейтропения и тромбоцитопения, а у пациентов ФЛ - анемия.

9. Специфической особенностью отношения к болезни пациентов НХЛ является длительный период отрицания злокачественного характера заболевания. До лечения и при первичной терапии характерно отсутствие признаков нарушения психосоциальной адаптации за счет анозогнозического компонента отношения к болезни. Наиболее психологически трудным является этап рецидива: у большинства пациентов происходит осознание злокачественного характера заболевания, при этом уровень субъективного контроля, отражающий ощущение больным ответственности за свою жизнь, повышается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ДВКЛ и ПМВКЛ лучевую терапию рекомендовано применять на первично пораженные зоны при 1-Н стадии и остаточные после ПХТ очаги при Ш-1У стадии в суммарных очаговых дозах 30-36 Гр с использованием ОФ. Целесообразно проведение ПЭТ с ,8Р-ФДГ на всех

этапах клинического течения заболевания и лечения, особенно после лучевой терапии. При ФЛ необходимо облучение всех остаточных после ПХТ очагов.

2. У больных лимфомами кожи после неэффективной химио- или иной терапии как при локальном, так и субтотальном или тотальном ее поражении показано использование лучевого лечения электронами с энергией 4-15 МэВ в дозах 1,5-3 Гр ежедневно до 30-40 Гр.

3. При первичных лимфомах органа зрения или желудка фотонная лучевая терапия в дозах 30-36 Гр применяется на пораженные очаги или весь орган (желудок) без использования радикальных хирургических подходов, но в сочетании с химиотерапией; при индолентных MALT-лимфомах структур органа зрения возможно только лучевое лечение. Целесообразно применение у офтальмоонкологических больных «Колетекс-геля» для профилактики и лечения острых лучевых реакций.

4. При лучевой терапии больных экстраоссальными мягкотканными плазмоцитомами рекомендуется использование ОФ, а при солитарной плазмоцитоме кости и костных поражениях при множественной миеломе -СФ дозы.

5. Следует проводить психологическую помощь больному лимфомой после постановки диагноза и на всех этапах клинического течения заболевания.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Корытова, Л.И. Дистанционная лучевая терапия в комбинированном лечении злокачественных заболеваний органа зрения / Л.И. Корытова, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Челябинск. - Иероглиф. - 2005. - с. 32.

2. Ильин, Н.В. Роль локальной лучевой терапии в лечении злокачественных лимфом с поражением органа зрения / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Материалы IV съезда онкологов стран СНГ. - Баку, Азербайджан. - 28 сентября-01 октября, 2006.- С. 320-322.

3. Ильин, Н.В. Роль лучевой терапии в лечении больных экстранодальными злокачественными лимфомами / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева // Современная онкология. - 2006. - Том 8, №4. - С. 35-37.

4. Ильин, H.B. Виноградова Ю.Н., Николаева E.H. Роль дистанционной лучевой терапии у больных злокачественными опухолями с поражением органа зрения / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева // Материалы научной конференции, Обнинск. - 20-21 сентября, 2006. - С. 59-60.

5. Ильин, Н.В. Электронная терапия распространенных злокачественных лимфом кожи / Н.В. Ильин, A.M. Червяков, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева // Материалы научной конференции, Обнинск. - 20-21 сентября, 2006. - С. 60-61.

6. Ильин, Н.В. Поражение средостения при злокачественных лимфомах / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, Е.В. Смирнова, Е.И. Иванова // Сборник научных трудов Невского радиологического форума «Новые горизонты». - СПб. - 7-10 апреля, 2007. - С. 438-439.

7. Ильин, Н.В. Роль лучевой терапии в лечении больных экстранодальными злокачественными лимфомами / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, Е.В. Смирнова, Е.И. Иванова // Сборник научных трудов Невского радиологического форума «Новые горизонты». - СПб. - 7-10 апреля, 2007. - С. 663-664.

8. Тлостанова, М.С. Роль ПЭТ с "F-ФДГ в стаднровании и оценке эффективности лечения злокачественных лимфом / М.С. Тлостанова, Л.А. Тютии, Д.В. Рыжкова, Н.В. Ильин, Е.И. Иванова, Ю.Н. Виноградова, A.A. Иванова, О.Н. Савченко // Вопросы онкологии. - 2008. - Том 54, №4. - С. 475-480.

9. Тлостанова, М.С. Клинический опыт применения ПЭТ с 18Р-ФДГ в стаднровании и рестадировании злокачественных лимфом / М.С. Тлостанова, JI.A. Тютии, Д.В. Рыжкова, Н.В. Ильин, Е.И. Иванова, Ю.Н. Виноградова, A.A. Иванова, О.Н. Савченко // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2008. - №1. - С. 50-54.

10. Vinogradova, J.N. RADIOTHERAPY FOR OCULAR ADNEXAL NON-HODGKIN LUMPHOMA: REPORT OF 32 CASES / J.N. Vinogradova, N.V. Ilyin, E.I. Ivanova // Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19 (Suppl. 4). - P. 225-226.

11. Тлостанова, М.С. Ильин H.B., Иванова Е.И., Виноградова Ю.Н. Использование ПЭТ всего тела в ведении больных злокачественными лимфомами, получающих первичное лечение / М.С. Тлостанова, Н.В. Ильин, Е.И. Иванова, Ю.Н. Виноградова // Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)». - СПб. - 8-10 октября, 2008. - С. 50-51.

12.Тлостанова, М.С. Клинический опыт применения ПЭТ с 1!Т-ФДГ в диагностике и оценке эффективности лечения злокачественных лимфом / М.С. Тлостанова, Н.В. Ильин, Е.И. Иванова, Ю.Н. Виноградова // Материалы научной конференции «От лучей

Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)». - СПб. - 8-10 октября 2008. - С. 48-49.

13. Ильин, Н.В. Опыт тотального облучения кожи быстрыми электронами при первичных лимфомах кожи / Н.В. Ильин, E.H. Николаева, A.M. Червяков, Ю.Н. Виноградова, Е.В. Смирнова, Т.Н. Бочкарева // Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)». - СПб. - 8-10 октября 2008. - С. 185-186.

14. Виноградова, Ю.Н. Ильин Н.В. Локальная лучевая терапия в лечении больных злокачественными лимфомами с поражением органа зрения / Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Материалы научной конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)». - СПб. - 8-10 октября 2008. - С. 174-175.

15. Виноградова, Ю.Н. Роль модифицированной лучевой терапии в комбинированном лечении неходжкинских лимфом с поражением органа зрения / Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин, Т.Н. Бочкарева, A.M. Червяков, Е.Е. Леемман // Вопросы онкологии. - 2009. - Том 55, №1. - С. 93-98.

16. Иванова, Е.И. Первичное лечение больных злокачественными лимфомами с применением данных позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела / Е.И. Иванова, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, Л.А. Тютин, М.С. Тлостанова // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 6-9 апреля, 2009. -с. 217.

17. Ильин, Н.В. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных эксранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, Е.И. Иванова, Е.В. Смирнова, Б.М. Изотов, И.А. Шендерова, Е.В. Тришкина, A.B. Крицкая // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 6-9 апреля, 2009. - с. 225.

18. Ильин, Н.В. Роль лучевой терапии в лечении первичных лимфом кожи / Н.В. Ильин, E.H. Николаева, Ю.Н. Виноградова, A.M. Червяков, Т.Н. Бочкарева // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 6-9 апреля, 2009. - с. 226.

19. Ильин, Н.В. Применение лучевой терапии электронным пучком в лечении первичных лимфом кожи / Н.В. Ильин, E.H. Николаева, Ю.Н. Виноградова, A.M.

Червяков, Т.Н. Бочкарева, A.B. Крицкая // Клиническая онкогематология. - 2009. - Том 2, № 1.-С. 27-32.

20. Ильин, Н.В. Современные направления в лучевой терапии злокачественных лимфом. Медицинская визуализация / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, И.А. Шендерова, Е.В. Смирнова, Е.И. Иванова, Б.М. Изотов, Е.В. Тришкина, A.B. Крицкая // Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009». - М. - 2009. - с. 173.

21. Ильин, Н.В. Виноградова Ю.Н., Николаева E.H. Место и роль лучевой терапии злокачественных лимфом в начале XXI века / Н.В. Ильин, Ю.Н.. Виноградова, E.H. Николаева // Материалы VII Всероссийского съезда онкологов. - М. - 2009. - с. 132.

22. Николаева, E.H. Опыт лучевой терапии электронным пучком в лечении лимфом кожи / E.H. Николаева, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, A.B. Крицкая // Материалы Всероссийской научной конференции «Опухоли кожи и мягких тканей». - СПб. - 2009. -С. 90-92.

23. Mikhaylova, N.V. Impact of positron emission tomography on primary staging and changing the therapeutic modality in lymphoma patients / N.V. Mikhaylova, M.S. Tlostanova, J.N. Vinogradova, E.I. Ivanova, A.V. Kritskaya, N.V. Ilyin, B.V. Afanasyev, L.A. Tyutin // Cellular Therapy and Transplantation. - 2009. - Vol. 2, No 5. - p. 86.

24. Ильин, Н.В. Развитие хронического лимфолейкоза у пациента с синдромом Сезари: клиническое наблюдение / Н.В. Ильин, E.H. Николаева, Ю.Н. Виноградова, A.B. Карташев, Е.Е. Леенман // Клиническая онкогематология. - 2009. - Том 2, №3. - С. 273277.

25. Ильин, Н.В. Лучевая терапия экстранодальных неходжкинских лимфом с поражением органа зрения и кожи / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, A.B. Крицкая, A.M. Червяков // Сборник материалов III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика — 2010». - М. - 21-25 июня, 2010. - С. 243-244.

26. Виноградова, Ю.Н. Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома / Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // В кн.: Лимфомы, под общ. ред. акад. РАМН A.M. Гранова и проф. Н.В. Ильина. - СПб. - 2010. - С. 150-160.

27. Виноградова, Ю.Н. Фолликулярная лимфома / Ю.Н. Виноградова, Н. В. Ильин, A.A. Акимов // В кн.: Лимфомы, под общ. ред. акад. РАМН А. М. Гранова и проф. Н. В. Ильина.-СПб.-2010.-С. 160-171.

28. Виноградова, Ю.Н. Первичные экстранодальные лимфомы / Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин, E.H. Николаева, A.B. Крицкая, А. М. Червяков // В кн.: Лимфомы, под общ. ред. акад. РАМН A.M. Гранова и проф. Н.В. Ильина,- СПб. - 2010. - С. 171-215.

29. Ильин, Н.В. Клиническая оценка ПЭТ нри злокачественных лимфомах (обзор литературы) / Н.В. Ильин, М.С. Тлостанова, Л.А. Тютин, H.A. Костенииков, Ю.Н. Виноградова, A.B. Крицкая // Клиническая онкогематология. - 2010.- Том 3, № 2 -С.131-138.

30. Ильин, Н.В. Роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с 18Р-ФДГ при злокачественных лимфомах: позиция клинициста / Н.В. Ильин, М.С. Тлостанова, М.М. Ходжибекова, И.А. Костенников, Л.А. Тютин, Ю.Н. Виноградова, A.B. Крицкая // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment». -Киев. - 14-15 октября, 2010. - с. 9.

31. Ильин, Н.В. Современная лучевая терапия больных злокачественными лимфомами / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, И.А. Шендерова, A.B. Крицкая // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment». -Киев. - 14-15 октября, 2010. - с. 10.

32. Ильин, Н.В. Лучевая терапия в лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (НХЛ) / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, A.B. Крицкая, Б.М. Изотов // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 2-5 апреля, 2011. - с. 96.

33. Тютин, Л. А. Сопоставление данных позитронной эмиссионной томографии с 1SF-ФДГ с результатами иммуногистохимического исследования больных злокачественными лимфомами / Л.А. Тютин, И.А. Костенников, Н.В. Ильин, М.М. Ходжибекова, Ю.Н. Виноградова, A.B. Крицкая // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. - СПб. - 2-5 апреля, 2011. - С. 241 -242.

34. Тютин, Л.А. Позитронная эмиссионная томография с "F-ФДГ в комплексной лучевой диагностике больных злокачественными лимфомами / Л.А. Тютин, H.A. Костеников, Н.В. Ильин, М.М. Ходжибекова, Ю.Н. Виноградова // Научно-практнеский. журнал «Современные технологии в медицине». - 2011. - № 2 - С. 120127.

35. Ильин, Н.В. Тотальное облучение кожи электронами у больных лимфомами кожи / Н.В. Ильин, E.H. Николаева, Ю.Н. Виноградова, A.M. Червяков, A.B. Крицкая, Е.А.

Баранов // Новая медицинская технология ФС №2011/287. Утверждена в Росздравнадзоре 15.09.2011г.

36. Крицкая, A.B. Лучевая терапия больных экстранодальными MALT-лимфомами с поражением орбиты при 2D и 3D планировании в режиме модифицированного мультифракционирования / A.B. Крицкая, Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ.- Астана. - 05-07 сентября, 2012. - с. 406 (858).

37. Токаева A.B., Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Роль фракционирования при лучевой терапии больных плазмоклеточными опухолями / A.B. Токаева, Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -Астана. - 05-07 сентября, 2012. - с. 456 (891).

38. Виноградова, Ю.Н.. Роль электронно-фотонной лучевой терапии в лечении больных лимфомами с поражением органа зрения / Ю.Н. Виноградова, А.И. Карягина, A.B. Грачева, Н.В. Ильин // Вестник гематологии. - 2012. - Том 8, №4. - с. 8.

39. Виноградова, Ю.Н. Непосредственные и отдаленные результаты лучевой и химиолучевой терапии больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения / Ю.Н. Виноградова, А.И. Карягина, A.B. Грачева, Н.В. Ильин // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». - СПб. - 25-26 октября 2012. - С. 19-20.

40. Грачева, А.В.Лучевые реакции и осложнения при лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения / A.B. Грачева, Ю.Н. Виноградова, А.И. Карягина, Н.В. Ильин // Материалы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». - СПб. - 25-26 октября, 2012. - С. 23-24.

41. Крицкая, A.B. Лучевое лечение в комбинированной терапии неходжкинских лимфом желудка / A.B. Крицкая, Ю.Н. Виноградова, М.М. Ходжибекова, H.A. Костеииков, Н.В. Ильин // Клиническая онкогематология .- 2012. - Том 5, № 3. - С. 214-217.

42. Червяков, А. М. Способ тотального облучения поверхности тела пациента / A.M. Червяков, Е С. Баранов, Н.В. Ильин, E.H. Николаева, Ю.Н. Виноградова // Патент на изобретение № 2440162 от 20.01.2012 г.

43. Ильин, Н.В. Электронно-фотонная терапия злокачественных опухолей с поражением органа зрения / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, А.И. Карягина, А.И. Урбанский // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2012. - Том 57, № 5.-С. 37-41.

44. Ильин, H.B. Значение дистанционной лучевой терапии при неходжкинских лимфомах с поражением органа зрения / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, А.И. Карягина, A.B. Грачева, Д.В. Ларинов // Клиническая онкогематология. - 2012. - Том 5, №4. - С. 323-327.

45. Ильин, Н.В. Опыт локальной лучевой терапии и тотального облучения поверхности кожи электронным пучком больных первичными В- и Т-клеточными лимфомами кожи / Н.В. Ильин, Л.И. Корытова, Е.Е. Леенман, Ю.Н. Виноградова, E.H. Николаева, A.B. Грачева, A.M. Червяков // Вопросы онкологии. - 2013. - Том 59, № 1.-С. 109-113.

46. Пестерова, Е.В. Отношение к болезни пациентов злокачественными лимфомами на различных этапах заболевания / Е.В. Пестерова, В.А. Чулкова, Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Вопросы онкологии. - 2013. - Том 59, № 2. - С. 122-126.

47. Виноградова, Ю.Н. Гематологические показатели при лучевом лечении больных неходжкинскими лимфомами в условиях разных режимов фракционирования / Ю.Н. Виноградова, A.B. Токаева, Н.В. Ильин // Сборник научных работ Международного VI Невского радиологического форума. - СПб. - 5-7 апреля, 2013. - с. 168.

48. Грачева, A.B. Непосредственные и отдаленные результаты после лучевой терапии у больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) / A.B. Грачева Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Сборник научных работ Международного VI Невского радиологического форума. - СПб. - 5-7 апреля, 2013. - с. 168.

49. Карягина, А.И. Роль электронно-фотонной терапии (ЭФТ) при лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) и солидными опухолями с поражением органа зрения / А.И. Карягина, Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин // Сборник научных работ Международного VI Невского радиологического форума. - СПб. - 5-7 апреля, 2013. - с. 171.

50. Ilyin N.V. Importance of distant electron-photon radiation therapy in treatment of patients with extranodal cutaneous and orbital non-Hodgkin's lymphomas (ENHL) / N.V. Ilyin, D.V. Larinov, J.N. Vinogradova//Hematological oncology. - 2013. - Vol. 31 (Suppl. 1). - p. 252.

51. Виноградова, Ю.Н. Современные технологии в лучевой терапии неходжкинских лимфом / Ю.Н. Виноградова // Вопросы онкологии. - 2013. - Том 59. - С. 509-512.

52. Ходжибекова, М.М. Позитронная эмиссионная томография с |8Н-ФДГ в ранней оценке эффективности лечения больных злокачественными лимфомами / М.М. Ходжибекова, H.A. Костеников, Л.А. Тютин, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Вопросы

онкологии. Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов (приложение к № 3). - 2013. -Том 59. -с. 1148.

53. Виноградова, Ю.Н. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомой / Ю.Н. Виноградова, Н.В. Ильин, Д.В. Ларинов, М.М. Ходжибекова, H.A. Костеников, Л.И. Корытова // Клиническая онкогематология. - 2013. - Том 6, № 4,- С. 415-421.

54. Ильин, Н.В. Значение лучевой терапии в многокомпонентном (иммунополихимиолучевом) лечении больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, И.А. Шендерова, A.B. Токаева, М.М. Ходжибекова, H.A. Костеников // Радиология-практика. - 2014. - С. 3745.

55. Корытова, Л.И. Способ лечения лимфом органа зрения / Л.И. Корытова, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова, Н.Д. Олтаржевская // Патент на изобретение №20104132/14 (006042) от 22.01.2014 г.

56. Ильин, Н.В. Лучевое и комбинированное лечение больных с поражением придаточного аппарата глаза и орбиты неходжкинскими лимфомами / Н.В. Ильин, Ю. Н. Виноградова, А.И. Чумаченко // Материалы научной конференции офтальмологов «Невские горизонты-2014». - СПб. - 25-26 апреля, 2014. - С. 423-425.

57. Ходжибекова, М.М. Прогностическое значение позитронной томографии с ISF-ФДГ в ранней оценке эффективности лечения больных неходжкинскими лимфомами / М.М. Ходжибекова, Л.А. Тютин, H.A. Костеников, Н.В. Ильин, Ю.Н. Виноградова // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2014. - С. 38-41.

58. Виноградова, Ю.Н. Применение гидрогелевого материала Колетекс-гель для профилактики острых лучевых реакций у больных злокачественными лимфомами органа зрения / Ю.Н. Виноградова // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 143-144.

Подписано в печать 28.11.14 Формат 60x84 '/i6 Цифровая Печ. л. 1.75 Тираж 100 Заказ 19/11 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)