Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами

На правах рукописи

Грачева Анна Витальевна

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

Специальность: 14.01.13 — лучевая диагностика,

лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ПАР 2013

Санкт-Петербург 2013

005050243

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ильин Николай Васильевич Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор руководитель отделения гарантии качества лучевой терапии Корытова Луиза Ибрагимовна

доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой рентгенологии и радиационной медицины Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ Амосов Виктор Иванович Ведущее учреяедение: ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия

им. С.М. Кирова" МО РФ Защита диссертации состоится «27» марта 2013 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России. Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук,

профессор Мус Виктор Федорович

2

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

При экстранодальных неходжкинских лимфомах (ЭНХЛ) первично поражается какой-либо орган или ткань, опухолевый очаг может быть единственным и доминировать в клинической картине, другие очаги поражения при этом минимальны или появляются только в процессе прогрессирования. ЭНХЛ составляют от 24% до 48% всех лимфом (Подцубная И. В., 2001). Наиболее частая локализация ЭНХЛ - желудочно-кишечный тракт (30%), орган зрения (20%), кожа (5%). Реже поражаются слюнная железа, околоносовые пазухи, щитовидная железа, молочная железа, лёгкое, яичник, матка, мочевой пузырь и мягкие ткани (Shenkier Т., Connors J., 2006).

Известно, что неходжкинские лимфомы являются высоко радиочувствительными новообразованиями. Роль лучевой терапии (ЛТ) ЭНХЛ в самостоятельном плане или в комбинации с химиотерапевтическим лечением недостаточно изучена. Так, в литературе мало сведений о роли локальной ЛТ электронами; из-за сложности технологии облучения очень небольшое количество онкологических центров применяет тотальное облучение кожных покровов. Недостаточно изучена роль ЛТ в лечении лимфом желудка (Deila Biancia С. и соавт., 2005; Alemán В.М. и соавт., 2010) и лимфом органа зрения, особенно с учетом совершенствования современной радиотерапевтической техники и применения 3D планирования ЛТ при конформном облучении (Виноградова Ю.Н и соавт., 2005; Erkal Н. и соавт., 1997; Esik О. и соавт., 1996; Bischof М. и соавт., 2007).

В связи с совершенствованием диагностики, появлением метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяющего не только визуализировать опухоль, но и определить уровень ее метаболизма, актуальным является изучение роли ПЭТ в стадировании и лечении ЭНХЛ (А.М Гранов и Л .А. Тютин и соав., 2008; Jerusalem G., Hustinx R„ 2006; Specht L„ 2007; Асланиди И.П. и соавт., 2011), в частности, лимфом желудка.

з

Таким образом, изучение роли JIT в лечении наиболее распространенных ЭНХЛ является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности лучевого и комбинированного лечения больных ЭНХЛ с поражением кожи, желудка и органа зрения путем применения современных методик лучевой терапии.

Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Оценены непосредственные результаты и осложнения локальной лучевой терапии электронами у больных первичными лимфомами кожи.

2. Изучены непосредственные результаты и осложнения тотального облучения кожи электронами при генерализованном поражении кожных покровов у больных первичными лимфомами кожи.

3. Определены непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения больных ЭНХЛ с поражением желудка с оценкой вклада лучевой терапии.

4. Установлена значимость и динамика результатов ПЭТ всего тела с 18Р-ФДГ у больных первичными лимфомами желудка до и после лечения.

5. Оценены осложнения, непосредственные и отдаленные результаты дистанционной лучевой терапии в лечении больных ЭНХЛ с первичным поражением органа зрения, изучены при этом возможные преимущества 3D планирования в конформном облучении.

Научная новизна исследования

Впервые доказана эффективность электронной локальной лучевой терапии на очаги локального поражения кожи как у первичных больных лимфомами кожи, так и у больных после неэффективной химиотерапии. Установлен значительный противоопухолевый эффект тотального облучения всей поверхности кожи у пациентов с генерализованным поражением кожи в условиях неэффективной химиотерапии. Во многих случаях такое лечение

4

является терапией спасения и приводит к частичной или полной ремиссии без выраженных поздних лучевых осложнений.

Дистанционная лучевая терапия тормозным излучением, проведенная после химиотерапии у пациентов с поражением желудка лимфомой, приводит у всех больных к полной ремиссии. Определено значение ПЭТ всего тела с 18К-ФДГ у больных лимфомами желудка в тактике ведения больных.

Установлено, что дистанционная электронная и фотонная лучевая терапия при лимфоме с поражением органа зрения эффективна в самостоятельном варианте и может успешно проводиться при локальном поражении. Конформная лучевая терапия (ЗЭ-планирование) позволяет исключить полностью лучевую нагрузку на интактный глаз при лимфомах орбиты.

Практическая значимость

Состоит в расширении возможностей лучевого лечения больных ЭНХЛ с поражением кожи, желудка, органа зрения. При этом лучевая терапия может использоваться как самостоятельный метод, так и после неэффективной химиотерапии в зависимости от степени распространения процесса. При лечении данной группы больных необходим мультидисциплинарный подход, при этом лучевой компонент является обязательным. Результаты работы могут быть внедрены в практику онкорадиологических учреждений страны.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Локальная лучевая терапия и тотальное облучение кожи электронами у больных первичными лимфомами кожи являются эффективными методами лечения, в том числе у пациентов после неуспешной химиотерапии.

2. Дистанционная фотонная лучевая терапия - значимый компонент химиолучевого лечения больных лимфомами желудка.

3. У больных ЭНХЛ с локальным первичным поражением органа зрения лучевая терапия в самостоятельном варианте обеспечивает высокие непосредственные и отдаленные результаты.

Апробация и внедрение работы

Работа проведена в рамках плановых тем ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 1 глава в монографии.

Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: научно-практическая конференция молодых ученых "Современные проблемы гематологии и трансфузиологии", Санкт-Петербург, 2011 г.; научно-практическая конференция "Невский радиологический форум", Санкт- Петербург, 6-9 апреля 2009 г. и 2-5 апреля 2011г., научно-практическая конференция с международным участием "Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment", Киев, 14-15 октября 2010 г.; научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лучевой терапии», Санкт-Петербург, 25-26 октября

Результаты работы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ «РНЦРХТ». Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической радиологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова МЗ РФ.

По материалам работы утверждена новая медицинская технология «Тотальное облучение кожи электронами у больных лимфомами кожи», разрешение ФС №2011/287 от 15.09.2011.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка

2012 г.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

литературы. Материал изложен на

компьютерного текста,

иллюстрирован 1 таблицей и 16 рисунками. Список литературы состоит из наименований, в том числе ^^отечественных иностранных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал исследования составили клинические наблюдения за 104 больными ЭНХЛ, получавших ЛТ или химиолучевое лечение в отделении лучевой терапии системных заболеваний РНЦРХТ в период с 1999г. по 2012г. включительно. Средний возраст больных составил 52,5±1,3 лет. Мужчин было 55 (52,8%), женщин - 49 (47,2%). Всем пациентам проводилось полное клиническое обследование, осуществлялся обязательный пересмотр гистологических препаратов в лаборатории иммуногистохимии.

В исследование включены: 51 больной (49,0%) первичными лимфомами кожи, 24 пациента (23,1%) с поражением желудка ЭНХЛ, 29 больных (27,9%) с поражением органа зрения.

Характеристика больных лимфомами кожи В исследование был включен 51 больной первичными лимфомами кожи, которые получали лечение в РНЦРХТ с 2005 по 2012 гг. Средний возраст пациентов составил 42,6±1,9 года. Больные получали локальное облучение электронами - 24 пациента (47,1%) и тотальное облучение кожи — 27 пациентов (52,9%).

По иммунноморфологическому типу больные с поражением кожи распределялись следующим образом: грибовидный микоз - 25 больных (49,1%), Т-клеточная анапластическая лимфома — 4 пациента (7,8%), Т-клеточная периферическая лимфома - 6 больных (11,8%), фолликулярная лимфома — 4 больных (7,8%), диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома - 5 больных (9,8%), другие виды лимфом — 7 больных (13,7%).

До лучевой терапии 17 больным (70,8%) с локальным поражением кожи проводили химиотерапию в других учреждениях, которые в дальнейшем поступали на лучевое лечение с прогрессированием заболевания.

В группе локальной JIT облучение было проведено на 55 опухолевых очагов, при этом 15 очагов (27,3%) у 10 больных (41,6%) были крупными (от 9x10 см до 22x25 см) и не отвечали на химиотерапию. Лучевую терапию проводили на линейном ускорителе Elekta Precise электронами энергией 4-15 МэВ, с применением тубусов от 6x6 см до 25x25 см. Разовая очаговая доза при размере полей облучения до 10 см составляла 3 Гр, при полях больших размеров — 2 Гр. Суммарные эквивалентные дозы - 30-48 Гр, средняя суммарная доза - 38,4±0,9 Гр.

Тотальное облучение поверхности кожи электронами было проведено 27 больным. У 12 пациентов (44,4%) в патологический процесс была вовлечена только кожа, у 13 (48,2%) - кожа и периферические лимфатические узлы, у 2 больных (7,4%) - кожа, периферические лимфатические узлы, костный мозг. Все пациенты ранее получали химиотерапию нескольких линий, 2 пациента -ПУВА-терапию. На фоне проводимого лечения у них отмечали прогрессирование заболевания с преимущественным поражением кожных покровов.

При поступлении диагностировали поражение кожи с развитием эритемы - у 6 пациентов (22,2%), с формированием бляшек - у 11 больных (40,7%), множественное опухолевое поражения кожи - у 10 пациентов (37,1%). Выраженный кожный зуд был у всех больных, мокнутие и шелушение кожи у 20 больных (74,1%), множественные эрозивные повреждения кожи - у 12 пациентов (44,4%).

Лечение осуществляли в положении лежа на специальной каталке в разовой очаговой дозе 1,5-2,0 Гр, облучались 6 полей в день (3 спереди и 3 сзади) с экранированием глаз. В случае поражения век лечение осуществляли с защитой переднего отрезка глазного яблока свинцовой линзой, которая вводилась за веки после местной анестезии. В зависимости от клинической ситуации и ответа пациента на лечение в основном подводилась суммарная доза 26-40 Гр, средняя суммарная доза — 30,0±1,2 Гр.

8

Характеристика больных лимфомами желудка

В исследование были включены 24 больных ЭНХЛ с поражением желудка, получавших химиолучевое лечение в РНЦРХТ в период 2006-2011 гг. (12 мужчин и 12 женщин). Возраст больных составил 25-74 лет (средний возраст - 49,5±2,6 лет). Среднее время наблюдения составило 30,0 ± 3,4 мес. (от 20 до 84 мес.).

У 17 больных диагностировали диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому, у 7 больных - MALT-лимфому. IEA стадия заболевания установлена у 3 больных, IIEA - у 11 пациентов, IVB стадия — у 10 больных.

У 20 больных (83,3%) лимфоме желудка предшествовал длительный анамнез хронического гастрита или язвенной болезни. Фиброгастродуоденоскопию с биопсией проводили у всех больных до, после лекарственного лечения и после JIT. У всех пациентов выявлена инфильтративно-язвенная форма поражения желудка с размерами опухолевого очага от 3 до 10 см (в среднем - 5,6 ±0,4см).

У 12 больных до лечения, через 3-4 недели после иммунохимиотерапии и через 4 недели после этапа лучевой терапии было проведено ПЭТ-исследование всего тела с 18Р-ФДГ.

При I-II стадии проводили 2-4 цикла иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP и JIT, при IV стадии - 6-8 циклов R-CHOP и JIT; хирургического лечения не было ни у одного больного. Лучевую терапию осуществляли на линейных ускорителях электронов Philips SL-75-5 и Elekta Precise с энергией тормозного излучения 6 МэВ до суммарных очаговых доз 30-36 Гр в режиме мультифракционирования (с РОД 1,2 Гр 2 раза в день через 4 часа) и обычного фракционирования - по 12 больных. В поле облучения включали желудок и перигастральные лимфоузлы. Расчет доз осуществляли с помощью комплекса прикладных компьютерных программ и системы 2D-планирования. У 14 больных (58,3%) с полным регрессом опухоли желудка после лекарственного

9

лечения суммарная очаговая доза составила 30,0±1,2Гр, у остальных пациентов с остаточными опухолевыми массами — 36,0±0,7 Гр.

Характеристика больных лнмфомами органа зрения

В исследование включены 29 больных (32 очага поражения) лимфомами органа зрения с вовлечением орбиты и конъюнктивы, получавших лечение в РНЦРХТ с 1999 по 2012 гг. Возраст больных от 34 до 80 лет (средний возраст -60,5±2,1 лет), мужчин 12, женщин 17.

Поражение орбиты было у 21 больного (72,4%), вовлечение конъюнктивы — у 8 больных (27,6%). У двух пациентов диагностировано двустороннее поражение орбит и у одного — двустороннее поражение конъюнктивы. MALT-лимфома выявлена у 22 больных, диффузная В- клеточная крупноклеточная лимфома - у 5 пациентов, лимфоплазмоцитарная лимфома - у 2 больных. IEA стадия была у 24 больных (82,8%), IVA стадия- у 5 пациентов (17,2%).

Только J1T провели 21 больному в режиме мультифракционирования с РОД 1,2 Гр 2 раза в день с интервалом 4 часа. Суммарные очаговые дозы составляли 31,2 - 43,2 Гр, средняя очаговая доза-36,0±0,7 Гр.

При лечении новообразований конъюнктивы применяли электроны энергией 4 МэВ с одного переднего поля с обязательной защитой переднего отрезка глазного яблока свинцовым блоком (линзой), который вводили за веки после местной анестезии. Для достижения необходимых размеров полей облучения от 3x4 см до 6x4 см использовали тубус и дополнительные пластины.

При лечении новообразований орбиты JIT осуществляли на линейных ускорителях электронов Philips SL 75-5 и Elekta Precise, Elekta Axesse, которые оснащены многолепестковыми коллиматорами, применяя индивидуальные фиксирующие маски из термоплавкого материала. При наличии поверхностного мягкотканного компонента для создания оптимального изодозного распределения применяли болюсы из тканеэквивалентного материала толщиной 5-15 мм. Дозиметрическое планирование осуществляли на

10

компьютерной системе планирования (2D) и системах ЗБ-планирования Precise PLAN и Xio.

Для определения роли методики планирования ЛТ были оценены 12 больных с поражением орбиты, из них 6 пациентов получали конформную JIT с ЗБ-планированием и 6 пациентов - конвенциональную J1T с 2В-планированием.

Для сравнения дозиметрических планов, непосредственных результатов и осложнений больные, получавшие конформную лучевую терапию с 3D-планированием были сопоставлены по стадиям заболевания, иммуноморфологическим вариантам, количествам циклов химиотерапии по схеме R-CHOP (4-8 циклов) с пациентами, получавшими конвенциональную лучевую терапию.

Методы оценки результатов лечения и статистической обработки

Лучевые реакции и осложнения, непосредственные и отдаленные результаты оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ, классификацией RTOG/EORTC и шкалой CTC-NCIC.

Статистическую обработку материала проводили с применением пакета программ Statistica 6,0. При сравнении различий показателей применяли критерий Стьюдента и углового преобразования Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ ЛИМФОМАМИ КОЖИ Результаты локальной лучевой терапии

У всех пациентов после ЛТ (55 полей облучения) наблюдался регресс опухолевых очагов.

24 пациентов (55 очагов поражения кожи) в процессе облучения при достижении суммарной дозы 12-18 Гр был отмечен регресс опухолевых очагов, продолжавшийся в процессе ЛТ. У 5 больных с очагами поражения кожи от 4 до 6 см в диаметре к окончанию облучения новообразования полностью регрессировали 7 очагов поражения из 55 (12,7%). При контрольном осмотре

11

через 4-6 недель после окончания JIT полный регресс опухолевых очагов зафиксирован у 21 (87,5%) больного (50 опухолевых очагов (90,9%). У 3 больных (12,5%) грибовидным микозом, с исходно крупными и глубоко распространяющимися очагами поражения (от 12x16 см до 22x25 см) отмечали положительную динамику в виде исчезновения опухолевой массы со стороны 5 очагов поражения, но сохранялись язвенные дефекты кожи с явно выраженными проявлениями их эпителизации. В дальнейшем, без дополнительного проведения специфической противоопухолевой терапии в сроки 3-6 мес. произошла полная эпителизация данных очагов.

Все пациенты удовлетворительно переносили лечение. В процессе облучения у больных возникли лучевые реакции со стороны кожи -покраснение (48 очагов - 87,3%), отечность поверхности кожи (17 очагов -30,1%) с последующим пластинчатым шелушением (10 очагов - 18,2%). Данные проявления соответствовали сухому эпидермиту (эпидермит 1 степени). Перерывов в JIT из-за развития кожных реакций ни у одного больного не потребовалось. Лучевые реакции купировались в течение 1-3 недель после окончания ЛТ.

При контрольных осмотрах через каждые 3 мес. в сроки от 12 до 36 мес. рецидивы в поле облучения возникли у 2 (8,3%) больных. Рецидивы были успешно излечены с применением химиолучевого лечения.

У 12 пациентов из 24 (50%) возникли новые очаги поражения кожи, потребовавшие проведения химиотерапии и ЛТ. Из них у 4 больных был грибовидный микоз, у 2 пациентов - Т-клеточная анапластическая лимфома, у 3 больных - Т-клеточная периферическая лимфома, у 2 больных - фолликулярная лимфома и у 1 больного - MALT-лимфома.

При оценке поздних лучевых осложнений кожи установлено, что у 14 (58,3%) пациентов (40 полей облучения), получивших суммарную очаговую дозу 30-36 Гр с полями облучения от 6x6 до 10x10 см постлучевых изменений не было. У 10 (51,7%) больных с крупными очагами поражения (15 очагов)

12

отмечены следующие изменения кожи: гиперпигментация — 15 полей, наличие атрофии кожи в рубце - 5 полей, телеангиоэктазии - 3 поля. У одного пациента (2 поля облучения), получавшего облучение электронами в дозе 44 Гр, при полях 25x25 см с энергией электронов 15 МэВ развилась гиперпигментация, атрофия кожи в рубце и уплотнение кожи. Таким образом, частота поздних лучевых осложнений 1 степени составила: гиперпигментация - 27,3%, атрофия кожи в рубце - 9,0%, телеангиоэктазии - 5,4%.

Результаты тотального облучения поверхности кожи

Тотальное облучение кожи хорошо переносилось пациентами, тошноты и рвоты не было ни у одного пациента. У всех пациентов отмечали явления тотального лучевого эпителиита, проявлявшиеся покраснением кожи, ощущением жара, временным усилением кожного зуда. У 10 (37,0%) из 27 пациентов эпителиит сопровождался ознобом и повышением температуры тела до субфебрильных цифр. У большинства больных эти явления развивались после подведения дозы 20 Гр. У двух пациентов, ранее получавших ПУВА-терапию, явления эпителиита начали развиваться существенно раньше (при дозах 8 и 10 Гр), в результате чего ЛТ пришлось прервать на суммарной дозе 16 Гр. После перерыва в лучевой терапии от 7 до 14 дней, в зависимости от купирования лучевых реакций, у них было продолжено облучение до суммарной очаговой дозы 30 и 36 Гр. У всех пациентов развивался хейлит I степени и эпиляция, у 6 пациентов (22,2%) были отмечены лучевые реакции со стороны слизистой носа. Выраженных изменений показателей периферической крови не отмечали.

У всех пациентов отмечен положительный эффект в виде значительного уменьшения симптомов заболевания с первых дней проведения лучевой терапии. Кожный зуд исчез у 25 пациентов (92,6%), уменьшился - у 2 больных (7,4%). Эпителизация эрозированных поверхностей начиналась при суммарной дозе 12-18 Гр у всех больных из 12 больных с таковыми, в сроки 2-6 недель после облучения отмечали завершение эпителизации.

13

При контрольных осмотрах осуществляли оценку поздних лучевых повреждений кожи. У 20 пациентов (74,0%) постлучевых изменений не отмечалось, у 7 больных (25,9%) - гиперпигментация кожи по боковым поверхностям нижних конечностей.

Полная ремиссия достигнута у 7 больных (25,9%), частичная ремиссия - у 14 больных (51,8%), стабилизация процесса - у 6 пациентов (22,2%).

Результаты лечения больных лимфомами желудка

После этапа лекарственной противоопухолевой терапии полная регрессия опухоли желудка выявлена у 14 (58,3%) из 24 больных; в том числе у 9 (52,9%) из 17 пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой и у 5 (71,4%) из 7 больных МАЬТ-лимфомой (р>0,1). У 10 пациентов (41,7%) диагностирован частичный ответ с размерами остаточного опухолевого поражения желудка по данным фиброгастродуоденоскопии от 0,5 до 2,4 см; в том числе у 8 (47,1%) из 17 пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой и у 2 (28,6%) из 7 больных МАЬТ-лимфомой (р>0,1).

После этапа лекарственной терапии всем больным было проведено облучение желудка и перигастральных лимфатических узлов в суммарных дозах 30-31,2 Гр (у 14 больных с полным регрессом опухоли) и 36 Гр (у 10 больных с частичным ответом) в различных режимах фракционирования.

В процессе ЛТ независимо от режима фракционирования пациенты отмечали утомляемость, сонливость, снижение аппетита, 12 больных (50%) предъявляли жалобы на тошноту, у 2 пациентов (8,4%) наблюдали однократную рвоту, купированную применением антиэметических препаратов. Лучевые реакции не требовали перерыва в лечении.

Полный регресс опухоли после иммунохимиотерапии по схеме Я-СНОР выявлен лишь у 14 (58,3%) больных. После окончания ЛТ у всех пациентов, в том числе у 10 больных с частичным ответом после химиотерапевтического

этапа достигнут полный регресс опухоли желудка.

14

Для определения значимости и динамики результатов позитронно-эмиссионной томографии всего тела с |8Р-ФДГ были обследованы 12 пациентов (8 пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой и 4 больных MALT-лимфомой).

До начала специфического лечения у 9 больных отмечалось патологическое накопление 18Р-ФДГ в проекции желудка с SUV шах 2,7-19,4. У 3 больных (двое пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой и один больной MALT-лимфомой), несмотря на явные клинические и морфологические признаки опухолевого поражения, очагов патологического накопления 18Р-ФДГ в проекции органов желудочно-кишечного тракта выявлено не было.

После этапа лекарственной противоопухолевой терапии из 3 больных с изначальным отсутствием патологического накопления 18Р-ФДГ, по данным компьютерной томографии органов брюшной полости и фиброгастродуоденскопии у двух пациентов выявлен полный регресс опухоли, у одного пациента - частичный, при этом патологического накопления |8Р-ФДГ в области желудка не регистрировалось.

Полный клинический и метаболический ответ был получен у 3 больных. У 6 пациентов, несмотря на отсутствие после химиотерапевтического лечения клинико-эндоскопических признаков поражения желудка, сохранялись очаги патологической гиперфиксации 18Р-ФДГ в проекции желудка, что было расценено как неполный метаболический ответ. При контрольном ПЭТ обследовании после окончания лучевого лечения в сроки от 1,5 до 3 мес. очагов повышенного накопления 18Р-ФДГ у всех больных не определялось. Таким образом, проведение J1T позволило получить полный клинический и метаболический ответ.

Результаты лечения больных лимфомами органа зрения Оценка непосредственного эффекта JIT проводилась через 1,5-2 месяца и через год после завершения курса лечения и включала офтальмологический

15

осмотр и компьютерную томографию орбит с оценкой степени регресса новообразования орбиты. У 4 больных из 8 (9 очагов поражения) с вовлечением конъюнктивы отмечен полный регресс опухолевого поражения. У пациентов с поражением орбиты (13 больных, 15 глаз) при контрольном КТ обследовании выявлено: у 4 больных (5 очагов поражения) — полный регресс опухоли (33,3%); у 9 пациентов (10 глаз) - наличие остаточного новообразования орбиты (66,7%).

Через год после JIT, объективный ответ достигнут у всех пациентов. При этом у 14 пациентов (66,7%) констатирована полная ремиссия, у 7 больных (33,3%) - неопределенная полная ремиссия.

В целом больные удовлетворительно переносили лучевое лечение. Конъюнктивит и эпидермит кожи век 1 степени развился во второй половине курса облучения при достижении суммарных очаговых доз 25-30 Гр у 18 (85,7%) из 21 пациента. Симптоматическая терапия позволила своевременно купировать данные реакции и продолжить лечение до запланированных доз.

Поздние осложнения облучения (24 очага поражения) возникли у 6 больных (25,0%) с односторонним поражением орбиты. Из них у 5 больных (20,8%) развилась начальная катаракта. Синдром «сухого глаза» диагностирован у 1 пациента (4,2%).

Оценка отдаленных результатов проведена по состоянию на 01.11.2012г. У 20 больных сохраняется стойкая ремиссия. У одной пациентки (4,8%) с двусторонним поражением конъюнктивы MALT-лимфомой после облучения в суммарной очаговой дозе 36 Гр через 24 мес. возник рецидив с поражением конъюнктивы правого глаза. После проведенного комбинированного лечения, включавшего удаление образования, химиотерапию по схеме CHOP и JIT в дозе 20 Гр достигнута полная ремиссия, сохраняющаяся более 3 лет, поздних лучевых осложнений не выявлено.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили 100% и 95,2±4,7% соответственно.

Для определения роли методики планирования (2D и 3D) J1T были оценены 12 больных с поражением орбиты (6 пациентов, получавших конвенциональную и 6 - конформную JIT). Конвенциональная и конформная JIT проводились с применением 2-3 полей облучения. В поле облучения включали новообразование орбиты (GTV), клинический объем (CTV) формировался с отступом 1 см, таким образом, в поле облучения включалась вся пораженная орбита. Целью оптимизации планирования было снизить дозные нагрузки на такие структуры интактного глаза, как хрусталик и задние отделы глазного яблока (сетчатку).

Нами были оценены дозы, приходящиеся на структуры глаза при конвенциональной и конформной JIT. Средняя суммарная очаговая доза на пораженный глаз при 20-планировании составила: на хрусталик - 21,8±2,3 Гр, на задние отделы глаза - 33,1±1,2 Гр; при ЗБ-планировании - 29,3±3,4Гр и 33,3±1,4 Гр соответственно, различия недостоверны. Отсутствие преимуществ ЗЭ-планирования со стороны пораженной орбиты обусловлено особенностями формирования клинического объема, включавшего всю орбиту.

В группе конвенциального облучения полностью исключить попадание противолежащего глазного яблока в поле облучения удалось только у одного пациента, у 2 других больных удалось избежать вовлечения лишь заднего отдела глаза. При конформной ЛТ (ЗЭ-планирование) интактный глаз был полностью исключен из поля облучения (0 Гр), а при конвенциональной ЛТ (2Б-планирование) задние отделы интактного глаза получили 4,9±0,4 Гр, хрусталик - 5,9±0,5 Гр (р<0,05).

У 9 из 12 больных развился конъюнктивит и эпидермит кожи век 1 степени (у 5-ти больных при конвенциальном облучении и у 4-х больных при конформной ЛТ). У одного пациента после конвенциального облучения и у одного - после конформной ЛТ диагностирована начальная катаракта.

выводы

1. Локальная лучевая терапия электронами у больных первичными лимфомами кожи является эффективным методом лечения; при этом отмечен полный регресс опухоли у всех 24 пациентов (55 опухолевых очагов).

2. Тотальное облучение кожи электронами при генерализованном поражении кожных покровов у больных первичными лимфомами кожи, при предшествующей химиорезистентности, эффективно и хорошо переносится. Непосредственно после окончания лечения у всех 27 больных получен объективный ответ в виде уменьшения или исчезновения очагов поражения кожи, а кожный зуд купирован у 25 пациентов (92,6%). У 7 больных (26,0%) отмечена полная ремиссия, у 14 больных (51,8%) - частичная ремиссия заболевания, у 6 пациентов (22,2%) - стабилизация процесса.

3. Лучевая терапия является важным компонентом химиолучевого лечения больных лимфомами желудка. Лишь у 58% больных после иммунохимиотерапии по схеме Я-СНОР получена полная регрессия опухоли желудка. Лучевая терапия на область желудка и перигастральных лимфатических узлов до суммарной очаговой дозы 36 Гр приводит к полной регрессии опухоли в 100% наблюдении.

4. ПЭТ всего тела с 18Р-ФДГ у больных лимфомами желудка имеет важное значение. У 6 пациентов из 12, несмотря на отсутствие после химиотерапевтического лечения клинико-эндоскопических признаков поражения желудка, сохранялись очаги патологической гиперфиксации 18Р-ФДГ в проекции желудка, которые исчезли после проведения лучевой терапии на область желудка и перигастральных лимфатических узлов.

5. Лучевая терапия у больных ЭНХЛ с локальным первичным

поражением органа зрения обеспечивает высокие непосредственные и

отдаленные результаты, сопровождается небольшим количеством осложнений.

Через 12 мес. после ЛТ полная или неопределенная полная ремиссия

достигнута у всех пациентов. Поздние осложнения лучевой терапии возникли у

18

6 больных (25,0%), из них у 5 больных (20,8%) была начальная катаракта, у 1 пациента (4,2%) - синдром "сухого глаза". Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили 100% и 95,2±4,7% соответственно.

6. Применение конформной лучевой терапии с ЗО-планированием у больных ЭНХЛ с первичным поражением орбиты позволяет полностью исключить облучение интактного глаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с локальным поражением кожи могут получать дистанционную лучевую терапию электронами на очаги поражения в разовых очаговых дозах 2-3 Гр до суммарной очаговой дозы 38-40 Гр.

2. Больные с генерализованным поражением кожи после неэффективного лекарственного или иного лечения должны получать тотальное облучение кожи в зависимости от переносимости лечения в разовой очаговой дозе 1,5-2,0 Гр до суммарной очаговой дозы 26-40 Гр.

3. При ЭНХЛ с поражением желудка целесообразно проводить облучение желудка и перигастральных лимфатических узлов тормозным излучением в режиме обычного фракционирования или мультифракционирования до суммарной очаговой дозы 30 Гр при отсутствии патологических очагов после химиотерапии и 36 Гр - при их наличии.

4. У больных ЭНХЛ с локальным поражением органа зрения достаточно провести только дистанционную лучевую терапию - электронную или фотонную лучевую терапию в зависимости от локализации поражения (конъюнктива, орбита) до суммарной очаговой дозы 36 Гр.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Иванова Е.И., Смирнова Е.В., Изотов Б.М., Шендерова И.А., Тришкина Е.В., Крицкая A.B. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (HXJI). // Невский радиологический форум 2009:

19

материалы. / Под ред. В.И. Амосова. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2009. - С. 225.

2. Ильин Н.В., Николаева E.H., Виноградова Ю.Н., Червяков A.M., Бочкарева Т.Н., Крицкая A.B. Применение лучевой терапии электронным пучком в лечении первичных лимфом кожи. // Клиническая онкогематология. -2009.-Т.2.-№1,- С. 27-32.

3. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Шендерова И.А., Смирнова Е.В., Иванова Е.И., Изотов Б.М., Тришкина Е.В., Крицкая A.B. Современные направления в лучевой терапии злокачественных лимфом. // Медицинская визуализация (специальный выпуск). Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009». - М., 2009. - С. 173-174.

4. Николаева E.H., Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Крицкая A.B. Опыт лучевой терапии электронным пучком в лечении лимфом кожи. // Опухоли кожи и мягких тканей. Материалы Всесоюзной научно-практической конференции. - СПб.: Аграф +, 2009. - С. 119-121.

5. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Крицкая A.B., Червяков A.M. Лучевая терапия экстранодальных неходжкинских лимфом с поражением органа зрения и кожи. // Материалы III Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» и Молодежной научной школы по медицинской физике 21-25 июня 2010 г. - М.: Типография МГУ, 2010,- С.243-244.

6. Ильин Н.В., Тлостаиова М.С., Тютин Л.А., Костеников И.А., Виноградова Ю.Н., Крицкая A.B. Клиническая оценка ПЭТ при злокачественных лимфомах (обзор литературы). // Клиническая онкогематология. - 2010.- Т. 3.- №2. - С.131-138.

7. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Крицкая A.B., Червяков A.M., Костеников H.A. Первичные экстранодальные лимфомы. // В кн. «Лимфомы». Научно-практическое издание. Под общей редакцией

20

академика РАМН A.M. Гранова и профессора Н.В. Ильина. Санкт-Петербург.- 2010.- С. 171 -215.

8. Ильин Н.В., Тлостанова М.С., Ходжибекова М.М., Костеников H.A., Тютин JI.A., Виноградова Ю.Н., Крицкая A.B. Роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с 18Р-ФДГ при злокачественных лимфомах: позиция клинициста. // Мат-лы научно-практической конференции с международным участием «Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment» - Киев.- 14-15 октября 2010 г.- С. 9.

9. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Крицкая A.B. Современные подходы в лечении неходжкинских лимфом. // Мат-лы научно-практической конференции с международным участием «Non-Hodgkin's lymphoma. Modern approaches to the pathogenesis, diagnosis and treatment» - Киев,- 14-15 октября 2010 г.- C.10.

10. Ильин H.B., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Крицкая A.B., Изотов Б.М. Лучевая терапия в лечении больных экстранодапьными неходжкинскими лимфомами (НХЛ). // Невский радиологический форум 2011. 2-5 апреля 2011. Сборник научных работ. СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб». -2011.-С.96.

11. Ходжибекова М.М., Крицкая A.B., Костеников H.A., Ильин Н.В. Позитронно-эмиссионная томография с 18Р-ФДГ в диагностике неходжкинских лимфом. // Мат-лы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов "Радиология-2012",- 30 мая-1 мая 2012,- М,- С.636.

12. Крицкая A.B., Виноградова Ю.Н., Ильин Н.В. Лучевая терапия больных экстранодапьными MALT-лимфомами с поражением орбиты при 2D и 3D планировании в режиме модифицированного мультифракционирования. // Мат-лы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ.-05-07 сентября 2012.-Астана,- С.406 (858).

13. Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., Ильин Н.В. Роль электронно-фотонной лучевой терапии в лечении больных лимфомами с поражением органа зрения. // Вестник гематологии.-2012.-Т.8,- №4.- С.8.

14. Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева A.B., Ильин Н.В. Непосредственные и отдаленные результаты лучевой и химиолучевой терапии больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения. // Мат-лы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии». 25-26 октября 2012,- СПб, 2012. - С.19-20.

15. Грачева A.B., Виноградова Ю.Н., Бочкарева Т.Н., Ильин Н.В. Есть ли преимущества в 3D конформной лучевой терапии при лечении больных лимфомами с поражением орбиты? // Мат-лы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии»,- 25-26 октября 2012,- СПб., 2012. - С.22.

16. Грачева A.B., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Ильин Н.В. Лучевые реакции и осложнения при лечении больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами (ЭНХЛ) с поражением органа зрения. // Мат-лы научно-практической конференции (с международным участием) «Современные технологии лучевой терапии»,- 25-26 октября 2012.- СПб., 2012. - С.23-24.

17. A.B. Крицкая, Ю.Н. Виноградова, М.М. Ходжибекова, H.A. Костеников, Н.В. Ильин. Лучевое лечение в комбинированной терапии неходжкинских лимфом желудка. // Клиническая онкогематология. -2012.Т. 5.- №3. - С. 214-217.

18. Н. В. Ильин, Л.И Корытова, Е. Е. Леенман, Ю. Н. Виноградова, Е. Н. Николаева, A.B. Грачева, А.М. Червяков. Опыт локальной лучевой терапии и тотального облучения поверхности кожи электронным пучком у больных первичными В - и Т- клеточными лимфомами кожи. // Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59. -№1- С. 109-113.

22

Подписано в печать 12.02.13 Формат 60x841/1в Цифровая Печ. л. 1.25 Тираж 100 Заказ 02/02 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, тел. 313-26-39, e-mail: fc2003@mail.ru)