Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия в современных программах лечения неходжкинских лимфом

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ и МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ

На правах рукописи УДК 616.311-314-006.6-085849

Р Г б од

_ О плн о ¡иш!

СОТНИКОВ Владимир Михайлович

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В СОВРЕМЕННЫХ ПРОГРАММАХ ЛЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП РФ (директор - член-корр. РАМН, профессор В.П.Харченко)

Научные консультанты:

Лауреат Государственной премии СССР, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор В.П.ХАРЧЕНКО Доктор медицинских наук Э.К.ВОЗНЫЙ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.И.ВОРОБЬЕВ доктор медицинских наук, профессор Г.В.ГОЛДОБЕНКО Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ю.С.МАРДЫНСКИЙ

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М Сеченова

Защита состоится "_"_1996 г. в 13 часов на зас

дании диссертационного совета Д 084.07.01. при Московском научно-и следовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП Р (117837, Москва, ул. Профсоюзная, д.86)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке МНИИИДиХ Автореферат разослан "_"_1996 года

Ученый секретарь диссертационного

совета, канд.мед.наук Е.М.ПОЛИТОВА

Актуальность темы.

Значение проблемы лучевого лечения неходжкинских лимфом 1ХЛ) определяется целым рядом обстоятельств. Успехи в изучении гроения и функции лимфатической системы позволили создать раз-лчные морфологические, морфофункциональные классификации шфоидных опухолей, что инициировало поиски адекватных им про->амм лечения. Новые интенсивные схемы полихимиотерапии сделал реальным достижение ремиссии у значительной части больных ге-грализованными НХЛ, что ввело эту ранее прогностически абсолют-э неблагоприятную группу больных в сферу возможного применения гчевой терапии. Стабилизация результатов химиотерапии, наблюда-щаяся в последние годы, проблема местных рецидивов, которую не дается решить методами лекарственного лечения, а также проблема 5быточности лечения прогностически благоприятных групп больных 1ют дополнительные основания для применения лучевой терапии при ХЛ.

Однако, вопросам определения стратегии и тактики лучевой тера-ш у больных НХЛ, до настоящего времени уделяется явно недоста-•чное внимание; количество публикаций по этой проблеме составля-■ менее 10% от общего числа публикаций, посвященных лечению НХЛ. асущной задачей стало определение роли и места лучевой терапии в »временном программном лечении НХЛ. Недостаточно изучены и вопросы, касающиеся важнейших парамет->в лучевого лечения (СОД, объем облучения). Существенные разно-асия существуют даже по вопросу о том, какие очаги поражения не-»ходимо облучать при сочетании химиотерапии и лучевой терапии: е исходные, только большие, экстранодальные, только резистентные химиотерапии. Не определена эффективность профилактического ¡лучения в рамках программы химиолучевого лечения. Современный этап на пути достижения идеала — индивидуального [анирования программы лечения для каждого больного неходжкинс-|й лимфомой — состоит в разработке опорных стандартных программ чения, учитывающих основные прогностические факторы: степень окачественности и морфологический вариант неходжкинской лим-)мы, стадию заболевания, с целью их дальнейшей все более глубокой [версификации по мере выявления новых прогностических факторов м прогностически значимых их сочетаний (329,74,19). Недостаточная изученность этих кардинальных вопросов и явилась основанием настоящего исследования.

Цель исследования:

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечени больных неходжкинскими лимфомами путем оптимизации использо вания лучевой терапии как в самостоятельном плане, так и в програм мах химиолучевого лечения

Задачи исследования:

1. Определение показаний к лучевому и химиолучевому лечению н основе тщательной оценки непосредственных и отдаленных результг тов различных программ лечения неходжкинских лимфом.

2. Разработка новых методик лучевой терапии неходжкинских лт фом.

3. Определение оптимального уровня суммарных очаговых доз объема облучения в зависимости от степени злокачественности и ст; дии заболевания, программы лечения.

4. Изучение влияния лучевого лечения на частоту и структуру рещ дивов неходжкинских лимфом,

5. Изучение лучевых реакций и осложнений у больных неходжкин< кими лимфомами при лучевом и химиолучевом лечении.

6. Разработка компьютерной программы для автоматизированно] рабочего места врача-радиолога, позволяющей проводить математиче! ки обоснованный выбор программы лечения для первичного больно] неходжкинской лимфомой.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном клиническом материале обоснова] целостная концепция использования лучевой терапии в современно программном лечении неходжкинских лимфом. Представлены hobi методики лучевой терапии неходжкинских лимфом, защищенные а торскими свидетельствами.

Таким образом, настоящее исследование является первым, в кот ром сформулировано новое научное направление в лечении неход; кинских лимфом, характеризующееся обоснованием дифференцир ванного применения лучевой терапии в современных программах л чения различных морфологических вариантов неходжкинских лимфо что позволило существенно улучшить результаты лечения по сравн нию с существующими программами лекарственного лечения данш опухолей.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования имеют важное значение для практики рос-ийского здравоохранения. Разработанные методики лучевой терапии : программы химиолучевого лечения продемонстрировали высокую ффективность: могут быть реализованы без дополнительных затрат в нкологических учреждениях России, оснащенных отечественным ра-иологическим оборудованием.

На основании проведенных исследований сформулированы прак-ические рекомендации, позволяющие выбрать для каждого первич-ого больного неходжкинской лимфомой наиболее эффективную про-рамму лечения и спланировать время проведения лучевой терапии, ее бъем, разовые и суммарные очаговые дозы.

Разработана компьютерная программа "САРТР", предлагаемая в ка-естве составной части программного обеспечения автоматизирован-ого рабочего места (АРМ) врача-радиолога, которая позволяет объек-ивизировать выбор программы лечения первичного больного неход-:кинской лимфомой.

Внедрение в практику.

С целью практического внедрения результатов исследования про-итаны лекции и проведены семинары с врачами-радиологами в г.г. Ар-ангельске, Улан-Удэ, Горьком, Махачкале, Владивостоке, Курске, елгороде, Кызыле, Самаре.

Разработанные методики нашли применение в МНИИДиХ МЗ РФ, ематологическом научном центре РАМН, Московской медицинской кадемии им. И.М.Сеченова, Центральном военном госпитале ФСБ Ф, Центральном военном госпитале МВД РФ, а также при подготов-е врачей-радиологов на рабочих местах в МНИИДиХ МЗиМП РФ, ри обучении студентов медицинского факультета Университета друж-ы народов им.П.Лумумбы, ММА им.И.М.Сеченова, курсантов Рос-нйской академии последипломного образования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дифференцированные показания к лучевому и химиолучевому ле-2ниго различных групп больных неходжкинскими лимфомами.

2. Параметры лучевой терапии в зависимости от программы лече-ия, морфологического варианта, стадии заболевания.

3. Возможность автоматизации выбора программы лечения больно-

го неходжкинской лимфомой с помощью компьютерной программ! "САРТР"

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации доложены на Республиканской конферен ции "Актуальные проблемы клинической онкологии" в г.Томске (198 г.), XXIII Конгрессе Польского дерматологического общества в г. Врой лав (1989 г.), IV Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов в ] Самаре (1991 г.), Научно-практической конференции Всесоюзного ге матологического научного центра АМН СССР (1989 г.), Четвертой (I. XVII) сессии общего собрания РАМН, посвященной 100-летию откры тия рентгеновских лучей (1995г.), IV Всероссийском съезде онкологе (1995г.), II Национальной конференции "Медицинская физика 9? (1995г.), Научно-практической конференции, посвященной ЮО-летю открытия рентгеновских лучей, Екатеринбург (1995).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано в журналах, сборниках матер* алов съездов, конференций, 30 научных работ. В процессе исследов; ния сделано два изобретения (авторские свидетельства N 1437691 и ' 1437929).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 263 страницах машинописного текста, сс стоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рек< мендаций, указателя литературы и иллюстрирована 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре литературы кратко представлены данные о современнь классификациях неходжкинских лимфом, о применении лучевой т рапии в лечении различных групп больных неходжкинскими лимф( мами. Продемонстрированы существенные противоречия во взгляд; различных исследователей на роль лучевой терапии в лечении неход> кинских лимфом. На основе критического анализа литературы сфо] мулированы нерешенные проблемы лучевой терапии, подтверждающ] актуальность и обоснованность данного исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач была сформирована база данных, нслючающая 682 первичных больных НХЛ в возрасте от 15 до 79 лет средний возраст — 46,4 года). Лучевая терапия проведена 97 больным, :имиолучевое лечение — 289 больным, химиотерапия — 284 больным, .ирургическое лечение — 12 больным.

В соответствии с морфологической классификацией ВОЗ, у 41 боль-юго диагносцирован нодулярный вариант, у 134 больных — диффузией лимфоцитарный и лимфоплазмоцитарный, у 148 — диффузный [ролимфоцитарный, у 80 — диффузный пролимфоцитарно-лимфобла-тный, у 177 — диффузный лимфобластный, у 47 — иммунобластный и 55 — ретикулосаркома (неклаесифкцкрусмые варианты).

Распределение больных по стадиям (классификация Ann-Arbor): стадия — 117 больных (17,2%), II стадия — 170 больных (24,9%), III тадия — 90 больных (13,2%), IV стадия — 305 больных (44,7%). Сим-[томы интоксикации наблюдались у 23% больных. Представлены все сновные локализации неходжкинских лимфом: лимфатические злы, селезенка, носоглотка, желудочно-кишечный тракт, кости, [ягкие ткани, кожа, орбита и т.д. У 39,4% выявлено поражение косного мозга, лейкемизация — у 29,5% больных. У 35,9% больных раз-серы опухоли составляли 10 см и более.

Анализ кривых выживаемости больных различными морфологичес-ими вариантами НХЛ позволил выделить две их группы: НХЛ низкой тепени злокачественности (НСЗ — нодулярная, диффузная лимфоци-арная, диффузная пролимфоцитарная) и высокой степени злокаче-твенности (ВСЗ — диффузная пролимфоцитарно-лимфобластная, лим-юбластная, иммунобластная, ретикулосаркома). В соответствии с эти-[и данными, а также делением на локальные (I, II стадии) и генерализо-анные (III и IV стадии), были сформированы 4 прогностически одно-одные группы больных НХЛ. Анализ эффективности лучевого и хими-лучевого лечения проводился для каждой их этих групп раздельно. В ачестве контроля в этих же группах изучена эффективность химиоте-апии, а для группы локальных НХЛ НСЗ — хирургического лечения.

Во всех группах больных изучалось влияние на результаты лучевого химиолучевого лечения следующих факторов: пол, возраст, морфо-огический вариант, стадия заболевания, симптомы интоксикации, ОЭ > 40 мм/ч, первичная локализация лимфомы, размеры опухоли, оражение средостения, костного мозга, периферической крови.

Методики лучевой терапии были идентичными при лучевом и хи миолучевом вариантах лечения. Использовали встречные передне-зад ние фигурные поля, включавшие все группы лимфатических узлов дан ной анатомической области, с обеспечением равномерного облучени; лимфатических узлов на стыке смежных полей. Обязательным при фор мировании фигурных полей было максимальное щажение костноп мозга и жизненно важных органов. РОД составляла 1,8-2,0 Гр, СОД -от 4 Гр до 55 Гр (у большинства больных 20-45 Гр) при ежедневном ритм облучения.

Выбор полей облучения экстранодальных лимфом был в меньше) степени стандартизован. В частности нами предложены оригиналь ные методики облучения лимфом орбиты и тел позвонков (авторе кие свидетельства N1437691 и N1437929), с использованием элект ронного излучения медицинского ускорителя. Сущность техничес кого решения в обоих случаях заключалась в экранировании цент ральной части пучка электронов и формировании потоков электро нов сходящихся на определенной, регулируемой глубине, что позво лило проводить с одного прямого поля облучение мишени (орбита тело позвонка) при экранировании центрально расположенного ра диочувствительного объекта (хрусталик, спинной мозг) с учетом ег формы.

Принципиальным положением при формировании химиолучево] программы лечения, было использование химиотерапии для индукци: ремиссии, а лучевой терапии — для консолидации ремиссии, а такж наличие интервала между ними (1-4 недели), определяемого интенсив ностью химиотерапии и выраженностью ее токсических эффектов.

В программах химиолучевого лечения и химиотерапии использова лись одни и те же лекарственные схемы (ЦОП, АЦОП и др.), что обес печивало правомерность сравнения этих программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

В группе НХЛ ВСЗ 1-П стадии (219 больных) сравнивалась эффек тивность трех программ лечения: лучевая терапия — 54 больных, хими олучевая программа — 134 больных, химиотерапия — 31 больной (кон трольная группа). В целом, полная ремиссия (ПР) достигнута у 70,3 :

,1% больных, частичная ремиссия (ЧР) — у 19,6 ± 2,7% больных, без ффекта — 10,1 ± 2,0%. Непосредственный эффект лучевого и химио-учевого лечения был одинаков и достоверно лучше, чем в контрольной эуппе (частота ПР 74,1%, 73,9%, 48,4%, соответственно, Р<0,05).

Химиолучевая программа устраняла полностью или частично влия-ие большинства факторов, ухудшавших результаты лучевого лечения экальных НХЛ ВСЗ, за исключением размера опухоли равного 10 см более. Наиболее значимыми из них, по нашим данным, были морфо-эгический вариант, первичная локализация лимфомы, поражение эмфатических узлов средостения.

В сравнении с химиотерапией непосредственные результаты хими-тучевой программы были лучше во всех подгруппах больных.

С увеличением СОД до 35-45 Гр количество ПР достоверно увенчивалось как при лучевом (с 55,6% до 82,4%,Р<0,05), так и при шиолучевом лечении (с 50,0% до 83,0% ПР, Р<0,05). Профилакти-;ское облучение смежных лимфатических коллекторов увеличива-з количество ПР как при лучевом (с 69,1% до 91,7%,Р<0,1), так и ри химиолучевом лечении (с 67,8% до 85,1%, Р<0,05). Следователь-э, химиотерапия не заменяла лечебный эффект профилактическо-> облучения.

Наиболее эффективными были химиолучевые программы, включав-ие интенсивные схемы полихимиотерапии (79,0% ПР) в количестве ; менее 4-6 циклов, что противоречит данным литературы о возмож-эсти уменьшения их количества до 3-4. Очевидно, что лучевая тера-1Я не отменяла лечебный эффект интенсификации химиотерапии при жальных НХЛ ВСЗ.

Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) всей группы больных НХЛ ^З 1-Й стадии составила 44,4 ± 3,6%, 10-летняя ОВ - 38,0 ± 3,8%; 5-тняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 35,3 ± 3,7%, 10-тняяБРВ-32,7 ±3,9%.

Общая и безрецидивная выживаемость после химиолучевого лече-1я (5-летняя ОВ — 50,1%, 5-летняя БРВ — 42,6%) были достоверно или . близком к достоверному уровне больше, чем при лучевом (38,0%, ,3%) или лекарственном лечении (34,9%, 16,3%). В сопоставлении с миотерапией, химиолучевая программа существенно увеличивала ОВ БРВ в большинстве подгрупп больных, кроме больных старше 60 лет Зольных диффузной лимфобластной лимфомой.

Сравнение частоты рецидивов показало, что для химиолучевого ле-ния характерно достоверное уменьшение общего числа рецидивов до

54,6%, по сравнению с лучевой терапией (75,0%), на грани достоверности — по сравнению с химиотерапией (71,4%). Существенно, что риск генерализации (с или без местного рецидива) был одинаковым во всех тре) группах больных, варьируя в пределах 53-67%, а риск местных рецидивов (с или без генерализации) после лучевого или химиолучевого лече ния оказался в 4-5 раз меньше, чем после химиотерапии (соответствен но 10,4%, 9,1%, 46,4%, Р<0,05).

Достоверное увеличение частоты генерализованных рецидивов npi размерах опухоли 10 см и более с 40,6% до 55,0%, наряду с отсутствиел тенденции к росту числа местных рецидивов, позволяет подвергнут] критике общепринятую точку зрения на большие объемы опухоли ("Ь ulky disease") как на фактор риска местных рецидивов.

И при лучевом, и при химиолучевом лечении, наилучшие отдален ные результаты отмечены нами в диапазоне СОД 35-45 Гр (5-летня; ОВ - 58,8%, 64,6%, 5-летняя БРВ - 28,1%, 50,3%). Увеличение СОI свыше 45 Гр не приводило к росту ОВ и БРВ. Отмечена даже тенденци: к их уменьшению. Очевидно, что в этих случаях увеличение СОД был( связано с радиорезистентностью опухоли, которая, следовательно, мо жет рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор Одинаковый уровень оптимальных СОД при лучевом и химиолучево! лечении является, по нашему мнению, опытным подтверждением тео ретического прогноза того, что эффективная химиотерапия, не позво ляет сколь-либо существенно снизить СОД при последующем облуче

нии.

Профилактическое облучение смежных лимфатических коллекто ров достоверно увеличивало при химиолучевом лечении 5-летнюю О: с 37,5% до 72,7% (Р<0,05), 5-летнюю БРВ - с 32,0% до 60,0% (Р<0,1), уменьшало общее число рецидивов с 63,6% до 38,6% (Р<0,05). Следе вательно, профилактическое облучение в программе комплексного ле чения HXJ1 ВСЗ I-II стадии не может быть заменено химиотерапией.

Интенсификация лекарственного компонента химиолучевой прс граммы (использование антрациклинсодержащих схем и увеличени количества курсов химиотерапии до 4-6) достоверно увеличивали ОВ течение 10 лет наблюдения, в меньшей степени — БРВ, и достоверн снижали риск генерализованного рецидива.

Таким образом, эффективность лечения локальных HXJI ВСЗ опре делялась как клиническими параметрами заболевания, так и парамет рами программ лечения. Наиболее эффективной при локальных НХ ВСЗ по критериям непосредственного эффекта, ОВ и БРВ является, п

ашим данным, программа химиолучевого лечения. Она включает 4-6 иклов интенсивной полихимиотерапии, облучение всех зон пораже-ия в СОД 35-45 Гр и профилактическое облучение смежных лимфа-ических коллекторов, что позволило увеличить 5-летнюю ОВ до 81,8%.

При лимфобластном варианте НХЛ и у больных старше 60 лет отда-енные результаты химиолучевого лечения были близки к результатам имиотерапии Вопрос о наиболее эффективной программе лечения гой группы больных нуждается в дальнейшем изучении.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ

НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Группу генерализованных НХЛ ВСЗ составили 140 больных в III/ стадии заболевания. Из них 60 получили химиолучевое лечение и 3 — лекарственное лечение (контрольная группа). В целом, ПРдос-4гнута у 39,3 ±4,1% больных, ЧР — у 45,7 ± 4,2% больных, без эф-екта — 15,0 + 3,0% больных. В основной группе количество ПР было эстоверно больше, чем в контрольной (53,3% против 28,8%, Р<0,05), 1ким образом, консолидирующая лучевая терапия позволила у 25% эльных перевести ЧР в ПР. В сравнении с контрольной группой, исло ПР при химиолучевом лечении не увеличивалось только у эльных с лейкемизацией лимфомы.

Общая 5-летняя выживаемость всех больных генерализованными ХЛ ВСЗ составила 32,3+4,7%, 5-летняя БРВ - 21,6+4,4%. Химиолу-гвая программа увеличивала на 10% ОВ в первый год и достоверно зеличивала годовую БРВ (65,5% против 47,3%),- в меньшей степени -летнюю БРВ. В сравнении с химиотерапией, химиолучевое лечение зеличивало годовую ОВ у больных со стадией А, при первичной экст-шодальной локализации лимфомы, размерах лимфатических узлов 10 .1 и более, при отсутствии поражения лимфатических узлов средосте-ия, либо массивном их увеличении, при отсутствии лейкемизации.

Преимущество химиолучевого лечения перед химиотерапией по БРВ >шо достоверным при пролимфоцитарно-лимфобластной лимфоме, I стадии, А стадии, размерах лимфатических узлов до 10 см, при от-тствии поражения костного мозга и периферической крови.

Общее количество рецидивов после химиолучевого лечения было до-•оверно меньше, чем в контроле (64,7% против 82,4%, Р<0,05). Струк-

тура рецидивов также достоверно изменялась: местные рецидивы со ставили соответственно 9,8% и 33,8%, смешанные — 13,7% и 36,7%, ге нерализованные — 41,2% и 11,8% (Р<0,05). Таким образом, при гене рализованных НХЛ ВСЗ лучевая терапия оказывала сугубо местны противорецидивный эффект.

Параметры лучевой терапии существенно влияли на результаты ком плексного лечения: с увеличением СОД количество ПР неуклонно воз растало. При СОД>=35 Гр количество ПР достоверно больше, чем пр СОД<35 Гр (63,3% против 25,0%, Р<0,05). Непосредственные резуль таты лечения в диапазонах СОД 35-44 Гр и 45 Гр и более, существенн не различались. Программа лечения, включавшая облучение всех зо поражения, давала на 40% больше ПР, чем программа, включавша облучение лишь некоторых, клинически доминирующих очагов (88,9/ и 47,1% соответственно, Р<0,03). Достоверное увеличение годовой О! с 77,5% до 100% наблюдалось с увеличением СОД от 35 Гр до 45 Гр более. При увеличении объема облучения годовая ОВ также достовер но увеличивалась с 83,6% до 100%. Безрецидивная выживаемость н зависела от СОД и объема облучения. С учетом опасности значитель ного усиления лучевых реакций на фоне последующей химиотерапии СОД, по видимому, в большинстве случаев не должна превышать 4 Гр. Вопрос о дальнейшем повышении СОД должен решаться в инди видуальном плане на основе прогноза терапевтического эффекта с уче том зоны облучения и вероятности развития осложнений.

Величина СОД оказывала существенное влияние на структуру ре цидивов генерализованных НХЛ ВСЗ. При СОД < 35 Гр отмечено 33,35 местных рецидивов, а при СОД 35-44 Гр — 0% (Р<0,006). Увеличени СОД до 45 Гр и более не уменьшало риск рецидива в зоне облученш по сравнению с СОД 35-44 Гр. В группе больных, которым было прове дено облучение всех пораженных лимфатических коллекторов, не на блюдали изолированных местных рецидивов, а вероятность генерали зации заболевания не менялась.

Введение в программу химиолучевого лечения антрациклинсодер жащих схем достоверно увеличивало число ПР с 40,6% до 67,95 (Р<0,05), с тенденцией к росту ОВ и БРВ, а также уменьшало обще число рецидивов (Р<0,1) за счет генерализованных рецидивов и не вли яло на частоту местного рецидивирования.

Важно, что увеличение количества циклов полихимиотерапии в прс грамме химиолучевого лечения до 6 и более достоверно увеличивал число ПР с 41,5% до 79,0% (Р<0,05), ОВ и БРВ, но в то же время достс верно увеличивало риск местного рецидива сЗ,1%до21,1%,в связи

олее поздним началом лучевой терапии.

Итоги проведенного анализа можно суммировать следующим об-азом. Химиолучевое лечение, в сравнении с химиотерапией, улуч-[ает непосредственные результаты лечения генерализованных HXJT СЗ и в большей степени увеличивает БРВ, чем OB, максимально — первые два года после лечения. Наилучшие отдаленные результа-ы дает программа химиолучевого лечения, включающая 6 и более иклов полихимиотерапии и облучение всех очагов поражения в СОД 5-45 Гр. Консолидирующую лучевую терапию необходимо плани-эвать не позже, чем после 4-5 курсов химиотерапии.

Химиолучевое лечение может быть рекомендовано больным мо-эже 60 лет, с III стадией заболевания, при отсутствии симптомов нтоксикации и увеличенной СОЭ, отсутствии поражения костного озга и периферической крови, а также во всех случаях, когда после роведения 4-6 курсов полихимиотерапии констатируется 4P толь-э из-за наличия остаточных или резистентных к химиотерапии оча->в. Конгломерат лимфатических узлов, исходным размером 10 см и элее не является самодостаточным показанием к химиолучевому ;чению.

Не доказано преимущество химиолучевого лечения у больных HXJI СЗ в IVB стадии, при лейкемизации, а также у больных в IV стадии эи полной ремиссии после вводных курсов полихимиотерапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

В лечении НХЛ НСЗ 1-П стадии (68 больных) применялись две ос-)вных программы лечения: лучевая (19 больных) и химиолучевая (24 •льных). В сравнительном аспекте с ними, изучалась эффективность :миотерапии (13 больных) и радикального хирургического лечения (12 льных). В результате лечения ПР получена у 92,6 ±3,5% больных, ЧР у 7,4 ± 3,5% больных. При всех программах, включавших локальное чение (облучение или хирургическое удаление), получено 100% ПР, »и химиотерапии достоверно меньше — 61,5% ПР.

Общая 5-летняя выживаемость 68 больных составила 90,0 ± 3,9%, -летняя - 76,8 ± 6,0%; 5-летняя БРВ - 60,1 ± 6,5%, 10-летняя 55,5 ±

Лучевая и химиолучевая программы позволили получить одинако вую 10-летнюю ОВ (78-80%) и 10-летнюю БРВ (60-63%). Для химиоте рапевтической программы отмечена тенденция к снижению 10-летне1 ОВ до 40% и 2-летней БРВ до 33,3% (Р<0,1).

В группе лучевого лечения 5-летняя ОВ и БРВ.были недостоверн« больше при I стадии (100%, 85,7%) по сравнению со II стадие] (80,0%, 40,0%). В группе химиолучевого лечения 5- летняя ОВ и БР] были достоверно выше у мужчин (100%, 72,2%, Р<0,05); различи между I и II стадиями по 5-летней ОВ приблизилось к достоверном уровню (100%, 80,5%) по БРВ - было достоверно (100%, 47,0% Р<0,05). ОВ и БРВ снижались у больных с первичным поражение! висцеральных лимфатических узлов, с увеличением лимфатически узлов до 10 см и более, поражением средостения (Р<0,1).

После хирургического лечения 5-летняя БРВ при 1А стадии ноду лярных НХЛ составила 87,5% ±9,3%, при 1А стадии диффузной лим фоцитарной НХЛ — 0%, что подтверждает сложившееся в литератур мнение о высокой частоте скрытой генерализации этого варианта НХЛ в силу физиологической миграции многих субпопуляций лимфоцито!

За время наблюдения рецидивы развились у 39,7% больных локаль ными НХЛ НСЗ: местный рецидив — у 7,4%, генерализация — у 23,5% местный рецидив и генерализация — у 8,8% больных. Общее число ре цидивов было наибольшим в контрольной группе (77,8%, Р<0,05), п сравнению с лучевым (31,6%) и химиолучевым лечением (33,3%). В это же группе отмечен максимальный риск местного рецидива (33,3%) смешанного рецидива (33,3%). Риск смешанного рецидива был так» высоким после хирургического лечения — 25,0%.

После лучевого лечения все рецидивы были генерализованными, группе химиолучевое лечения отмечен лишь один местный рециди (4,3%), остальные рецидивы были также генерализованными.

После химиолучевого лечения общий риск рецидива был выше женщин (58,3% против 8,3%, Р<0,03), при диффузной пролимфощ тарной лимфоме по сравнению с диффузной лимфоцитарной НХ (50,0% против 11,0%, Р<0,12), II стадии (44,4% против 0%, Р<0,12 поражении висцеральных лимфатических узлов по сравнению с ли\ фомой периферических лимфатических узлов (66,7% против 21,42 Р<0,07).

Мы наблюдали особенности рецидивирования ряда первичных лс кализаций НХЛ НСЗ. При лимфоме периферических лимфатически узлов 13/15 рецидивов были чисто нодальными. При первичном пор;

сении лимфатических узлов средостения 2/3 рецидивов было с пора-сением костного мозга и 1/3 — абдоминальных лимфоузлов. Из трех юцидивов лимфомы корня легкого один был истинным и два — в лег-.ом на стороне поражения. При первичном поражении миндалин все ецидивы протекали с поражением желудочно-кишечного тракта. Для кстранодальных лимфом любой локализации были характерны реци-ивы в регионарных лимфатических узлах.

При лучевом и химиолучевом лечении величина СОД, необходимой ля достижения ПР, составила, по нашим данным, 35-55 Гр. Для обеих :рограмм, наибольшая ОВ и БРВ отмечены при СОД 45-55 Гр. В груп-:е химиолучевого лечения констатированы достоверные различия ОВ : БРВ при СОД более и менее 45 Гр (5-летняя ОВ- 100% и 66,7%; 2-етняя БРВ 100% и 60,6%, Р<0,05). В программах химиолучевого лечения увеличение СОД лучевой терапии до 45-55 Гр достоверно \/иснь-1ало общее число рецидивов с 63,6% до 10,0% и число генерализован-ых рецидивов с 54,6% до 10,0% (Р<0,05). Местные и смешанные ре-идивы при СОД>=45 Гр отсутствовали. Локальное и расширенное (с рофилактическим облучением смежных лимфатических коллекторов) учевое воздействие были равноэффективны по критериям ПР, ОВ, >РВ и количества рецидивов.

В группе химиолучевого лечения ни схема (монохимиотерапия, 1,ОП, АЦОП), ни количество курсов химиотерапии не влияли на не-осредственные и отдаленные результаты лечения.

Таким образом, анализ непосредственных и отдаленных результа-эв лечения локальных НХЛ НСЗ позволил сделать вывод о том, что ля этой группы больных определяющую роль играет локальное лечеб-ое воздействие, цель которого — достижение ПР. Программа лечения олжна обязательно включать лучевую терапию — эффективный метод ля всех локализаций, стадий и морфологических вариантов лимфо-ы. Хирургическое лечение, как альтернатива лучевой терапии, может ыть рекомендовано только для 1А стадии нодулярной НХЛ.

При лучевом лечении, несмотря на низкую степень злокачествен-ости процесса, СОД должна быть не менее 45 Гр, а при неполной рег-гссии опухоли — 50-55 Гр. Эффективность профилактического облу-гния для всей группы локальных НХЛ НСЗ не доказана, однако осо-знности рецидивирования некоторых локализаций лимфомы позвонки1 нам высказаться в пользу его применения. Так, при первичном оражении периферических лимфатических узлов рекомендуется про-илактическое облучение смежных коллекторов вплоть до объема суб-

тотального нодального облучения. Поражение лимфатических узло корня легкого требует облучения всего легкого на стороне пораженш При экстранодальной лимфоме, в зону облучения необходимо вклю чать регионарные лимфатические узлы.

Лучевая и химиолучевая программы равно эффективны при локаль ных НХЛ НСЗ. По нашему мнению, химиолучевое лечение оправдан в прогностически неблагоприятных ситуациях: II стадии заболевани с тремя и более зонами поражения, локализации лимфомы в висцерал! ных лимфатических узлах, значительных размерах опухоли, наличи симптомов интоксикации, диффузном пролимфоцитарном вариант» отсутствие ПР после лучевого лечения. СОД лучевой терапии в прс грамме комплексного лечения должна быть не менее 45 Гр.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ

НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Группу генерализованных НХЛ НСЗ составили 255 больных в III—I стадии заболевания. Лучевая терапия проведена 24 больным, химиол: чевое лечение — 71 больному, химиотерапия — 160 больным (кон рольная группа). В результате лечения ПР достигнута у 15,3 ± 2,2% бол ных, 4P - у 82,4 ± 2,3% больных, без эффекта 2,3 ± 0,9%.

Химиолучевое лечение по сравнению с химиотерапией yвeличивaJ частоту ПР в 3 раза, и в 6 раз — по сравнению с лучевой терапией (29,6/ 10,6%, 4,2%, Р<0,05). Группу наилучшего прогноза ПР при химиол чевом лечении, составили пациенты любого пола и возраста с нодуля ным морфологическим вариантом, IIIA стадией, первичном вовлеч нием периферических лимфатических узлов, размером опухоли не б лее 5 см, без поражения костного мозга и периферической крови.

В сравнении с химиотерапией химиолучевое лечение давало дост верно больше ПР у мужчин, у лиц моложе 60 лет, при диффузном ли фоцитарном варианте, при Ш-Аи IV-A стадии, поражении перифер ческих лимфатических узлов, размерах лимфатических узлов до 5 с интактном средостении , как при интактном, так и при пораженш костном мозге, но при отсутствии лейкемизации.

Оффект лучевой терапии при III стадии НХЛ НСЗ близок к эффек химиотерапии (ПР — 33,3% и 34,8% соответственно). При IV стад] лучевое лечение сугубо паллиативно: 4P отмечены у 100% больных.

Общая 5-летняя выживаемость всей группы больных генерализован-ыми НХЛ НСЗ составила 77,7+2,9%, 10-летняя - 31,0+4,6%, 5-лет-яя БРВ - 19,0+3,1%, 10-летняя БРВ - 9,9+3,3 %.

В группе химиолучевого лечения 10-летняя О В была более чем в 2 аза выше, чем в контрольной группе (44,1% против 18,7%, Р<0,05), реимущество по БРВ было достоверным в первые 3 года (45,2% про-ив 21,0%, Р<0,05). Необходимо подчеркнуть, что в отобранной группе ольных (лимфоцитарный вариант, медленное течение) паллиативная учевая терапия позволяла получить столь же высокую 10-летнюю О В 40,6%), как и химиолучевая программа.

В группе химиолучевого лечения достоверное уменьшение ОВ на-людалось при Б-стадии, размерах лимфатических узлов 5 см и более, оражении средостения, ЧР. Достоверное уменьшение БРВ наблюда-ось у больных с диффузным лимфоцитарным вариантом, IV стадией аболевания, симптомами интоксикации, первичным поражением вис-еральных лимфатических узлов, с опухолью более 5 см, ЧР. Уменыде-ие БРВ у больных с поражением костного мозга и периферической рови приближалось к достоверному уровню.

В контрольной группе отсутствовали существенные различия 5-лет-ей ОВ у больных с ПР и ЧР (83,9% против 75,5%). Это обстоятельство, идимо, и позволяет ряду авторов отрицать значение ПР для генерали-ованных НХЛ НСЗ.

При химиолучевом лечении в сравнении с химиотерапией наблю-алось достоверное увеличение 5-летней ОВ у больных нодулярными 1ХЛ, при III стадии, размерах опухоли до 5 см, у больных в ПР, и 10-етней ОВ — больных с диффузным лимфоцитарным вариантом НХЛ. 1е выявлено различий ОВ по полу, возрасту, при IV стадии. В сравне-ии с химиотерапией увеличение БРВ после химиолучевого лечения в гчение трех лет наблюдения было достоверным или на грани досто-ерности во всех подгруппах больных.

У больных с III стадией в ПР после химиолучевого лечения, в срав-ении с аналогичной контрольной группой, отмечена достоверно боль-гая ОВ и БРВ (5-летняя ОВ - 100% и 68,6%; 2-летняя БРВ - 90,9% и 2,5%). При IV стадии ОВ и БРВ не зависели от того, какой програм-:ой лечения была индуцирована ПР.

В связи с выявленными преимуществами первичного химиолуче-ого лечения, нами изучено значение химиолучевого лечения реци-ивов генерализованными НХЛ НСЗ. Для этого мы проанализиро-али ОВ в группах больных, которые получили: в течение всего пе-

риода болезни только лучевое лечение, химиолучевое лечение только по поводу рецидивов, в течение всего периода болезни только химиотерапию. Общая 5-летняя выживаемость оказалась одинаковой при всех совокупных программах лечения, однако выявились различия между различными морфологическими вариантами. Неудачной была попытка ограничиться лучевым лечением при диффузном пролимфоцитарном варианте — получена нулевая 5-летняя ОВ В то же время, высокая 5-летняя ОВ (87,5%) наблюдалась при диффузном лимфоцитарном варианте. Таким образом, существует группа больных генерализованной диффузной лимфоцитарной HXJ1 которая на протяжении многих лет успешно лечится локальной лучевой терапией по поводу увеличения отдельных групп лимфатических узлов, миндалин. Все они характеризовались медленным темпо\ прогрессирования заболевания с периодами стабилизации.

При среднем сроке наблюдения 49,2 месяца рецидивы зарегистри рованы у 73,3% больных, в том числе местный рецидив — у 43,4% боль ных, местный рецидив с дальнейшей генерализацией — у 12,5%, гене рализация — у 17,3% больных. Программа лечения лишь незначитель но влияла на общее количество рецидивов, но после лучевого и химио лучевого лечения местные рецидивы встречались достоверно реже, чед после химиотерапии (25,0%, 14,5% против 59,0%, Р<0,05).

При химиолучевом лечении пороговый уровень СОД, необходимы! для получения ПР, составил 20 Гр. При увеличении СОД от 20 Гр до 40 '46 Гр вероятность ПР возрастала в 2 раза (с 26,1% до 58,3%, Р<0,07) Обращал на себя внимание хороший паллиативный эффект малых (ме нее 20 Гр) СОД — 100% ЧР и 93% ЧР при лучевом и химиолучевом лече нии соответственно. Увеличение объема облучения при химиолучевор лечении при III стадии до объема тотального нодального облучени: достоверно увеличивало частоту ПР до 80%.

При лучевом лечении ОВ и БРВ не зависели от СОД, но нескольк увеличивались с увеличением объема облучения. При химиолучево: лечении наилучшая 5-летняя БРВ получена при СОД 30-40 Гр (65,8% Р>0,05). Увеличение 5-летней ОВ с 75,3% до 100% и 2-летней БРВ 56,2% до 90,0%, связанное с увеличением объема облучения, было дос товерным (Р<0,01).

При химиолучевом лечении с переходом от моно- к полихимиоте рапии, количество ПР возросло с 10,0% до 32,8% (Р<0,1), отмечалас тенденция к увеличению 10-летней ОВ с 21,5% до 49,4% и 5-летней БР^ с 15,0% до 35,1% (Р>0,05); увеличение количества курсов химиотера

гаи до 4-6 достоверно увеличивало годичную БРВ с 67,7% до 88,2%, в меньшей степени - 5-летнюю БРВ.

В группе лучевого лечения при СОД менее 20 Гр рецидивы отмечена у 80,0% больных: у 50,0% — местные, у 30,0% — смешанные. При увеличении СОД до 30-40 Гр количество местных рецидивов уменьшаюсь до 11,1% (Р<0,09), но общее количество рецидивов и число сме-цанных рецидивов оставались неизменными (77,8% и 33,3% соответ-:твенно).

В группе химиолучевого лечения с ростом СОД от 20 Гр до 30-39 'р наблюдалось уменьшение общего числа рецидивов с 84,6% до •2,9% (Р<0,11) а также отмечалось достоверное уменьшение часто-ы местных рецидивов с 38,5% до 0% (Р<0,05), при стабильной час-оте генерализации (31-33%). При увеличении СОД до 40-46 Гр об-цее количество рецидивов увеличивалось до 83,3% за счет генера-изованных рецидивов (66,7%). Поскольку во всех этих наблюдени-х СОД превысила 40 Гр ввиду отсутствия эффекта от меньших доз, южно предположить, что такая радиорезистентность является не-лагоприятным прогностическим фактором не только для ОВ и БРВ, о и генерализованного рецидива. При увеличении объема облуче-ия в рамках как лучевой, так и химиолучевой программ констати-овано только отсутствие местных рецидивов (Р>0,05).

Параллельно с интенсификацией схем химиотерапии в программе имиолучевого лечения наблюдалось постепенное уменьшение как об-;его количества рецидивов, так и каждого из видов рецидивов, на уров-е, близком к достоверному (Р<0,16).

Проведенный анализ непосредственных и отдаленных результатов эех программ лечения генерализованных НХЛ НСЗ позволяет сделать яд выводов. Во-первых подтверждается тезис о том, что целью лече-ия генерализованных НХЛ НСЗ должна быть полная ремиссия, кото-зя увеличивает продолжительность жизни больных. Исключение со-гавляет часть больных IV стадией диффузной лимфоцитарной НХЛ, у эторых прослеживается длительное течение заболевания без суще-гвенного прогрессирования; в этих случаях локальное облучение зна-/гтельно увеличенных лимфоидных органов позволяет получить ту же родолжительность жизни, что и более интенсивные программы лече-ия.

В остальных случаях наилучшие непосредственные и отдаленные ре-'льтаты дает химиолучевая программа, включающая не менее 4-6 кур->в полихимиотерапии и облучение большинства или всех зон пора-

жения в СОД — 30-40 Гр. Превышение этой дозы целесообразно лиш] в случае облучения единичных остаточных очагов лимфомы, полна! регрессия которых позволит констатировать ПР.

Преимущество химиолучевого лечения по сравнению с химиотера пйей не доказано для 1УБ стадии заболевания, а также для тех больны: в IV стадии, у которых в результате вводных курсов полихимиотерапш удается получить ПР.

В случаях, когда реализация радикальной химиолучевой програм мы невозможна из-за наличия серьезных сопутствующих заболеваний удовлетворительный паллиативный эффект может быть получен от ло кального облучения значительно увеличенных групп лимфатически узлов, в том числе и в малых дозах (менее 20 Гр).

В целом непосредственные и отдаленные результаты лечения гене рализованных НХЛ НСЗ зависят не только от программы лечения, н и от ряда других факторов, среди которых, помимо упомянутых выше важнейшими являются: увеличение лимфатических узлов более 5 с\ увеличение лимфатических узлов средостения, возраст больных, пер вичная локализация лимфомы, поражение костного мозга и перифе рической крови. Неблагоприятным прогностическим фактором явля ется радиорезистентность лимфомы, которая констатируется при от сутствии полной регрессии опухоли при СОД 40 Гр.

В лечении генерализованных НХЛ НСЗ рекомендуется использовал все представленные в данной главе программы. Ключевым для лечеЕ ной тактики является заключение о возможности проведения интеь сивного лечения с целью получения полной ремиссии, либо о сугуб паллиативном лечении.

РЕАКЦИИ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЛУЧЕВОМ И ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОЙ

Одной из задач исследования был сравнительный анализ частоты выраженности лучевых реакций и осложнений при лучевом и химш лучевом лечении. В большинстве случаев, СОД, применявшиеся у бол: ных НХЛ, не превышали 40-44 Гр, поэтому местные лучевые реакщ со стороны кожи и видимых слизистых были выражены умерен? (табл.1).

Таблица 1.

Ранние лучевые реакции у больных неходжкинскими лимфомами (%)

Локализация и Лучевая терапия Химиолучевое лечение

выраженность реакции СОД 20-40 Гр СОД > 40 Гр СОД 20-40 Гр сод > 40 Гр

Кожа: отсутствует легкая умеренная выраженная тяжелая 88,0 + 4,5 12,0 + 4,5 12.8 ±4,9 48.9 ±7,3 29,8 ±6,5 8,5 ±4,5 73,1 ±3,7 19,9 ±3,4 2,8 ±1,4 19,6 ±3,6 40,5 ±4,1 33,1 ±3,9 6,8 ±2,1

Желудочно-кишечный отсутствует легкая умеренная выраженная тяжелая тракт: 44,4 ± 16,6 33,3 ± 15,7 22,2 ± 13,4 44,4 ± 11,7 55,6 ± 11,7 26,5 ±5,4 36,8 ±5,8 36,8 ±5,8 42,5 ±7,8 57,5 ±7,8

Частота и степень их были одинаковы в группах лучевого и химио-тучевого лечения. Однако, только в последней группе отмечены 4 слу-шя выраженной местной лучевой реакции (влажный эпидермит) при ПОД до 40 Гр. Они были обусловлены одновременным применением 1учевой и химиотерапии, либо проведением химиотерапии сразу посте окончания лучевого лечения.

При последующем наблюдении умеренная атрофия кожи без формирования телеангиоэктазий констатирована у 6 больных (6,2 ± 2,3%) 5 группе лучевого лечения и у 23 больных (8.0 ± 1,6%) в группе химио-1учевого лечения. Тем не менее, мы считаем потенциально опасным с :очки зрения развития тяжелых поздних лучевых повреждений кожи адновременное проведение лучевой и химиотерапии, особенно сочетание облучения периферических лимфатических коллекторов (обла-:ти кожных складок — шея, подмышечные и паховые области) со схемами полихимиотерапии, включающими антрациклины или высокие юзы метотрексата.

Лучевые реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были выражены умеренно. Отсутствие выраженных и тяжелых реакций связано с ограничением СОД при облучении брюшной полости: не более 2С Гр на весь объем, не более 45 Гр локально. При последующем наблюдении стойких лучевых повреждений органов желудочно-кишечного тракта выявлено не было.

Однако, рациональное построение химиолучевой программы не гарантирует от осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта обусловленныхлекарственнымлечением. У 5 больных(1,7%) этой группы в процессе индукционной химиотерапии развились стероидньк язвы желудка.

Влияние трех программ лечения на показатели периферической крови больных НХЛ было более дифференцированным (табл.2).

При лучевом лечении частота и выраженность лейко- и тромбоци-топении были достоверно меньше, чем при других программах лечения (Р<0,05). В процессе химиолучевого лечения гематологически« сдвиги были более выраженными и наблюдались у 90% больных. Дш этой программы была характерна умеренная лейкопения (2,0-2,9 млрд, л, Р<0,05). Только в группе химиолучевого лечения отмечено две тяжелых пневмонии и одна смерть в результате агранулоцитоза. Необходимо подчеркнуть, что эти осложнения развились на заключительном эта пе химиолучевой программы в процессе полихимиотерапии после кон солидирующей лучевой терапии.

При химиолучевом лечении, в сравнении с химиотерапией, выра женные тромбоцитопении (менее 50 млрд/л) встречались одинаков« часто (10-15%).

Наибольшее клиническое значение имели лучевые реакции со сто роны органов грудной клетки (табл.3). Пульмониты разной степени вы раженности выявлялись при детальном обследовании у большинств; больных, как после лучевого, так и после химиолучевого лечения, вклю чавшего облучение средостения, но в первой группе достоверно чаще чем во второй. Парадоксальное увеличение частоты пульмонитов пр! лучевом лечении объясняется тем, что у всех больных этой группы об лучение средостения проведено в СОД 40-55 Гр, в то время как у I/'. больных из группы химиолучевого лечения СОД составила только 20 40 Гр. Кроме того, индукционная химиотерапия позволила сократит] поперечный размер поля облучения в среднем с 14,2 см до 10,3 см, чт< позволило существенно уменьшить облучаемый объем ткани легких.

Таблица 2.

Непосредственные гематологические эффекты различных программ лечения больных неходжкинскими лнмфомамн (%)

Степень цитопении Лучевая терапия Химиолучевое лечение Химиотерапия

Лейкоциты 3,0 - 3,9 (млрд/л): 2,0 - 2,9 1,0-1,9 менее 1,0 45,4 ±5,1* 14,4 ±3,6 1,0 ± 1,0 17.0 ±2,3* 49.1 ±2,9* 17,6 ±2,3 6,6 ± 1,5 24,3 ± 2,5 35,1 ±2,9 19,3 ±2,2 7,8 ± 1,6

Тромбоциты 75 — 99 (млрд/л): 50 - 74 25-49 менее 25 7,2 ±2,6* 4,1 ±2,0* 22,1 ±2,4* 11,6 ± 1,9 7,6 ± 1,6 2,4 ±0,9 14,5 ±2,1 14,9 ±2,1 10,7 ± 1,8 5,1 ±1,1

Гемоглобин 95 — 109 (г/л): 80 - 94 65-79 менее 65 5,1 ±2,0 4,2 ±1,3 1,0 ±0,8 7,1 ±1,6 2,0 ±0,9

*) Различия с другими программами достоверны, Р<0,05

У двух больных из группы химиолучевого лечения к развитию тяже-ого пульмонита с выраженной дыхательной недостаточностью, пришла инверсия оптимальной последовательности (химиотерапия, луче-1Я терапия) и отсутствие интервала между ними.

Лучевые перикардиты и наблюдались реже, чем пульмониты: у 3 из \ больных при лучевом, у 5 из 49 больных при химиолучевом лечении, облюдение достаточного интервала между химио- и лучевой терапи-а также экранирование левого желудочка после СОД 35 Гр являет-I, по нашему опыту, наиболее действенной профилактикой химиолу-2вой кардиопатии при комплексном лечении больных НХЛ.

Реакции со стороны нервной системы диагносцированы при хими-тучевом лечении у 8 больных (2,8%), но лишь у трех больных (1%) они

были связаны с лучевой терапией. В одном наблюдении развилось стойкое повреждение грудного отдела спинного мозга. Ведущую роль в развитии осложнения сыграло шестикратное введение химиопрепаратов в спинномозговой канал после облучения средостения в СОД 44 Гр.

Таблица 3

Отсроченные лучевые реакции при лучевом и химиолучевом лечении больных неходжкинскими лимфомами (%)

Локализация и Лучевая Хп иол ученое лечение (75 б-ных)

выраженность терапия Все сод СОД

реакции СОД>40 Гр больные 20-40 Гр >40 Гр

(14 б-ных) (26 б-ных) (49 б-ных)

Легкие: отсутствует 7,1 ± 4,9*& 40,0 ±5,7* 80,8 ±7,9 18,4 ± 5,5&

легкая 50,0 ±7,3 40,0 ±5,7 15,4 ±7,2 53,1 ±7,1

умеренная 35,7 ± 6,5* 12,0 ±3,8 - 18,4 ± 5,5е

выраженная 7,1 ±4,5 6,7 ±2,9 3,8 ±3,8 8,2 ±3,9

тяжелая — 1,5 ±1,4 — 2,0 ± 2,0

Сердце: отсутствует 78,7 ± 10,3 92,0 ±8,4 — 87,7 ±7,9

легкая 14,2 ±5,1 5,3 ±2,7 - 8,2 ±3,9

умеренная 7,1 ±4,5 2,7 ±2,1 - 4,1 ±2,8

выраженная - - — —

тяжелая — — — —

* Различия достоверны, Р<0,05. #), &) Различия недостоверны, Р>0,05.

Суммируя реакции и осложнения, возникающие при лучевом и х* миолучевом лечении неходжкинских лимфом, можно констатироват] что при рекомендуемом нами планировании программы лечения он обратимы и не вызывают существенного снижения качества жизш Наибольшую проблему представляют ситуации, когда химиотерапия лучевая терапия проводятся одновременно или последовательно без га тервала между ними. Максимально опасен период непосредствен*;

после лучевого лечения. Проводимая в этот период агрессивная химиотерапия приводит к развитию тяжелых осложнений, в первую очередь со стороны системы крови, легких, центральной нервной системы, которые ведут к смерти или инвалидизации больного. Поэтому, в программе химиолучевого лечения НХЛ лучевая терапия должна планироваться не до, а после интенсивной полихимиотерапии, включая и профилактику нейролимфомы. В случае настоятельной необходимости продолжения лекарственного лечения после лучевой терапии, не-эбходимо соотнести гематологическую токсичность избранной схемы химиотерапии с объемом облученного костного мозга и исключить карано- и пульмонотоксичные препараты у больных, которым облучалось :редостение. Профилактическая интратекальная химиотерапия проти-зопоказана больным у которых СОД на спинной мозг составила 20 Гр 1 более

АЛГОРИТМ ВЫБОРА ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО БОЛЬНОГО НЕХОДЖКИНСКОЙ ЛИМФОМОЙ

Задача индивидуализации выбора метода лечения для первичного 5ольного неходжкинской лимфомой сложна противоречием между многообразием клинической картины заболевания и ограниченным шелом наблюдений, которыми располагает врач. Для преодоления это-•о противоречия была использована совокупность математических методов, которая позволяет анализировать малые группы наблюдений и малочувствительна к закону распределения данных (методы автомата -[еской классификации, алгоритмы класса "Кора", критерий Фишера).

Критериями выбора программы лечения из трех возможных: луче-юй, химиолучевой, лекарственной, были показатели общей и безре-щдивной выживаемости больных в интервале от 1 года до 10 лет.

Для того, чтобы статистически значимо предсказать сравнительную |ффективность различных программ лечения для каждого конкретно-о больного прямыми статистическими методами, нужно, во-первых, [меть картотеку не менее чем на 250 ООО — 500 000 больных НХЛ, и, во-;торых, программные средства, способные обработать такое огромное :оличество статистического материала. Методы автоматической клас-ификации позволяют решить эту задачу с помощью гораздо меньшей 1азы данных и меньших по трудоемкости затрат.

Для решения этой задачи из базы данных о 682 больных НХЛ былр сформированы обучающие группы. В качестве первой проблемы возникла задача определения компромиссных условий на формирования таких групп, которые позволяли бы обеспечить достаточную избирательность и достаточную представительность обучающих выборок Приемлемое решение дают алгоритмы класса " Кора", в которых для формирования обучающих выборок используются конъюнкции небольшого числа (двух — четырех) признаков. Итак, пусть для каждо! группы, сформированной из условия выполнения ограничений по двух — трем признакам (например, выбраны стадия, степень злокачествен ности и первичная локализация) рассчитаны частоты благоприятны: исходов при применении каждого вида лечения. Выберем наибольше! из этих чисел. Метод лечения соответствующий этому числу и може быть рекомендован как наиболее эффективный.

Дополнительные трудности для достоверного выбора наиболее эффек тивной программы лечения создает необходимость учитывать статиста ческий характер получаемых оценок. Рассмотрим тест применяемый дл сравнения частот появления событий в двух генеральных совокупностя и основанный на аппроксимации распределения Стьюдента

1 =

Р -Р

Г1 Г2

Н1

т

¡2 (1

2

с помощью выборочной функции

2

2 =

л, л2

р(1-р)

'1 1л

которая, при справедливости гипотезы о равенстве средних частот имее приближено нормальное распределение N(0;!). Здесь

Р Р -

'1 — > ' 2 — л, л2

— частоты появления интересующих нас событий в сравниваемых вь борках объемов п1 и п2, соответственно, (XI и Х2 — число появлени этих событий в каждой выборке),

стандартные отклонения оценок показателей Р1 и Р2.

Формула (2) получается из формулы (1) при принятии нулевой ги-ютезы о равенстве математических ожиданий частот появления ука-анного события в обоих выборках. При этом в качестве теоретическо-о значения величины математического ожидания можно принять ценку:

Х.+Х,

Р = —-~

л, +п2

При подстановке этого выражения в знаменатель (1) с учетом выра-:ения (3) и условий

р — р2 _ р, получаем (2).

Исходный тест в общем виде применяется для анализа значимости азличения частот появления некоторых событий и чувствителен к бъему выборки. Рассмотренная модификация в меньшей мере зави-ит от сделанных предположений и может применяться при анализе ценок выживаемости, полученных прямыми методами.

С точностью до некоторого квадратичного преобразования выраже-ие (2) совпадает с выражением для тестов для проверки гипотез, каса-»щихся произвольных качественных признаков, в том числе для срав-ения оценок выживаемости, полученных динамическими (актуари-1ьными) методами, и использующих критерии типа "х2" , в которых гроится оценка значимости связей в так называемых таблицах сопря-енности признаков. Такая таблица схематично представлена ниже.

Функция

= П{Ь 11^22 ~ ^12^21 )2 (4)

(МгДЛг)

ри условии независимости результатов от факторов удовлетворяет %2-1спределению с одной степенью свободы.

Таблица сопряженности признаков.

Фактор 1 Фактор 2

Кол-во положительных исходов ь„ К ь.,

Кол-во отрицательных исходов К к ц

Итого ь, ь2 п

Аналогичные формулы для случая г признаков и в результатов испытаний приводят к ^-распределению с (г-1) (б- 1) степенями свободы В случае малого объема выборки, когда теоретическая частота появления признаков меньше 5, используется модифицированная формула:

п

%2 =

П

\2

(5

(ЛЛЛЛ)

Для сравнения была принята следующая статистическая схема. Рас сматривались следующие прогностически значимые для общей и без рецидивной выживаемости признаки: пол, возраст, морфологически! вариант, стадия заболевания, наличие симптомов интоксикации С03>40 мм/Час, первичная локализация лимфомы, размер опухоли поражение лимфатических узлов средостения, вовлечение костног« мозга и периферической крови.

Для каждого такого признака или пары признаков рассчитыва лись частоты благоприятного исхода при применении любой из срав ниваемых программ лечения при различных сроках выживаемост] или сроках безрецидивного течения заболевания в интервале от 1 д< 10 лет включительно. Однако, правило отбора лучших необходим» было модифицировать с учетом теста на значимость отклонений. Пр! этом нужно иметь в виду, что при некоторых сочетаниях признако оценки числа благоприятных исходов отбрасываются как непредста вительные, а результаты в других случаях могут быть признаны не достаточными для различения оценок, вследствие их статистичес

:ой недостоверности. В этой ситуации, при предъявлении набора физнаков, характеризующих отдельного больного, в качестве ре-ультата может появиться строка рекомендации, содержащая различ-[ые методы лечения. Окончательная рекомендация формируется при нализе этих таблиц с помощью процедуры голосования, определя-эщей второй уровень принятия решения. При этом, для получения екомендуемого метода лечения сравниваются лидеры каждых групп, юлученные на предыдущем уровне анализа. По полученным дан-:ым на каждого больного заполняется строка рекомендаций. Эта трока обрабатывается методами частотного анализа на предмет оп-еделения рекомендуемого метода по критерию максимальной час-оты появления, с учетом обработки тестами на неслучайность раз-ичия. Окончательная рекомендация формируется по результатам ЭЛСССВаПИЯ.

С использованием описанных выше математических процедур на ерсональном компьютере построены таблицы, каждая строчка кото-ых по горизонтали и вертикали обозначает значение анализируемого ризнака, а каждая клеточка — сочетание двух признаков. Цифра в кле-эчке (1- химиотерапия, 2- лучевое, 3- химиолучевое лечение) означа-г наилучшую программу "лечения для данного сочетания признаков, сего было просчитано 80 таблиц: раздельно для лимфом НСЗ и ВСЗ, II и Ш-1У стадий, в каждой подгруппе — раздельно для ОВ и БРВ, 1ждый вид выживаемости — от 1 до 10 лет.

На основе приведенного алгоритма и пакета программ "Ретроспек-геа" разработана компьютерная программа "САРТР" позволяющая доводить компьютерный поиск оптимальной программы лечения для 1Ждого первичного больного неходжкинской лимфомой. Последовательность шагов предлагаемой нами процедуры компью-ризированного выбора программы лечения для конкретного больного ХЛ представлена в таблице 4.

Достоинством программы "САРТР" является возможность количе-венного и качественного ее развития путем пополнения базы данных, менения набора анализируемых прогностически важных факторов, о позволит обеспечить постоянный рост точности и достоверности [даваемых ею рекомендаций, с возможным указанием и количествен-IX параметров рекомендуемых программ лечения. При наличии соответствующей базы данных, программа "САРТР" >жет быть использована для выбора индивидуальной программы чения любого онкологического заболевания, для которого суще-

ствуют различные методы лечения, например, для рака молочно* железы.

Таблица 4

Алгоритм выбора индивидуальной программы лечения первичного больного неходжкинской лимфомой

I. Предварительный этап (авторский)

1.1. Формирование базы данных.

1.2. Отбор факторформирующих признаков и их кодировка.

1.3. Отбор критериев оценки эффективности лечебных программ.

1.4. Расчет таблиц сопряженности признаков и обработка результатов методами автоматической классификации (алгоритмы класса "Кора").

1.5. Выбор наиболее эффективной программы лечения для каждого сочетания признаков путем оценки достоверности различий разрешенных вариантов по критерию Фишера.

1.6. Выбор индивидуального варианта процедурой голосования.

1.7. Печать итоговых таблиц, написание программы "САРТР" для компьютерного анализа.

II. Этап действия (врачебный)

2.1. Ввод признаков больного в программу "САРТР"

2.2. Программа выполняет:

— выбор из памяти наиболее эффективных методов лечения для каждого сочетания признаков;

— выбор рекомендуемого метода лечения в соответствии с алгоритмом "Кора" с оценкой достоверности различий между методами — вывод итоговой таблицы на экран, печать заключения.

2.3. Принятие решения врачом по заключению.

ВЫВОДЫ

1. Лучевая терапия в настоящее время должна рассматриваться к; обязательный компонент программы лечения для большинства бол ных неходжкинскими лимфомами.

2. При определении показаний к лучевой терапии и ее места в лепном комплексе необходимо учитывать целый ряд прогностических акторов, в первую очередь морфологическую характеристику опухо-I и стадию заболевания.

3. В программах радикального химиолучевого Лечения неходжкинс-IX лимфом недопустимо снижать суммарные очаговые дозы и умень-ать объем облучения.

4. При неходжкинских лимфомах высокой степени злокачественно-и методом выбора является химиолучевая программа лечения, просматривающая проведение лучевой терапии на этапе консолидации ¡миссии.

5. При неходжкинских лимфомах высокой степени злокачественно-и оптимальны СОД лучевой терапии в диапазоне 35-45 Гр; объем общения при 1-П стадии должен включать смежные лимфатические кол-кторы, при III стадии — зоны поражения, при IV стадии — остаточ-ле опухоли.

6. При диффузной лимфобластной лимфоме и у больных старше 60 т лучевая терапия, как адьювант к химиотерапии, не улучшает суще-венно отдаленных результатов лечения, хотя и может использовать-по клиническим показаниям.

7. При неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественнос-1-П стадии лучевая терапия в СОД 45-55 Гр эффективна как само-

оятельный метод лечения.

8. При генерализованных неходжкинских лимфомах низкой степе-[ злокачественности наилучшие отдаленные результаты дает интен-вная программа химиолучевого лечения, включающая консолиди-ющую ремиссию лучевую терапию в СОД 30-40 Гр на все зоны пора-:ния при III стадии и на остаточные опухоли — при IV стадии заболе-ния.

9. При наличии противопоказаний к интенсивной химиолучевой те-пии а также у больных диффузной лимфоцитарной НХЛ в IV стадии, чевое лечение показано как паллиативное средство для зон наиболь-:го поражения.

10. Лучевые реакции и осложнения в процессе химиолучевого лече-я неходжкинских лимфом сопоставимы с таковыми при лучевом ле-нии и не сказываются существенно на качестве жизни больных.

11. Алгоритм принятия решения по выбору программы лечения у рвичного больного неходжкинской лимфомой представлен в виде

программы для персонального компьютера и рекомендован для авто матизированного рабочего места (АРМ) врача-радиолога.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для экспертной оценки и выбора программы лечения первичны больных неходжкинскими лимфомами рекомендуется использовани программы "САРТР", реализуемой на 1ВМ-совместимом персональ ном компьютере.

2. Планирование лучевого лечения больных неходжкинскими лим фомами целесообразно проводить в соответствии с морфологически] вариантом (степенью злокачественности) и стадией заболевания. ] морфологическим вариантам высокой степени злокачественности 01 носятся диффузный пролимфоцитарно-лимфобластный, диффузны лимфобластный, иммунобластный, ретикулосаркома (неклассифици рованные варианты); а к морфологическим вариантам низкой степен злокачественности — нодулярный, диффузный лимфоцитарный и ди<£ фузный пролимфоцитарный.

3. Больным с 1-П стадиями неходжкинских лимфом высокой степе ни злокачественности должна планироваться программа химиолучевог лечения. Облучение зон поражения и смежных лимфатических коллек торов в СОД 45-35 Гр рекомендуется после 4 курсов индукционной химиотерапии с интервалом 2-4 недели.

4. Лучевая терапия в СОД 45-55 Гр является радикальным методо лечения неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности ] II стадии. Профилактическое облучение смежных лимфатических ко/ лекторов рекомендуется при лимфоме периферических лимфатичес ких узлов, экстранодальной лимфоме.

5. У больных генерализованными неходжкинскими лимфомами вог рос о лучевом лечении решается после 4-5 циклов полихимиотерапш При III стадии заболевания в первую очередь облучаются остаточнь опухоли, затем последовательно все прочие зоны поражения. Показ; нием к лучевой терапии при IV стадии является наличие остаточнь или резистентных к химиотерапии опухолей.

6. С целью предупреждения тяжелых лучевых реакций и осложш ний, в программах химиолучевого лечения облучение зон поражение включающих жизненно важные органы, целесообразно проводить по( ле завершения химиотерапии.

7. Оптимальной организационной основой современного программою лечения больных неходжкинскими лимфомами является сотруд-ичество специалистов различного профиля в рамках специализиро-шного лечебного центра.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Паньшин Г.А., Мильштейн P.C., Сотников В.М. Опыт использо-1ния ускорителей электронов для лучевой терапии // Тезисы докла-)в V Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов.- Моск-i.1986.- С.260-261.

2. Самойлова P.C., Сотников В.М., Полянская A.M. и др. Воздей-вие терапевтического облучения на В- и Т-клетки, Т субпопуляции и •патологический клон у больных злокачественными лимфопролифе-тивными заболеваниями // Здравоохранение,- 1987,- С.11-14.

3. Мильштейн P.C., Паньшин Г.А., Сотников В.М. Устройство фор-фования электронного пучка для лучевой терапии. A.c. 1437691 СССР БИ,- 1988,-N 13.

4. Мильштейн P.C., Паньшин Г.А., Сотников В.М. Устройство фор-фования электронного пучка для лучевой терапии. A.c. 1437929 СССР БИ,- 1988,-N 14.

5. Сотников В.М., Полянская A.M., Паньшин Г.А. и др. Химиолуче-е лечение больных с агрессивными неходжкинскими лимфомами в I стадиях заболевания // Тер. архив,- 1989.- Т.61,- N 7. С.20-23.

6. Сотников В.М., Паньшин Г.А., Полянская A.M. Комплексное ле-яие локальных стадий агрессивных неходжкинских лимфом // Тези-

докладов Республиканской конференции "Актуальные проблемы инической онкологии".-Томск.- 1989.- С.109-110.

7. Potekaew N.S., Pricolab I.P., Panshin G.A. et al. The program for t-tment of cutáneos T-cell lymphomas // XXIII Congress of the Polish D-natol. Society.-Wroclav.- 1989.- P.35-36.

8. Полянская A.M., Сотников В.М. Современное состояние пробле-: лечения агрессивных неходжкинских лимфом // МРЖ,- 1990.Р-aiI.-N3.-C.7-10.

9. Паныиин Г.А., Сотников В.М., Цыбульский И.Б. Лучевая тер; пия в комплексном лечении неходжкинских лимфом. Методическр рекомендации// Москва,- 1990.- 16с.

10. Baydurin S.A., Kaplanskaya J.B., SotnikovV.M. et al. Clinical cour of lymphomas in relation to the morphological variants of WHO classificatic and Working Formulation//Sov. Arch. Jnt. Med.- 1991.-V.63.-N 2,-P.15I 162.

11. Сотников B.M. Локальные неходжкинские лимфомы: результ ты лучевого и химиолучевого лечения //III Съезд онкологов БССР: (Те докл.).- 11-12 декабря.- 1991.- Минск,- С.301-302.

12. Байдурин С.А., Капланская И.Б., Сотников В.М. и др. Особе] ности клинического течения лимфосарком в соответствии с морфол гическими вариантами классификации ВОЗ и Рабочей формулиров] //Тер. архив,- 1991,- Т.63,- N 7,- С.9-14.

13. Sotnikov V.M., Panshin G.A., Pivnik A.V. // Combined Modality' herapy for stages III-IV of Aggressive Non-Hodgkin's Lymphomas // Sov: Archives of Internal Medicine.- 1992,- Vol.64.- N 4,- P.417-419.

14. BaidurinS.A., Savchenko V.J., SotnikovV.M. etal. Clinical Course Lymphosarcomas Treated with Complex Therapy Including Splenectomy Soviet Archives of Internal Medicine.- 1992.Vol.64,-N 1.- P.106-111.

15. Григорьева M.A., Байдурин С.А., Сотников B.M., Пивник А. Химиолучевая терапия больных лимфосаркомами в III-IV стадиях ; болевания // Симпозиум "Современные методы лечения злокачестве ных лимфом".- июнь 1992,- Псков,-Л: С.61-62.

16. Паныиин Г.А., Сотников В.М. Лечение агрессивных неходжки ских лимфом // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда рентген логов и радиологов. Мед. радиология,- 1992,- Т.37.- N 3-4.С.17-18.

17. Милыитейн Р.С., Паныиин Г.А., Сотников В.М., Хмелевский Е Штатив для ротационной терапии // Мед. техника,- 1992.- N 4.С.33

18. Байдурин С.А., Савченко В.Г., Сотников В.М. и др. Особеннс ти клинического течения лимфосарком при использовании компле! ной терапии, включающей спленэктомию // Тер. архив.- 1992.- Т.64 2,- С.109-113.

19. Сотников В.М., Паныиин Г.А., Пивник А.В. и др. Химиолуче! лечение больных агрессивными неходжкинскими лимфомами в Ill-стадиях заболевания //Тер. архив,- 1992,- Т.64,- N 7,- С.54-56.

20. Харченко В.П., Галил-Оглы Г.А., Сотников В.М. и др. Лимфоп-олиферативные поражения легкого // Онкоморфология легких.- М.: л- 1994,- Г.7.- С.137-148.

21. Сотников В.М., Харченко В.П., Кирштейн Б.Х. Алгоритм выбо-а индивидуальной программы лечения больного неходжкинской лим-омой // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Рос-)в-на-Дону.- 1995,- С.413.

22. Сотников В.М., Захарова Л.В. Рецидивы локальных неходжкин-сих лимфом высокой степени злокачественности: сравнительный ана-лз различных программ лечения // Тезисы докладов IV Всероссийски) съезда онкологов.- Ростов-на-Дону.- 1995.- С.222.

23. Сотников В.М., Сотникова A.B. Лимфосаркомы молочной же-;зы // Возможности современной лучевой диагностики в медицине, борник работ научно-практической конференции к 100-летию откры-ш рентгеновских лучей.- Москва.- Медицина,- 1995,- С.164-166.

24. Сотников В.М. Лучевая терапия в современных программах ле-:ния локальных неходжкинских лимфом // Возможности современ-)й лучевой диагностики в медицине. Сборник работ научно-практи-;ской конференции к 100-летию открытия рентгеновских лучей.-'осква.1995.- С.247-248.

25. Макарова Г.В., Сотников В.М., Ильин В.И. и др. Диагностичес-1я и лечебная тактика при компрессионном синдроме // Возможнос-[ современной лучевой диагностики в медицине. Сборник трудов на-но-практической конференции к 100-летию открытия рентгеновских ■чей,- Москва,- 1995,- С.45-46.

26. Сотников В.М., Паныпин Г.А., Захарова Л.В. // Практические пекты применения лучевой терапии в современном лечении неход-синских лимфом (лимфосарком). В сборнике "Тезисы докладов на-но-практической конференции 100 лет открытия рентгеновских лу-й" (25-26 октября 1995 г., Кемерово).- 1995,- С.179-180.

27. Харченко В.П., Жданов Г.П., Паньшин Г.А., Ильин В.И., Сот-[ков В.М., Шафир И.И. Первый отечественный автоматизированный фограммным управлением комплекс для комплексной предлучевой дготовки дистанционной гамма-терапии //Тезисы докл. конф. "Мед. 13ика-95",- Москва,- 1995,- С.

28. Сотников В.М., Харченко В.П., Паныиин Г.А. и др. Эффектщ ность лечения различных вариантов неходжкинских лимфом (лимфе сарком) // Клиническая медицина,- 1996.- Т.74.- N 2,- С.41-43.

29. Сотников В.М., Харченко В.П., Паныиин Г.А. и др. Лучевое химиолучевое лечение генерализованных неходжкинских лимфом ни: кой степени злокачественности. I. Непосредственные результаты , Вестник рентгенологии и радиологии,- 1996.- N 2,- С.26-29.

30. Харченко В.П., Сотников В.М., Паныиин Г.А. и др. Лучевое химиолучевое лечение генерализованных неходжкинских лимфом ни кой степени злокачественности. II. Отдаленные результаты // Вестш рентгенологии и радиологии.- 1996.- N 2.- С.30-33.