Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение интенсивности лечебных воздействий на регионарные зоны метастазирования при операбельных формах рака молочной железы

На правах рукописи

Криворотько Пётр Владимирович

ЗНАЧЕНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ ЛЕЧЕБНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА РЕГИОНАРНЫЕ ЗОНЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ОПЕРАБЕЛЬНЫХ ФОРМАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.14 —онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (директор академик РАМН, профессор К.П. Хансон)

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В.Ф. Семиглазов

Научный консультант:

Доктор медицинских наук,

профессор СВ. Канаев Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.С. Барчук

Доктор медицинских наук, профессор О.Н. Волков

Ведущее научное учреждение: Центральный Научно-исследовательский Рентгено-Радиологический Институт, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "_"_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан "_" мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.. профессор, академик РАЕН

В. В. Худо лей

Актуальность проблемы.

Существует два основных коллектора оттока лимфы из молочной железы: подмышечно-подключичный и межреберно-парастернальный. На подмышечный путь приходится около 75% лимфооттока, на парастернальный - 20%, на оставшиеся направления - 5%. Неудивительно поэтому, что подмышечные лимфатические узлы являются нередким пристанищем для метастазов рака молочной железы (РМЖ) и, соответственно, состоянию их придается важное прогностическое значение.

Благодаря процессу скрининга и более раннему выявлению РМЖ обозначилась явная тенденция к сокращению объёма операции до секторальной резекции и квадрантэктомии (т. е. органосохраняющей операции), но до последнего времени эти прогрессивные изменения не касались регионарных зон лимфатических коллекторов даже при клинически непоражённых лимфатических узлах (N0).

В ряде стран и центров (Семиглазов В.Ф., 2001; Veronesi U., 2001) сейчас идёт проверка ценности так называемой биопсии сигнальных (sentinel) лимфатических узлов с целью избежать полной аксиллярной диссекции. Потребуется ещё не менее 5-лет, чтобы убедится в безопасности такого подхода.

В то же время уже сейчас во многих клиниках имеется обширный фактический материал для сравнения прогностической значимости удаления подмышечных лимфатических узлов разных уровней и разного объёма.

Какой должен быть объём хирургического вмешательства в подмышечной области у больных РМЖ остаётся неясным, но стадирование заболевания является важным прогностическим, показателем для определения плана адъювантного лечения. Тремя наиболее значимыми прогностическими факторами, которые используются для определения тактики лечения являются: степень злокачественности опухоли, статус лимфатических узлов, и размер опухолевого узла (Семиглазов В.Ф., 1998; Pinder S.E.,1997). Диссекция лимфатических узлов III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфатических узлов приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфатических узлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфатических узлов - сберегающая хирургическая методика, используется в противовес полной подмышечной лимфаденэктомии.

С введением программы скрининга РМЖ диагностируется в более ранних стадиях. Исходя из этого, в настоящее время необходимо отдавать предпочтение уменьшению объёма диссекции в подмышечной области у больных подходящих для органосохраняющего лечения. Но большинство больных до настоящего времени подвергаются мастэктомии с выполнением классической, 3-х уровневой диссекции. По данным Эдинбургской группы выполнение ограниченной диссекции в подмышечной области не увеличивает частоту региональных рецидивов в сравнении с классической методикой (Chetty U., 2000). Наблюдение за больными не выявило разницы в показателях частоты возникновения местных, регионарных рецидивов или отдалённых метастазов, а также в показателях 5 летней выживаемости между двумя группами. Сход чены в

Треффорде (Kingston R.D., 1995). В Английском исследовании (Sinha P.S., 2002), сравнение осложнений после проведения двух оперативных методик показало, что у больных, которым выполнялась ограниченная диссекиия без лучевой терапии, осложнения наблюдались реже. Исследовательская группа из Швеции (Liliegren G., 1997) провела проспективное рандомизированное исследование оценки нежелательных последствий после операции в подмышечной области и сделала выводы, что обьём хирургического вмешательства и возраст в основном определяют развитие осложнений со стороны верхней конечности (ограничение подвижности, отёк).

Остаётся неясной лечебная тактика в отношении загрудинных (парастернальных) лимфатических узлов - второго по значению пути регионарного метастазирования РМЖ. С одной стороны при анализе результатов рандомизированных испыганий подмышечно-грудных (расширенных) вмешательств по Урбачу-Холдину в сравнении с радикальной мастэктомией по Холстеду не выявлено достоверных отличий выживаемости (Veronesi U., 1981, 1988). С другой стороны в последнее время появилось ряд публикаций (Hojris I., 2000; Overgaard M., 2001), свидетельствующих о том, что проведение послеоперационной лучевой терапии (особенно в комплексе с адъювантной химиотерапией) снижает относительный риск рецидива на 60 %, увеличивая показатели 10-летней выживаемости на 6 - 10%. Всё представленное свидетельствует об актуальности темы исследования. Цель исследования

Целью данной работы было определение прогностического значения объёма подмышечной лимфаденэктомии и роли послеоперационной лучевой терапии парастернальной области в лечении операбельных форм рака молочной железы. Задачи исследования

1. Определить показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы, которым выполнялись различные виды подмышечной лимфаденэктомии (I-II уровня и I-III уровня)..

2. Оценить характер, степень, и частоту послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности (нарушение функции, боли, отёки) при различных видах подмышечной лимфаденэктомии..

3. Проанализировать прогностическое значение локализации первичной опухоли в молочной железе на регионарное рецидивирование и выживаемость больных РМЖ.

4. Оценить значение лучевого воздействия на парастернальную область в послеоперационном периоде у больных РМЖ pTl-2N0-lM0, с локализацией опухоли во внутренних или центральном квадрантах.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации представлено исследование, с включением большого количества больных (1517 женщин), в котором проведена оценка отдалённых результатов лечения больных раком молочной железы, T1-3N0-1M0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии (от ограниченной до классической подмышечной диссекции).

2. Проведена оценка поздних послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности снижение работоспособности, выраженный болевой синдром, отек).

3. Впервые локализация первичной опухоли в молочной железе рассмотрена, как прогностический фактор и проведен анализ регионарного реиидивирования и отдалённых результатов лечения в зависимости от этого признака

4. В условиях клинического испытания проведена оценка эффективности проведения послеоперационной лучевой терапии, с включением в поля облучения парастернальной области у больных раком молочной железы в стадии pTl-2N0-1М0.

Практическая значимость

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний определены показания к выполнению различных по объёму видов подмышечной лимфаденэктомии и к проведению лучевой терапии парастернальной области. Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение ограниченной подмышечной лимфаденэктомии, по сравнению с типичной 3-х уровневой подмышечной лимфаденэктомией не ухудшает отдалённых результатов лечения у больных РМЖ ^^N0-^0, показатели общей и безрецидивной выживаемости.

2. У больных, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии значительно реже развиваются поздние послеоперационные осложнения со стороны верхней конечности.

3. Внутреннее и центральное расположение опухоли в молочной железе статистически достоверно отягощает прогноз заболевания.

4. Проведение послеоперационной лучевой терапии, с включением в поля облучения парастернальной области в определённой мере снижает риск местно-регионарного рецидива, и улучшает показатели безметастатической выживаемости. Апробация диссертации

Материалы работы представлены и опубликованы в трудах научно-практической конференции онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (Россия, СПб, октябрь 2003 г), 6-го международного конгресса пластической и реконструктивной хирургии и онкологии (Россия, СПб, сентябрь 2003 г.), 12-м конгрессе европейского общества хирургической онкологии (Венгрия, Будапешт, апрель 2004г.).

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, включает 39 таблиц и 18 рисунков. Список литературы состоит из 136 источников.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Клиническое испытание "Значение различных видов подмышечной лимфаденэктомии в лечении больных РМЖ в стадии T1-3N0-1M0".

Материал исследования основывается на данных о лечении 1517 больных раком молочной железы, получавших лечение с января 1985 года по декабрь 2001 года. Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н Н.Петрова. Дизайн клинического исследования представлен на рисунке 3.

б

Цель данного исследования: оценить показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных РМЖ, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии.

Критериями включения в исследование были:

• морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, невоспалительная форма

• возраст до 75 лет включительно

• стадия заболевания - Т1-3К0-1М0 (по классификации Международного противоракового союза ТКМ (пересмотр 1995г.)

• отсутствие на момент постановки диагноза данных о наличии отдалённых метастазов, что подтверждалось рентгенографией грудной клетки, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза

• отсутствие беременности или периода лактации

• отсутствие выраженной сопутствующей патологии, способной прервать планируемый курс лечения или помешать наблюдению

Период включения больных в испытание: Январь 1985-декабрь 2001 года. Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2003 года. Лечение в сравниваемых группах:

I группа - ограниченная подмышечная лимфаденэктомия (502 больные). Больные в качестве хирургического лечения подвергались следующим видам оперативного лечения:

• модифицированная мастэктомия с ограниченной подмышечной лимфаденэктомией. Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия: оперативное вмешательство, включающее удаление подмышечной клетчатки, с расположенными в ней лимфатическими узлами I и И уровня (рисунок 1), анатомически расположенной кнаружи от медиального края малой грудной мышцы, сохранением нижней и верхней ветвей п. т1егео$1аЬгаЫаЦ$. Данная оперативная методика проводится без пересечения малой грудной мышцы (356 больных).

Рис 1. Лимфатические узлы подмышечной области I - II уровня

• органосохраняющая операция заключалась в удалении сегмента или квадрата молочной железы и выше указанном объеме лимфодиссекции (146 больных)

В 1 группе при подмышечной лимфаденэктомии у больных удалялось и исследовалось морфологически от 4 до 17 лимфатических узлов Среднее количество удаленных лимфатических узлов равняюсь 10

II группа - типичная (классическая) подмышечная лимфаденэктомия (1015 больных) Больные в качестве хирургического лечения подвергались следующим видам оперативного лечения

модифицированная радикальная мастэктомия по Пейти с выполнением типичной подмышечной лимфаденэктомией Типичная (классическая) подмышечная лимфаденэктомия оперативная методика, включающая удаление подмышечно-подключичной клетчатки, с расположенными в ней лимфатическими узлами I, II,

III уровней (рисунок 2) Лимфатические узлы III уровня, анатомически, расположены выше и медиальнее внутреннего края малой грудной мышцы При данной оперативной методике, как правило, пересекаются нижняя и верхняя ветвь п mtercostabraЫaИs и иногда пересекается малая грудная мышца (756 больных)

органосохраняющая операция состояла в удалении сегмента или квадранта молочной железы и выше указанном объеме лимфодиссекции (259 больных)

Во II группе при типичной лимфаденэктомии у каждой больной удалялось и исследовалось морфологически от 6 до 25 лимфатических узлов Среднее количество удаленных лимфатических узлов равнялось 16

Рис 2. Лимфатические узлы подмышечной области 1 - III уровня

При расположении первичной опухоли в наружных квадрантах, в обеих группах при выполнении органосохраняющих операций квадрантэктомия выполнялась моноблочно с лимфаденэктомией независимо от ее объёма, при расположении опухоли во внутренних квадрантах -удаление квадрата молочной железы и лимфодиссекция проводилась из отдельных разрезов При выполнении органосохраняющей операции обязательным условием было отступление не менее 2см от края препарата до края опухоли Объем операции на молочной железе,

удаление всей железы или квадранта, не зависел от объема подмышечной лимфаденэктомии.

После выполнения хирургического этапа лечения больные, перенесшие органосохраняющее лечение получали курс лучевой терапии и различные виды системного воздействия. Часть больных перенесших мастэктомию. так же подвергались лучевой терапии и различным видам системного лечения.

Лучевая терапия проводилась на гамматерапевтическом аппарате «Рокус». Применялась стандартная методика фракционирования - 2Гр ежедневно, 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза на молочную железу составляла 50Гр. Парастернальная, подмышечная над-подключичная области облучались в аналогичных режимах. Суммарная очаговая доза для данных областей составляла 40-45Гр.

Системное воздействие включало проведение полихимиотерапии и гормонотерапии. Полихимиотерапия проводилась по схемам СМБ и БАС. Схема СМБ состояла во внутривенном введении препаратов циклофосфан - 600мг/м2, 5-фторурацил - 600мг/м2, метотрексат - 40мг/м2. Препараты вводились 1-й и 8-й день, интервал между курсами 21 день. Химиотерапия проводилась до 6 курсов. Схема БАС состояла во внутривенном введении препаратов 5- фторурацил - 600мг/м2. доксорубицин (адриобластин)- 60мг/м2, циклофосфамид - 600мг/м2, Препараты вводились каждый 21 день, до 6 курсов.

Гормонотерапия проводилась препаратом тамоксифен в дозе 20мг в сутки, перорально, ежедневно. Тамоксифен назначался больным при положительном уровне рецепторов эстрогена и/или прогестерона. Тамоксифена, у больных оперированных до 1989 года, назначался на 1 год, у больных с 1990 года - от 2 до 5 лет, с 1997 5 лет и более. Гормонотерапия начиналась по окончании лучевого и/или химиотерапевтического лечения.

Данные по методам лечения, клиническим и патоморфологическим данным представлены в сводной таблице 1.

Факторы стратификации: размер первичной опухоли - Т1-3, статус подмышечных лимфоузлов - N0-1.

Метод подбора лечебных групп: применялась внутристратовая ретроспективная стратификация. Стратификация выполнялась по типу 1 : 2 (на одну больную перенесшую ограниченную лимфаденэктомию, планировалось 2 больные с типичной лимфаденэктомией).

Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности различной степени интенсивности воздействий на регионарные зоны лимфооттока была выбрана общая и безрецидивная выживаемость, безметастатическая выживаемость, а так же показатели частоты возникновения местного и регионарного рецидивов. Местным рецидивом считался рецидив заболевания в области послеоперационного рубца или грудной стенки. Регионарным рецидивом считался рецидив в регионарных лимфатических узлах: подмышечных и парастернальных. Для оценки влияния различных видов подмышечной лимфаденэктомии на функцию верхней конечности учитывалась выраженность отёка плеча, предплечья, кисти, боли в верхней конечности, объём выполняемой работы, наличие и отсутствие гиперэстезии и анастезии грудной стенки, кисти и предплечья оперированной стороны.

С целью оценки прогностической значимости локализации первичного очага, выше указанные показатели были анализированы для группы с локализацией

опухоли во внутренних и центральном квадрантах и группы больных с локализацией опухоли в наружных квадрантах.

Эти же показатели были анализированы для группы больных с размером опухоли менее 1 см., группы с размером опухоли в молочной железе от 1 до Зсм., и группы больных с размером опухоли более Зсм.

В качестве точки отсчёта показателей выживаемости принималась дата хирургического вмешательства.

В ходе наблюдения за больными фиксировались даты выявления местного или регионарного рецидива опухоли, дата и локализация отдалённых метастазов, жизненный статус при последнем обследовании (жива, умерла), дата и причина смерти. При выявлении отдалённых метастазов диагноз подтверждался лабороторно-инструментальными методами. При местно-регионарных рецидивах диагноз подтверждался данными патоморфологического исследования. Резким наблюдения: источниками информации о судьбе больных, подвергавшихся различным видам хирургического лечения, являлись амбулаторные карты диспансерного наблюдения, сведения канцер-регистра института онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, данные телефонного опроса проведенного сотрудниками отделения опухолей молочной железы при сборе информации для Оксфордского мета-анализа (в соответствии с договором между Институтом и Оксфордским университетом)

В течении первого года диспансерного наблюдения каждые 3 месяца проводились клинические осмотры и рутинные диагностическо-инструментальные исследования (рентгенография лёгких, ультрозвуковое исследование органов брюшной полости, сканирование скелета). В последующие 2-3 года осмотры проводились один раз в 6 месяцев и далее 1 раз в год. Маммографическое и ультразвуковое исследование проводилось ежегодно. Статистические выводы.

Общая, безрецидивная и безметастатическая выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier. Представлены также кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов адъювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.

2. Клиническое исследование "Значение лучевой терапии парастернальных лимфатических узлов в лечение больных РМЖ в pTl-2N0-lM0, с локализацией опухоли во внутренних или центральном квадрантах молочной железы".

Материал исследования основывается на данных о лечении 454 больных раком молочной железы с локализацией опухоли во внутренних или центральных квадрантах, получавших лечение с января 1985 года по декабрь 2001 года, принявших участие в клиническом исследовании "Значение различных видов подмышечной лимфаденэктомии в лечении больных РМЖ в стадии T1-3N0-1M0". Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова. Дизайн клинического исследования представлен на рисунке 4. Цель данного исследования: оценить роль лучевой терапии иарастерналыюй области в лечении больных операбельным РМЖ, с локализацией опухоли в внутренних или ценгральном квадрантах.

Критериями включения в исследование были морфологически доказанный рак-молочной железы, односторонний, невоспалительная форма

• внутренняя или центральная локализация первичной опухоли молочной железы

• возраст до 75 лет включительно

• стадия заболевания - рТ1-2^-1 (по классификации TNM Международного противоракового союза (пересмотр 1995г.)

• отсутствие на момент постановки диагноза данных о наличии отдалённых метастазов, что подтверждалось рентгенографией грудной клетки, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, сканирование скелета)

• отсутствие беременности или периода лактации

• отсутствие выраженной сопутствующей патологии, способной прервать планируемый курс лечения или помешать наблюдению

Период включения больных в испытание: Январь 1985-декабрь 2001 года. Дата окончания наблюдения: 30 декабря 2003 года.

Лечение в сравниваемых группах: I группа - больные получавшие в послеоперационном периоде лучевую терапию с включением в поля облучения парастернальной области (115 человек)

II группа - контрольная, больные не получавшие лучевую терапию на парастернальную область (339 человек).

Хирургическое лечение проводилось в объёме сегментарной резекции, квадрантэктомии молочной железы и подмышечной лимфаденэктомии, модифицированной мастэктомии по Пейти. При расположении опухоли во внутренних квадрантах - удаление квадранта молочной железы и лимфодисекция проводилась из раздельных разрезов. При выполнении органосохраняющей операции обязательным условием было отступление не менее 2см от края препарата до края опухоли. Лучевая терапия проводилась на гамматерапевтическом аппарате «Рокус». Применялась стандартная методика фракционирования - 2Гр ежедневно, 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза на молочную железу составляла 50Гр. Парастернальная, подмышечная над-подключичная области облучались в аналогичных режимах. Суммарная очаговая доза для данных областей составляла 40-45 Гр. Системное воздействие включало проведение полихимиотерапии и гормонотерапии. Полихимиотерапия проводилась по схемам СМБ и БАС. Схема СМБ состояла в внутривенном введении препаратов циклофосфан - 600мг/м2, 5-фторурацил - 600мг/м2, метотрексат - 40мг/м2. Препараты вводились 1-й и 8-й день, интервал между курсами 21 день, до 6 курсов. Схема БАС состояла в внутривенном введении препаратов 5- фторурацил -600мг/м2, доксорубицин (адриабластин) - 60мг/м2, циклофосфан - 600мг/м2. Препараты вводились каждый 21 день. Схема проводилась до 6 курсов. Гормонотерапия проводилась препаратом тамоксифен в дозе 20мг в сутки, перорально, ежедневно. Тамоксифен назначался больным при положительном уровне рецепторов эстрогена и/или прогестерона. Тамоксифена, у больных оперированных до 1990 года, назначался на 1 год, у больных оперированных с 1990 года (от 2 до 5 лет), с 1997 5 лет и более. Гормонотерапия начиналась по окончании лучевого и/или химиотерапевтического лечения.

Данные по методам лечения клиническим и патоморфологическим данным представлены в сводной таблице 2. Критерии оценки эффективности лечения, режим наблюдения и статистические методы: идентичны, описанным в предыдущем разделе.

Таблица 1. Сводная таблица данных больных, включённых в клиническое исследование значения различных видов подмышечной _лимфаденэктомии у больных РМЖ Т1-3К0-1М0._

Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия, кол-во б-х (%) Типичная (классическая) лимфаденэктомия, кол-во б-х (%)

Численность групп 502 1015

Средняя продолжительность наблюдения 66,3 мес. 63,7 мес.

Время наблюдения от 11,7 до 200 мес. от 10 до 192 мес.

Средний возраст 53,3 53,8

Деление по возрасту

<55 297 (59,2) 568(56)

>55 205(40,8) 447 (44)

Размер опухоли

<1см- 109(21,7) 140(13,8)

от 1 до Зсм 335 (66,7) 744 (73,3)

>3см 58(11,6) 131 (12,9)

Гистологический тип опухоли

Инвазивный протоковый 427(85) 898 (88,5)

Инвазивный дольковый 26(5,2) 38 (3,7)

Особые формы 49(9,8) 79 (7,8)

Количество удаленных л/у 4-17 6-25

Среднее количество удаленных л/у 10 16

Статус подмышечных л/у

РИ<0) 357 (71,1) 707 (69.7)

рад) 140 (27,9) 297(29,3)

РЫ<2) 5(1%) 11 (1%)

Сторона поражения

Левая 255 (50,8) 490 (48,3)

Правая 247 (49,2) 525(51,7)

Локализация опухоли

Внутренняя и центральная 152 (30,3) 302 (29,8)

Наружная 350 (69,7) 713 (70,2)

Тип операции на молочной железе

Орган осохраняющая 146 (29) 259 (25.5)

Мастэктомия 356(71) 756(74,5)

Послеоперационная лучевая терапия

ДА 125 (24,9) 256 (25,2)

НЕТ 377 (75,1) 759 (74,8)

Адьювантная химиотерапия

СМИ 183 (36,4) 326 (32,1)

РАС 53 (10,6) 92 (9,1)

Без химиотерапии 266(53) 597 (58.8)

Адьювантная гормонотерапия (тамоксифен)

ДА 253 (50,4) 570 (56.2)

НЕТ 249 (49,6) 445 (43,8)

Таблица 2. Сводная таблица данных больных, включённых в клиническое исследование значения лучевой терапии при выполнении органосохраняющих операций у больных РМЖ.___

ЛТ парастернальной области Без ЛТ парастернальной области

Численность групп 115 339

Средняя продолжительность наблюдения 55,1 мес. 64,2 мес.

Время наблюдения от 13 до 157 мес. от 10 до 200 мес.

Средний возраст 50,3 55,3

Деление по возрасту

<55 82(71,3) 171 (50,4)

>55 33 (28,7) 168 (49,6)

Размер опухоли -

<1см 15(13) 72(21,2)

от 1 до Зсм 86 (74,8) 223 (65,8)

>3см 14(12,2) 44(13)

Гистологический тип опухоли

Инвазивный протоковый 107(93) 286 (84.4)

Инвазивный долысовый 4(3,5) 13 (3,8)

Особые формы 4(3,5) 40(11,8)-

Статус подмышечных л/у

РК(0) 79 (68,7) 243 (71,7)

36 (31,3) 96 (28,3)

Сторона поражения

Левая 62 (53,9) 176 (51,9)

Правая 53(46,1) 163(48,1)

Адьювантная химиотерапия

СМР 49 (42,6) 94 (27,7)

РАС 10(8,7) 37(10,9)

Без химиотерапии 56 (48,7) 208 (61,4)

Адьювантная гормонотерапия (тамоксифен)

ДА 55 (47,8) 190 (56)

НЕТ 60 (52,2) 149 (44)

Рисунок 3 ДИЗАИН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЗНАЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ПОДМЫШЕЧНОЙ лимфаденэктомии у больных РМЖ В СТАДИИ (Т1-3МИМ0). (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ, 1985 - 2001гг.).

Рисунок 4.. ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЗНАЧЕНИЯ. ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПАРАСТЕРНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ У БОЛЬНЫХ РМЖ рТ1-2Ш-1М0. (НИИ онкологии им: проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ, 1985 - 2001гг.).

Результаты работы

В нашем исследовании проведено сравнение отдалённых результатов лечения больных, перенесших ограниченную и типичную подмышечную лимфаденэктомию в зависимости от клинического и патоморфологического статуса подмышечных лимфатических узлов, так как клиническая оценка статуса подмышечных лимфатических узлов является менее достоверной. В работе проведена оценка достоверности клинического определения статуса подмышечных лимфатических узлов.

При клиническом исследовании (пальпации) у 1100 больных статус подмышечных лимфатических узлов был расценен как отрицательный (N0). При послеоперационной патоморфологической оценке у данной группы больных статус лимфатических узлов распределился следующим образом: pNO у 937 больных -диагноз подтвердился в 85,2% случаев, в 14,8% имела место гиподиагностика (рМ - 154 случая, р№ - 9) или ложноотрицательное клиническое заключение. Клинически у 417 больных статус подмышечных узлов был расценен, как N1. После морфологической оценки удалённого препарата - были выявлены метастазы в одиночных лимфатических узлах у 283 больных, т.е. категории рМ подтвердилась. В 30,4% случаев имела место гипердиагностика, т. е. фактически оказалась категория pNO. У 7 больных при морфологическом исследовании статус лимфатических узлов был расценен, как р^ (таблица 3).

Таблица 3

Клиническая и патоморфологическая оценка регионарных лимфатических узлов.

ТИМ клинически

Число больных

рТИОМО

рТЫМ

рта 1 мо

рТЫ2М0

N0

1100

937 (85,2%)

154(14%)

9 (0,8%)

N1

417

127 (30,4 %)

283 (67,9 %)

7(1,7%)

В анализ отдалённых результатов лечения больных РМЖ рТ1-3^М0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии было включено 1064 женщин. Период наблюдения колебался от 10 до 200 месяцев. Показатели 5 и 10-летней обшей выживаемости для группы больных, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии равнялись 92% и 80%, соответственно. Для группы больных, перенесших типичную ПЛАЭ данный показатель составил 90% и 82%. Из представленных данных видно, что не существует статистически значимых различий (р=0.5) в показателях 5 и 10 летней общей выживаемости в группах больных подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии (Рисунок 5).

1,05 1.00 0.95 0.90 0,85 0,80

i 0,75

I 0,70

(О

g 0,65

I 0.60

I 0,55

§ 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20

0 730 1460 2190 2920 3650 4380 • ОГОЭНИЧ

365 1095 1825 2555 3285 4015 4745 4 ТИПИЧН

Время

Рисунок 5. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ pTl-3N0M0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии. (метод Kaplan-Meyer). p>0.05

Аналогичная ситуация прослеживается при анализе данных о различном объёме оперативного вмешательства на молочной железе. Как при выполнении органосохраняющих операций, так и при удалении молочной железы не получено достоверных отличий в показателях общей выживаемости в зависимости от объёма подмышечной диссекции (р=0.5). Хотя, отмечается тенденция к более высоким показателям 10 летней выживаемости в группе больных, перенесших мастэктомию + типичную лимфаденэктомию (81,4%) по сравнению с группой больных, перенесших мастэктомию + ограниченную лимфаденэктомию (77,7%). Обратная тенденция отмечалась у больных, подвергшихся органосохраняющей операции + типичной лимфаденэктомии (87,4%), и больных, перенесших органосохраняющую операцию + ограниченную лимфаденэктомию (90,6%). Все различия не носят достоверного характера (р=0.5).

При проведении анализа частоты возникновения отдалённых метастазов, по методу Kaplan-Meyer, 5 летние показатели в группе больных, перенесших ограниченную лимфаденэктомию равнялись 8%, в группе типичной лимфаденэктомии - 13%. 10 летние показатели равнялись 17,1% и 18%. соответственно. Все различия не носили достоверного характера (р=0.5).

В группе больных, перенесших типичную лимфаденэктомию частота возникновения местного рецидива статистически не отличается от аналогичного

показателя в группе больных, перенесших ограниченную лимфаденэктомию (10 летние показатели 3,4% против 4,4%, соответственно, р=0.5).

Обращает на себя внимание тот факт, что частота развития регионарных метастазов в группе больных, подвергшихся типичной лимфаденэктомии чуть ниже, чем в группе ограниченной лимфаденэктомии (10 летние показатели 1,5% и 2%, соответственно), но эти различия не носят достоверного характера (р=0.5). Следует отметить, что в группе типичной лимфаденэктомии из 6 развившихся рецидивов 4 были в парастернальной области и 2 в подмышечной области, из них послеоперационную лучевую терапию получала только одна больная, имеющая рецидив в подмышечной области. В группе ограниченной лимфаденэктомии из 4 случаев развития регионарных рецидивов 2 рецидива локализовались в подмышечной области и 2 в парастернальной. Лучевая терапия у вышеуказанных больных не проводилась.

В исследование отдалённых результатов лечения больных РМЖ pTl-3Nl-2М0 было включено 453 женщин, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии. Период наблюдения колебался от 11 до 178 месяцев. При анализе не было выявлено достоверных различий в показателях 5 и 10 летней общей выживаемости между группами больных, имеющих метастазы в подмышечных лимфатических узлах, и подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии-(р=0.5). Незначительное преимущество в показателях 5 летней выживаемости группы больных, перенесших типичную лимфаденэктомию - 86% против 82,5% в группе ограниченной лимфаденэктомии приобрело обратную тенденцию при анализе показателей 10 летней общей выживаемости (70% и 73%, соответственно). Не выявлено достоверных отличий показателей 10-летней выживаемости, рассчитанных по методу Kaplan-Meyer, между группами больных, подвергшихся мастэктомии с типичной лимфаденэктомией и перенесших мастэктомию с ограниченной лимфаденэктомией (70% против 69,5%, р=0.5). (Рисунок 6). 1.05

s 1.00

I 0,95

0

4

1 0,90

2 m

'I 0,85 •8

s 0,80 с ¡u

Я 0,75

5 s

c 0,70 0,65

Рисунок. 6. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ pTl-3Nl-2M0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии (метод Kaplan-Meyer, р>0.05).

В группе больных, подвергавшихся органосохраняющему лечению, ограниченная диссекция выполнялась у 26 больных, из которых двое умерли при 10 летнем сроке наблюдения. Классическая (типичная) лимфаденэктомия выполнена у 65 больных, 10 из которых впоследствии умерли. Показатель 5 летней выживаемости (метод Kaplan-Meyer) соответственно равнялся 87% и 82,5% (р=0.5).

Отмечается тенденция к более частому отдаленному метастазированию в группе больных с ограниченной подмышечной диссекцией, лишь у больных с множественными регионарными метастазами (pN2). При 10-летнем периоде наблюдения отдаленные метастазы выявлены у 35,8% против 27,5% (р>0.05).

Следует отметить, что в группе ограниченной лимфаденэктомии все рецидивы в области послеоперационного рубца развились в течение 5 лет, в группе типичной лимфаденэктомии 10 из 11 рецидивов манифестировали так же в первые 5 лет.

При анализе частоты возникновения регионарных рецидивов у больных РМЖ T1-3N1-2M0, было выявлено, что и в группе ограниченной лимфаденэктомии и в группе типичной лимфаденэктомии все случаи рецидивов развились в первые 5 лет наблюдения, а частота их появления по методу Kaplan-Meyer, при наблюдении до 10 лет не отличалась (1,6% против 2,2%). В группе ограниченной лимфаденэктомии регионарный рецидив возник у 2 больных (1,6%). В группе типичной лимфаденэктомии выявлено 5 регионарных рецидивов (2 локализовались в парастернальной области и 3 в подмышечной области [2,2%]).

В анализ поздних послеоперационных осложнений вошли данные о больных, оперированных в период с 1998 по 2001 год, и прошедших оценку функционального статуса верхних конечностей в период с января по декабрь 2003г. Ограниченной подмышечной лимфадеэктомии подверглись 256 человек, из которых в послеоперационном периоде лучевой терапии подверглись 88 больных (34,4%), классическая лимфаденэктомия 3-х уровней выполнена у 530 человек, 178 больных (33%) этой группы получали послеоперационное лучевое лечение.

Отмечено достоверное различие в частоте возникновения поздних послеоперационных осложнений в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии. Выраженные отёки верхней конечности со стороны операции в группе ограниченной лимфаденэктомии встречались в 2,9% случаев против 7,9% в группе типичной лимфаденэктомии (р<0.05). Жалобы на боли в руке со стороны операции предъявляли 11,3% больных из группы ограниченной лимфаденэктомии и 19,2% больных из группы типичной лимфаденэктомии (р<0,05). Жалобы на невозможность выполнять работу в полном объёме встречались в лечебных группах в 12,1% и в 18,5%, соответственно (р<0.05).

Если принимать во внимание комбинированный характер осложнений то, возникновение нежелательных последствий у больных, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии оказались в 2 раза реже, чем у пациентов с «классической» лимфаденэктомией всех 3-х уровней (р<0.05). (Таблица 4).

Таблица 4.

Частота возникновения поздних послеоперационных осложнений у больных РМЖ рТ1-3К0-1М0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии.

При анализе результатов лечения больных РМЖ рТ1-3К0-2М0 было обнаружено, что худшие показатели оказались у больных с внутренней или центральной локализацией опухоли. Прогноз заболевания, естественно, зависел и от размера первичной опухоли в молочной железе. Учитывая, что в исследование вошли больные, как с пораженными метастазами, так и с непораженными подмышечными узлами, был проведен анализ отдалённых результатов в зависимости от статуса подмышечных лимфатических узлов.

Из 1517 больных, принявших участие в исследовании, непоражённые подмышечные узлы (рКО) были у 1064 больных, из них опухоль локализовалась во внутренних и центральном квадрантах в 322 случаях, в наружных квадрантах опухоль локализовалась у 742 больных. Метастазы в подмышечные лимфатические узлы (рШ-2) были выявлены у 453 больных. У больных с внутренней и центральной локализацией регионарные метастазы выявлены в 132 случаях (40,9%), при расположении опухоли в наружных квадрантах - в 321 случае (43,2%). Таким образом, локализация опухоли не сказывается на частоте метастазирования в подмышечные лимфатические узлы (40,9% - при внутренней локализации и 43,2% - при наружной, р>0.5). Естественно ожидать различия в частоте поражения парастернальных лимфатических узлов. Косвенно это можно определить по частоте рецидивирования отдаленного метастазирования и показателям выживаемости при различной локализации первичной опухоли.

Показатели общей выживаемости больных РМЖ рТ1-3К0М0 в группе больных с наружной локализацией опухоли выше, чем у больных с внутренней и центральной локализацией опухоли (5летняя выживаемость 92,5% против 90,5%, и 10 летние показатели 87,3% против 68,8%,). Различия носят статистически достоверный характер, р<0.05. (Рисунок 7)

1.0

S '

| 0,7

•О ID

•s 0,6

a> 0.8

I 0,5

| 0,4

3 0,3

О

c 0.2

0,1

—анугреняя + центральная локализация

наружная локализация

0 730 1460 2190 2920 3650

365 1095 1825 2555 3285

Время

Рисунок 7. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ стадии pTl-3N0M0 в зависимости от локализации опухоли (метод Kaplan-Meyer). p<0.05.

При анализе частоты возникновения отдалённых метастазов так же были выявлены статистически достоверные различия. При локализации опухоли в наружных квадрантах 5 летняя частота отдаленного метастазирования равнялась 9,9%, в случае локализации опухоли во внутренних и центральном квадрантах, отдалённые метастазы были выявлены у 14,8% больных. При наблюдении до 10 лет показателей данные показатели равнялись 15,2% и 23,7%, соответственно

Анализ частоты возникновения местно-регионарного рецидива у больных РМЖ без метастазов в подмышечные лимфатические узлы (рМО) не выявил достоверных различий при различной локализации первичной опухоли. Однако было отмечено, что из 11 случаев местно-регионарного рецидива у больных с локализацией опухоли во внутренних и центральном квадранте 4 случая рецидива (36,4%) развились в области послеоперационного рубца, 4 случая (36,4%) регионарных рецидива исходили из парастернальных лимфатических узлов и 3 случая (27,2%) регионарных рецидива локализовались в подмышечной области. Местно-регионарные рецидивы у больных с локализацией опухоли в наружных квадрантах распределились следующим образом: 20 случаев (87%) местных рецидивов в области послеоперационного рубца 2 случая (8,7%) регионарных рецидива в парастернальной области и 1 случай (4,3%) в подмышечной области. Отмечается тенденция к более частому развитию регионарного рецидива в парастернальной области у больных с локализацией опухоли во внутренних и центральном квадрантах (р>0,05).

В исследование по отдаленным результатам лечения больных РМЖ в стадии рТ1-3М-2М0, в зависимости от локализации опухоли было включено 453 больные РМЖ. У 132 больных опухоль локализовалась во внутренних и центральном квадрантах молочной железы, в наружных квадрантах опухоль локализовалась у 321 больной. Внутреннее и центральное расположение первичной опухоли отягощает прогноз заболевания, снижая показатели 5 летней выживаемости на 20%

(р<0.05).

(р<0.05). В случае локализации опухоли во внутренних и центральных квадрантах 5 и 10 летняя общая выживаемость равнялась 70,5% и 56,2%, соответственно. При локализации опухоли в наружных квадрантах данный показатель достигал 90,4% и 78,2% соответственно. Таким образом, выявлено явное влияние локализации первичной опухоли на выживаемость больных РМЖ рТ1-3Ш-2М0 (Рисунок 8).

Рисунок 8.' Показатели общей выживаемости у больных РМЖ стадии pTl-3Nl-2M0 в зависимости от локализации опухоли (метод Kaplan-Meyer). p<0.05.

Анализ частоты возникновения отдалённых метастазов у больных РМЖ с метастазами в подмышечные лимфатические узлы выявил различия связанные с локализацией первичной опухоли. В группе больных с локализацией опухоли во внутренних и центральном квадрантах отдаленные метастазы через 5 лет наблюдения выявлены в 29,6% случаев, через 10 лет частота выявления достигла 56,9%.У больных с локализацией опухоли в наружных квадрантах отдалённые метастазы выявлены реже 15% и 26,3%, соответственно через 5 и 10 лет после операции (р<0.05.)

При оценки частоты возникновения местно-регионарного рецидива у больных РМЖ с метастазами в подмышечные лимфатические узлы не было выявлено достоверных различий в группах больных с различной локализацией опухоли (р=0.5). В группе больных с внутренней и центральной локализацией местный рецидив наблюдался у 9 больных: у 6 (66,7%) больных в области послеоперационного рубца, 1 (11,1%) больной в парастернальной области и 2 (22,2%) больных в подмышечной области. В группе с наружной локализацией рецидив выявлен у 15 больных: 11 (73,3%) - локализовались в области послеоперационного рубца, у 1 (6,7%) в парастернальной зоне и у 3 (20%) больных з подмышечной области. Отмечается тенденция к более частому развитию регионарного рецидива в парастернальной области у больных РМЖ с локализацией опухоли во внутренних и центральном квадрантах, хотя данная тенденция носит статистически недостоверный характер.

В целом было отмечено, что как у больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы (рМ-2), так и у больных без метастазов в подмышечных лимфатических узлах (рКО) локализация опухоли в молочной железе влияет на прогноз заболевания. Локализация опухоли не влияет на частоту возникновения местно-регионарного рецидива, но внутреннее и центральное расположение опухоли в молочной железе статистически достоверно отягощает прогноз РМЖ, что связано с учащением возникновения отдалённых метастазов.

В исследование по изучению отдалённых результатов лечения больных РМЖ без метастазов в подмышечные лимфатические узлы (рТ1-3К0М0), в зависимости от размера опухоли в молочной железе вошло 1064 больных. В зависимости от размер опухоли больные были разделены на три группы: опухоль до 1 см. - 179 человек, от 1 до 3 см. включительно - 748 человек и более 3 см - 137 человек. Размер опухоли молочной железы, у женщин, не имеющих метастазы в подмышечные лимфатические узлы, является важным прогностическим фактором (р<0.05). Как и следовало ожидать с увеличением размера опухоли достоверно уменьшаются показатели общей выживаемости. Если показатели 5 летней выживаемости отличаются между группами не значительно, то 10 летние абсолютные отличия показателей выживаемости достигают 9% (р<0.05). При анализе частоты выявления отдалённых метастазов у больных с непораженными подмышечными узлами (рКО) выявлено, что размер опухоли молочной железы является достоверным прогностическим показателем (р<0.05). Разница в показателях отдалённого метастазирования нарастает с увеличением периода наблюдения за больными и сохраняет тенденцию, выявленную нами при анализе показателей общей выживаемости. Частота возникновения местно-регионарного рецидива у больных РМЖ с (рКО) не зависела от размера опухоли (р=0.5).

В исследование по изучению отдалённых результатов лечения больных РМЖ с метастазами в подмышечные лимфатические узлы (рТ1-3Ш-2М0), в зависимости от размера опухоли в молочной железе вошло 453 больных. В зависимости от размера опухоли больные были разделены на три группы: опухоль до 1 см. - 70 человек, от 1 до 3 см. включительно - 331 человек и более 3 см • 52 человека. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ Т1-3К1М0 с размером опухоли до 1 см. (86% - 5 летние показатели, 73,1 - 10 летние показатели) сопоставимы с показателями больных с опухолью размером от 1 до 3 см. (86,5% и 73,5%, соответственно). У больных с опухолью более 3 см отмечается резкое ухудшение выживаемости (66%, р<0.05). У больных с опухолью более 3 см отмечено нарастание частоты отдалённого метастазирования. В группах больных с опухолью менее 3 см различия незначительные (р=0.5). Все различия, выявленные нами при проведении данного анализа носят статистически недостоверный характер. Анализ частоты возникновения местно-регионарных рецидивов у больных РМЖ в стадии рТ1-3Ш-2М0 не выявил достоверных различий в частоте их возникновения (р=0.5).

Как и следовало ожидать размер опухолевого узла является достоверным фактором для определения прогноза заболевания. У больных без метастазов в подмышечные лимфатические узлы увеличение размера опухоли достоверно ухудшает показатели общей выживаемости и увеличивает частоту отдалённого метастазирования. В то же время, частота местно-регионарного рецидивирования, в меньшей степени зависит от размера опухоли. У больных с метастазами в подмышечные ухты увеличение размера опухоли в молочной железе достоверно

ухудшало показатели общей выживаемости. Частота отдалённого метастазирования и частота возникновения местно-регионарного рецидива имеют тенденцию к увеличению при большем размере опухоли. Так же отмечено, что показатели 5 и 10 летней выживаемости у больных с размером опухоли более 3 см и отсутствием метастазов (N0) (84,5% и 73,1%, соответственно) сходны с таковыми у больных с размером опухоли менее 1 см, но имеющих поражение подмышечных лимфатических узлов (N1-2) (86% и 73,1%).

Оценка значения адьювантной химиотерапии в лечении больных РМЖ рТ1-3^-2М0, подвергшихся различным видам ПЛАЭ основывалась на изучении данных о лечении 1517 больных. В группе ограниченной ПЛАЭ - 502 больные, адьювантную химиотерапию (СМР/РАС) получали 236 пациентки (47%), группа контроля, без химиотерапии - 266 больных (53%). В группе типичной (классической) ПЛАЭ - 1015 больных, адьювантную химиотерапию (СМР/РАС) получали 418 пациентки (41%), группа контроля, без химиотерапии - 597 больных (59%). Проведение адьювантной химиотерапии, как в группе больных, перенесших ограниченную подмышечную лимфаденэктомию, так и в группе больных, подвергшихся типичной (классической) лимфаденэктомии, как и ожидалось, улучшило показатели 10-летней общей выживаемости по сравнению с группами больных не получавших химиотерапевтического лечения. Для больных из группы ограниченной ПЛАЭ показатель общей выживаемости увеличился на 5,6%, в группе типичной ПЛАЭ данный показатель равнялся 2,5%. При сравнении подгруппы больных, перенесших ограниченную ПЛАЭ и получавших курсы адьювантной химиотерапии с аналогичной подгруппой, подвергшийся типичной ПЛАЭ не существует значимых различий в показателях 5 и 10-летней общей выживаемости (5-летние показатели 92,8% против 89,4%, 10-летние показатели 81,3% против 81,5%, соответственно). В контрольных группах (не получавших адьювантную химиотерапию) так же не было выявлено статистически значимых расхождений в показателях. В группе ограниченной ПЛАЭ 10-летняя общая выживаемость равнялась 75,7%, в группе типичной ПЛАЭ - 79,0%. При анализе частоты выявления отдалённых метастазов не выявлено статистически значимых различий между группами больных, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии, в зависимости от применения адьювантной химиотерапии. Частота выявления отдалённых метастазов при 10-летнем сроке наблюдения в группе ограниченной ПЛАЭ равнялась 17,6% против 19,3% в группе типичной ПЛАЭ. В контрольных группах тот же параметр равнялся 21,2% и 20,6%, соответственно (р=0.5). Анализ частоты местно-регионарных рецидивов в группах больных перенесших различные виды. ПЛАЭ не выявил статистически достоверных различий. В группе ограниченной ПЛАЭ при проведении химиотерапии местно-регионарный рецидив за 10 лет наблюдения был выявлен у 5,4% больных, в группе контроля за тот же период наблюдения у 4,6% (р=0.5). В группе типичной ПЛАЭ частота возникновения местно-регионарного рецидива после проведения адьювантной химиотерапии равнялась 3,8% против 6,8% в группе наблюдения (р=0.5).

Оценка значения адьювантной гормонотерапии в лечении больных РМЖ рТ1-3^-2М0, подвергшихся различным видам ПЛАЭ основывалась на изучении данных о лечении 1517 больных. В группе ограниченной ПЛАЭ - адьювантную гормонотерапию (Тамоксифен) получат 253 пациентки (50,4%), группа контроля, без гормонотерапии - 249 больных (49,6%). В группе типичной (классической)

ПЛЛЭ - адьювантную гормонотерапию (Тамоксифен) получали 570 больных (56%), группа контроля, без химиотерапии - 445 больных (44%). В группе ограниченной лимфаденэктомии применение тамоксифена в течение 2-5 лет, как и ожидалось, увеличило показатель общей выживаемости. 10-летние показатели общей выживаемости у больных с ограниченной ПЛАЭ, получавших гормонотерапию равнялись 81,4%, против 75,3%, у больных не получавших гормонотерапию. Данная тенденция наблюдалась так же у больных, перенесших типичную (классическую) подмышечную лимфаденэктомию, при назначении тамоксифена 10-летние показатели общей выживаемости равнялись 82,4%, в группе контроля данный показатель равнялся 79,5%. Сравнение показателей общей выживаемости между больными, перенесшими различные виды ПЛАЭ, и получавшими адьювантную гормонотерапию не выявило статистически значимых различий. В группах контроля (больные, перенесшие различные виды ПЛАЭ и не получавшие тамоксифен) так же не было различий в показателях 10-летней общей выживаемости. При анализе частоты возникновения отдалённых метастазов в группах больных, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии отмечается тенденция к снижению данного показателя при назначении гормонотерапии как в группе ограниченной ПЛАЭ, так и в группе типичной ПЛАЭ (при 10 летнем периоде наблюдения 15.6% против 28,6% в группе ограниченной ПЛАЭ, 18,9% против 20,5% в группе типичной ПЛАЭ). Все различия не носили достоверного характера (р=0.5). Анализ частоты возникновения местно-регионарных рецидивов в группах больных, перенесших различные виды подмышечной лимфаденэктомии не выявил достоверных различий. В группах больных получавших адьювантную гормонотерапию (Тамоксифен 2-5 лет) при 10 летнем сроке наблюдения в группе ограниченной ПЛАЭ местно-регионарный рецидив был выявлен у 5,3% больных, в группе перенесших типичную ПЛАЭ у 6%. В группах контроля при ограниченной ПЛАЭ местно-регионарный рецидив возник в течение 10 лет у 7,5% больных, в группе типичной ПЛАЭ у 6,2%. Все различия при проведении данного анализа статистически не достоверны (р=0.5).

Оценка значения лучевой терапии парастернальной области в лечение больных РМЖ в рТ1-2К0-1М0, с локализацией опухоли во внутренних или центральном квадрантах основывалась на изучении данных о лечении 454 больных раком молочной железы с локализацией опухоли во внутренних или центральных квадрантах, получавших лечение с января 1985 года по декабрь 2001 года. I группа - больные, получавшие в послеоперационном периоде лучевую терапию с включением в поля облучения парастернальной области (115 человек). II контрольная группа - больные не получавшие лучевую терапию на парастернальную область (339 человек). В исследовании не было определено статистически значимых различий в показателях 5 и 10 летней обшей выживаемости в группах больных РМЖ получавших и не получавших лучевую терапию парастернальной области (I группа 90% и 76,5%, II группа 82,5% и 62,4%, соответственно, р=О.С58). Отмечается явная тенденция к более высоким показателям 10-летней общей выживаемости в группе больных получавших лучевую терапию на парастернальную область. (Рисунок 9)

id 0,4 О

0,3 0,2

01 ----1--------------—

0 730 1460 2190 2920 3650 . Лучевая терапия

365 1095 1825 2555 3285 . К£нтроль

Время

Рисунок 9. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ pTl-2N0-lM0, с локализацией опухоли во внутренних или центральном квадрантах. Значение лучевой терапии парастернальной области, (метод Kaplan-Meyer). При анализе частоты возникновения отдалённых метастазов, по методу Kaplan-Meyer, в группе больных, получавших ЛТ на парастернальную область они выявлены у 15,1% больных, в контрольной группе, (не получавших ЛТ) в 20%. 10 летние показатели равнялись 23,1% и 30,8%, соответственно (р>0,05). При проведении анализа частоты возникновения местных рецидивов, по методу KaplanMeyer, нами было отмечено, что все рецидивы развились в течение первых 2-х лет наблюдения. Анализ показал, что в группе больных, получавших лучевую терапию на парастернальную область, частота возникновения рецидива в области послеоперационного рубца чуть меньше чем в контроле (2% против 2,6%, р=0.5). При анализе частоты возникновения регионарных рецидивов у больных РМЖ рТ1-2N0-1M0, с локализацией опухоли во внутренних и центральном квадрантах, было выявлено, что в группе больных, подвергшихся лучевой терапии на парастернальную область развился рецидив лишь у одной больной (0,9%). В контрольной группе больных (не получавших ЛТ на парастернальную область), было выявлено 9 регионарных рецидивов, 4 из них исходили из загрудинных лимфатических узлов (5,6%).

Следовательно, проведение лучевой терапии на парастернальную область снижает риск регионарного рецидивирования у больных РМЖ pTl-2N0-lM0 с внутренней и центральной локализацией первичной опухоли. При этом отмечается явная тенденция (р=0.058) к увеличению показателей 10-летней общей выживаемости.

Выводы

1. Клиническая оценка состояния подмышечных лимфатических узлов не всегда соответствует результатам патоморфологического исследования. У 163 из 1100 больных (или в 14,8%) отнесенных к категории €N0, при микроскопическом исследовании были выявлены метастазы опухоли (рМ-2). Наоборот, у 127 из 417 больных (30,4%), отнесенных к категории €N1, морфологическое исследование не подтвердило наличия регионарных метастазов.

2. У больных раком молочной железы без метастазов в подмышечные лимфатические узлы (рТ1-2^М0) объём подмышечной диссекции (частичный, до II уровня или полный включая Ш-й уровень) не сказывается на показателях 10-летней общей выживаемости (80% против 82%, р=0.5).

3. При 10-летнем наблюдении за больными раком молочной железы рТ1-2^М0, подвергшихся мастэктомии по Пейти или органосохраняющему лечению с различным объёмом подмышечной лимфаденэктомии (ограниченной или классической) не отмечается достоверных отличий частоты как местного и регионарного рецидивирования (4,4% против 3,4%), так и отдалённого метастазирования (17,1% против 18%, р>0.5).

4. У больных раком молочной железы с наличием одиночных регионарных метастазов (рМ) объём подмышечной лимфаденэктомии (ограниченной 1-11 уровней или типичной 1-111 уровней) не влиял на показатели общей и безрецидивной 10-летней выживаемости (73% против 70%, р=0.5).

5. При наличии более выраженного поражения подмышечных лимфатических узлов (р№) отмечается тенденция к более частому отдалённому метастазированию в небольшой группе больных с ограниченной лимфодиссекцией (35,8% против 27,5%, р>0.05).

6. Локализация первичной опухоли в центре и внутренних квадрантах молочной железы существенно ухудшает прогноз заболевания при сравнении с наружной локализацией. (Частота выявления отдалённых метастазов: 23,7% против 15,2%. Показатели 10-летней общей выживаемости: 68,8% против 87,3%, р<0.05).

7. У больных раком молочной железы рТ1-2^-1М0 с центральной и внутренней локализацией первичной опухоли проведение послеоперационной лучевой терапии на парастернальную область приводит к снижению риска местного рецидива в этой зоне. Отмечается также тенденция к увеличению показателей общей 10-летней выживаемости (76,5% против 62,4%; р=0.058).

8. Поздние послеоперационные осложнения (ограничение функции плечевого сустава, невозможность выполнения работы в прежнем объёме, отёк верхней конечности, болевой синдром) в 1,5-2 раза чаще встречались у больных после типичной (классической) лимфаденэктомии (в совокупности, в 45,6% против 27,7%,р<0.01).

9. У больных раком молочной железы Т1-2Ш-1М0 имеется тенденция к сокращению частоты местно-регионарных рецидивов и увеличению показателей 10-летней выживаемости блаюдаря адьювантной химиотерапии (СМР/РАС) или гормонотерапии (тамоксифен) безотносительно объёма подмышечной диссекции.

Практические рекомендации.

1. Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия, (I-II уровней) является адекватным хирургическим вмешательством, у больных операбельными формами раком молочной железы T1-3N0-1MO, для определения статуса лимфатических узлов, выработки плана адъювантного лечения и снижения частоты поздних послеоперационных осложнений, связанных с верхней конечностью.

2. Проведение послеоперационной лучевой терапии на парастернальную область у больных с внутренней и центральной локализацией первичной опухоли улучшает отдалённые результаты лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Топузов Э.Э., Божок А.Л., Палтуев P.M., Петровский С.Г., Криворотько П.В., Жильцова Е.К., Дашян ГА. Адъювантная системная терапия рака молочной железы // Методические рекомендации. - СПб. - 2004.- 14 с.

2. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В.. Семиглазов В.В., Петровский С.Г., Иванов В.Г., Топузов Э.Э., Божок А.А. Прогностическое значение объёма подмышечной диссекции у больных раком молочной железы // '"Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы": Науч.-практ. конф. онкологов России. - СПб. - 2003. - С. 176-178.

3. Семиглазов В.Ф., Канаев СВ., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Божок А.А., Клетцель А.А., Петровский С.Г., Криворотько П. В.. Орлов А.А., Пажарисский Н.М. Принципы органосохраняющего лечения рака молочной железы // Шестой международный конгресс пластической и рекунструктивной хирургии и онкологии. - СПб. - 2003. - С. 45-46.

4. Semiglazov V.F., Krivorotko P.V.. Petrovvskyi S. С, Semiglazov V.V., Ivanov V.G., Paltuev R.M., Kletzel A.A., Bozhok A.A., Topuzov E.E. Prognostic significance the number of axillary lymph nodes removed in patients with breast cancer T1-3N0, T1-2N1M0 (Прогностическое значение количества удалённых подмышечных лимфатических узлов у больных раком молочной железы Т1-3N0, T1-2N1M0) // Eur. J. Surg. Oncol. - 2004. - Vol. 30. - P. 137-138.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю чл.-корр. РАМП, заслуженному деятелю науки РФ, профессору В.Ф. Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Пегрова, особенно сотрудникам I хирургического отделения и отделению лучевой терапии (заведующий - профессор СВ. Канаев).

Р1 0 6 98

Существует два основных коллектора оттока лимфы из молочной железы: подмышечно-подюпочичный и межреберно-парастернальный. На подмышечный путь приходится около 75% лимфооттока, на парастернальный - 20%, на оставшиеся направления — 5%. Неудивительно поэтому, что подмышечные лимфатические узлы являются нередким пристанищем для метастазов рака молочной железы (РМЖ) и, соответственно, состоянию их придается важное прогностическое значение.

Благодаря процессу скрининга и более раннему выявлению РМЖ обозначилась явная тенденция к сокращению объёма операции до секторальной резекции и квадрантэктомии (т. е. органосохраняющей операции), но до последнего времени эти прогрессивные изменения не касались регионарных зон лимфатических коллекторов даже при клинически непоражённых лимфатических узлах (N0).

В ряде стран и центров (Семиглазов В.Ф., 2001; Veronesi U., 2001) сейчас идёт проверка ценности так называемой биопсии сигнальных (sentinel) лимфатических узлов с целью избежать полной аксиллярной диссекции. Потребуется ещё не менее 5-лет, чтобы убедится в безопасности такого подхода.

В то же время уже сейчас во многих клиниках имеется обширный фактический материал для сравнения прогностической значимости удаления подмышечных лимфатических узлов разных уровней и разного объёма.

Какой должен быть объём хирургического вмешательства в подмышечной области у больных РМЖ остаётся неясным, но стадирование заболевания является важным прогностическим показателем для определения плана адъювантного лечения. Тремя наиболее значимыми прогностическими факторами, которые используются для определения тактики лечения являются: степень злокачественности опухоли, статус лимфатических узлов, и размер опухолевого узла (Семиглазов В.Ф., 1998;

Pinder S.E.,1997). Диссекция лимфатических узлов III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфатических узлов приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфатических узлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфатических узлов - сберегающая хирургическая методика, используется в противовес полной подмышечной лимфаденэктомии.

С введением программы скрининга РМЖ диагностируется в более ранних стадиях. Исходя из этого, в настоящее время необходимо отдавать предпочтение уменьшению объёма диссекции в подмышечной области у больных подходящих для органосохраняющего лечения. Но большинство больных до настоящего времени подвергаются мастэктомии с выполнением классической, 3-х уровневой диссекции. По данным Эдинбургской группы выполнение ограниченной диссекции в подмышечной области не увеличивает частоту региональных рецидивов в сравнении с классической методикой (Chetty U., 2000). Наблюдение за больными не выявило разницы в показателях частоты возникновения местных, регионарных рецидивов или отдалённых метастазов, а также в показателях 5 летней выживаемости между двумя группами. Сходные результаты были получены в Треффорде (Kingston R.D., 1995). В Английском исследовании (Sinha P.S., 2002), сравнение осложнений после проведения двух оперативных методик показало, что у больных, которым выполнялась ограниченная диссекция без лучевой терапии, осложнения наблюдались реже. Исследовательская группа из Швеции (Liliegren G., 1997) провела проспективное рандомизированное исследование оценки нежелательных последствий после операции в подмышечной области и сделала выводы, что объём хирургического вмешательства и возраст в основном определяют развитие осложнений со стороны верхней конечности (ограничение подвижности, отёк).

Остаётся неясной лечебная тактика в отношении загрудинных (парастернальных) лимфатических узлов - второго по значению пути регионарного метастазирования РМЖ. С одной стороны при анализе результатов рандомизированных испытаний подмышечно-грудных (расширенных) вмешательств по Урбану-Холдину в сравнении с радикальной мастэктомией по Холстеду не выявлено достоверных отличий выживаемости (Veronesi U., 1981, 1988). С другой стороны в последнее время появилось ряд публикаций (Harris JR., 2000, Hojris I., 2000; Overgaard M., 2001), свидетельствующих о том, что проведение послеоперационной лучевой терапии (особенно в комплексе с адъювантной химиотерапией) снижает относительный риск рецидива на 60 %, увеличивая показатели 10-летней выживаемости на 6 - 10%. Всё представленное свидетельствует об актуальности темы исследования.

Цель исследования

Целью исследования является определение прогностического значения объёма подмышечной лимфаденэктомии и роли послеоперационной лучевой терапии парастернальной области в лечении операбельных форм рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы, которым выполнялись различные виды подмышечной лимфаденэктомии (I-II уровня и I-III уровня).

2. Оценить характер, степень, и частоту послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности (нарушение функции, боли, отёки) при различных видах подмышечной лимфаденэктомии.

3. Проанализировать прогностическое значение локализации первичной опухоли в молочной железе на регионарное рецидивирование и выживаемость больных РМЖ.

4. Оценить значение лучевого воздействия на парастернальную область в послеоперационном периоде у больных РМЖ pTl-2N0-lM0, с локализацией опухоли во внутренних или центральном квадрантах.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации представлено исследование, с включением большого количества больных (1517 женщин), в котором проведена оценка отдалённых результатов лечения больных раком молочной железы, T1-3NO-1MO, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии (от ограниченной до классической подмышечной диссекции).

2. Проведена оценка поздних послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности снижение работоспособности, выраженный болевой синдром, отек).

3. Впервые локализация первичной опухоли в молочной железе рассмотрена, как прогностический фактор и проведен анализ регионарного рецидивирования и отдалённых результатов лечения в зависимости от этого признака.

4. В условиях клинического испытания проведена оценка эффективности проведения послеоперационной лучевой терапии, с включением в поля облучения парастернальной области у больных раком молочной железы в стадии pTl-2N0-lM0 Практическая значимость.

На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний определены показания к выполнению различных по объёму видов подмышечной лимфаденэктомии и к проведению лучевой терапии парастернальной области.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

Выполнение ограниченной подмышечной лимфаденэктомии, по сравнению с типичной 3-х уровневой подмышечной лимфаденэктомией не ухудшает отдалённых результатов лечения у больных РМЖ T1-3N0-1M0, показатели общей и безрецидивной выживаемости.

У больных, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии значительно реже развиваются поздние послеоперационные осложнения со стороны верхней конечности.

Внутреннее и центральное расположение опухоли в молочной железе статистически достоверно отягощает прогноз заболевания.

Проведение послеоперационной лучевой терапии, с включением в поля облучения парастернальной области в определённой мере снижает риск местно-регионарного рецидива, и улучшает показатели безметастатической выживаемости.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, включает 39 таблиц и 18 рисунков. Список литературы состоит из 136 источников.

103 Выводы

1. Клиническая оценка состояния подмышечных лимфатических узлов не всегда соответствует результатам патоморфологического исследования. У 163 из 1100 больных (или в 14,8%) отнесенных к категории cNO, при микроскопическом исследовании были выявлены метастазы опухоли (pNl-2). Наоборот, у 127 из 417 больных (30,4%), отнесенных к категории cNl, морфологическое исследование не подтвердило наличия регионарных метастазов.

2. У больных РМЖ без метастазов в подмышечные лимфатические узлы (pTl-2N0M0) объём подмышечной диссекции (частичный, до II уровня или полный включая III-й уровень) не сказывается на показателях 10-летней общей выживаемости (80% против 82%, р=0.5).

3. При 10-летнем наблюдении за больными РМЖ pTl-2N0M0, подвергшихся мастэктомии по Пейти или органосохраняющему лечению с различным объёмом подмышечной лимфаденэктомии (ограниченной или классической) не отмечается достоверных отличий частоты как местного и регионарного рецидивирования (4,4% против 3,4%), так и отдалённого метастазирования (17,1% против 18%, р>0.5).

4. У больных РМЖ с наличием одиночных регионарных метастазов (pNl) объём подмышечной лимфаденэктомии (ограниченной I-II уровней или типичной I-III уровней) не влиял на показатели общей и безрецидивной 10-летней выживаемости (73% против 70%, р=0.5)

5. При наличии более выраженного поражения подмышечных лимфатических узлов (pN2) отмечается тенденция к более частому отдалённому метастазированию в небольшой группе больных с ограниченной лимфодиссекцией (35,8% против 27,5%, р>0.05).

6. Локализация первичной опухоли в центре и внутренних квадрантах молочной железы существенно ухудшает прогноз заболевания при сравнении с наружной локализацией. (Частота выявления отдалённых метастазов: 23,7% против 15,2%. Показатели 10-летней общей выживаемости: 68,8% против 87,3%, р<0.05)

7. У больных РМЖ pTl-2N0-lM0 с центральной и внутренней локализацией первичной опухоли проведение послеоперационной лучевой терапии на парастернальную область приводит к снижению риска местного рецидива в этой зоне. Отмечается также тенденция к увеличению показателей общей 10-летней выживаемости (76,5%) против 62,4%; р=0.058).

8. Поздние послеоперационные осложнения (ограничение функции плечевого сустава, невозможность выполнения работы в прежнем объёме, отёк верхней конечности, болевой синдром) в 1,5-2 раза чаще встречались у больных после типичной (классической) лимфаденэктомии (в совокупности, в 45,6% против 27,7%, р<0.01).

9. У больных РМЖ T1-2N0-1M0 имеется тенденция к сокращению частоты местно-регионарных рецидивов и увеличению показателей 10-летней выживаемости благодаря адьювантной химиотерапии (CMF/FAC) или гормонотерапии (тамоксифен) безотносительно объёма подмышечной диссекции.

Практические рекомендации.

1. Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия, (I-II уровней) является адекватным хирургическим вмешательством, у больных операбельными формами РМЖ T1-3N0-1M0, для определения статуса лимфатических узлов, выработки плана адъювантного лечения и снижения частоты поздних послеоперационных осложнений, связанных с верхней конечностью.

2. Проведение послеоперационной лучевой терапии на парастернальную область у больных с внутренней и центральной локализацией первичной опухоли улучшает отдалённые результаты лечения.