Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комбинированное и комплексное органосохраняющее лечение больных раком молочной железы

На правах рукописи

УЙМАНОВ ВИКТОР АЛЕКСЕЕВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ И КОМПЛЕКСНОЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12-онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

гк апр т

Москва — 2013 год

005057883

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор М. И. Давыдов)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Михаил Иванович Нечушкин

Официальные оппоненты:

Лактионов Константин Павлович

доктор медицинских наук, профессор, отделение хирургии опухолей женской репродуктивной системы ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий отделением

доктор медицинских наук, профессор, лаборатория радиохирургии и внутри-полостных методов лечения ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, руководитель лаборатории

доктор медицинских наук, профессор, отделение онкохирургии ГБУ Здравоохранения ГКБ №14 им. В. Г. Короленко, заведующий отделением

Ведущая организация: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России

Титова Вера Алексеевна

Школьник Леонид Донович

Защита состоится (О0у> 2013г. в часов года на заседании

диссертационного совета (Д 001.017.01) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе 24

Автореферат разослан «¿У »г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, ¡¡\ '

профессор

Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы Научно-практические достижения современной медицины показали возможность и даже необходимость органосохраняющего лечения в случае ранних форм рака молочной железы (РМЖ). Такой подход является особенно актуальным в условиях общемирового среднегодового темпа прироста заболеваемости в 2,49% и одновременно снижения среднегодового темпа прироста смертности. В России смертность от РМЖ на 100000 населения с 2000 по 2010 выросла с 28,12 до 30,52, среднегодовой темп прироста в процентах составил 0,85. С 1991 по 1996 годы он составил 2,57% (Чиссов В. И., 2012).

Комплексное и комбинированное органосохраняющее лечение рака данной локализации представлено большим разнообразием методик местного лечебного воздействия на молочную железу и пути регионарного лимфо-оттока. Исторически к ним относятся оперативные вмешательства на молочной железе, подмышечном и парастернальном лимфоколлекторах (Urban J., 1952, Холдин С. А., Дымарский JI. Ю., 1962, Veronesi U., 1973), дистанционная и внутритканевая лучевая терапия на вышеперечисленные зоны (Schnitt S. J. et al., 1984, Clark R. M. et al., 1987).

В настоящее время, научный интерес к лучевой терапии ранних форм рака молочной железы вновь повысился после публикаций результатов мета-анализа, демонстрирующего улучшение общей выживаемости на 5% и снижению смертности на 5,4% при использовании облучения после органосохраняющего оперативного вмешательства (Clarke М., 2005).

Пути дальнейшего развития лучевой терапии лежат в направлении создания оптимальной дозы излучения в очаге поражения, при одновременном снижении лучевой нагрузки на окружающие нормальные ткани (Сущихина М. А., 1995). Одной из методик, отвечающей этим требованиям, является внутритканевое облучение ложа удаленной опухоли молочной железы и парастернальной области лимфогенного метастазирования (Van Limbergen Е., 1985, Mazenon J. J. 1995, НечушкинМ. И., 2001).

В изученной нами литературе имеется достаточное количество работ методического характера, посвященных особенностям топометрического и дозиметрического планирования, техники проведения внутритканевой лучевой терапии вышеперечисленных зон, но отечественные работы, посвященные оценке отдаленных результатов данной методики практически отсутствуют.

Использование видеоторакоскопического доступа и техники, позволило возродить хирургическое удаление парастернальных лимфоузлов, так как модифицированная с помощью высоких технологий операция характеризуется минимальной травматизацией и сохранением косметического результата. Однако исследования, посвященные современным оперативным вмешательством на парастернальном лимфоколлекторе и отдаленным результатам их применения, представлены единичными публикациями (Сигал Е. И. с соавт., 1996, Триголосов А. В. с соавт., 1998, С^а\уа У. et а1., 2003).

При анализе литературных данных, касающихся высокотехнологичных методик местного воздействия в составе органосохраняющего лечения рака молочной железы, мы убедились, что имеем уникальный опыт использования внутритканевого облучения молочной железы и области парастернальных лимфоузлов, а также видеотораскопической парастернальной лимфаде-нэктомии. Поэтому естественным представляется решение провести анализ отдаленных результатов накопленного в течение двух десятилетий клинического материала.

Цель исследования

Оценить эффективность внутритканевой и дистанционной методик облучения молочной железы и парастернальной области регионарного метастазирования, а также использования видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в составе комбинированного или комплексного органосохраняющего лечения больных раком молочной железы 1-ИВ клинических стадий.

Задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения в группах больных с внутритканевой и дистанционной методиками облучения молочной железы.

2. Изучить прогностические факторы возникновения местного рецидива после органосохраняющего лечения в исследуемых группах больных.

3. Изучить влияние местного рецидива на отдалённые результаты лечения. Определить возможность использования в лечении местных рецидивов повторных органосохраняющих операций.

4. Изучить отдалённые результаты органосохраняющего лечения в группах больных с различными лечебными методами воздействия на парастернальную область регионарного метастазирования: внутритканевой лучевой терапией, дистанционной лучевой терапией или видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомией (ВТПЛ).

5.На основе проведенного исследования определить тактику использования внутритканевого облучения и видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в органосохраняющем лечении рака молочной железы ранних стадий.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале произведена оценка и сравнение отдалённых результатов нескольких вариантов лучевой терапии на сохранённую часть молочной железы и парастернальную область регионарного метастазирования и использования видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в составе комбинированного или комплексного органосохраняющего лечения больных раком молочной железы 1-ПВ клинических стадий.

Изучены прогностические факторы возникновения местного рецидива после органосохраняющего лечения и влияние местного рецидива на отдаленные результаты лечения в исследуемых группах больных.

На основе полученных результатов выработана наиболее эффективная тактика местного лечебного воздействия на сохраненную часть молочной железы и парастернальную область регионарного метастазирования в составе комбинированного или комплексного органосохраняющего лечения больных раком молочной железы 1-11В клинических стадий.

Практическая значимость

Разработка оптимальных схем лечения рака молочной железы, включающего органосохраняющие операции, позволит выработать методические рекомендации, которые дадут возможность наиболее эффективно применять внутритканевое облучение и видеоторакоско-пическую парастернальную лимфаденэктомию в лечении подобного рода больных с учётом индивидуальных особенностей течения заболевания.

Выявленные закономерности процесса местного рецидивирования в молочной железе и общей выживаемости у этих пациенток позволят более эффективно использовать внутритканевое облучение в качестве дополнительной методики с целью профилактики местных рецидивов и обосновать возможность использования повторных органосохраняющих операций в их лечении.

Практическое применение предложенных рекомендаций приведет к улучшению результатов лечения рака молочной железы Внедрение в практику. Публикации

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику органосохраняющего лечения больных раком молочной железы в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Основные положения диссертации представлены на юбилейной конференции «Проблемы современной онкологии» (Томск, 1999), 50-ой научно-практическая конференции Таджикского государственного медицинского университета имени Абуали Ибни Сино с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Душанбе, 2002),

18-th UICC International Cancer Congress (Oslo, 2002), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию ЦКБ Центросоюза РФ «Современные технологии в клинической больнице» (Москва, 2002), VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003), III конгрессе онкологов закавказских государств (Ереван, 2004), Российской научно-практической конференции посвященной 60-летию онкологической службы Алтайского края «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006), конференции посвященной 60-летию Национального центра онкологии (Ереван, 2006), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008).

По теме диссертации опубликовано 28 научных работы в отечественной и зарубежной печати (статьи, тезисы докладов, материалы конференций).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, отделения радиологии отдела радиационной онкологии, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения диагностики опухолей, отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, кафедры онкологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова, состоявшейся 11 декабря 2012 года.

Структура и объем работы Диссертационная работа изложена на 207 страницах машинописного текста, содержит 29 таблицу, 27 рисунков и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 34 отечественных и 207 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Общая характеристика исследуемого материала

Данные для анализа представляли собой результаты наблюдения за 1798 пациентками, получавшими органосохраняющее лечение на базе отделения радиохирургии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1981 по 2005 годы.

Всем пациенткам, включенным в исследование, был выставлен клинический диагноз рака молочной железы I-ИВ стадии (по классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза VII издания от 2009 года) и проведено комбинированное или комплексное органосохраняющее лечение.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с помощью программы SPSS 13 версии, критический уровень статистической значимости принимался равным 0,05. Известно, что 80% распределений всех медико-биологических признаков являются отличными от нормального распределения. Исходя из этого факта, вычисление всех средних значений количественных данных произведено в виде медианы и интерквартильного интервала (Me±Q) и для статистического анализа количественных данных применялись непараметрические тесты. Для анализа выживаемости использовались оценка функции выживания с помощью метода Каплан-Майера и мультифакгорный анализ по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков наступления анализируемого исхода в зависимости от прогностических факторов.

На основе анализа демографических, клинических, патолого-анатоми-ческих характеристик пациенток и использованных в их лечении методик были выделены две группы.

Первая группа состояла из 544 больных, получивших лечение до 1998 года, и вторая группа - из 1254 больных, получивших лечение начиная с 1998 года.

Возраст пациенток, размер первичной опухоли молочной железы, клиническая стадия до операции в определенных нами группах не имели

статистически значимых различий. Медиана возраста пациенток в I и II группах была одинаковой - 49 лет, интерквартильный интервал 42-56 и 43-55 соответственно (р=0,136, использовался критерий х-квадрат по методу linear-by-linear association).

Медиана размера первичной опухоли молочной железы в I и II группах была также одинаковой - 2 см, интерквартильный размах 1,5-2,5 см и 1,5-2,6 см соответственно (р=0,09, использовался критерий х-квадрат по методу linear-by-linear association).

По клиническим стадиям до операции распределение в группах было следующим: в I группе количество пациенток с I стадией составило 32,2%, со IIA-48,7%, со IIB - 19,1%, во II группе - 31,6%, 43,6%, 24,8% соответственно (р=0,116, использовался критерий Х"кваДРат по методу linear-by-linear association) (рис. 1).

50% 40°/. 30°/= 20% 10% 0%

□ До 1998 г (544 чел) 0 С 1998 г и далее (1254 чел Количество пациенток в абсолютных цифрах

Рис. 1 Распределение пациенток I и II групп по клиническим стадиям заболевания

Различия выявлены в распределении пациенток по: локализациям первичной опухоли в молочной железе, патолого-анатомическим стадиям заболевания, гистологической структуре первичной опухоли. Основные отличия проявились в лечебных методиках, использованных в составе орга-носохраняющего лечения: методиках облучения молочной железы; способов лечебного воздействия на парастернальный коллектор; схемам проведённой адъювантной химиотерапии; длительности проведения эндокринной терапии.

Во временной интервал до 1998 года в отделении радиохирургии пациентки с внутренней и центральной локализациями первичной опухоли целенаправленно отбирались согласно научному протоколу по изучению применения внутритканевых методик облучения молочной железы.

53,7%

Количество пациенток в абсолютных цифрах □ До 1998 г (544 чел) Ш С 1998 г и далее (1254 чел)

17,5% 12,3

2,9% 4,5% ЬЩ,Д5%

наружная внутренняя граница граница центральная локализация локализация верхних нижних локализация квадрантов квадрантов

Рис. 2 Распределение пациенток по локализации первичной опухоли в молочной железе.

Вследствие этого, в первой группе по сравнению со второй пациенток с внутренней локализацией больше (39,2% и 19,6% соответственно), а пациенток с наружной локализацией меньше (39,2% и 53,7% соответственно). Разница статистически значима (р<0,001, использовался критерий х-квадрат по методу Пирсона). Различий в частоте других расположений опухолей не было (рис. 2).

Различия в распределении гистологической структуры первичной опухоли в анализируемых группах объясняются прежде всего тем, что с течением времени врачи патологоанатомы пришли к более точному и унифицированному подходу в характеристике гистологического строения злокачественных новообразований молочной железы (рис. 3).

В результате этого во II группе пациенток отсутствует такая характеристика как инфильтративный рак, присутствующий в I группе в 16,4%, и увеличилось количество смешанного (6,1% по сравнению с 1,7% в I группе) и протокового рака с обширным внутрипротоковым компонентом (8,7% по сравнению с 3,3% в первой группе).

ї р та х

с ш ° ?

со О

ь с

ш т

S

§

ж

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

57,3%

52,2%f

284

91

241

7»

/

Количество пациенток в абсолютных цифрах □ До 1998 г (544 чел) Ш С 1998 г и далее (1254 чел)

16,4%

инф -дольк

инф -проток

смешан- инфильтр другие прот + НЫЙ внутрипрот

Рис. 3 Распределение пациенток по гистологической структуре первичнои опухоли молочной железе.

Количество инфильтративно-долькового, инфильтративно-протокового и других гистологических структур в обеих группах было практически одинаковым.

Патолого-анатомическая стадия заболевания была определена после операции на основании получения информации о состоянии опухолевого очага в молочной железе, а также подмышечных и, у части больных, парас-тернальных лимфатических узлов.

Оперативное вмешательство на первичном опухолевом очаге в молочной железе в обеих группах проводилось в объёме секторальной резекции, то есть удалении сегмента молочной железы с опухолью, отступя 2-3 см от краёв образования. Информация о состоянии регионарных лимфоузлов была получена с помощью подмышечной лимфаденэктомии.

Вмешательства на пар астернальном лимфоколлекторе выполнялось либо в виде открытой биопсии парастернальных лимфоузлов в I, II, III меж-реберьях, либо в виде видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии (ВТПЛ) в едином препарате с внутренними грудными сосудами в промежутке от I до IV межреберий. Открытая биопсия производилась доступом из раны молочной железы, что возможно только при внутренней или центральной локализациях первичной опухоли. Выполнение ВТПЛ не зависело от этого фактора.

Показанием для лучевой терапии молочной железы являлся сам факт выполнения органосохраняющей операции.

Внутритканевое облучение (ВТК) ложа удалённой опухоли молочной железы в послеоперационном периоде было использовано только в I группе пациенток (лечившихся до 1998 года). Использовалась методика автоматизированного последовательного введения (remote afterloading) источников излучения 137Cs с помощью аппарата microselectron-LDR в жесткие игольчатые интрастаты, внедренные во время операции по правилам Парижской системы в ложе удаленной опухоли, мощность дозы составляла 0,4-2 Гр/ч, длительность облучения от 12 до 24 часов.

Из 544 пациенток этой группы в 21,9% случаев оно было проведено в качестве буста СОД 25 Гр в сочетании с дистанционным облучением (ДЛТ) всей молочной железы в СОД 46 Гр, в 9,4% внутритканевой буст составил 30 Гр в сочетании с ДЛТ в 26 Гр (подгруппы ВТК25+ДЛТ46 и ВТК30+ДЛТ26 соответственно). В качестве единственной методики внутритканевое облучение в СОД 30 Гр было использовано у 14,7% больных (подгруппа ВТК30). У 39,9% больных была выполнена только дистанционная лучевая терапия молочной железы в СОД 50 Гр (подгруппа ДЛТ50). Состав подгрупп был однородным, критерии отбора пациенток в эти подгруппы был одинаковым. Пациентки без облучения молочной железы составили 14,1% (таб. 1).

Таблица 1

Распределение 544 пациенток, получивших лечение до 1998 года, по методикам лучевой терапии

Подгруппы ЛТ на молочную железу % и кол-во пациенток в подгруппе СОД* ВТК на ложе опухоли СОД* ДЛТ на всю МЖ СОД* от всего курса ЛТ на ложе удаленной опухоли

ВТК25+ДЛТ46 21,9% -119 25 (20-25) 46 (46-50) 70 (66-71)

ВТК30+ДЛТ26 9,4% - 51 30 (30-35) 26 (26-28) 58 (56-61)

ВТК30 14,7% - 80 30 (30-40) - 30 (30-40)

ДЛТ50 39,9%-217 - 50 (50-50) 50 (50-50)

Без ЛТ 14,1% - 77 - - -

*СОД представлена в виде медианы и межкваргильного интервала

Во II группе из 1254 пациенток, пролеченных начиная с 1998 года, ДЛТ молочной железы в СОД 50 Гр проведена 99% пациенткам, в 1% случаев облучение не проводилось.

Показаниями для лучевого воздействия на парастернальную область со стороны поражённой молочной железы в группе до 1998 года являлись: внутреннее или центральное расположение опухоли, куда включались и случаи расположения опухоли на границе верхних и нижних квадрантов при любом состоянии подмышечного лимфоколлектора, а также метастатическое поражение 4 и более подмышечных лимфоузлов при наружной локализации первичной опухоли.

Внутритканевое облучение области парастернальных лимфоузлов проводилось только пациенткам I группы. Использовалась методика ручного последовательного введения (simple afterloading) источников излучения 60Со в катетеризированную внутреннюю грудную артерию. Объем облучаемых тканей, составляющий 20x100 мм, включал в себя клетчатку и лимфатические узлы парастернального треугольника и охватывался 56% изодозной кривой. Доза, рассчитанная по границе этого объема, составляла 36 иГр. На расстоянии 5 мм от оси источников располагалась 100% изодозная кривая, мощность дозы в которой составляла 0,7-1,1 Гр/час для источников излучения б0Со. Доза, подводимая к объёму 10x100 мм в течение от 2 до 5 суток в зависимости от активности источника б0Со, составляла 80 иГр.

Использование внутритканевого облучения характеризуется меньшими, по сравнению с дистанционным, подведенными дозами к легочной ткани и миокарду. В области миокарда максимальная поглощенная доза составляла 9,1%, минимальная -7,2% от изоэффективной дозы в точке дозирования. По краю легочной ткани вблизи источника поглощенная доза составляла 10,6% (таб. 2).

В связи с техническими особенностями выполнения эта методика применялась только больным с внутренней и центральной локализациях первичной опухоли молочной железы.

Таблица 2

Характеристика различных методик облучения парастернального поля

по лучевым нагрузкам на органы средостения

Автор Методика облучения парастернальной зоны Лучевая нагрузка на органы средостения

Легкие Сердце

Уегопезі и. еі а1, 2008 Конформная ДЛТ (мегавольтное фотонное+ электроны) СОД-50 Гр Менее 20%> легочной ткани получало дозу более 20 Гр Менее 5% объема сердца получало дозу более 30 Гр

Тіиітапп С. еі аі, 2004 Модулированная по интенсивности ДЛТ (мегавольтное фотонное) СОД-50 Гр Менее 15% легочной ткани получало дозу более 20 Гр Менее 1 % объема сердца получало дозу более 30 Гр

Нечушкин М. И., 2001 Внутритканевая лучевая терапия СОД-80 иГр Максимум дозы по краю легочной ткани - 8,5 иГр. Максимум дозы в миокарде - 7,3 иГр. За весь сеанс облучения

В I группе результат гистологического исследования биопсийного материала был известен только после выполнения внутритканевого облучения парастернальной области и, следовательно, не мог повлиять на решение вопроса о его необходимости, а пациенткам I группы с дистанционным облучением открытая биопсия не производилась.

Из 332 женщин I группы с этой локализацией внутритканевая лучевая терапия выполнена в 34,6% случае. Дистанционная лучевая терапия на область парастернальных лимфоузлов до СОД-46 Гр произведена в 60,6% случаев. У 4,8% больных лучевое лечение не применялось (рис. 5).

Внутренние и центральная локализации (332 пациентки)

Наружная локализация (212 пациенток)

0% Количество пациенток в процентах и абс. цифрах 100%

Рис. 5 Методики облучения парастернальной области в I группе

Г)ВТК,

і;1 дат

: . Без облучения

.. . Т7"

34,6% (Ц5)

(701)

90,1%

(191)

В лечении 212 женщин I группы с наружными локализациями первичной опухоли в 9,9% случаев использовалось дистанционное облучение парас-тернального лимфоколлектора.

В формировании показаний для лучевой терапии на парастернальную область во II группе пациенток (получивших лечение начиная с 1998 года) использовался дифференцированный подход в зависимости от того, проводилось или нет оперативное вмешательство на парастернальном лимфоколлек-торе.

Для 492 пациенток, которым эта процедура не выполнялась, показания были идентичными показаниям в I группе (рис. 6). Дистанционная лучевая терапия на парастернальную область СОД-46 Гр проводилась в 11,7% случаев (у 32 из 273 больных) с наружными локализациями опухоли МЖ и в 98,1% случаев (у 153 из 156 больных) с внутренними и центральной локализациями.

Внутренние и центральная локализации (156 пациентки) |

Наружная г-ц -¡у\ локализация |;;[;1;1;32); (273 пациенток)

— - - Шдлт _ иБез_облуч5ниа_

98,1% (153)

ш

88,3%

(241)

0% Количество пациенток в процентах и абс. цифрах

100%

Рис. 6 Методики облучения парастернальной области у 492 пациенток II группы без оперативного вмешательства на этом лимфоколлекторе.

Для 825 пациенток с ВТПЛ и открытой биопсией парастернальных лимфоузлов единственным показанием для облучения этой зоны являлся факт метастатического их поражения, которое было выявлено у 12,5% (103 из 825). При наружных локализациях частота метастазов в лимфоузлы этой области составила 7,4% (30 из 401 пациенток), при центральной, внутренней и находящимися на границе между внутренними и наружными локализациями первичной опухоли - 17,2% (73 из 424 пациентки) (рис. 7).

Внутренние и центральная локализации (424 пациентки)

Наружная локализация 401 пациентка)

ЕДЛТ

□ Без облучения

82,8%

(351)

92,6%

(371)

0% Количество пациенток в процентах и абс. цифрах 100%

Рис. 7 Методики облучения парастернальной области у 492 пациенток II группы с ВТПЛ и биопсией парастернальных лимфоузлов.

Введение в практику рекомендаций 6-ой Международной конференции в Сан-Галлене 1998 года по проведению послеоперационной системной терапии у больных ранним раком молочной железы привело к изменению показаний и схем проведения адъювантной химиотерапии и эндокринной терапии в представленных группах (рис. 8).

94,2% 97,2%

^ 60% Ш

X

Ї 40%

щ

с 20%

о

и

и 0%

138

51,4% Я

_1—І—1 за ш

¡ГГТІІТ Количество пациенток в х О н X си 100%

Щ # абсолютных цифрах го 50%

о ш

и

т

□ До 1998 г (544 чел)

□ С 1998 г и далее (1254 чел)

Количество пациенток в абсолютных цифрах

ВСМР (до 1998 г) □ РАС (с 1998 г и далее)

Рис. 8 Частота использования и преимущественные схемы химиотерапии в группах пациенток до 1998 года и после 1998 года

В 1-ой группе химиотерапия проводилась у 25,4% пациенток и в основном, в 94,2%, по модифицированной схеме СМБ (6 курсов через 28 дней, циклофосфан 400 мг внутривенно или внутримышечно 3 раза в неделю, ме-тотрексат 40 мг/м2 и 5-фоторурацил 600 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла). Во П-ой группе химиотерапия проводилась у 51,4% пациенток и в основном, в 97,2%, по модифицированной схеме БАС (4 или 6 курсов через 21 день,

более 35 лет), размер опухоли (менее и более 2 см), статус регионарных лимфоузлов, гормональный статус опухоли.

Относительный риск смерти за 5 летний период наблюдения статистически значимо повысился в 1,5 раза (р=0,012) в I группе пациенток по сравнению со II группой. Также соответственно повысился относительный риск местных рецидивов в 4,2 раза (р<0,001) за 5 летний период наблюдения.

Различия в показателях выживаемости не позволяют объединять эти две группы пациенток для анализа, поэтому для раскрытия поставленных задач мы провели дальнейшие изучение и статистическую обработку материала в каждой группе отдельно.

Отдаленные результаты у больных с внутритканевой и дистанционной методиками облучения молочной железы.

Анализ общей выживаемости в зависимости от методик лучевой терапии МЖ мы проводили только в группе 544 пациенток, получивших лечение до 1998 года. В группе 1254 пациенток, получивших лечение начиная с 1998 года использовалась только дистанционная лучевая терапия, подгруппа без облучения МЖ была очень малочисленная, всего 12 человек (1%), причем из них умерла только одна женщина, поэтому этот анализ не проводился.

В модель мультифакторного анализа по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков смерти пациенток I группы за 10 летний период наблюдения, кроме общепризнанных прогностических факторов, была включена методика лучевой терапии молочной железы (ВТК25+ДЛТ46, ДЛТ50, ВТК30+ДЛТ26, ВТК30, без ЛТ) (таб. 3).

Выполненный анализ показал, что влияние на относительный риск смерти за 10 лет наблюдения фактора использования различных методик облучения молочной железы статистически незначимо (ОР 1,1; р=0,09). То есть в нашем случае использованная методика лучевой терапии на молочную железу не влияла на 10 летнюю общую выживаемость больных.

Таблица 3

Результаты мультифакгорного анализа по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков смерти пациенток I группы за 10 летний период наблюдения в зависимости от изучаемых прогностических факторов (включающих методику облучения МЖ) Р модели < 0,001

Фактор Подгруппы умерло в (%) ОР 95% ДИ Р

Возраст > 35 лет (Реф) 25,0% — — —

< 35 лет 42,0% 2,3 1,4-3,6 0,001

Размер < 2 см (Реф) 24,7% — — —

опухоли > 2 см 30,2% 1,3 0,8-1,8 0,05

Наличие пИб в нет (Реф) 22,6% — — —

регион, л/узлы есть 35,3% 1,9 1,3-2,7 0,002

Гормональный полож (Реф) 24,2% — — —

статус опухоли отриц. 33,9% 1,6 1,1-2,3 0,016

ВТК25+ДЛТ46 17,5%

ВТК30+ДЛТ26 32,7%

Методики ЛТ ВТКЗО 29,6% 1,1 1,0-5,6 0,09

ДЛТ50 29,2%

Без ЛТ 26,8% О

Разбирая поздние лучевые осложнения и связанный с ними косметический эффект внутритканевой лучевой терапии, мы решили на основе медицинской документации оценить в I группе пациенток частоту выраженных фиброзов молочной железы и изъязвлений кожи, так как они приводят к выраженной деформации молочной железы и плохому косметическому эффекту.

Тяжелых лучевых осложнений в подгруппе с дистанционной лучевой терапией не было. Количество выраженных фиброзов среди 250 пациенток с внутритканевой лучевой терапией составило 13,2%, количество изъязвлений кожи - 2,4%, в общей сложности 15,6%. Статистически значимой разницы в частоте рассматриваемых патологических состояний в подгруппе из 170 пациенток, которым внутритканевое облучение использовалось в качестве буста (16,4%) и в подгруппе из 80 больных, которым оно применялось как единственная методика лучевого лечения (13,7%) не было (р=0,614).

Процент "хорошего" и "отличного" косметического эффекта в рассматриваемых подгруппах можно определить как 83,6% и 86,3% соответственно.

Сравнивая эти цифры с литературными данными, можно сказать, что схожие результаты (74%-81%) были получены иностранными авторами только на этапе ранних исследований в 80-х, начале 90-х годах прошлого века. Развитие методики привело к тому, что процент "отличного" и "хорошего" косметического эффекта при использовании внутритканевого облучения достиг 88-90% в зарубежных центрах к концу 90-х годов и остается таким в современных исследованиях (таб. 4).

Таблица 4

Частота отличного и хорошего косметического эффекта внутритканевого облучения (наши и литературные данные)

Авторы N Методика ЛТ ВТК (СОД) и % косметичес. эффекта

Наше исследование 170 ДЛТ+Внутритканевой буст 25-35 Гр (LDR) 83,6%

80 ВТК-единственная методика 30-40 Гр (LDR) 86,3%

Ray G., Fish V., 1983 130 ДЛТ+Внутритканевой буст 15-25 Tp(LDR) 74%

Sarin R. etal., 1993 289 ДЛТ+Внутритканевой буст 15-20 Гр (LDR) 81%

WazerD. etal., 1997 517 ДЛТ+Внутритканевой буст 20 Гр (LDR) 90%

HammerJ. etal., 1998 420 ДЛТ+Внутритканевой буст 10 Гр (HDR) 88%

Wazer D. et al., 2006 75 ВТК-единственная методика 34 Гр (HDR) 91%

В нашем случае можно сделать вывод о том, что поздние лучевые осложнения после внутритканевого осложнения внесли свой выраженный вклад в ухудшение косметических результатов органосохраняющего лечения рака молочной железы. Причина наиболее вероятно заключается в начальном периоде освоения методики и достаточно высоких СОД подведенных к ложу опухоли при отсутствии современных высокотехнологичных методик формирования планируемого объема облучения.

Прогностические факторы возникновения местного рецидива после органосохранянпцего лечения в исследуемых группах больных.

Частота местного рецндивирования за весь период наблюдения в общей когорте пациенток составила 5,4% (97 из 1798 больных), в I группе женщин - 12,5% (68 из 544), во II группе - 2,3% (29 из 1254 пациенток).

Анализ распределения количества местных рецидивов по времени их возникновения в обеих группах пациенток позволил сделать заключение о возможности развития рецидива на любом временном отрезке наблюдения за больной, даже спустя 10 лет. Этот факт подтверждает необходимость динамического наблюдения в течение всей жизни пациенток (таб. 5).

Таблица 5

Распределение местных рецидивов по времени их возникновения

Группы Интервалы времени наблюдения Всего

до 3 л с 3 до 5 л с 5 по 10 л более 10 л

I (544 ж) 35 - 6,4% 9-1,7% 17-3,1% 7-1,3% 68- 12,5%

II (1254 ж) 11-0,9% 11 - 0,9% 6 - 0,5% 0 29 - 2,3%

Для анализа прогностических факторов местного рецидивирования был проведен мультифакторный анализ по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков возникновения местного рецидива за 10 летний период наблюдения для I группы (таб. 6) и за 5 летний период для II группы (таб. 7). В модели были включены следующие факторы:

- возраст пациенток (менее и более 45 лет) выбран аналогично другим исследователям (АгпадасЬ Я. е1 а1, 1998; Voogd А. С. е! а1, 2001; Уегопез1 и. е! а1,2002; БгесШкБЗОп I. е1 а1, 2003);

- локализация первичной опухоли:

- гистологическое строение опухоли. Учитывая литературные данные о повышении риска местного рецидивирования в случае протокового ин-фильтративного рака с обширным внутрипротоковым компонентом, мы разделили всех пациенток на имеющих вышеприведенное гистологическое строение и пациенток с другими формами первичной опухоли;

- наличие опухолевых клеток по краю разреза;

- характер роста первичной опухоли (моно- или мультицентричный);

- наличие опухолевой сосудистой инвазии ткани молочной железы;

- методика облучения молочной железы и ложа опухоли. Для пациенток I группы (до 1998 г) этот фактор имеет 5 вышеописанных подгрупп, а для пациенток II группы (начиная с 1998 года) только две подгруппы: "ДЛТ" и "без облучения".

Объединяя результаты анализов обеих групп можно заключить, что статистически значимыми прогностическими факторами повышения риска местного рецидивирования являются:

- возраст больных менее 45 лет, с увеличением риска местного рецидивирования по сравнению с подгруппой после 45 лет в 2,1 раза (р=0,004). Влияние этого фактора статистически значимо в I группе пациенток и незначимо во II группе, что вероятнее всего объясняется большим процентом рецидивов в I группе, что позволяет выявить увеличение ОР.

- наличие протокового инфильтративного рака с обширным внутри-протоковым компонентом, с увеличением риска местного рецидивирования в этой подгруппе пациенток по сравнению с подгруппой с другим гистологическим строением в 2,9 раза (р=0,041). Влияние этого фактора статистически значимо во II группе пациенток и незначимо в I группе, причиной чего является улучшение качества гистологического исследования и следовательно большее количество пациенток с вышеупомянутым гистологическим строением опухоли во II группе, что позволяет выявить увеличение ОР.

- отсутствие лучевой терапии на молочную железу после органосохра-няющих операций, с увеличением риска местного рецидивирования по сравнению с подгруппой больных, которым проводилось послеоперационная дистанционная лучевая терапия, в 14 раз (р=0,001). Статистическая значимость фактора проявляется в обеих группах. Данное заключение является закономерной иллюстрацией общепринятого решения о необходимости облучения после органосохраняющих операций.

Таблица б

Результаты мультифакторного анализа по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков местного рецидивирования в I группе пациенток

за 10 летний период наблюдения Р модели = 0,002

Фактор Подгруппы рецид. (%) ОР 95% ДИ Р

Возраст > 45 лет (Реф) 8,8% — — —

< 45 лет 15,7% 2,1 1,3-3,6 0,004

Размер опухоли < 2 см (Реф) 11,6% — — —

>2 см 10,5% 1,1 0,6-1,8 0,841

Наличие опух, по краю разр. нет (Реф) 11,1% — — —

есть 25% 1,6 0,2-12 0,673

Характер роста опухоли моно (Реф) 10,9% — — —

мульт 17,2% 1,5 0,6-3,9 0,264

Локализация опухоли в МЖ наружн 7,5% 1,5 1,0-3,4 0,062

внутр. 11,3%

гр. верх 19,4%

гр. ниж. 6,3%

центр 19,4%

Гистология перв. опухоли другие (Реф) 10,6% — — —

прот. с внутрипр 27,8% 1,7 0,6-4,5 0,305

Опухолевая сосуд, инвазия нет (Реф) 10,7% — — —

есть 14,6% 1,7 0,8-3,4 0,160

Методики ЛТ (статистическая значимость фактор в целом 0,014) ВТК25+ДЛТ46 (Реф) 5,0% — — —

ВТК30+ДЛТ26 9,8% 2,1 0,6-6,9 0,227

ВТК30 12,5% 3,5 1,3-9,9 0,018

ДЛТ50 11,5% 2,7 1,1-6,6 0,035

Без ЛТ 19,5% 5,4 2-14,3 0,001

Что касается зависимости местного рецидивирования от использования

различных методик лучевой терапии, то по сравнению с подгруппой пациенток, у который дистанционное облучение молочной железы дополняется внутритканевым облучение ложа опухоли (ВТК25+ДЛТ46), статистически значимо риск местного рецидивирования повышается:

- в 2,7 раза (р=0,035) в подгруппе больных с дистанционной лучевой терапией без внутритканевого буст-облучения (ДЛТ50), что подтверждает вывод многих исследований о снижении частоты местного рецидивирования при использовании буста (Яоп^а^ Р. е1 а1, 1997; ТеБ51ег Е. е1 а1, 1998; Ро^ат С. а а1, 2001; ВаПеНпк Н. е! а1, 2007).

- в 3,5 раза (р=0,018) в подгруппе пациенток, которым проводилась только внутритканевая лучевая терапия на ложе опухоли (ВТКЗО), этот факт является подтверждением рекомендаций по необходимости выработки тщательных показаний для облучения части молочной железы в ускоренном режиме (King Т. A. et al, 2000; Chen P. Y. et al, 2006; Vicini F. A. et al, 2007; Polgar C. et al, 2007).

Таблица 7

Результаты мультифакторного анализа по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков местного рецидивирования во II группе пациенток

за 5 летний период наблюдения Р модели = 0,05

Фактор Подгруппы рецид. (%) ОР 95% ДИ Р

Возраст > 45 лет (Реф) 1,4% — — —

< 45 лет 2,7% 1,9 0,8-4,5 0,138

Размер опухоли < 2 см (Реф) 1,7% — — —

> 2 см 1,9% 1,1 0,4-2,6 0,877

Наличие опух, по краю разр. нет (Реф) 1,7% — — —

есть 7,7% 4,5 0,6-36 0,157

Характер роста опухоли MOHO (Реф) 1,7% — — —

мульт 4,1% 2,3 0,5-10 0,296

Локализация опухоли в МЖ наружи 2,1% 1,0 0,3-3,1 0,824

внутр. 0,8%

гр. верх 1,8%

гр. ниж. 0%

центр 3,5%

Гистология перв. опухоли другие 1,5% — — —

прот. с внутрипр 4,6% 2,9 1,0-8,3 0,041

Опухолевая сосуд, инвазия нет 1,8% — — —

есть 1,6% 1,0 0,4-2,5 0,941

Облучение молочной жел. длт 1,6% — — —

нет 16,7% 14 3,1-70 0,001

Другие анализируемые факторы, такие как: локализация первичной опухоли, наличие опухолевых клеток по краю разреза, характер роста первичной опухоли, наличие опухолевой сосудистой инвазии - в нашем случае не влияют на выживаемость без местного рецидивирования.

Прогностическое влияние местного рецидива на отдалённые результаты лечения. Возможность использования в лечении

местных рецидивов повторных органосохраняющих операций.

Для оценки влияния факта наличия местных рецидивов на прогноз заболевания проведен анализ проведен мультифакторный анализ по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков смерти за 10 летний период наблюдения для I группы и за 5 летний период для II группы. Статистическая значимость обеих моделей < 0,001. В модели, кроме общепризнанных прогностических, были включены следующие факторы:

- статус местного рецидива (его наличие или отсутствие);

- локализация первичной опухоли в молочной железе.

Фактор локализации первичной опухоли в молочной железе некоторыми авторами определяется как статистически значимый, с ухудшением показателей общей выживаемости в подгруппе с внутренней и центральной локализациями по сравнению с наружной (ЬоЬпэЬ С. е1 а1, 2000; Са1Тпеу Б. К. е1 а1, 2003; Со11еош М. е1 а1,2005).

В I группе за 10 лет наблюдения в подгруппе без рецидивов умерло 25,4% пациенток, в подгруппе с рецидивами 39,6%, ОР составил 1,4 (95%ДИ 0,9-2,3). Статистической разницы в риске смерти пациенток этих подгрупп нет, р=0,179. Во II группе за 5 лет наблюдения в подгруппе без рецидивов умерло 9,9%, в подгруппе с рецидивами 5,3%, ОР составил 0,7 (95%ДИ 0,1-5,2). Статистической разницы в риске смерти пациенток этих подгрупп нет, р=0,737.

Суммируя результаты проведенного анализа можно сделать заключение, что и в I группе за 10-летний период наблюдение и во II группе за 5-летний период наличие местного рецидива первичной опухоли в оперированной молочной железе не увеличивает риск смерти по сравнению с пациентками без местных рецидивов и следовательно, не влияет на общую выживаемость больных.

В нашем случае не удалось обнаружить предполагаемого повышения риска смерти при внутренних и центральных локализациях опухоли по сравнению с наружной как в I группе за 10-летний период наблюдения (р влияния фактора в целом равна 0,283), так и во. II группе за 5-летний период наблюдения (р влияния фактора в целом равна 0,107). Молодой возраст, размер опухоли более 2 см, пораженность регионарных лимфоузлов, отрицательный рецепторный статус закономерно статистически значимы в своем влиянии на общую выживаемость.

Следующим этапом был анализ прогностических факторов, которые могут влиять на общую и безметастатическую выживаемость пациенток с диагностированным местным рецидивом. Учитывая небольшое количество таких пациенток (97 из 1798 женщин обеих групп) мы объединили больных, относящихся к I и II группам и проводили анализ только по методу Каплан-Майера. Показатели выживаемости рассчитывались с момента обнаружения местного рецидива. Уровень статистической значимости разницы показателей принят меньшим или равным 0,01 для того, чтобы на основе полученных результатов можно было делать значимые для данного исследования выводы и последующие практические рекомендации.

Из 97 пациенток с местным рецидивом мы выбрали для анализа 79 больных, у которых не было признаков отдаленного метастазирования до или в период установления диагноза местного рецидива, а также в пределах последующих 6 месяцев наблюдения. Такой подход выбирался и другими исследователями (Уоодс! А. С. е1 а1, 2005).

Показатели выживаемости оценивались за 4 года наблюдения, что обусловлено медианой длительности периода наблюдения (46 мес, интер-квартильный интервал 24-74 мес) за 79 больными с момента диагностирования местного рецидива.

Решено было провести анализ следующих факторов:

а) период времени от начала лечения первичной опухоли до развития местного рецидива менее или более 36 месяцев,

б) объём оперативного вмешательства, использованного в комбинированном или комплексном лечении местного рецидива, то есть пациентки с секторальной резекцией или пациентки с мастэктомией.

Выбор этих факторов объясняется необходимостью получения данных для решения задач проводимого нами исследования. Фактор периода времени является наиболее упоминаемым в литературе, с утверждением его выраженного влияния в виде увеличения частоты отдалённого метастазиро-вания и ухудшения прогноза у больных с рецидивами в пределах 3 лет после первичного лечения (Fisher В. et al, 1991; Rouzier R. et al, 2001; Voogd A. C. et al, 2005). Поэтому дополнительно к общей выживаемости мы оценили показатели безметастатической выживаемости (рис. 10).

В нашем случае местный рецидив в пределах 36 месяцев от начала первичного лечения ("ранний") был обнаружен у 41,8% пациенток (33 из 79), у 58,2% женщин (46 из 79) местный рецидив диагностирован спустя 36 месяцев от начала первичного лечения.

Общая выживаемость

Безметастатическая выживаемость

88,3% *

J5

64,8% І

Срок наблюдения, мес

100- ---- . .

80- Ч ^ча а ^ 76,2%

6040- ^--^ р=0,009 50,3%

20- log-rank

0- тест

І І І 1 0 12 24 36 I 48

Срок наблюдения, мес

А- пациентки с интервалом более 36 месяцев до местного рецидива + - пациентки с интервалом менее 36 месяцев до местного рецидива

Рис. 10 Показатели 4-х летней общей выживаемости и безметастатической выживаемости пациенток с местными рецидивами

В подгруппе пациенток, где диагностирован "ранний" местный рецидив, показатели 4-летней общей выживаемости составили 64,8±8,6% (умерли 11 из 33), 95% ДИ 51,7-77,9%. В подгруппе больных, у которых

рецидив выявлен спустя 36 месяцев наблюдения - 88,3±5,6% (умерли 4 из 46), 95% ДИ 79,6-97%.

Вычисленный уровень статистической значимости разницы показателей равен 0,037, что больше принятой нами величины 0,01, тем не менее прослеживается наличие явной тенденции к ухудшению общей выживаемости в подгруппе больных с местными рецидивами, развившимися в пределах 36 месяцев после первичного лечения по сравнению с подгруппой пациенток с более поздними сроками.

В подгруппе пациенток, где диагностирован "ранний" местный рецидив, показатели 4-летней безметастатической выживаемости составили 50,3±8,9% (отдаленные метастазы у 16 из 33), 95% ДИ 38,2-62,4%. В подгруппе больных, у которых рецидив выявлен спустя 36 месяцев наблюдения - 76,2±7,2% (отдаленные метастазы у 9 из 46), 95% ДИ 65,5-86,9%. Разница в показателях статистически значима, р=0,009.

Ясно, что принятый 4-летний период недостаточен, чтобы статистически значимое ухудшение безметастатической выживаемости у больных с развитием местных рецидивов ранее 36 месяцев реализовалось в статистически значимом ухудшении общей выживаемости, что несомненно произойдет в последующие годы наблюдения. Поэтому можно сделать вывод о том, что развитие рецидивной опухоли р ранние сроки (в нашем случае до 3 лет наблюдения) является статистически значимым прогностическим фактором агрессивного течения заболевания с повышенным риском развития отдаленного метастазирования и следовательно, ухудшения общей выживаемости больных.

В случае обнаружения местного рецидива как единственного проявления прогрессирования рака молочной железы оперативное вмешательство выполнялось обязательно или в объеме мастэктомии, или в объеме секторальной резекции.

Секторальная резекция была выполнена у 41,8% пациенток (33 из 79), мастэктомия произведена у 58,2% женщин (46 из 79). В подгруппе

пациенток с секторальной резекцией показатели 4-летней общей выживаемости составили 86Д±6,5%, 95% ДИ 76,8-95,4% (умерли 7 из 33 пациенток). В подгруппе больных с мастэктомией - 67,5±8,0%, 95% ДИ 56,4-78,6% (умерли 12 из 46 женщин). Разница величин показателей 4-летней выживаемости статистически незначима и следовательно объем операции на молочной железе не влияет на общую выживаемость больных с местным рецидивом (р=0,095, использовался log-rank тест).

Частота повторного рецидивирования в молочной железе в подгруппе пациенток, которым выполнена секторальная резекция составила 12,1%, частота рецидивирования в области послеоперационного рубца после мастэкто-мии - 10,9%. Статистически значимой разницы между подгруппами нет (р=0,57, использовался двусторонний точный критерий Фишера).

Полученные данные о том, что объем операции по поводу первого местного рецидива в молочной железе не влияет на общую выживаемость больных с первым местным рецидивом и частоту повторного местного рецидивирования, позволяют обосновать возможность использование повторных органосохраняющих операций в лечении местных рецидивов рака молочной железы.

Отдалённые результаты в подгруппах больных с различными лечебными методами воздействия на парастернальную область регионарного метастазирования: внутритканевой лучевой терапией, дистанционной лучевой терапией или видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомией (ВТПЛ).

Анализ отдалённых результатов использования внутритканевого и дистанционных методов облучения области парастернального лимфоколлектора мы проводили на основе данных о пациентках I группы с локализацией первичной опухоли во внутренних, центральных и находящихся на границе верхних и нижних квадрантов, так как только в этой группе и при таких локализациях использовалась внутритканевая лучевая терапия.

Количество пациенток с вышеупомянутыми локализациями составило 332 из 544 больных I группы, среди них дистанционная лучевая терапия на парастернальную область была проведена у 201 больной, внутритканевая - у 115, облучение не проводилось у 16 пациенток. В подгруппе пациенток, получивших ДЛТ, показатель 10-летней общей выживаемости составил 71 ±3,4%, 95% ДИ 65,7-76,3% (умерли 54 женщин из 201), в подгруппе с ВТК показатель составил 70,4±4,4%, 95% ДИ 63,4-77,4% (умерли 32 больные из 115).

Можно сделать вывод, что методика облучения парастернальной области, использованная в составе органосохраняющего лечения пациенток с внутренними, пограничными с наружными, центральными локализациями первичной опухоли статистически значимо не влияет на показатели 10-летней общей выживаемости рассматриваемых подгрупп. Вывод основывается на рассчитанной величине р=0,5 (использовался log-rank тест).

Для последующего рассмотрения материала мы в первую очередь сочли необходимым решить вопрос о сравнении диагностических возможностей биопсии парастернальных лимфоузлов и ВТПЛ и определении прогностических факторов, влияющих на метастазирование в парастернальный лимфоколлектор.

Был проведён логистический регрессионный анализ выявления шансов метастазирования в парастернальные лимфоузлы в зависимости от различных клинических и патолого-анатомических факторов, характеризующих первичный опухолевый процесс, а также от методики оперативного воздействия на парастернальный коллектор (таб. 8). Оценены отношения шансов наступления изучаемого исхода между подгруппами каждого фактора с их 95% доверительным интервалом (ДИ) и уровень статистической значимости (р). Так как частота метастазирования в парастернальный коллектор априори не может зависеть от исторического временного периода проведенного лечения, то мы решили для этого анализа объединить временные группы. Из

общего количества 1798 женщин проанализированы данные о 884 пациентках, которым это выполнялось оперативное вмешательство в этой области .

Таблица 8

Результаты логистического регрессионного анализа выявления метастазов в парастернальных лимфоузлах в зависимости от изучаемых прогностических факторов Р модели = 0,001

Фактор Подгруппы ППБ В % ОШ 95% ДИ Р

Возраст > 35 лет (Реф) 11,8% — — —

< 35 лет 15.0% 1,2 0,5-2,7 0,756

Локализация первичной опухоли (р фактора в целом <0,001) наружн. (Реф) 7,5% — — —

внутр. 16,0% 7,0 3,7-13 <0,001

гр.верх. 19,4% 3,9 2,1-7,5 <0,001

гр.нижн. 22,2% 5,3 2,2-13 <0,001

центр 12,1% 2,1 0,6-7,3 0,239

Размер опухоли < 2 см (Реф) 9,2% — — —

> 2 см 15,9% 1,4 0,9-2,2 0,152

Количество подмышечных л/узлов с пив (р фактора в целом <0,001) 0 (Реф) 5,3% — — —

1-3 15,9% 3,3 1,8-5,8 <0,001

>4 31,4% 8,7 4,5-17 <0,001

Сосудистая опух, инвазия нет (Реф) 6,7% — — —

есть 31,0% 2,7 1,7-4,3 <0,001

Объем операции Биопсия (Реф) 7,2% — — —

ВТПЛ 12,8% 2,6 1,2-5,9 0,018

Шансы выявления метастазов в парастернальный лимфоколлектор в 2,6 раза выше (р=0,018) при выполнении видеоторакоскопической парастер-нальной лимфаденэкгомии по сравнению с открытой биопсией парастернальных лимфоузлов в 1-П-Ш межреберьях. Частота выявлении метастазов при ВТПЛ - 12,8%, при биопсии - 7,8%.

Шансы метастазирования в парастернальный лимфоколлектор повышены при следующих прогностических факторах:

- внутренняя локализации первичной опухоли, с повышением шансов в 7 раз по сравнению с наружными локализациям (р<0,001) и пограничные с наружными локализации с повышением шансов в 3,9 и 5,3 раза по сравнению с наружными (р<0,001);

- метастазы в подмышечные лимфоузлы, с повышением шансов в 3,3 раза при количестве патолого-анатомически определяемых пораженных лимфоузлов от 1 до 3 и в 8,7 раза при количестве пораженных лимфоузлов более 4 (р<0,001);

- опухолевая сосудистая инвазия ткани молочной железы, с повышением шансов метастазирования по сравнению с отсутствием оной в 2,7 раза (р<0,001).

Можно сделать заключение, что ВТПЛ предоставляет более объективную информацию о состоянии парастернального лимфоколлектора. Отрицательные прогностические факторы следует учитывать при определении показаний к выполнению ВТПЛ.

Анализ влиянии морфологической информации о парастернальных лимфоузлах на общую выживаемость, учитывая большую объективность ВТПЛ, проводился на основании данных наблюдений за II группой пациенток, которым она выполнялась.

В подгруппе пациенток с ВТПЛ за 5 лет умерло 11,4%, в подгруппе без ВТПЛ - 8,7%, (ОШ 1,2; 95%ДИ 0,7-1,9; р=0,45). На основе мультифак-торного анализа по регрессионной модели Сох'а пропорциональных рисков смерти II группы пациенток за 5 летний период наблюдения можно заключить, что выполнение ВТПЛ не влияет на общую 5-летнюю выживаемость.

Также было выявлено, что дополнительное вовлечение в метастатический процесс лимфоузлов парастернальной области, при уже пораженных подмышечных, статистически значимо не повышает риск смерти пациенток за 5 лет наблюдения и не влияет на общую выживаемость больных, р=0,263 при оценке риска смерти (ОР 1,7; 95%ДИ 0,6-4,5) по отношению подгруппы больных критерия рШс к подгруппе критерия рШа, р=0,298 при оценке риска смерти (ОР 1,7; 95%ДИ 0,6-4,4) по отношению рЫЗЬ к рИ2а.

Следовательно, видеоторакоскопическая парастернальная лимфаденэк-томия и морфологическая верификация состояния лимфоузлов парастернального коллектора позволяет внести уточнения в стадирование рака молочной

железы, но не влияет на общую выживаемость пациенток и следовательно судить о лечебном эффекте данной операции затруднительно.

Практическим обоснованием выполнения ВТПЛ служит возможность определения показаний для лучевой терапии парастернальной области на основании морфологического подтверждения метастатического поражения этого лимфоколлектора. Частота метастазирования среди 759 пациенток, которым выполнена ВТПЛ, составила 18,8% с внутренними, центральной, пограничными локализациями первичной опухоли и 7,4% с наружными.

наружные локализации

100%

внутренние, центральные локализации мЦ

□ Без ДЛТ НДЛТ

Без ВТПЛ ВТПЛ 273 401

Без ВТПЛ ВТПЛ 156 358

Рис. 11 Частота проведения ДЛТ на парастернальную область в зависимости от выполнения ВТПЛ и локализации первичной опухоли в молочной железе

ДЛТ на парастернальную область при наружной локализации первичной опухоли проведена пациенткам без ВТПЛ в 11,7% случаев (32 из 273 женщин), больным с ВТПЛ - у 7,4% с метастазами (30 из 401). Облучение при внутренних, центральной, пограничной с наружными локализациями проведена пациенткам без ВТПЛ в 98,1% случаев (153 из 156), больным с ВТПЛ - у 18,8% с метастазами (рис. 11).

При сравнении с пациентками без ВТПЛ можно видеть, что выполнение ВТПЛ приводит к уменьшению количества пациенток с облучением парастернальной зоны в 1,5 раза (с 11,7% до 7,4%) при наружных локализациях и более чем в 5 раз (с 98,1% до 18,8%) при внутренних, центральных и пограничных с наружными локализациях первичной опухоли в молочной железы.

Назначение лучевой терапии на основании морфологической информации о состоянии лимфоузлов парастернальной области имеет своей целью снижение лучевых осложнений со стороны органов средостения.

Следующим положительным фактором в пользу выполнения ВТПЛ служит низкий процент интраоперационных и послеоперационных осложнений и отсутствие смертности от них.

Клинически значимые интраоперационные осложнения биопсии отмечены в 1,6% (2 пациентки из 125). Послеоперационные осложнения отмечены не были.

В нашей работе частота осложнений составил 1,2% (у 9 пациенток из 759). Можно видеть, что этот уровень сопоставим с уровнем осложнений в одну целую и шесть десятых процента (1,6%) при биопсии, которая является меньшим по инвазивности оперативным вмешательством. Интраоперационные осложнения возникли в 0,4% случаев (у 3 из 759), послеоперационные составили 0,8% (у 6 из 759). Осложнения были купированы без отрицательных последствий для больных.

Тактика использования внутритканевого облучения и

видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в органосохраняющем лечении рака молочной железы ранних стадий.

При выборе методики лучевой терапии на сохраненную часть молочной железы необходимо учитывать уменьшение риска развития местных рецидивов при использовании дополнительного внутритканевого облучения ложа удаленной опухоли, подтвержденное проведенным исследованием. Показания к назначению дополнительного облучения (буст облучения) должны включать прогностические факторы, повышающие риск местного рецидиви-рования. По нашим данным к таким факторам можно отнести:

- возраст больных менее 45 лет

— наличие протокового инфильтративного рака с обширным внутри-протоковым компонентом.

Несомненно надо учитывать дискутабельные данные других авторов, которые считают прогностическими неблагоприятными факторами следующие:

- размер первичной опухоли, с повышением частоты местных рецидивов при размерах более 3 см (Cefaro G. A. et al, 2006);

- наличие опухолевых клеток по краю разреза (Fredriksson I. et al, 2003, Smitt M. С. et al, 2005);

- наличие опухолевой сосудистой инвазии (Polgar С. et al, 2001);

- мультицентричность роста опухоли (Fredriksson I. et al, 2003, Neri A. et al, 2007).

При решении вопроса об использовании внутритканевого облучения, необходимо учитывать тот факт, что оно может иметь потенциальное преимущество по сравнению с дистанционным бустом для глубоко локализованных опухолей, по причине более адекватного соответствия дозного поля планируемому облучаемому объему. Это приводит к уменьшению облучаемого объема без потери качества облучения и уменьшению доз подводимых к коже (VanLimbergen Е. et al, 2000).

Несомненно важным в развитии тяжелых поздних лучевых осложнений является доза, подведенная к облучаемому объему. В нашем случае достаточно высокий процент (15,6%) фиброза и деформации ткани молочной железы может быть связан с величиной СОД, которая составила от 25 иГр, при использовании внутритканевой лучевой терапии в качестве буста, до 30-40 иГр в случае единственной методики. При этом в литературе доза буст облучения, не приводящая к таким осложнениям, установлена в пределах 15 иГр Hammer J. et al, 1998, Polgar С. et al, 2001, Baterlink H. et al, 2007).

Использование внутритканевой лучевой терапии в качестве единственной методики облучения части молочной железы требует тщательной разработки показаний. Повышение риска местных рецидивов у пациенток, которым была проведено такое облучение без учета критериев отбора, по

сравнению с пациентками, которым была выполнена сочетанная лучевая терапия, подтверждает это заключение.

Выполненная работа позволила сделать заключение об отсутствии различий показателей 10-летней общей выживаемости при сравнении отдаленных результатов наблюдения за пациентками с дистанционной и внутритканевой методиками облучения парастернальной области. В выборе внутритканевого способа облучения решающим моментом может быть факт меньшей лучевой нагрузки на органы средостения, чем при дистанционной лучевой терапии, даже в случае использования конформной и модулированной по интенсивности методик ее исполнения.

Мы придерживаемся мнения о необходимости морфологической верификации состояния лимфоузлов парастернальной области для определения показаний к проведению облучения этой зоны регионарного метастазирова-ния. Из оперативных вмешательств, позволяющих получить материал для патолого-анатомического исследования, предпочтительным является видео-торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия, как представляющая более объективную информацию, чем открытая биопсия парастернальных лимфоузлов.

Клиническая ситуация, при которой выполнение видеоторакоскопиче-ской парастернальной лимфаденэктомии может быть показано, определяется прогностическими факторами, при которых повышена частота метастазиро-вания в лимфоузлы парастернальной области. По нашим данным, к ним однозначно относятся:

- внутренняя и центральная локализации первичной опухоли;

- метастазы в подмышечные лимфоузлы любых локализациях первичной опухоли;

- опухолевая сосудистаяинвазияткани молочной железы.

Проведенное исследование показывает, что на основании полученной

информации о парастернальных лимфоузлах мы можем адекватно

стадировать заболевание, но не можем судить о лечебном эффекте ВТПЛ, так как ее выполнение не улучшает показателей 5-летней общей выживаемости.

Обоснованием использования видеоторакоскопической парастерналь-ной лимфаденэктомии, на наш взгляд, является:

во-первых - значительное сокращение числа пациенток, которым выполняется лучевая терапия парастернального лимфоколлектора, так как она назначается только в случае морфологического подтверждения метастатического поражения лимфоузлов этой области.

во-вторых - отсутствие смертности и низкий уровень интраоперацион-ный и послеоперационных осложнений.

Выводы

1. Использованные внутритканевая и дистанционная методики облучения молочной железы не отличаются по влиянию на общую 10-летнюю выживаемость пациенток (р=0,09).

2. Сочетание дистанционной лучевой терапии молочной железы и внутритканевого облучения ложа удаленной опухоли уменьшает частоту местного рецидивирования в молочной железе по сравнению с использованием только дистанционного облучения с 11,5% до 5% за 10-летний период наблюдения (ОР=2,7; р=0,035).

3. Выполнение внутритканевого облучения ложа удаленной опухоли в качестве единственной методики, при отсутствии критериев отбора пациенток, повышает частоту местных рецидивов по сравнению с сочетанной лучевой терапией с 5% до 12,5% за 10-летний период наблюдения (ОР=3,5; р=0,018).

4. Использованные внутритканевая и дистанционная методики лучевой терапии парастернальной области регионарного метастазирования не отличаются по показателям 10-летней общей выживаемости пациенток (71% и 70,4% соответственно, р=0,5).

5. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия является методикой выбора получения информации для морфологического

стадирования. По сравнению с открытой биопсией парастернальных лимфоузлов относительные шансы выявления метастазов выше в 2,6 раза (р=0,018).

6. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия позволяет объективно определять показания к лучевой терапии парастер-нальной области, что в 1,5 раза уменьшает количество пациенток (с 11,7% до 7,4%) с облучением этой зоны при наружных локализациях и более чем в 5 раз (с 98,1% до 18,8%) при внутренних и центральных локализациях первичной опухоли в молочной железе.

7. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия не влияет на отдаленные результаты органосохраняющего лечения рака молочной железы. Относительный риск смерти за 5-летний период наблюдения при сравнении с пациентками без ВТПЛ не меняется (ОР=1,2, р=0,45).

8. Факт местного рецидивирования не увеличивает риск смерти больных ранними стадиями рака молочной железы за 5 и 10 летние периоды наблюдения (ОР=0,7, р=0,737 и ОР=1,4,р=0,179 соответственно).

9. Развитие местного рецидива в ранние сроки (до 3 лет наблюдения) является значимым прогностическим фактором агрессивного течения заболевания с повышением частоты развития отдаленного метастазирования (р=0,009) и ухудшением общей выживаемости (0,037) по сравнению с более поздними сроками местного рецидивирования.

10. Объем оперативного вмешательства по поводу местного рецидива в молочной железе не влияет на показатели 4-летней общей выживаемости больных (86,1% при секторальной резекции, 67,5% при мастэктомии, р=0,095) и на показатели повторного местного рецидивирования (12,1% и 10,9% соответственно, р=0,57), что позволяет рекомендовать повторные органосохраняющие операции.

Список работ по теме диссертации опубликованных в журналах рекомендованных ВАК РФ:

1. Уйманов, В. А. Внутритканевая лучевая терапия рака молочной железы в составе органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы / В. А. Уйманов, М. И. Нечушкин, И. А. Гладилина, А. А. Пароконная // Вестник РОНЦРАМН.-2007.-Уо1. 18, N4.-0. 19-28.

2. Триголосов, А. В. Поражение внутренних грудных лимфатических узлов при раке молочной железы: результаты 1026 видеоторакоскопических па-растернальных лимфаденэктомий / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // Маммология-2007.-К 1.-Р. 25-32.

3. Уйманов, В. А. Особенности показателей выживаемости у больных раком молочной железы пожилого возраста / В. А. Уйманов, М. И. Нечушкин, В.А. Пынзарь // Вестник РОНЦ PAMH.-2008.-Vol. 19, N 2.-С. 83-85.

4. Триголосов, А. В. Частота поражения парастернального лимфоколлектора при раке молочной железы I клинической стадии / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // Вестник PrMy.-2008.-N 6.-С. 35-45.

5. Уйманов, В. А. Брахигералия в составе органосохраняющего лечения больных ранними стадиями рака молочной железы: анализ отдаленных результатов / В. А. Уйманов, М. И. Нечушкин, И. А. Гладилина и др. // XHpypr.-2009.-N 1.-С. 36-42.

6. Триголосов, А. В. Отдаленные результаты лечения больных Т1 опухолями молочной железы, перенесших видеоторакоскопическую парастернальную лимфодиссекцию / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // XHpypr.-2009.-N 1 .-С. 42-48.

7. Молодикова, Н. Р. Прогностические факторы развития местного рецидива после органосохраняющего лечения ранний стадий рака молочной железы. Состояние проблемы / Н. Р. Молодикова, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // Опухали женской репродуктивной системы.-2009.-Ы 1-2,-С. 16-20.

8. Уйманов, В. А. Отдаленный прогноз у пациенток с местным рецидивом рака молочной железы после органосохраняющего лечения / В. А. Уйманов, М. И.

Нечушкин, И. А. Гладилина и др. ZZ Опухоли женской репродуктивной системы -2009 -Ы 3-4.-С. 5-10.

9. Уйманов, В. А. Прогностические факторы местного рецидивирования после органосохраняющего лечения больных раком молочной железы Z В.А. Уйманов, М. И. Нечушкин, И. А. Гладилина и др. ZZ Вестник РОНЦ РАМН-2010.-Уо1. 21, N З.-С. 65-70.

Ю.Уйманов, В. А. Сравнительный анализ результатов различных методов воздействия на парастернальный лимфоколлектор в составе органосохраняющего лечения больных раком молочной железы операбельных стадий Z В. А. Уйманов, А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, И. А. Гладилина ZZ Опухоли женской репродуктивной системы.-2010.-Ы 2.-С. 31-36.

11.Уйманов, В. А. Оперативные методики морфологической верификации состояния пар астернального лимфоколлектора в составе органосохраняющего лечения рака молочной железы Z В. А. Уйманов, М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов и др. ZZ Вестник РОЩ PAMH.-2012.-Vol. 23, N З.-С. 29-34.

12.Пынзарь В. А. Рак молочной железы у пожилых женщин. Современное состояние проблемы Z Пынзарь В. А., Нечушкин М. И., Емельянов В. А., Уйманов В. А. ZZ Вестн. РОНЦ PAMH.-2006.-Vol. 17, N 4.-С. 13-18.

13.Нечушкин, М. И. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в хирургическом лечении рака молочной железы Z М. И. Нечушкин, Л. Г. Гительман, А. М. Нечипай, А. В. Триголосов, Я. В. Вишневская, В. А. Уйманов ZZ Маммология.-1998.-М 4.-С. 49-52. Список работ по теме диссертации опубликованных в других изданиях

14.Триголосов, А. В. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в хирургическом лечении рака молочной железы: предварительная оценка результатов исследования Z Триголосов А. В., Нечушкин М. И., Уйманов В. А., Вишневская Я. В. ZZ Эндоскопическая хирургия в онкологии И Труды КОЦ МЗ РТ.-Казань, 1999.-С. 90-94.

15.Нечушкин, М. И. Место биопсии парастернальных лимфатических узлов в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы Z

М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов, В. А. Уйманов и др. // Сборник статей Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали Ибн Сино,-Душанбе, 1999.-С. 57-58.

16.Нечушкин, М. И. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодис-секция в сочетании с органосохраняющими операциями при ранних формах рака молочной железы / М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов, В. А. Уйманов и др. // Новое в онкологии // Сборник научных трудов,-Воронеж, 2001.-С. 231-239.

17.Давыдов, М. И. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодис-секция в алгоритме диагностики распространенности и лечении рака молочной железы: Частные вопросы хирургии и пульмонологии // М. И. Давыдов, М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов, Л. А. Нисневич, В. А. .Уйманов, С. А. Гладько // Научные труды кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета МГМСУ РФ.-М.2003.-С. 72-76.

18.Триголосов, В. А. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодис-секция в диагностике распространенности рака молочной железы: Клиническая маммология: современное состояние проблемы / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов-Москва, ГЭОТАР, 2006.-е. 274-290.

19.Триголосов, А. В. Частота поражения парастернального лимфоколлектора у больных ранними формами рака молочной железы: Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. Материалы Российской научно-практической конференции поев. 60-летию онкологической службы Алтайского края. - Барнаул, 2006.-е.349-350.

20.Триголосов, А. В. Опыт проведения видеоторакоскопической парастер-нальной лимфаденэктомии при рецидивах и контрлатеральном опухолевом поражении молочной железы: Современные аспекты онкологии / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, Л. А. Нисневич,

В. А. Уйманов и др. // Материалы конференции посвященной 60-летию Национального центра онкологии. -Ереван, 2006-с.189-191.

21 .Триголосов, А. В. Поражение внутренних грудных лимфатических узлов при раке молочной железы: результаты 1026 видеоторакоскопических парастернальных лимфаденэктомия / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ-Баку, 2006.-е. 193-199.

22.Нечушкин, М. И. Отдаленные результаты органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы с использованием внутритканевой лучевой терапии / М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов, И. А. Гладилина,

A. А. Пароконная // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ-Ташкент, 2008.-С. 354.

23.Пынзарь, В. А. Лечение операбельного рака молочной железы у пациенток старше 70 лет: Актуальные проблемы клинической онкологии /

B. А. Пынзарь, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов // 50-ая научно-практическая конференция Таджикского государственного медицинского университета имени Абуали Ибни Сино с международным участием-Душанбе, 2002.-С. 51-52.

24.Trigolosov, A.V. Videothoracoscopy parastenal lymhadenectomy in breast cancer treatment: Abstract book / A. V. Trigolosov, M. I. Nechushkin, A. V. Uimanov et al. // 18-th UICC International Cancer Congress - Oslo, Norwey.-2002.-P. 203.

25.Петровский, А. В. Открытая биопсия парастернальных лимфоузлов у больных раком молочной железы: Современные технологии в клинической больнице / А. В. Петровский, М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов, В. А. Уйманов // Сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию ЦКБ Центросоюза РФ.-Москва, 2002.-С. 42^14.

26.Триголосов, А. В. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодис-секция в объективизации стадирования и лечении операбельного рака

молочной железы: Современные технологии в клинической больнице / А. В. Триголосов, М. И. Нечушкин, В. А. Уйманов и др. // Сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию ЦКБ Центросоюза РФ-Москва, 2002.-С. 45-48.

27.Нечушкин, М. И. Морфологическое исследование лимфоузлов парастер-нальной зоны в алгоритме диагностики распространенности и лечения рака молочной железы / М. И. Нечушкин, А. В. Триголосов, А. В. Петровский, В. А. Уйманов // Материалы VII Российского онкологического конгресса.-Москва, 2003.-С. 89-94.

28.Уйманов, В. А. Роль видеоторакоскопической парастернальной лимф-аденэктомии в органосохраняющем лечении рака молочной железы / Уйманов В. А., Триголосов А. В., Нечушкин М. И. и др. // Материалы III конгресса онкологов закавказских государств.-Ереван, 2004г.-С. 236-237.

Подписано в печать 28.02. із Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЗуеШСору». Тираж 100 экз. Заказ № 169 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24