Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Особенности местно-регионарного рецидивирования первично-операбельного рака молочной железы.

На правах рукописи

КОЛЕСНИКОВ Роман Валериевич

ОСОБЕННОСТИ МЕСТНО-РЕГИОНАРНОГО РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология 14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НМАР 2013

Москва-2013

005050529

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (директор - член-корр. РАМН, профессор В.А. Солодкий)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чхиквадзе Владимир Давидович

доктор медицинских наук, профессор Хмелевский Евгений Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пак Дингир Дмитриевич, ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Минздрава России, отделение общей онкологии, руководитель отделения

доктор медицинских наук, профессор Сотников Владимир Михайлович, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, отдел лучевой терапии и комбинированных методов лечения, лаборатория лучевой терапии, ведущий научный сотрудник

Ведущее учреждение:

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Влад». чрского» Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится «25» марта-2013 г. в 14:30 часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России» (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Автореферат разослан « » февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения, и составляет 20% всех злокачественных новообразований. В России абсолютное число диагнозов РМЖ, установленных впервые в жизни, выросло за 10 лет (1998-2008 гг.) с 42607 до 52469 человек, а абсолютное число умерших - с 20925 до 22946 человек (В.И.Чиссов и соавт., 2010).

Основные принципы и направления в лечении РМЖ были сформированы еще к середине 20-го века (W.S. Halsted, 1894; F.E. Adair, 1943; В. Fisher, 1965; J.L. Madden, 1972), и за последние 100 лет удалось снизить частоту местно-регионарных рецидивов (МРР) более, чем в 4 раза. Теорию W.S. Halsted (1894) о поэтапном распространении опухоли сменила теория В. Fisher (1965), в которой РМЖ нзначалыю рассматривался как системное заболевание с одновременным лимфогенным и гематогенным распростанением опухоли, и возможным наличием субклинических отдаленных метастазов еще на этапе первичного лечения. Действительно, появление рецидива сопряжено с высоким риском отдаленного метастазирования что, по мнению Е.В. Хмелевского (1999), связано с изначально большей злокачественностью опухолевого процесса, характеризующей первичную опухоль, хотя по мнению S. Koscielny et al. (1999), именно рецидивы являются источником метастазирования. A. Avril et al. (1986), F. Morino et al., (1987), В.П. Летягин (1990), считают, что все же возможно выделить группу рецидивов с благоприятным прогнозом, в меньшей степени склонной к появлению отдаленных метастазов. По мнению U. Veronesi et al. (1993), лучевая терапия оказывает влияние не только на частоту местно-регионарных рецидивов, но и отдаленных метастазов, что в какой-то мере создает представление о возможном механизме диссеминации на фоне имеющегося рецидива.

В настоящее время такая калечащая операция, как радикальная мастэктомия (МЭ) по Halsted, имеет ограниченные показания к применению, изменился характер лучевого лечения, лекарственной противоопухолевой терапии, однако частота осложнений еще далека от идеального минимума, что создает необходимость более взвешенного подхода при формировании программ комплексного лечения РМЖ. Сам факт поражения регионарных лимфоузлов повышает риск как местно-регионарного, так и отдаленного метастазирования, что в большинстве случаев является показанием к проведению дополнительной лучевой терапии (ЛТ). Однако, до настоящего времени нет единого мнения о целесообразности проведения облучения при стадии T^NiMO РМЖ (A.Taghian et al., 2004; Е. H. Huang et al., 2004). Одной из причин этого является неоднородность данной группы, что конечно требует учета дополнительных факторов риска рецидива. Остается спорным вопрос о влиянии лекарственной противоопухолевой терапии на частоту и сроки возникновения рецидивов (J. Boyages et al., 1988; P.C. Willsher et al., 1997).

Таким образом, актуальность проблемы подтверждается сохраняющейся высокой частотой рецидивов РМЖ, снижением социальной адаптации женщины, ассоциацией

рецидивов с отдаленным метастазированием и уменьшением общей выживаемости. Изучение факторов риска и механизмов развития рецидивов, а также особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне местно-регионарного прогрессирования, позволит оптимизировать программы комплексной терапии РМЖ, а выделение группы благоприятного прогноза - сформировать принципы по дальнейшему обследованию и лечению этой категории пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Уменьшение частоты местно-регионарных рецидивов первично-операбельного РМЖ путем оптимизации программ комплексного лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение частоты, факторов риска и характера клинического течения различных форм рецидивов РМЖ.

2. Изучение особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне имеющегося рецидива РМЖ.

3. Исследование влияния различных вариантов лучевой терапии на особенности возникновения рецидивов РМЖ.

4. Исследование влияния лекарственных методов противоопухолевой терапии на особенности возникновения рецидивов РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На клиническом материале, представленном 444 случаями первично-операбельного РМЖ (стадия 1а-ШЬ) с медианой наблюдения 156 мес., проведено сравнение частоты, факторов риска и характера клинического течения различных форм рецидивов.

Установлено, что местные и регионарные рецидивы, подмышечные, надключичные и парастернальные регионарные рецидивы (РР), изолированные и диссеминированные рецидивы, узловая и диффузная формы местного рецидива (МР) имеют индивидуальные особенности развития и клинического течения.

Оценена эффективность лечебных программ при каждом варианте рецидива с последующим формированием рекомендаций по лечению, направленных на профилактику местного и регионарного прогрессирования.

Выполнена попытка выделения группы рецидивов с благоприятным прогнозом, а также проведен анализ особенностей возникновения отдаленных метастазов на фоне имеющегося рецидива Установлено, что рецидивы, независимо от особенностей их возникновения и клинического течения, скорее отражают высокую злокачественность опухолевого процесса, обусловленную первичной опухолью, чем являются источником отдаленного метастазирования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ 1. Уточнение показаний к проведению дополнительной лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии позволило более дифференцированно и эффективно подходить к лечению больных с первично-операбельными формами РМЖ.

2. Исследование особенностей возникновения и клинического течения рецидивов позволило понять, что все варианты рецидивов сопряжены с высоким риском появления отдаленных метастазов, однако одноузловую форму МР можно расценить как относительно благоприятную, поэтому в данной ситуации обоснованным выглядит применение местных методов лечения (операция и/или ЛТ) на фоне системной противоопухолевой терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Стадия заболевания, число и доля метастатических лимфоузлов, лимфо-васкулярная инвазия, инвазия в грудные мышцы, мультицентрический тип роста первичной опухоли и неадекватная лимфодиссекция были факторами, повышающими риск возникновения рецидивов. Особые формы рака, неоадьювантная химиотерапия, послеоперационное облучение передней грудной стенки и зон регионарного лимфооттока были факторами снижающими риск возникновения рецидива. Стадия заболевания и доля метастатических лимфоузлов были факторами, влияющими на сроки появления рецидивов.

2. Рецидивы отражали высокую вероятность появления отдаленных метастазов, что скорее всего связано с исходной злокачественностью опухолевого процесса, обусловленной первичной опухолью. Факторами диссеминации на фоне имеющегося рецидива являлись число метастатических лимфоузлов и мультицентрический тип роста первичной опухоли.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы представлены на:

- VII съезде онкологов России, 29-30 октября 2009 года, г. Москва

- на заседании № 567 онкологического общества в РОНЦ имени H.H. Блохина, 22 апреля 2010 года

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 18 июня 2012 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из 3 глав, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 58 отечественных и 146 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ретроспективный материал представлен 444 клиническими случаями больных с первично-операбельной формой РМЖ (стадия Ia-IIIb), пролеченных на базе ФГБУ РНЦРР с 1990 по 1997 гг. при медиане наблюдения - 156,0±1,3 мес. и среднем возрасте женщин -51,8±0,5 лет.

При оценке корреляций между факторами с применением критерия Спирмена обнаружена достоверная связь между стадией заболевания, долей метастатических лимфоузлов, лимфо-васкулярной инвазией и мультицентрическим типом роста первичной опухоли (1<0.003), а так же размером первичной опухоли и инвазией в грудные мышцы (г<0.02) (таблица 1).

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений больных РМЖ

Факторы риска Количество наблюдений, % (абс.)

Возраст, лет <49 43,5 (193)

50-59 30,9 (137)

>60 25,7(114)

Менструальный статус Репродуктивная фаза 48,0(213)

Постменопауза 52,0(231)

Локализация опухоли мед. и центр. 57,9 (245)

латер. 52,1 (178)

Гистологический вариант рака Протоковый 76,4 (339)

Дольковый 12,4 (55)

Неизвестен 5,9 (26)

особые формы 5,4 (24)

Терапевтический патоморфоз 0 40,8(181)

1 6,1 (27)

2 11,9(53)

3-4 9,5 (42)

без предопер. лечения 31,8(141)

Мультицентрический тип роста1 Да 8,1 (36)

Нет 91,9(408)

Лимфо-васкулярная инвазия' Да 4,5 (20)

Нет 95,5 (424)

Инвазия в грудные мышцы 2 Да 1,4(6)

Нет 98,6 (438)

рТ1^ РТ1 38,3 (170)

рТ2 53,4 (237)

рТЗ 5,6 (25)

рТ4 2,7 (12)

рК1 рШ 43,0(191)

pNl 30,9 (137)

рК2 20,7 (92)

рЯЗ 5,4 (24)

Доля метастатических лимфоузлов среди удаленных, %' >30,0 31,6(104)

<30,0 28,3 (93)

0 40,1(132)

Число удаленных лимфоузлов 8 и более 63,2 (208)

7 и менее 36,8 (121)

Корреляция между факторами Г20.00011, г<0.02'г

При определении стадии опухолевого процесса использовали классификацию злокачественных опухолей ТЫМ в редакции 2009 года (таблица 2).

Таблица 2. Распределение наблюдений больных РМЖ по стадии заболевания

Стадия заболевания по TNM, 2009 г.

Количество наблюдений Количество наблюдений

% (абс.) % (абс.)

pT|N0M0 19,6 (87)

pT2NoMo 21,4(95) I-IIa 51,8(230)

pTjNiMo 10,8 (48)

pT2N,Mo 18,2(81) lib 19,3 (86)

PT3N0M0 1,1 (5)

PT1N2M0 6,3 (28)

PT2N2M0 11,0(49)

pT3NiMo 1,4(6)

PT3N2M0 2,3 (10)

PT4N0M0 0,9 (4) 28,9 (128)

pT4NiM0 0,5(2) III

PT4N2M0 1,1 (5)

PT1N3M0 1,6(7)

PT2N3M0 2,7 (12)

PT3N3M0 0,9 (4)

PT4N3M0 0,2(1)

Стандартный алгоритм первичного и контрольного обследования бьш представлен рентгенологическим и ультразвуковым исследованием молочных желез (области послеоперационного поля), регионарных зон лимфооттока (парастернальной, подмышечной, надключичной) и органов - мишеней: легких (рентгенография органов грудной клетки) печени (ультразвуковое исследование), скелета (остеосцшгшграфия). В обязательном порядке проводилась пункционная биопсия - с целью верификации диагноза. Периодичность обследования составляла: в первые 2 года - каждые б мес., с 3-го года - каждые 12 мес.

В 98,6% (п=438) наблюдений произведена МЭ по Madden, реже - МЭ по Patey, Iialsted. Среднее число удаленных лимфоузлов в исследовании составило 9,0±0,2.

Учитывая разнообразие реализованных программ комбинированного и комплексного лечения, в качестве доминирующего признака при формировании групп сравнения использовали характер JIT.

Группа предоперационной лучевой терапии (прЛТ, п=170): на 1-м этапе проводилась прЛТ в рамках 2-х программ интенсивно-концентрированного облучения: 1) с разовой очаговой дозой (РОД) 5 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 25 Гр (26,5%, п=45) и 2) с однократным облучением 7,5 Гр (73,5%, п=125). В объем облучаемых тканей включали молочную железу и одноименную подмышечно-подключичную область. На 2-м этапе местного лечения выполняли МЭ в тот же либо ближайшие дни в зависимости от методики JIT. При центрально-медиальной локализации опухоли и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов, а также при поражении подмышечных лимфоузлов, независимо опт локализации первичной опухоли, прЛТ дополняли послеоперационным облучением над/подключичных и парастернальной зон на стороне поражения. Облучение

7

зон регионарного лимфоотгока проводили в обычном режиме фракционирования дозы до СОД 44-50 Гр.: с минимальной лучевой нагрузкой при pNo и максимальной - при рЭД.

Группа послеоперационной лучевой терапии на регионарные зоны лимфооттока (noJIT (per.), п=101): на 1-м этапе проводилось хирургическое лечение в объеме МЭ. На 2-м этапе местного лечения проводилась noJIT. При центрально-медиальной локализации опухоли и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов, а также при поражении 1-2 подмышечных лимфоузлов, независимо от локализации первичной опухоли, чаще использовали облучение одноименных парастернальной и над/подключичных областей. Лечение проводили в режиме мелкого фракционирования дозы (РОД 2 Гр), доводя СОД на зоны регионарного лимфатического оттока до 44-50 Гр.

Группа послеоперационной лучевой терапии на переднюю грудную стенку и регионарные зовы лимфооттока (поЛТ (гр. ст.+рег.), п=102): на 1-м этапе проводилось хирургическое лечение в объеме МЭ. На 2-м этапе местного лечения проводилась поЛТ. При стадии рТз.4, независимо от состояния подмышечных лимфоузлов, и при поражении 3 и более подмышечных лимфоузлов, чаще в объем облучаемых тканей включали переднюю грудную стенку и над/подключичную зону регионарного лимфатического оттока на стороне операции. Лечение проводили в режиме мелкого фракционирования дозы (РОД 2 Гр), доводя СОД на грудную стенку до 50 Гр, а на зоны регионарного лимфатического оттока до 44-50 Гр.

Группа без ЛТ (п=71): местное лечение представлено только МЭ.

По признаку лекарственной противоопухолевой терапии сформированы 4 группы сравнения.

Группа адьювантной гормонотерапии (аГТ, п=130): основным критерием назначения антиэстрогенотерапии служило наличие у пациентки глубокой постменопаузы. Лечение тамоксифеном начинали, как правило, после операции в дозе 2040 мг в сутки продолжали параллельно с ЛТ, если таковая проводилась, в течение 2-5 лет.

Группа без химиотерапии, гормонотерапии (XT, ГТ, п=73): лекарственная противоопухолевая терапия не проводилась.

Группа неоадьювантной полихимиотерапии (неоПХТ, п=148): проводилась, как правило, при стадии Т3-4, либо N+, преимущественно реализованная в виде 2 схем XT: 1) 2-4 курса CMF в 53,4% (п=79) наблюдений (Циклофосфан - 150 мг/м2, в/м, 1-14 дни; метотрексат - 30 мг/м2, в/в, 1, 8 дни; 5-фторурацил - 500 мг/м2, в/в, 1, 8 дни); 2) 2-4 курса CAF в 46,6% (п=69) наблюдений (Циклофосфан - 150 мг/м2, в/м, 1-14 дни; фарморубицин - 30 мг/м2, в/в, 1, 8 дни; 5-фторурапил - 500 мг/м2, в/в, 1, 8 дни). Интервалы между курсами составляли 3-4 недели, а срок между окончанием неоПХТ и операцией - 2-4 недели. Выбор схемы адьювантной XT осуществляли с учетом динамики изменения местно-регионарного распространения, а так же при определении степени терапевтического патоморфоза опухоли. Число курсов доводили до 6, с учетом неоПХТ. При наличии показаний проводилась аГТ.

Группа адьювантной полихимиотерапин (аПХТ, п=93): при стадии рТз_4, либо pN+, проводилась аПХТ преимущественно реализованная в виде 2 схем XT: 1) CMF в 89,2% (п=83) наблюдений (Циклофосфан - 150 мг/м2, в/м, 1-14 дни; метотрексат - 30 мг/м2, в/в, 1, 8 дни; 5-фторурацил - 500 мг/м2, в/п, 1, 8 дни); 2) CAF в 10,8% (п=10) наблюдений (Циклофосфан - 150 мг/м2, в/м, 1-14 дни; фарморубицин - 30 мг/м2, в/в, 1, 8 дни; 5-фторурацил - 500 мг/м2, в/в, 1, 8 дни). Интервалы между курсами составляли 3-4 недели, а число курсов доводили до 6. При наличии показаний проводилась аГТ.

Кроме того, для изучения особенностей отдаленного метастазироваиия на фоне имеющегося рецидива были сформированы 3 группы сравнения: группа изолированных (п=32) и диссеминированных (п=35) рецидивов, а также группа без рецидивов (п=377).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под местно-регионарным рецидивом понимали сочетание местного и любого из регионарных вариантов прогрессирования; местным - возобновление опухолевого роста на передней грудной стенке в зоне операции в различные сроки после хирургического лечения; регнонариым - выявление метастазов в регионарных лимфатических узлах в различные сроки после хирургического лечения. Под узловой формой MP понимали -наличие одиночного или множественных опухолевых узлов в зоне послеоперационного поля; диффузной (лимфанптгической) - инфильтративные опухолевые изменения в зоне послеоперационного поля. Под изолированным рецидивом понимали МРР, который на момент выявления был единственным признаком прогрессирования; диссеминировапным - сочетавшийся с отдаленными метастазами. Под операционным полем понимали область ограниченную медиально краем грудины, сверху - нижним краем ключицы, латерально - передним краем широчайшей мышцы спины, снизу - краем реберной дуги.

Частота рецидивов при Ia-IIIb стадии РМЖ, составила 15,1% (n=67). MP диагностировано - 12,6% (п=56), в том числе 7,7% (п=34) самостоятельных (т.е. не сочетавшихся с другими вариантами рецидива), а регионарных - 7,4% (п=33), в том числе 2,5% (п=11) самостоятельных. Соответственно, у 5,0% (п=22) выявлено сочетание местного и регионарного прогрессирования. Частота изолированных и диссеминированных рецидивов при 1а-ШЬ стадии РМЖ составила соответственно 7,2% (п=32) и 7,9% (п=35).

Частота подмышечных регионарных рецидивов при Ia-IIIb стадии РМЖ составила 2,5% (п=11), в том числе, в 0,2% (п=1) зарегистрировано поражение межмышечных лимфатических узлов, 5,2% (п=23) - надключичных, 1,4% (п=6) - парастернальных.

Сроками возникновения рецидивов считался временной интервал с момента выполнения МЭ до появления признаков рецидива.

За 1, 2 и 3 годы наблюдения выявлено 29,9%, 47,8% и 61,2% рецидивов соответственно (наибольшая частота характерна для 1 года наблюдения, со 2-го года ежегодные темпы появления рецидивов составили около 15,0% и сбавились к 4-му году). После 5 лет наблюдения обнаружено 17,9% рецидивов, причем самый поздний из них —

через 12 лет. Средние сроки возникновения рецидивов составили 37,0±4,2 мес. Наиболее ранним появлением отличались самостоятельные МР-29,0±5,0 мес., самостоятельные РР - 38,2±14,8 мес., а позднее всех выявлены местно-регионарные рецидивы - 48,6±6,8 мес., в основном за счет сочетания местных с подмышечными (45,1±9,4 мес.), надключичными (49±8,8 мес.) и парастернальными (70,7±12,4 мес.) рецидивами.

Таблица 3. Частота рецидивов у больных РМЖ в зависимости от факторов риска и сроков возникновения____________

Факторы риска Частота рецидивов, % (абс.) в зависимости от сроков Р

возникновения

после 2 лет до 2 лет

Возраст, лет <49 42,9(15) 37,5 (12) >0.05

50-59 31,4(11) 34,4(11)

>60 25,7 (9) 28,1 (9)

Менструальный статус репродуктивная фаза 51,4(18) 37,5 (12) >0.05

Постменопауза 48,6(17) 62,5 (20)

Локализация опухоли мед. и центр. 60,6 (20) 59,4 (19) >0.05

латер. 39,4 (13) 40,6 (13)

Гистологический Протоковый 82,9(29) 87,5 (28) >0.05

вариант рака Дольковый 8,6(3) 3,1 (1)

Неизвестен 8,6(3) 6,3 (2)

особые формы 0 3,1(1)

Терапевтический 0 69,2(18) 50,0(12) >0.05

патоморфоз 1 11,5(3) 4,2(1)

2 7,7 (2) 29,2 (7)

3-4 11,5(3) 16,7 (4)

Мультицснтрический Да 8,6(3) 18,8 (6) >0.05

тип роста Нет 91,4(32) 81,3 (26)

Лимфо-васкулярная Да 8,6(3) 12,5 (4) >0.05

инвазия Нет 91,4(32) 87,5 (28)

Инвазия в грудные Да 2,9(1) 6,3(2)

мышцы Нет 97,1 (34) 93,8 (30)

рт РТ1 40,0(14) 25,0 (8) >0.05

рТ2 54,3 (19) 59,4 (19)

рТЗ 5,7 (2) 9,4(3)

рТ4 0 6,3 (2)

рЫ рЫО 28,6(10) 9,4(3) 0.09

рЫ1 42,9 (15) 34,4(11)

рИ2 22,9 (8) 43,8 (14)

рЮ 5,7(2) 12,5(4)

Доля метастатических >30,0 41,9 (13) 76,0 (19) 0.04

лимфоузлов среди <30,0 32,3 (10) 16,0(4)

удаленных, % 0 25,8 (8) 8,0 (2)

Число удаленных 8 и более 51,6(16) 60,0 (15) >0.05

лимфоузлов 7 и менее 48,4(15) 40,0 (10)

При анализе с использованием Ькритерия Стьюдента возраст и число удаленных лимфоузлов не оказали влияния на сроки возникновения рецидивов. При сроках возникновения до 2 лет, размер первичной опухоли составил 36,8±3,9 мм., после 2-х лет -27,3±1,8 мм. (р=0.03); число метастатических лимфоузлов 4,9±0,7 и 2,7±0,5 (р=0.01) соответственно; доля метастатических лимфоузлов среди удаленных 61,9±7,1% и 38,3±7,4% (р=0.02) соответственно. При анализе с использованием критерия /2 не удалось дополнительно выявить факторы риска, влияющие на сроки появления рецидивов (таблица 3). Таким образом, средние сроки возникновения рецидивов составили 37 мес., а факторами влияющими на длительность течения безрецидивного периода были размер первичной опухоли, число метастатических лимфоузлов (т.е. стадия заболевания) и доля метастатических лимфоузлов.

При анализе с использованием Ькритерия Стьюдента частота самостоятельных местных, местно-регионарных и самостоятельных регионарных рецидивов не зависела от возраста, размера опухоли, однако значимо отличалась по числу удаленных лимфоузлов 10,3±0,9, 7,3±0,6 и 7,2±0,9 соответственно (р=0.01 для МР), по числу метастатических лимфоузлов 4,5±0,7, 3,1±0,6 и 2,7±1,0 соответственно (р=0.002 для МР), и по доле метастатических лимфоузлов среди удаленных - 53,3±7,3%, 45,7±8,3% и 42,5±12,5% соответственно (р<0.0001 для МР). При анализе с использованием критерия %2 не удалось дополнительно выявить факторы риска, характерные для возникновения самостоятельных местных, местно-регионарных или самостоятельных регионарных рецидивов. Таким образом, установлено, что факторами риска возникновения самостоятельных регионарных и местно-регионарных рецидивов считались недостаточный объем лимфодиссекции, а самостоятельных МР - число и доля метастатических лимфоузлов.

При анализе с использованием критерия Стьюдента возраст, гистологический размер опухоли, число удаленных лимфоузлов (9,0±0,6) в группе МР (сравнивая с группой без МР - здесь и далее) не оказали влияния на частоту МР. Число метастатических лимфоузлов 4,010,5 (р<0.0001), доля метастатических лимфоузлов среди удаленных 50,1±5,5 (р<0.0001) оказались факторами риска МР. При анализе с использованием критерия у2, дополнительно выявлены факторы риска МР, такие как: гистологический тип опухоли (максимальная частота рецидивов при протоковом и минимальная - при особых формах рака, р=0.03), лимфо-васкулярная инвазия (р=0.007) и инвазия в грудные мышцы (р=0.03) (таблица 4).

Таблица 4. Частота местных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от факторов риска

Факторы риска Частота МР (п-56), % (абс.) Р

Возраст, лет <50 11,4(22) >0.05

50-59 14,6 (20)

>59 12,3 (14)

Менструальный репродуктивная фаза 11,7(25) >0.05

статус Постменопауза 13,4(31)

Локализация опухоли Латеральная 13,5 (24) >0.05

центральная и медиальная 12,2 (30)

Гистологический Протоковый 14,5 (49)' 0.03'

вариант рака Дольковый 7,3 (4)

Неизвестен 11,5(3)

особые формы О1

Терапевтический 0 14,9 (27) >0.05

патоморфоз 1 14,8 (4)

2 15,1 (8)

3-4 11,9(5)

Мультицентрический тип роста Да 16,7(6) >0.05

Нет 12,3 (50)

Лимфо-васкулярная инвазия Да 35(7) 0.007

Нет 11,6(49)

Инвазия в грудные мышцы Да 50(3) 0.03

Нет 12,1(53)

рт РТ1 11,8(20) >0.05

рТ2 13,1 (31)

рТЗ 16,0 (4)

рТ4 8,3 (1)

рЫ рЫО 5,2 (10) < 0.0001

рЫ1 14,6 (20)

р1Ч2 22,8 (21)

рЫЗ 20,8 (5)

число удаленных лимфоузлов 8 и более 13,0 (27) >0.05

7 и менее 16,5 (20)

доля метастатических лимфоузлов >30,0 26,0 (27) <0.0001

среди удаленных, % <30,0 12,9 (12)

0 6,1 (8)

Средние сроки обнаружения диффузной формы МР были минимальными и составили - 15,9±3,6 мес., узловой - 42,6±4,9 мес. (р=0.02), одноузловой - 48,3±10,3 мес., многоузловой-35,6±5,4 мес. (р>0.05).

При анализе, в зависимости от формы МР, с использованием Ыфигерия Стыодента такие факторы как возраст, размер опухоли и число удаленных лимфоузлов не оказали влияния на частоту МР. Число метастатических лимфоузлов при узловой и диффузной форме МР составило 3,4±0,5 и 6,5±1,1 (р<0.0001), доля метастатических лимфоузлов среди удаленных 44,1±5,9% и 78,8±8,6% соответственно (р<0.0001). При анализе с использованием критерия у2 не удалось дополнительно выявить других факторов риска Таким образом, фаеторы риска МР — это число и доля метастатических лимфоузлов, лимфо-

12

васкулярная инвазия и инвазия в грудные мышцы Особые формы рака, в отличии от протокового и долькового, наименее склонны к появлению МР. Наиболее агрессивной была диффузная форма МР с короткими сроками возникновения, характеризующаяся высоким числом и долей метастатических лимфоузлов первичной опухоли, а относительно благоприятной - одноузловая форма МР.

Таблица 5. Частота регионарных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от факторов

риска

Факторы риска Вариант эегионарного рецидива, % (абс.) Р

Регионарн. Параст. Подмыш. Надкл.

Возраст, лет <49 7,8(15) 1(2) 2,6(5) 5,2(10) >0.05

50-59 5Д (7) 2,2(3) 1,5(2) 3,6(5)

>60 9,6(11) 0,9(1) 3,5(4) 7(8)

Менструальный статус репродукт. Фаза 7,0(15) 1,4(3) 2,3 (5) 4,7(10) >0.05

Постменопауза 7,8(18) 1,3(3) 2,6(6) 5,6(13)

Локализация опухоли Латеральная 7,3(13) 1,1 (2) 2,8(5) 5,6 (10) >0.05

центральная и медиальная 8,2 (20) 1,6(4) 2,4(6) 5,3 (13)

Гистологический вариант рака Протоковый 8,3 (28) 1,8(6) 2,7 (9) 5,9 (20) >0.05

Дольковый 1,8(1) 0 1,8(1) 0

Неизвестен 11,5(3) 0 3,8(1) 7,7 (2)

особые формы 4,0(1) 0 0 4(1)

Терапевтический патоморфоз 0 7,2(13) 0,6(1) 3,9(7) 5,0(9) >0.05

1 3,7(1) 3,7(1) 0 0

2 7,5(4) 3,8(2) 1,9(1) 1,9(1)

3-4 9,5 (4) 2,4(1) 0 9,5(4)

Мультицентр. тип роста Да 16,7 (6)' 0 27,3 (3)' 13(3) '0.05 '0.04

Нет 6,6 (27)' 8,2(36) 7,6(33)' 7,8(33)

Лимфо-васкул. инвазия Да 5,0(1) 5(1) 0 0 >0.05

Нет 7,5(32) 4,3(19) 4,6 (20) 4,8 (20)

Инвазия в груди, мышцы: Да 0 0 0 0 >0.05

Нет 7,5 (33) 1,4(6) 1,4(6) 1,4(6)

рТ: рТ1 6,5(11) 2,4(4) 1,8(3) 4,7(8) >0.05

рТ2 8,4 (20) 0,8 (2) 3,4(8) 5,5 (13)

рТЗ 4,0(1) 0 0 4(1)

рТ4 8,3(1) 0 0 8,3 (1)

р№ рЫО 4,2(8)' 0.5(1) 1,6(3) 2,1 (4)' '0.02 'О.ОЭ

рШ 10,2 (14)' 2,2(3) 2,9(4) 7,3(10)'

рИ2 10,9 (10)' 2,2(2) 3,3 (3) 9,8 (9)'

р№ 4,2(1)' 0 4,2(1) 0'

Число удаленных лимфоузлов 8 и более 5,8(12)' 1,4(3) 1(2)' 4,3 (9)' '0.006 '0.09 '0.02

7 и менее 14,0 (11)' 2,5(3) 6,6 (8)' 9,1(11)'

Доля метастатических лимфоузлов среди удаленных, % >30,0 15,4 (16)' 2,9(3) 5,8(6) 11,5 (12)' '0.006 20.01

<30,0 7,5 (7)' 2,2(2) 1,1(1) 6,5(6)'

0 4,5(6)' 0,8(1) 2,3(3) 1,5 (2)'

При анализе с использованием Ькритерия Стьюдента возраст, размер опухоли, число метастатических лимфоузлов пе оказали влияния на частоту РР. Факторами риска

13

регионарных, параетернальиых, подмышечных и надключичных рецидивов были: число удаленных лимфоузлов 7,2±0,5 (р=0.004), 7,7±1,3 (р>0.05), 6,5±0,8 (р=0.02) и 7,4±0,6 (р=0.03) соответственно, доля метастатических лимфоузлов среди удаленных 44,7±6,8% (р=0.008), 39,3±14,0% (р>0.05), 55,6±14,7% (р=0.01) и 50,8±8,0% (р=0.003) соответственно. При анализе с использованием критерия %2 дополнительно выявлены следующие факторы риска РР - это мультицентрический тип роста первичной опухоли (р=0.04), для подмышечных (р=0.09) и надключичных (р=0.02) - число метастатических лимфоузлов (таблица 5). Таким образом, в целом, число удаленных и метастатических лимфоузлов, доля метастатических лимфоузлов, а так же мультицентрический тип роста первичной опухоли были факторами риска РР.

Таблица 6. Частота отдаленных метастазов у больных РМЖ в группе с рецидивами и группе без рецидивов в зависимости от факторов риска__

Факторы риска Частота метасгазирования в группах Р

с рецидивами, % (абс.) без рецидивов, % (абс.)

Изолир. Диссем. Без прогресс. Прогресс.

Возраст, лет <50 43,8(14) 37,1(13) 41,1(111) 47,1 (82) >0.05

50-59 31,3(10) 34,3 (12) 30,4 (82) 31,6(55) >0.05

>59 25,0 (8) 28,6(10) 28,5 (77) 21,3 (37) >0.05

Репродуктивный возраст Да 46,9(15) 42,9 (15) 45,2(122) 52,3 (91) >0.05

Нет 53,1 (17) 57,1 (20) 54,8 (148) 47,7 (83) >0.05

локализация опухоли мед. и центр. 61,3(19) 58,8 (20) 57,6 (148) 58,4 (97) >0.05

латер. 38,7(12) 41,2(14) 42,4(109) 41,6(69)

инвазия в грудные мышцы да 3,1(1) 5.7(2) 1,1 (3) 1,7(3) >0.05

нет 96,9(31) 94,3 (33) 98,9(267) 98,3 (171)

лимфо-васкулярная инвазия да 6,3 (2) 14,3 (5) 3,3 (9) 6,3(11) >0.05

нет 93,8 (30) 85,7 (301 96,7 (261) 93,7 (163-)

мулътицентрическ. рост да 6,3 (2)' 20,0 (7)' 4,4 (12)' 13,8 (24Г 0.01' 0.0012

нет 93,8 (30)' 80,0 (28)' 95,6 (258)' 86,2(150)'

Гистотип Дольковый 9,4(3) 2,9(1) 11,1(30) 14,4 (25) >0.05

протоковый 87,5 (28) 82,9 (29) 75,6 (204) 77,0(134)

особые формы 0 2,9(1) 7,4 (20) 2,9(5)

неизвестен 3,1 (1) 11,4(4) 5,9(16) 5,7(10)

Терапевтич. патоморфоз 0 60,0(15) 60.0(15) 64,1(107) 54,4 (74) >0.05

1 4,0(1) 12,0 (3) 9,0(15) 8,8 (12)

2 28,0 (7) 8,0 (2) . 13,8(23) 22,1 (30)

3-4 8,0 (2) 20,0 (5) 13,2 (22) 14,7 (20)

Число удаленных лимфоузлов 8 и более 61,5(16) 50,0(15) 62,2(117) 64,5 (91) >0.05

7 и менее 38,5 (10) 50,0 (15) 37,8 (71) 35,5 (50)

Доля метастат. лимфоузлов, % >30,0 42,3(11)' 70,0(21)' 17,6 (33)' 50,4 (71)' 0.07' <0.00012

<30,0 38,5(10)' 13,3 (4)' 31,9(60 )' 23,4(33)'

0 19,2 (5)' 16,7 (5)' 50,5 (95/ 26,2 (37)'

рт Т1 34,4(11) 31,4 (11) 40,4 (109)' 35,1 (61)' >0.05 0.0451

Т2 56,3 (18) 57,1(20) 53,7 (145)' 52,9 (92)'

тз 9,4(3) 5,7(2) 4,8 (13)' 6,9(12)'

Т4 0 5,7(2) 1,1 (3)' 5,2 (9)'

pN N0 21,9(7) 17,1 (6) 54,4(147)' 25,3 (44)' >0.05

N1 43,8 (14) 34,3 (12) 32,2 (87)' 28,7 (50)' <0.0001'

N2 31,3 (10) 34,3 (12) 11,5(31)' 35,1(61)'

N3 3,1(1) 14,3 (5) 1,9(5)' 10,9(19)'

Средние сроки возникновения изолированных и днссеминированных были одинаковыми и составили 37,0±6,0 мес. Таким образом, общими факторами риска возникновения отдаленных метастазов на фоне существующего рецидива и в группе без рецидивов были: число метастатических лимфоузлов и мультицешрический тип первичной опухоли, что скорее всего свидетельствует об исходно высокой злокачественности самой первичной опухоли.

Таблица 7. Частота днссеминированных рецидивов у больных РМЖ за реальный 2-х летний период наблюдения

Характер рецидивов Сроки наблюдения, % Прирост диссеминиров. рецидивов, %

при обращении через 24 мес.

МР диффузная форма изол. 10,0' 0 +10,0

дисс. 90,0' 100,0

узловая форма изол. 56,5 21,7 +34,8

дисс. 43,5 78,3

одноузловая форма изол. 84,б2 30,8 +53,8

дисс. 15,42 69,2

многоузловая форма изол. 42,3 19,2 +23,1

дисс. 57,7 80,8

РР Парастернальный изол. 50,0 0 +50,0

дисс. 50,0 100,0

подмышечный изол. 36,4 9,1 +27,3

дисс. 63,6 90,9

надключичный изол. 52,2 21,7 +30,5

дисс. 47,8 78,3

'р=0.01,2р=0.02

Наиболее агрессивным вариантом была диффузная форма МР (р=0.01), которая характеризовалась ранним и неизбежным появлением отдаленных метастазов. Одноузловая форма МР, как предполагалась ранее — благоприятная (р=0.02) (изолированный характер на момент диагностики составил 15,4%), через 2 года реального наблюдения показала наибольший прирост по признаку отдаташого метастазирования (+53,8%) и все равно, в итоге ассоциировалась с наименьшим риском диссеминации (<70,0%). Многоузловая форма МР по особенностям развития и клиническому течению занимала промежуточное место - между диффузной и одноузловой формами. Следует отметить, что независимо от характера рецидива существовал высокий риск возникновения отдаленных метастазов, частота которых за 2 года реального наблюдения составила от 69,2% до 100,0% (таблица 7).

Рисунок 1. Актуариальная выживаемость больных РМЖ в группе с рецидивами и без рецидивов

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

р<0.0001

Действительно, актуариальная выживаемость (с использованием метода Каплана-Мейера) в группе с рецидивами была значительно ниже и составила через 5 лет 34,5±6,3%, при сравнении с группой без рецидивов - 73,3±2,5%, а через 10 лет: 6,5±4,0% и 61,7±3,1% соответственно (р<0.0001) (рисунок 1).

Таблица 8. Влияние лучевой терапии на частоту рецидивов и отдаленных метастазов у больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания_

Стадия заболевания Частота, % (абс.) Характер прогрессирования ЛТ, % (абс.)

Да Нет

I-IIa (No) 7,1 (13) Рецидивы 8,2(10) 5,0 (3)

23,1 (42) Метастазы 27,0 (33) 15,0 (9)

IIa, IIb (N+,1-2 л/у) 15,6(17) Рецидивы 16,2(17) О1

33 (36) Метастазы 34,3 (36) 0'

IIa, IIb (N+, 3 л/у)-1ИЬ 24.2 (37) Рецидивы 24,7 (36) 14,3 (1)'

62,7 (96) Метастазы 63,0 (92) 57,1 (4)1

Всего 15,1 (67) Рецидивы 16,9(63) 5,6(4)

39,2 (174) Метастазы 43,2 (161) 18,3 (13)

рХ).05, мало данных'

Некоторые авторы считают, что проведение ЛТ снижает частоту не только рецидивов, но и отдаленных метастазов (R. Amagado et al., 1995, F. Jaflre et al., 2009, T. Whelan, 2011). По нашим данным, ЛТ не оказала влияния на частоту диссеминации (таблица 8), что в свете обсуждения механизмов развития отдаленных метастазов на фоне рецидива (Е.В. Хмелевский 1999, S. Koscielny et al., 1999), в большей степени,

наводит на мысль о местном прогрессировании как «маркере», а не источнике метастазирования.

Для оценки эффективности различных программ JIT были сформированы 3 группы риска МР: группа низкого риска (стадия I-IIa (N0)) (п=182), промежуточного риска (стадия IIa, IIb (N+, 1-2 л/у) (п=109), высокого риска (стадия IIa, IIb (N+, 3 л/у)-ШЬ) (п=153) с частотой рецидивов 5,5%, 12,8% и 20,9% (р<0.0001) соответственно. В свою очередь, учитывая меньшее количество наблюдений, в сравнении с группой МР и особенностями возникновения РР, были сформированы 2 группы риска РР: группа низкого риска (стадия I-IIa (No)) (п=182) и группа высокого риска (стадия IIa (TiNi)-IIIb) (р=0.04) (п=262). В целом, группы риска рецидивов были выделены с учетом данных литературы, а так же корреляции между регионарным и местным распространением первичной опухоли, и корреляцией между регионарным распространением первичной опухоли и частотой рецидивов.

В группе низкого и высокого риска (таблица 9, 10), npJIT не имела преимуществ по сравнению с другими программами местного лечения. В группе промежуточного риска программа прЛТ была эффективной наряду с программой поЛТ (гр. ст. + per.), однако учитывая разпонаправленность тенденций в группе низкого и высокого риска, целесообразность проведения прЛТ представляется сомнительной. Стоит отметить, что прЛТ в группе низкого риска МР можно расценить как достоверный отрицательный прогностический признак рецидивирования (р=0.03 с группой без ЛТ). В группе низкого риска, учитывая небольшую частоту местно-регионарного прогрессирования, проведение ЛТ нецелесообразно (таблица 9,10).

Таблица 9. Частота местных рецидивов у больных РМЖ в группах риска в зависимости от программы лучевой терапии_

Группы риска МР Программа ЛТ, % (абс) Р

прЛТ поЛТ (per.) поЛТ (гр. ст.+рег.) без ЛТ

Низкий 11,0(8)' 2,0(1) - 1,7(1)' 0.03'

Промежуточный 10,2 (5) 18,8 (6) 12,5(3) - >0.05

Высокий 25,0 (12) 40,0 (7 У 15,4 (12)z - 0.04z

В группе высокого риска наиболее эффективной оказалась программа с включением в зону облучения передней грудной стенки и зон регионарного лимфоотгока (таблица 9, 10).

Таблица 10. Частота регионарных рецидивов у больных РМЖ в группах риска в зависимости от программы лучевой терапии ______

Группа риска РР Программа ЛТ, % (абс) Р

прЛТ поЛТ (per.) поЛТ (гр. ст.+рег.) без ЛТ

Низкий 5,5 (4) 2,0(1) - 5,0(3) >0.05

Высокий 8,8 (8) 15,4(8) 8,8 (9) - >0.05

По данным литературы, дискуссия о необходимости проведения послеоперационного облучения при стадии TuNiMo продолжается и по сегодняшний день (A. Taghian et al., 2004; Е. Н. Huang et al., 2004). Мы смогли выделить группу промежуточного риска (Па, lib (N+, 1-2 л/у)), в которой дать однозначное предпочтение какой-либо из программ облучения, с учетом отсутствия достоверных отличий - не представлялось возможным (таблица 9, 10). Однако и в этом случае наиболее убедительной выглядит программа поЛТ (гр. ст.+рег.), но, по всей видимости, требует учета дополнительных факторов риска возникновения рецидивов. В нашем исследовании такими факторами считаются: лимфо-васкулярная инвазия, мультицентрический тип роста, инвазия в грудные мышцы, доля метастатических лимфоузлов (более 30,0%) и неадекватная лимфодиссекция (7 и менее лимфоузлов).

Таблица И. Средние сроки возникновения рецидивов у больных РМЖ в зависимости от

варианта лучевой терапии

Рецидив Программа ЛТ, % (абс) Р

прЛТ (п=170) поЛТ (per) (n=10I) поЛТ (гр. ст.+рег.) (п=102) без ЛТ (п=71)

N„.0i/y) 2,1±0,2' 1,5±0,2' 5,3±0,4' 0,5±0Д <0.0001'

сроки возникновения 35,6±5,6 27,6±6,2 40,0±9,4 78,0±30,1 >0.05

'сравнимы между собой только группы прЛТ и поЛТ (per.)

Проведение поЛТ (гр.ст.+рег.) недостоверно увеличивало (почти в 1,5 раза) длительность безрецидивного (месгно-регионарный контроль) периода по сравнению с результатами лечения в группе поЛТ (per.), имеющей исходно меньшую регионарную распространенность (таблица 11).

Таблица 12. Частота местных и регионарных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от варианта противоопухолевой лекарственной терапии__

Вариант Программа лекарственной терапии, % (абс) Р

Рецидива аГТ (п=130) без XT, ГТ (п=73) неоПХТ (п=148) аПХТ (п=93)

Мго(л/у) l,6iO,3" 0,5±0,3" 3,6±0,3" 3,2±0,44 <0.0001*

Все рецидивы 9,3 (12) 11,0(8) 16,9 (25) 23,7 (22) >0.05

Местный 7,8 (10) 9,6(7) 14,9(22) 18,3 (17) 0.08

Регионарный 4,7(6) 5,5(4) 6,1 (9)' 15,1 (14)' 0.02'

Парасгерналышй 0,8(1) 0 2,0(3) 2,2(2) >0.05

Подмышечный 1,6(2) 2,7(2) 0,7 (I)2 6,5 (6/ 0.04'

Надключичный 3,1 (4) 4,1 (3) 4,1(6 У 10,8 (10У 0.05'

'сравнимы между собой группы аГТ и без ХТ/ГТ, а также группы неоПХТ и аПХТ

Проведение неоПХТ при стадии На (ГДОО-ШЬ достоверно снижало частоту регионарного рецидивирования, в основном за счет группы подмышечных и надключичных рецидивов, и не оказало влияние на частоту МР (таблица 12).

18

Проведение аГТ недостоверно увеличивало (почти в 2 раза) длительность безрецидивного периода (местно-регионарный контроль) по сравнению с результатами лечения в группе без ХТ/ГТ, имеющей исходно меньшую регионарную распространенность (таблица 13).

Таблица 13. Средние сроки возникновения рецидивов у больных РМЖ в зависимости от варианта лекарственной противоопухолевой терапии_

Рецидив Программа лекарственной терапии, % (абс) Р

аГТ (п=130) без ХТ, ГТ (п=73) неоПХТ (п=148) аПХТ (п=93)

NcaÜl/v) 1,6±0,3' 0,5±0,3* 3,6±0,3' 3,2±0,4' <0.0001'

сроки возникновения 56,9±13,2 33,9±10,6 30,3±6,5 34,8±6,3 >0.05

сравнимы между собой группы аГТ и без ХТ/ГТ и группы неоПХТ и аПХТ

Проведение адьювантной ГТ и ХТ не оказало влияния на частоту рецидивов, при этом химиотерапия так же не повлияла на сроки возникновения рецидивов (таблица 12,13). Таким образом, результаты нашего исследования позволяют констатировать, что проведение прЛТ не имеет преимуществ перед поЛТ. При стадии I-lia (No) проведение ЛТ нецелесообразно, при стадии IIa, IIb (N+, 1-2 л/у) - более предпочтительным выглядит проведение послеоперационного облучения передней грудной стенки и зон регионарного лимфоотгока, а при стадии IIa, IIb (N+, 3 л/у)-1ИЬ - вышеуказанный вариант ЛТ являлся наиболее эффективным в профилактике посгмастэктомических местных и регионарных рецидивов. Проведение неоПХТ при стадии IIa (TlNl)-IIIb снижало частоту подмышечных и надключичных РР. Проведение адьювантной ГТ и ХТ не оказало влияния на частоту рецидивов. Дополнительная лучевая и химиотерапия не оказали достоверного влияния на сроки возникновения рецидивов.

ВЫВОДЫ

1. Общая частота рецидивов РМЖ при стадии Ia-IIIb составила 15,1% (самостоятельных местных - 7,7%, местно-регионарных — 5,0%, самостоятельных регионарных - 2,5%). Среди них - изолированных 7,2% и диссеминированных 7,9%. Средние сроки возникновения рецидивов составили 37 месяцев.

2. Стадия заболевания, число и доля метастатических лимфоузлов - факторы риска как местных, так и регионарных рецидивов; неадекватная лимфодиссекция и мультицентрический тип роста первичной опухоли — факторы риска регионарных рецидивов; лимфо-васкулярная инвазия и инвазия в грудные мышцы - факторы риска местных рецидивов. Особые формы рака, в отличие от долькового и протокового, наименее склонны к возникновению местных рецидивов. Стадия заболевания и доля метастатических лимфоузлов - факторы, влияющие на сроки возникновения рецидивов.

3. В лечении первично-операбельного РМЖ предоперационная лучевая терапия не имела преимуществ перед послеоперационной. В группе низкого риска рецидивирования проведение лучевой терапии нецелесообразно, а в группе промежуточного и высокого

19

риска рецидивировалия предпочтительным методом профилактики постмастэктомических рецидивов является послеоперационное облучение передней грудной стенки и зон регионарного лимфооттока.

4. Проведение неоадьювантной полихимиотерапии снижало частоту подмышечных и надключичных регионарных рецидивов. Адьювантная химио- и гормонотерапия не влияла на частоту появления рецидивов.

5. Наиболее агрессивной являлась диффузная форма местного рецидива, которая коррелировала с высоким числом, долей метастатических лимфоузлов и характеризовалась коротким безрецидивным периодом, ранним и неизбежным возникновением отдаленных метастазов, а относительно благоприятной - одноузловая форма местного рецидива.

6. Появление рецидива сопряжено с высоким риском диссеминации и представлялось скорее «маркером», чем источником возникновения отдаленных метастазов. Факторами риска диссеминации на фоне рецидива являлись число метастатических лимфоузлов и мультицентрический тип роста первичной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При стадии I-Ha (N0) РМЖ проведение ЛТ нецелесообразно.

2. При стадии IIa, Hb (N+,1-2 л/у) РМЖ и наличии дополнительных факторов риска рецидива, таких как: лимфо-васкулярная инвазия, мультицентрический тип роста, инвазия в грудные мышцы, доля метастатических лимфоузлов (более 30,0%) и неадекватная лимфодиссекция (7 и менее лимфоузлов) - рекомендовано проведение послеоперационного облучения передней грудной стенки и зон регионарного лимфооттока.

3. При стадии IIa, IIb (N+, 3 л/у)-ШЬ РМЖ рекомендовано послеоперационное облучение передней грудной стенки и зон регионарного лимфооттока.

4. При стадии IIa (Т |N i)-IIIb РМЖ рекомендовано проведение неоПХТ.

5. Периодичность обследования после хирургического лечения должна быть максимальной в первый год (1 раз в 3 месяца), средней - во 2 и 3 годы (I раз в б месяцев) и минимальной - с 4-го года наблюдения (1 раз в 12 месяцев). Наличие рецидива требует обследования пациента в полном объеме для исключения отдаленного метастазирования.

6. В группе одноузяового местного рецидива оправдано проведение хирургического и/или лучевого лечения на фоне лекарственной противоопухолевой терапии, которая является наиболее приоритетным направлением при местно-регионарном прогрессировании РМЖ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

МЭ - мастэктомия

ЛТ — лучевая терапия

прЛТ - предоперационная лучевая терапия

noJIT (per.) - послеоперационное облучение парасгерналыюй и над/подключичной областей

поЛТ (гр. ст. + per.) - послеоперационное облучение передней грудной стенки и

над/подключичной области

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

XT - химиотерапия

неоПХТ - неоадьювантная полихимиотерапия

аХТ - адьювантная полихимиотерапия

ГГ - гормонотерапия

аГТ - адьювантная гормонотерапия

МРР - местно-регионарный редидив

MP - местный рецидив

РР - регионарный рецидив

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В., Чхиквадзе В.Д., Боженко В.К., Колесников Р.В. Особенности развития и факторы риска постмастэктомических местно-регионарных рецидивов рака молочной железы// Вопросы онкологии - 2009.-N 4.-С.436-442.

2. E.V.Khmelevsky, G.A.Panshin, V.D.Chkhikvadze, R.V.Kolcsnikov, V.K.Bozhenko, N.Y.Dobrovolskaya, Y.A. Ponkratova. Peculiarities of development and risk factors of post-mastectomy isolated and disseminated local-regional recurrence. Materialy VIII miedzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «nauka i inowacja-2012» / 07-15 pazdziemika, 2012, volume 17, ekologia rolnictwo weterynaria. Przemysl, nauka I studia, 2012, 48-56 (URL: http://www.rusnauka.com/28_NII_2012/Ecologia/6_l 18063.doc.htm).

3. Колесников P.B., Чхиквадзе В.Д., Грсбенкин E.H., Колесников П.Г. Связь между местно-регионарными рецидивами и отдаленными метастазами рака молочной железы// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии.- 2013 (URL: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/vl3/papers/kolesnikov_vl3.htm).

4. Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Чхиквадзе В.Д., Боженко В.К., Паньшин Г.А., Колесников Р.В. Постмастэкгомические рецидивы рака молочной железы сегодня: сохраняется ли актуальность проблемы?// Материалы VII съезда онкологов России,-Москва, 2009,- Том 1.-С. 238-239.

Подписано в печать:

22.02.2013

Заказ № 8181 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru