Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Значение эндотоксина в прогнозировании осложнений ранних сроков беременности у женщин с синдромом потери плода

На правах рукописи

Кузнецова

Оксана Александровна

Значение эндотоксина в прогнозировании осложнений ранних сроков беременности у женщин с синдромом потери плода.

14.01.01 Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 8 ДПР 2013

Волгоград 2013

005057774

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Научный руководитель: Селихова Марина Сергеевна

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Салов Игорь Аркадьевич

Доктор медицинских наук, профессор, Зав.кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского»

Аксененко Виктор Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор, зав.кафедрой акушерства и гинекологии ГБУ ВПО "Ставропольская государственная медицинская академия"

Ведущая организация: ГБУ ВПО «Кубанский государственный

медицинский университет»

Защита состоится «29 апреля» 2013г. В 12-00 на заседании диссертационного совета

Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Совета Д 208.008.05, д.м.н.

Селихова М.С.

Актуальность темы исследования.

Проблема невынашивания беременности по своей медицинской и социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве.

Частота самопроизвольного прерывания беременности в России остается достаточно высокой, составляет от 15 до 25 % всех зарегистрированных беременностей и не имеет тенденции к снижению, при этом до 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания (В.Н. Серов 2000;Кошелева Н.Г., 2002, Агаджанова A.A., 2003, В.М. Сидельникова, 2000, 2005, Гуменюк Е.Г., 2012, Ю.Э. Доброхотова, 2010, А.Л.Тихомиров 2008 и др.). Несмотря на значительное количество исследований, посвященных данной проблеме, у 20-40% женщин причина прерывания беременности остается неясной. Вместе с тем, выяснение иричин привычной потери беременности является чрезвычайно важным с практической точки зрения, так как только зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно успешно проводить лечение, в противном случае, оно становится симптоматическим, часто неэффективным. (Мукова Б.Б., 2003, Макаров О.В. 2007, Тирская Ю.И., 2009).

В последние годы по мнению большинства исследователей ведущее место среди причин привычного невынашивания беременности занимает инфекционно-воспалительное поражение репродуктивной системы женщины. По данным отечественных авторов воспалительные заболевания гениталий выявляются у 40,2%-67,7% женщин, страдающих невынашиванием беременности и что персистирующая вирусно-бактериальная инфекция является одним из основных факторов невынашивания беременности. (Гумелюк Е.Г. 2012, Доброхотова Ю.Э. 2010., Дубровина С.О. 2010, Кира Е.Ф.1999, Козлов В.И. 2003, Ковальчук 2007, Манухин И.Б. 2001, Рыжкова С.Н. 2002, Kumar S. 2003, Peipert J.F.2001,Salazar E.L. 2007). Даже в случае отсутствия прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод, персистенция их в эндометрии с развитием хронического эндометрита, а также сопутствующие эндокринопатии и аутоиммунные сдвиги ведут к нарушению развития эмбрион/плода и к прерыванию беременности.

В последнее1 десятилетие отечественные и зарубежные специалисты уделяют все больше внимания проблеме невынашивания беременности, «...с максимальным акцентом на неразвивающуюся беременность»

(Аржанова О.Н. 2004г., Беспалова О.Н. 2007, Димитрова В.Н. 2006, ЛипатовИ.С. 2012)

В последние годы частота неразвивающейся беременности среди случаев самопроизвольных выкидышей на ранних сроках возросла с 10-20% до 45-88,6% (И.А.Салов, 1998, Базина H.H., 2004, Давтян Е.Ф., 2006, Доброхотова Ю.Э., 2010г.). Отчасти это может быть объяснено более широким применением ультразвукового исследования на ранних сроках беременности, улучшением качества медицинского оборудования.

Зарубежные данные по распространенности неразвивающейся беременности разноречивы: так, в Англии частота неразвивающейся беременностей составляет 2,8% (по типу гибели эмбриона-62,5% и по типу анэмбрионии-37,5%), в США-15% (Lindsey J.L., Verena T.V., 2007)

Таким образом, становится очевидной необходимость детализации представлений об этиологии и патогенезе развития неразвивающейся беременности. В последние десятилетия многочисленными исследованиями доказана роль баланса цитокинов в процессе инвазии трофобласта и дальнейшем развитии беременности ( Ковальчук JI.B., 2001, Ершов Ф.И., 2004, Михайлова Ю.В., 2007, Тихомиров A.JL, 2008 и др.). Однако, до настоящего времени не разработаны четкие критерии прогнозирования течения беременности в ранние сроки и своевременной диагностики неразвивающейся беременности, не определены объем и продолжительность прегравидарной подготовки к последующей беременности, а также оценка ее эффективности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе. Решению этих вопросов посвящено данное исследование.

Цель исследования: усовершенствовать прогнозирование и диагностику осложнений ранних сроков беременности у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе для своевременной их коррекции.

Задачи исследования:

¡.Уточнить распространенность неразвивающейся беременности и оценить значение воспалительных процессов в структуре ее причин по данным Волгоградской области.

2.Оценить уровень эндотоксина и провоспалительных цитокинов ИЛ 1, ИЛ 6, TNF в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течение беременности.

3.Разработать комплекс прегравидарной подготовки женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

4.Разработать критерии эффективности прегравидарной подготовки женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

5.Оценить клиническую эффективность прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе на основе анализа особенностей течения и исходов последующей беременности.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании ретроспективного анализа клинических наблюдений за 10 лет определена частота неразвивающейся беременности в Волгоградской области.

Впервые изучены показатели уровня эндотоксина в ранние сроки при физиологическом течение беременности, при развитии угрозы прерывания и в случаях замершей беременности.

Впервые предложено определение уровня эндотоксина в сыворотке крови в качестве маркера осложненного течения беременности и своевременной диагностики замершей беременности.

Оценена значимость уровня эндотоксина в сыворотке крови как показателя эффективности прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

Определена значимость прегравидарной подготовки в течении и исходах беременности у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

Практическая значимость

Доказано увеличение частоты неразвивающейся беременности с 2003 г. по 2011 г. в Волгоградской области с 2,2% до 6,7% в структуре гинекологических заболеваний.

Усовершенствован метод прогнозирования и доклинической диагностики осложнений ранних сроков беременности на основе показателей уровня эндотоксина в сыворотке крови и ранних цитокинов.

Предложено определение уровня эндотоксина в сыворотке крови с целью оценки эффективности прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

Разработанная схема прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе позволила снизить частоту угрозы прерывания беременности в ранние сроки на 21,3%, второй половины беременности - на 40,1%, частоту урогенитальной инфекции во время беременности - на 22,5%, кольпитов - на 10,5%, снижение частоты оперативного родоразрешения в 2 раза и обеспечило рождение детей с более высокой оценкой по шкале Апгар - 8,4±0,39 баллов (7,9±0,49 баллов в группе пациенток без прегравидарной подготовки).

Положения, выносимые на защиту:

1. При развитии осложнений беременности в организме женщины происходят изменения соответствующие начальным проявлениям синдрома системного воспалительного ответа. Наличие эндотоксина в сыворотке крови беременных следует рассматривать как маркер неблагополучия в ранние сроки.

2. Определение уровня эндотоксина в сыворотке крови может служить критерием эффективности прегравидарной подготовки у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

3. Проведение прегравидарной подготовки у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе обеспечивает благоприятное течение последующей беременностью и снижение перинатальной заболеваемости новорожденных.

, Апробация работы.

Основные положения работы были доложены на заседаниях общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: от безопасного аборта и контрацепции - к безопасным родам» ( г.Казань, 17-19 ноября 2010), международного конгресса «Ранние сроки беременности» (26-28 мая 2011г., г.Москва), 4 научно-практического семинара для акушеров-гинекологов «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (3-6 сентября 2011,г. Сочи).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения ФБГУ ВМЦ ФМБА России (г.Волгоград, ул.Ким, 24), гинекологическое отделение КБСМП №7 (г.Волгоград, ул.Казахская,1), гинекологическое отделение ГБСМП им.Фишера (Волгоградская область, г.Волжский, пр.Ленина, 137).

Материалы работы используются в научно-методической работе кафедры акушерства и гинекологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Публикации результатов исследования.

По результатам исследования опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 в изданиях, входящих в перечень рецензируемых журналов ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 137 отечественных и 85 зарубежных источников литературы.

Материалы и методы исследования.

С целью изучения распространенности неразвивающейся беременности был проведен ретроспективный анализ 1656 историй болезней пациенток, находившихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении городской клинической больницы №1 им.С.З. Фишера города Волжского Волгоградской области за период 2003 до 2011 год.

С целью усовершенствования прогнозирования и диагностики осложнений ранних сроков беременности было проведено проспективное клинико-лабораторные обследование 131 пациентки, находившихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении городской клинической больницы №1 им.С.З. Фишера города Волжского Волгоградской области в период с 2008 по 2012 годы. Клиническая часть работы проведена в дизайне рандомизированного контролируемого открытого исследования. Перед началом работы было получено разрешение Регионального Этического комитета.

Критерии включения:

1. беременные женщины при сроке беременности до 12 недель беременности, находившиеся на лечении в гинекологическом отделении с угрозой прерывания беременности.

2. пациентки, поступившие на медицинский аборт по желанию в сроке беременности до 12 недель.

3. беременные женщины, находившиеся на лечении с диагнозом неразвивающаяся беременность в первом триместре беременности.

4. письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1. женщины, обратившие на прерывание беременности при сроке выше 12 недель беременности.

2. женщины с диагнозом неразвивающаяся беременность, которые в последующем не планируют беременность.

3. пациентки, отказавшиеся от участия в исследовании.

Клиническое исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе все обследуемые были разделены на три группы: 52 женщины, поступившие с диагнозом неразвивающаяся беременность, составили основную группу, 38 пациенток, течение беременности у которых протекает на фоне угрозы прерывания беременности в сроках до 12 недель вошли в группу сравнения. Клинически здоровые беременные женщины (41 пациентка), обратившихся к врачу с целью прерывания беременности по желанию в сроке беременности до 12 недель, составили группу контроля.

На втором этапе исследования из 52 пациенток основной группы 6 из дальнейшего исследования выбыли. 29 женщин получали прегравидарную подготовку (основная группа 1), 17 пациенток обратились в женскую консультацию уже с малым сроком беременности, наступившей без прегравидарной подготовки (основная группа 2).

Схема № 1.

Таблица 1.

Объем проведенных исследований

№ Методы исследования Количество

1. Ретроспективный анализ историй болезней 1656

2. Клинические данные: анамнез Объективное исследование 131

3. Ультразвуковое исследование 203

4. Выскабливание полости матки 104

Биохимические методы:

5. - определение общего белка и белковых фракций 110

-мазки на флору из влагалища 137

-бак.посев из влагалища и чувствительность к антибиотикам 25

- определение уровня глюкозы 131

- определение электролитов крови 25

- определение общего анализа крови 170

-определение коагулограммы 131

6. Гистологическое исследование соскоба из полости матки 104

7. Определение содержания эндотоксина в сыворотке крови 131

8. Определение цитокинов ИЛ 1 131

ИЛ 6 131

TNF 131

Использовали в работе гистероскоп операционный с волоконным световодом ГиО ВСРО модель 016м, производитель город Санкт-Петербург 2009 года, номер сертификата 03309.

Гистологическое исследование полученного материала проводилось на базе паталогоанатомического отделения городской клинической больницы Исследование уровня цитокинов проводилось на базе иммунологической лаборатории города Волгограда. Уровень цитокинов ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ФНО-альфа в крови определялся иммуноферментным методом. Использовался набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации ФНО, ИЛ-lb, ИЛ-6 производства закрытое акционерное общество "Вектор-Бест".

Уровень общего эндотоксина определялся в сыворотке крови пациенток методом активированных частиц (МАЧ), разработанным в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (решение Комитета по новым медицинским технологиям МЗ РФ от 24.03.2003) с помощью стандартных наборов. Чувствительность метода - до 14 пг/мл ЛПС E.Coli или Sal. typhi. Специфичность метода составляет 97,6-98,2%.

Статистический анализ: обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета программ STATISTICA for Windows 5.0 Stat-Soft. Описательная статистика и статистический анализ полученных данных проводился в зависимости от типа признака и вида его распределения и включал расчет средних значений и их ошибок с определением достоверности различий по t-критерию Стьюдента. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивали с помощью критерия х2, для малых выборок рассчитывали точный непараметрический критерий Фишера.

Результаты собственных исследований.

Проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о возрастании частоты неразвивающейся беременности в популяции в 3,1 раза за последние 8 лет. Если в 2003 году среди пациенток с замершей беременностью подавляющее большинство (87,2%) были повторнобеременные, то в 2010 году процент первобеременных пациенток возрос до 29,3%, что отражает крайне неблагоприятный репродуктивный потенциал здоровья у молодых женщин.

Результаты гистологического исследования выявили воспалительные изменения у большинства пациенток с неразвивающейся беременностью (76%).

350 т

50-1

го <3- 1Л из 00 СП о тН

о О О о о о о тН г-н

О О о о о о о о о

ГМ о) СМ ГМ ГМ ГМ ГЧ|

Рис.1. Количество пролечившихся больных с неразвивающейся беременностью за период 2003-2011 гг.

Возраст пациенток, включенных в проспективную часть исследования, колебался от 14 до 43 лет и составил в среднем 27 ± 7,7лет. Обращает на себя внимание тот факт, что 6,6% женщин, обратившихся с целью прерывания нежеланной беременности, были первобеременные в возрасте от 14 до 18 лет, а еще 20% женщин этой же группы находились в возрасте от 19 до 22 лет. Анализ социального статуса указывает, что в группах пациенток с угрозой прерывания беременности и с замершей беременностью преобладали служащие (57% и 47% соответственно), что на наш взгляд может подтверждать значимость психоэмоциональной составляющей среди причин осложнений беременности в ранние сроки. Большинство обследованных женщин с

осложненным течением беременности имели различную соматическую патологию. Только у каждой пятой (21,1%) пациентки группы сравнения и у 14,3% женщин основной группы не выявлено экстрагенитальной патологии. Полученные данные о частоте й характере экстрагенитальной патологии у обследованных пациенток указывают, что все беременные с явлениями угрозы прерывания, и особенно с неразвивающейся беременностью имеют высокие показатели инфекционного индекса. Наиболее часто встречался пиелонефрит, который был в контрольной группе 7,3% пациенток, в группе сравнения - у 13%, а в основной - у 20%. Средний возраст начало половой жизни у обследованных пациенток колебался от 13 до 27 лет, при этом самое раннее начало половой жизни зарегистрировано в контрольной группе (от 13 до 21 года, в среднем 17,4 лет ± 1,85). В настоящее время начало половой жизни у молодых женщин не всегда ассоциируется с созданием семьи. Так, в контрольной группе в браке состояло только 56% пациенток, в группе сравнения - в браке 63%. В основной группе в браке состояли 86,5% пациенток. В контрольной группе каждая 10-я пациентка была первобеременной. Подавляющее большинство (80,5%) женщин, обратившихся с целью прерывания нежеланной беременности, уже имели в анамнезе аборты, каждая десятая из них имела осложненный выкидышем анамнез. Среди пациенток с осложненным течением беременности также каждая вторая имела в анамнезе аборты (50% в группе сравнения и 54,3% - в основной) и самопроизвольное прерывание беременности (23,7% в группе сравнения и 25,7% в основной).

Особенно настораживает факт, что 34,2% в группе сравнения и 25,7% в основной группе были первобеременные женщины.

Проведенное исследование свидетельствует, что женщины всех обследованных групп имеют крайне низкую приверженность к использованию контрацепции: не используют средства контрацепции 65,9% пациенток контрольной группы, 89,2% - группы сравнения и 60% - основной группы.

30 (57,1%) пациенток основной группы поступали в стационар с верифицированным диагнозом неразвивающаяся беременность и наличием кровянистых выделений из половых путей, в связи с чем им проводилось опорожнение полости матки в день госпитализации в срочном порядке. Еще 10

пациенток (20%) были направлены в стационар с подтвержденным диагнозом замершей беременности, но без клинических проявлений, опорожнение полости матки им было произведено после предварительной подготовки на следующий день от момента госпитализации. В 10 (20%) случаях пациентки поступали с диагнозом начавшийся самопроизвольный аборт, после проведенного в стационаре обследования выявлена неразвивающаяся беременность и произведено опорожнение полости матки 4 пациенткам (8,6%) через 2 дня от момента госпитализации и 6 пациенткам (11,4%) через 3-5 дней. У 2 пациенток (2,9%), поступивших с диагнозом угрозы прерывания беременности была принята попытка ее сохранения, однако при контрольном УЗИ исследовании диагностирована замершая беременность и было произведено выскабливание матки. Длительность ситуации, при которой погибшее плодное яйцо находилось в полости матки в течение ! недели у 22 пациенток (42,9%), 2 недели у 18 пациенток (34,3%), у 7 человек (14,3%) 3 недели, у 4 человек (8,6%) 4 недели.

14,3

8,6

42,9

34,3

□ Одна неделя Е Две недели ЕЭ Три недели (0 Четыре недели

Рис. 2.Длительность нахождения погибшего плодного яйца в матке при неразвивающейся беременности.

У всех обследованных пациенток проводилось исследование влагалищного мазка на флору. У большинства (52,6%) беременных, поступивших в стационар с угрозой самопроизвольного аборта, выявлены нарушения влагалищной флоры, причем у 34,2% пациенток был диагностирован неспецифический кольпит, а у 18,4% - бактериальный вагиноз. Результаты исследования влагалищной флоры у женщин с неразвивающейся беременностью свидетельствуют о более высоком уровне инфицированности, так нормальные показатели микрофлоры были только у каждой пятой (20%) пациентки. В 57,2% случаев беременность протекала на фоне кольпита, в 22,9% выявлен бактериальный вагиноз.

У пациенток сравниваемых групп проводилось определение уровня эндотоксина в сыворотке крови при поступлении в гинекологическое отделение. У пациенток контрольной и основной групп исследование проводилось до опорожнения полости матки, у женщин с угрозой прерывания беременности - до начала лечения.

У большинства (65,8%) пациенток контрольной группы эндотоксин в сыворотке крови не определялся, у каждой третьей (34,2%) он определялся на минимальном уровне. Мы считаем, что это может быть объяснено недостаточно полным обследованием женщин, которые идут на медицинский аборт, и именно эти пациентки составляют группу высокого риска на развитие послеабортных инфекционных осложнений в виде эндометритов.

У большинства (71%) женщин из группы сравнения в сыворотке крови обнаружен эндотоксин, причем у 3 человек (8%) в концентрации соответствующей ЗСА. У этих пациенток в анамнезе было наибольшее количество абортов (3- 5), у 2 женщин (8,3%) в анамнезе было по 3 самопроизвольных выкидыша до наступления настоящей беременности.

Обследование пациенток с неразвивающейся беременностью свидетельствует о наличии эндотоксина в разных концентрациях у всех пациенток основной группы, причем у каждой десятой (9,6%) в концентрации ЗСА.

Таблица № 2.

Уровень эндотоксина в сыворотке крови

обследованных пациенток._

Концентрация эндотоксина Контрольная группа N=41 Группа сравнения N=38 Основная группа N=52

1СА 27 65,8% 11 29% 0 0

2 CA 14 34,2% 24 63% 47 . 90,4%

ЗСА 0 0 3 8% 5 9,6%

У обследованных пациенток проводилось определение провоспалитель-ных цитокинов IL-1, IL-6 и TNF в сыворотке крови при поступлении в гинекологическое отделение: у пациенток контрольной и основной групп - до опорожнения полости матки, у женщин с угрозой прерывания беременности - до начала лечения.

Таблица № 3.

Показатели уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови обследованных родильниц.

Показатель Пациентки из контрольной группы Пациентки из группы сравнений Пациентки из основной группы

N=41 :.■ N=38 N=52

ИЛ-1Ь 0,823 ± 0,02 0,824 ± 0,02 0,832 + 0,02

Пг/мл р<0,01 р<0,01 р < 0,01

ИЛ-б 3,181 ± 0,7 2,574±0,41 1,663 ± 0,2

Пг/мл р < 0,03 р < 0,02 р < 0,02

TNF 2,765 ± 0,2 3, 456 ± 0,28 3,899 + 0,63

Пг/мл р < 0,02 р < 0,02 р < 0,02

Проведенное исследование выявило высокий уровень ИЛ 1 но сравнению с показателями клинически здоровых небеременных женщин. Достоверные изменения выявлены в показателях уровня TNF, который достоверно отличался от такового у клинически здоровых беременных пациенток Наиболее выраженные изменения выявлены в уровне ИЛ-6, который снизился в 1,9 раза и составил 1,663 ± 0,2 пг/мл. Следует отметить, что именно ИЛ подавляет избыточную продукцию ИЛ-1 и ФНО-а, что может иметь место при длительной персистенции инфекционного агента.

Полученные при исследовании уровня эндотоксина и провоспа-лительных цитокинов данные позволяют расширить представление об изменениях, происходящих в организме женщины при физиологическом течение беременности, развитии осложнений в виде угрозы ее прерывания и неразвивающейся беременности. Становится очевидным вовлечение в патогенез рассматриваемой патологии всех регулирующих структур, в том числе и цитокиновой системы. Проведенные исследования свидетельствуют, что между физиологически протекающей беременностью и патологическим процессом существует тонкая грань. Реализация патологии происходит при декомпенсации регулирующих воспалительный ответ систем.

Всем пациенткам основной группы после опорожнения матки проводилась профилактика инфекционных осложнений и перед выпиской из стационара были даны рекомендации по подготовке к последующей беременности. В течение 6 месяцев после опорожнения матки в связи с замершей беременностью всем пациенткам назначалась гормональная комбинированная контрацепция низкодозированными оральными контрацептивами. Затем проводилось клиническое обследования с целью оценки влагалищной флоры и исключения урогенитальной инфекции. При обнаружении изменений воспалительного характера проводилась идентификация возбудителей с последующей этиотропной терапией.

Самым сложным вопросом в настоящее время является оценка эффективности проведенной прегравидарной подготовки. Большинство исследователей считают целесообразным проведение пайпель-биопсии с целью оценки состояния эндометрия. Однако, любое внутриматочное вмешательство является фактором риска хронического эндометрита.

Полученные ранее данные позволили нам использовать определение уровня эндотоксина в сыворотке крови как маркера отсутствия воспалительной реакции. Только при отсутствии эндотоксина в крови приступали к подготовке эндометрия к беременности. Проводилось УЗ исследование с целью оценки высоты эндометрия в «окно имплантации» и доплерометрия для изучения особенностей кровоснабжения эндометрия. Каждой пациентке в зависимости от полученных данных составлялась индивидуальная схема прегравидарной подготовки. При низком уровне эндометрия (менее 9мм) назначался фемостон 2/10 на 3 месяца с добавлением в третий месяц дюфастона по 10 мг во вторую фазу. При выявлении нарушений при доплерометрии в комплекс подготовки включался актовегин. Всем пациенткам в комплекс прегравидарной подготовки был включен дибикор как препарат метаболического и иммунокорриги-рующего действия.

Разработанная схема прегравидарной подготовки была рекомендована всем пациенткам основной группы и проведена 29 пациенткам данной группы. Беременность наступила в среднем через 10 месяцев. 17 пациенток основной группы не выполнили данные рекомендации и обратились к врачу с уже наступившей последующей беременностью в сроках 4-10 месяцев после опорожнения матки. 6 пациенток выбыли из исследования.

Анализ течения беременности и родов у пациенток с замершей беременностью в анамнезе свидетельствует о высоком проценте вынашивания беременности и своевременных родов (82,3%) даже при отсутствии прегравидарной подготовки. Однако, анализ особенностей течения беременности и родоразрешения указывают на большое количество осложнений у данной группы пациенток: 76,5% пациенток в ранние сроки беременности находились на стационарном лечение по поводу угрозы прерывания беременности, у каждой третьей (29,4%) была угроза преждевременных родов. Поздний гестоз осложнил течение беременности у 23,5% пациенток, анемия была выявлена у 29,4%. У одной пациентки беременность наступила и протекала на фоне кисты яичника. Обращает на себя внимание факт высокого уровня инфицированности беременных без

прегравидарной подготовки: у каждой третьей (29,4%) выявлена урогенитальная инфекция, у 41,2% во время беременности было ОРЗ, часто неоднократно, обострение хронического пиелонефрита у 23,4%, в 17,6% случаев диагностировался неспецифический кольпит. Осложненное течение беременности у подавляющего большинства пациенток отразилось на методе родоразрешения - в 41,2% случае было выполнено кесарево сечение.

Самый главный критерий исхода беременности и родов — показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Случаев перинатальной смертности в проведенном исследовании не было. Однако, в большинстве случаев (64,7%) выявлено внутриутробное инфицирование плода. У каждого третьего ребенка (29,4) диагностировано перинатальное поражение ЦНС. Неонатальная желтуха зафиксирована у 17,6 % новорожденных, внутриутробная пневмония - у 5,9%. Кроме того, один ребенок (5,9%) родился с гипотрофией и у одного новорожденного выявлен внутриутробный порок развития плода (5,9%). Средняя масса новорожденных составила 3.540±55,2 г. Средний рост новорожденных был 52,8±0,24 см. Оценка по шкале Ангар составила в среднем 7,9±0,49 балла. У женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе, получавших прегравидарную подготовку своевременные роды имели место в 89,7% случаев, 10,3% роды были преждевременными. При этом, достоверно реже диагностировались угроза прерывания беременности, наличие генитальной инфекции. Сопоставимы были показатели анемии и пиелонефрита. Оперативное родоразрешение наблюдалось в два раза реже (20,6%).

Анализ данных у пациенток, которым была проведена прегравидарная подготовка, свидетельствует о более благоприятном течение и исходах беременности. Средняя масса плода составила 3298±627,0 граммов, средний рост 52±3,3 см. Средняя оценка по шкале Апгар 8,4±0,39 баллов.

Таким образом, проведенные исследования убедительно доказывают необходимость тщательного обследования женщин, планирующих беременность с особым акцентом на пациенток с осложненным акушерским анамнезом.

Выводы:

1. Результаты проведенного ретроспективного анализа свидетельствуют о прогрессивно возрастающей частоте встречаемости неразвивающейся беременности в популяции: за 8 лет выявлено увеличение в 3,1 раза (2003г. - 2,2% в структуре гинекологических заболеваний, требующих стационарного лечения, 2011 - 6,7%). Отмечено возрастание частоты неразвивающейся беременности у первобеременных женщин (2003г. -21,5%, 2010 - 29,1%). Результаты гистологического исследования указывают на воспалительные изменения у большинства (76%) пациенток с неразвивающейся беременностью.

2. Более чем у половины пациенток (57,1%) диагностика замершей беременности была запоздалой. У 34,3% пациенток несоответствие плодного яйца предполагаемым срокам беременности составило 2 недели, у 14,3% - 3 недели, у 8,6% - 4 недели.

3. Неразвивающаяся беременность сопровождается достоверным изменением уровня ранних цитокинов: увеличение TNF до 3,899±0,63 пг/мл, что на 1,134 пг/мл выше уровня клинически здоровой беременной, ИЛ 1 до 0,832 ± 0,02 пг/мл. Наиболее выраженные изменения выявлены в уровне ИЛ-6, который снизился в 1,9 раза и составил 1,663 ± 0,2 пг/мл.

4. У большинства (65,8%) клинически здоровых беременных эндотоксин в сыворотке крови не определялся, у каждой третьей (34,2%) он был выявлен на минимальном уровне. При неразвивающейся беременности наличии эндотоксина в разных концентрациях было выявлено у всех пациенток, причем у каждой десятой (9,6%) в концентрации до 125 пг/мл (ЗСА).

5. Проведение прегравидарной подготовки позволяет снизить частоту угрозы прерывания беременности в ранние сроки на 21,3%, второй половины беременности на 40,1%, частоту урогенитальной инфекции

во время беременности на 22,5%, кольпитов на 10,5%. Более благоприятное течение беременности обеспечило рождение детей с более высокой оценкой по шкале Апгар - 8,4±0,39 баллов (7,9±0,49 баллов в группе нациенток без прегравидарной подготовки).

6. Определение уровня эндотоксина в сыворотке крови является объективным показателем эффективности прегравидарной подготовки, что подтверждает благоприятное течение и исходы беременности у пациенток основной группы.

Практические рекомендации.

1. Всем пациенткам с неразвивающейся беременностью после опорожнения матки показано проведение профилактической противовоспалительной терапии (курс цефалоспоринов, сафоцид).

2. С целью реабилитации в течение 6-8 месяцев целесообразно назначение комбинированных оральных микро- или низкодозированных контрацептивов.

3. При планировании последующей беременности необходимо провести обследование с целью исключения урогенитальной инфекции, при ее выявлении назначение курса этиотропной противовоспалительной терапии.

4. Оценки эффективности противовоспалительной терапии у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе проводится на основании клинико-лабораторных показателей и определения уровня эндотоксина в сыворотке крови. Только при отсутствии эндотоксина в сыворотке крови приступают к подготовке эндометрия.

5. Для оценки уровня и состояния эндометрия в окно имплантации проводится УЗИ с допплерометрией. По результатам исследования каждой пациентке составляется индивидуальная схема прегравидарной подготовки. При низком уровне эндометрия (менее 9мм) назначался фемостон 2/10 на 3 месяца с добавлением в третий месяц дюфастона по 10 мг во вторую фазу. При выявлении нарушений при допплерометрии в комплекс подготовки включается актовегин.

6. Всем пациенткам с неразвивающейся беременностью в анамнезе с целью улучшения рецептивности эндометрия рекомендуется включение в комплекс прегравидарной подготовки препарат дибикор, обладающий метаболическим и иммуномодулирующим эффектами. Дибикор назначается по 0,5г 2 раза в день 10 дней.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Кузнецова O.A. Неразвивающаяся беременность: как избежать потерь в будущем? /Селихова М.С., Вдовин C.B., Дмитриенко Г.В. // Доктор.ру, 2012, №7 (75), с.22-25.

2. Кузнецова O.A. Роль эндотоксемии и механизмов врожденного иммунитета в патогенезе неразвивающейся беременности./ Селихова iM.C., Вдовин C.B., Дмитриенко Г.В. //Вестник ВолГМУ, 2012 год, №1, с.15-18.

3. Кузнецова O.A. Неразвивающаяся беременность и врожденный иммунит. /Селихова М.С., Бурова H.A., Шатилова Н.В., Дмитриенко Г.В. // Вестник РУДН, 2012, №5, с.237-242.

4. Кузнецова O.A. Особенности течения беременности и родов у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе./ Селихова М.С., Дмитриенко Г.В., Вдовин C.B. // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012, № 5, том 12, с.64-67.

5. КузнецоваО.А. Роль энтотоксемии в патогенезе неразвивающейся беременности. / Селихова М.С.,, Дмитриенко Г.А., Углова Н.Д.//Сборник научных работ ВолгГМУ, Волгоград, 2010, с. 108.

6. КузнецоваО.А. К вопросу о растрастраненности неразвивающейся беременности./ Дмитриенко ТАЛ Сборник научных работ ВолгГМУ Волгоград, 2010, с.66.

7. Кузнецова O.A. Профилактика инфекционных осложнений у пациенток после гистероскопии. / Селихова М.С., Бурова H.A., Белан Э.Б., Дмитриенко Г.А. // Лекарственный вестник, Волгоград, 2012, № 8(48),том 6, с.40-44

Кузнецова

Оксана Александровна

Значение эндотоксина в прогнозировании осложнений ранних сроков беременности у женщин с синдромом потери плода.

14.01.01 Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.03.2013 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Печать DUPLO-21S. Усл.п.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 279. Индивидуальный предприниматель Евсеев JI. А., 404130, г. Волжский, ул. 19 Партсъезда, 13