Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Акушерские и перинатальные исходы у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе

на правах рукописи

Капанадзе Дареджаи Левановна

АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У БЕРЕМЕННЫХ С МУЛЬТИГЕННЫМИ И ПРИОБРЕТЕННЫМИ ФОРМАМИ ТРОМБОФИЛИИ И СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА В АНАМНЕЗЕ

14.0^01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 АПР 2015

Москва - 2015

005567423

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

член.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Макацария Александр Давидович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Серов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Ведущая организация:

ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии"

Защита диссертации состоится «С$» ^ил2015г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.03 в Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49 и на сайте Первый МГМУ имени И.М. Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан «_»_2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Шулутко Александр Михаилович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем, на решение которой направлены усилия ведущих ученых. Согласно определению ВОЗ, ПНБ принято считать наличие в анамнезе женщин трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22недель.

ПНБ - мультифакторное, нередко генетически детерминированное заболевание; среди его причин - эндокринные нарушения (наиболее часто -недостаточность лютеиновой фазы и гиперандрогения), инфекционные заболевания (в основном хронические персистирующие инфекции), иммунные и тромбофилические нарушения, пороки развития матки (Серов В.Н., 2001; Коваленко В.Л. и др., 2008; Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др., 2008; Милованов А.П. и др., 2008; Радзинский В.Е. и др., 2009).

Понятие невынашивание беременности за последние годы расширилось, которое определяется как синдром потери плода, которое включает:

- Один или более самопроизвольных выкидышей при сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность).

- Мертворождение.

- Неонатальиую смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелой преэклампсии и плацентарной недостаточности.

- Три и более самопроизвольных выкидыша иа преэмбриоиической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

В последние годы значительное внимание уделяется изучению тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии, которые длительное время могут оставаться скрытыми и проявляться в условиях характерной для беременности гиперкоагуляции и активации процессов системного воспаления в форме акушерских и тромботических осложнений [Серов В.Н.., 2010, Макацария А.Д. и соавт. 2009, Pabinger I. etal., 2009]. Эта проблема приобретает актуальность еще и в связи с очень высокой частотой генетических и приобретенных форм тромбофилии в общей популяции, которая по современным данным достигает 15-20% [Henke P.K. etal., 2010, DeStefano V. etal., 2006]. Тромбофилия

может способствовать формированию нарушений в системе мать-плацента-плод, что сопровождается нарушением перфузии плаценты, ухудшением маточно-плацентарного кровообращения и внутриутробного состояния плода, предопределяя перинатальную заболеваемость и смертность [Макацария и соавт., 2007; Robertson L. etal., 2006]. Результаты применениея антикоагулянтов у женщин с наследственной и генетической формой тромбофилии являются обнадеживающими. (SultanQaboosUnivMed J.Feb 2014;14(1)).

С внедрением в акушерскую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений. Тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска не только синдрома потери плода, но и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, синдрома внутриутробной задержки развития плода, а также высокого риска сердечнососудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии. При этом чрезвычайно важным оказался дифференцированный подход к применению противотромботических препаратов в зависимости от формы тромбофилии (А.Д. Макацария, 1999; BBerner, 2000).

С целью антикоагуляции у беременных в последние годы применяются низкомолекулярные гепарины. В отличие от нефракционированного гепарина, для низкомолекулярного гепарина практически не характерны такие осложнения как кровотечения, остеопороз и гепарин - индуцированная тромбоцитопения. При лечении низкомолекулярными гепаринами важны и прочие их эффекты: противовоспалительный, антиагрегантный.

Цель исследования: изучение акушерских и перинатальных исходов у беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр генетических и приобретенных форм тромбофилии у беременных с

синдромом потери плода в анамнезе.

2. Изучить акушерские и перинатальные исходы у пациенток с мультигенными и

приобретенными формами тромбофилии и с синдромом потери плода в анамнезе.

3. Изучить спектр акушерских осложнений у пациенток с мультигенными и

приобретенными формами тромбофилии.

4. Изучить спектр тромбогеморрагических осложнений у пациенток с мультигенными и

приобретенными формами тромбофилии.

5. Изучить особенности течения беременности, внутриутробного развития плода у

беременных с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и с

синдромом потери плода в анамнезе, на фоне проводимой

антикоагулянтной, антиоксидантной, антиагрегантной и витаминной терапии.

Научная новизна работы:

Впервые в отечественной практике был осуществлен анализ акушерских и перинатальных исходов у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилий и с синдромом потери плода в анамнезе. Был проанализирован спектр приобретенных и генетических форм тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе. Также в работе был проведен анализ особенностей течения беременности, внутриутробного развития плода у беременных с приобретенными и генетическими формами тромбофилии и с синдромом потери плода в анамнезе, получающих антикоагулянтную, антиоксидантную, антиагрегантную и витаминную терапию.

Практическая значимость:

Проведенное исследование показало важность определения выявления скрытых генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза, их роль в генезе разнообразных осложнений беременности. Диссертационная работа представляет особый интерес, учитывая, что не так много данных мировой литературы по течению беременности и ведению таких беременных. Данное исследование позволяет сделать вывод о значении тромбофилии для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациентки с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии в отсутствии патогенетической профилактики и лечения представляют группу высокого риска неблагоприятных акушерских и перинатальных осложнений и исходов.

2. Пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и первобеременным с отягощенным семейным тромботическим анамнезом показан скрининг на скрытую тромбофилию (антифосфолипидный синдром и генетическую тромбофилию) с целью оценки риска осложнений и неблагоприятного исхода беременности.

3. Раннее применение низкомолекулярного гепарина, антиагрегантов и витаминов наряду с антиоксидантами у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и осложнениями беременности, патогенетически связанными с нарушениями гемостаза тромботического характера, значительно улучшает течение беременности, акушерские и перинатальные исходы.

Апробация диссертационного материала.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова «21 » ноября 2013 г. (Протокол № _5_). Диссертация рекомендована к защите.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, статистической обработке, анализе и обобщении полученных данных. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоритической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автор принимал участие в осмотре и ведении беременности каждой пациентки, в постановке диагноза и последующем наблюдений в послеродовом периоде.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствует области исследования специальности, конкретно - пункту 9, утвержденного Постановлением Правительства РФ от 24 сентября 2013 №842, по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной практической работе родильного дома № 4 Юго-Западного округа г. Москвы, Родильного дома №32 Центрачьного округа г. Москвы, «Медицинского Женского Центра» г. Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и семинарских занятиях для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Публикации:

По представленной работе опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками. Библиографический указатель включает 114 источников литературы, из которых 18 - отечественных и 96 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач нами были обследованы 144 женщины. Из них: 49 женщин с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией (генетическими и приобретенными формами) - I группа; 30 женщин с диагностированной генетической формой тромбофилией (наличие мутации Лейдена и/или мутации протромбина) без синдрома потери плода - II группа; 65 соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности - контрольная группа; 65 детей, рожденных у пациенток I и II группы; 65 здоровых детей.

Отягощенный акушерский анамнез у пациенток I и II группы включал такие неблагоприятные исходы беременности как: ранние преэмбрионические потери (3%); неразвивающуюся беременность (23,5%); самопроизвольные выкидыши (32%); антенатальную гибель плода (АГП) в анамнезе (11%); анэмбрионемию (9%). Помимо вышеуказанных осложнений, в акушерском анамнезе у этих пациенток были:

- тяжелые формы преэклампсии (9%); экстренное кесарево сечение (12%); преждевременные роды (4,5%); ПОНРП (1%); неонатальная смерть плода (1%).

Клиническими критериями для постановки диагноза синдрома потери плода служили:

- Один или более самопроизвольных выкидышей при сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность).

- Мертворождение.

- Неонатапьная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза и плацентарной недостаточности.

- Три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания.

Наиболее частой гинекологической патологией у обследованных пациенток были хронические инфекционные и вирусные заболевания мочеполовой системы (22%); на втором месте оказалась внематочная беременность (около 15%).(рис.1)

Рисунок 1

Гинекологический анамнез у исследуемых пациенток п=79

И

Г ^

^ ^ «Г

¿р' Л^

? Ж У

* ж *■

#

Наиболее частым осложнением беременности в проспективной группе была угроза выкидыша, она составила около 53%; истмико-цервикальная недостаточность, синдром задержки роста плода I степени, нарушения маточно-плацентарного кровотока 1а степени и низкая плацентация разделяли второе место среди осложнений и составляли по 17%. У

12% обследованных пациенток имели место такие осложнения, как угроза преждевременных родов и анемия. В 7% случаев отмечалось варикозное расширение вен нижних конечностей, токсикоз средней степени тяжести и высокие риски по скринингу. Врожденные пороки развития и преэклампсия средней степени тяжести выявились у 2% пациенток. Многоводие, воспалительные процессы мочеполовой системы и бактериурия отмечались у 3% беременных (рис. 2).

Рисунок 2

Осложнения в проспективной группе п=65

многоводие риск ГСД бактериоурия токсикоз средней степени восполение моче-половой системы низкая плацентация варикоз ниж.конечностей высокие риски по скринингу анемия угроза выкидыша врожденные пороки угроза прежлевремееных родов СЗРП, ФПН ГЕСТОЗ ИЦН

К—

N

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Из всех исследуемых пациенток у 12% был отягощенный тромботический анамнез, у 80% - отягощенный акушерский анамнез, у 5 % - сочетание отягощенного тромботического и акушерского анамнеза

Обследование пациенток проводилось с использованием клинико-лабораторных (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, исследование параметров системы гемостаза) и инструментальных (УЗИ, допплерография, КТГ в динамике) методов.

Исследование системы гемостаза включало общеоценочные тесты: определение концентрации фибриногена по методу Оаизв; активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); тромбоэластографию крови (ТЭГ) на приборе

тромбоэластографе; определение маркеров тромбофилии: комплексов тромбин-антитромбин (TAT) и фрагментов протромбина F1+2 с помощью набора Enzynost-TAT и Fl+2 (Boehringwerke, Germany) иммунноферментным способом на спектрофотометре Boenrin ELISA - Photometr, Д-димера количественным иммуноферментным (ELISA) методом. Оценка тромбоцитарного звена гемостаза осуществлялась с помощью изучения агрегационной активности тромбоцитов на приборе агрегометре Solar (Белоруссия) по методу Born с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью индукторов агрегации (раствора аденозиндифосфата (АДФ); адреналина 1х10"4М, ристомицина1,5 г/л). Контроль количества тромбоцитов в периферической крови производили на автоматическом счетчике «Trombocounter» (France).

Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа: скрининг-тесты, коррекционную и подтверждающую пробы.

Концентрации АФА (IgA, IgG, IgM) определялись иммуноферментным методом (Orgenteg АРА, AT к ß2Gpla, Pt, аннексинуУ). Средние титры - 15-40 GPlU/ml; высокие - > 40.

Выявление генетической тромбофилии включало ПЦР-диагностику мутации: FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR С677Т, полиморфизмов: 675 4G/5G в гене PAI-1, 163G/T в гене А-субъединицы фактора XIII, I/D в гене t-PA, в гене XII фактора (фактора Хагемана) 46С/Т, -455G/A в гене фибриногена, 807С/Т в гене гликопротеина Gpla тромбоцитов, 1565Т/С в гене гликопротеина GpIIIa тромбоцитов, 434С/Т (НРА-2А/2В) в гене гликопротеина Gplba, 1166 А/С в гене рецептора ангиотензина II 1-го типа (ATGR1), I/D в гене АПФ, 704Т/С в гене ангиотензиногена, -31 Т/С в гене интерлейкина lb (ИЛ-lb), -308G/A в гене фактора некроза опухолей альфа (TNF-альфа), 5032C/G в гене CD46, полиморфизм -174G/C в гене ИЛ-6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Потери плода в анамнезе у пациенток с синдромом потери плода были на разных сроках беременности: 69% пациенток имели ранние потери; 18% - поздние потери, 13% пациенток имели как ранние, так поздние потери (рисЗ).

Рисунок 3

Сроки потерь в 1 группе п=49

ранние

поздние

ранние и поздные

Формы тромбофилии, которые были выявлены у пациенток 1-ой группы, вклгочапи(рис.4): 12% - наличие только мутации FV Leiden

20 %- наличие мутации FV Leiden с полиморфизмами других генов ( сочетанные формы) 8% - наличие АФС и мультигенной тромбофилии ( АФС +мультигенная тромбофилия) -3% - наличие только АФС -8% - наличие только мутации протромбина

-9%- наличие мутации протромбина с полиморфизмами других генов

-3%- наличие гипергомоцистеинемии и мультигенной тромбофилии 2%- наличие АФС и гипергомоцистеинемии

9% - наличие АФС, гипергомоцистеинемии и мультигенной тромбофилии -27% - мультигенная тромбофилия

2% - наличие провоспалительных цитокинов и полиморфизма других генов -3% - сочетание мутации FV Leiden и мутации протромбина

Рисунок 4

Из 46 женщин, у которых не было мутации Лейдена, синдром потери плода был у 6, а из 19 женщин с мутацией Лейдена - синдром потери плода был у 10. Из 11 женщин с сочетанной формой тромбофилии (АФС + мультигенная тромбофилия) синдром потери плода был у всех 11 пациенток.

Из 46 женщин без мультигенной формы тромбофилии синдром потери плода был у 30 женщин. У 19 женщин с мультигенными формами тромбофилии синдром потери плода был у всех 19 пациенток.

Самым частым осложнением в акушерском анамнезе у пациенток I группы был самопроизвольный выкидыш. Его распространенность составила около 38%. У 30% женщин в анамезе была неразвивающаяся беременность; в 13% случаев встречалась АГП; 11% - анэмбриония; в 10% случаев в анамнезе у пациенток имела преэклампсия тяжелой степени; в 5% - преждевременные роды, столько же составили преэмбрионические потери и интранатальная гибель плода; 1% - ПОНРП. Следует отметить, что плановое кесарево сечение в анамнезе было только у 1% пациенток, а у 11% женщин имело место экстренное кесарево сечение.

У 2% пациенток-в анамнезе имели место тромботические осложнения.

У 41% пациенток был отягощен (рис. 5) семейный тромбогеморрагический анамнез (ишемическая болезнь сердца и, как следствие, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения и инсульты, тромбозы сосудов нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии в анамнезе у близких родственников).

Рисунок 5

Семейный тромбо-геморрагический анамнез в 1 группе(п=49)

■ нет ■ есть

У пациенток II- ой группы наблюдались только ранние потери на сроке 5-7 недель беременности.

Генетические формы тромбофилии, которые были выявлены у пациенток этой группы, включали (рис. 6):

- мутацию протромбина (29 %);

- мутацию FV Leiden (64%);

- сочетание мутаций FV Leiden и протромбина (7%).

Рисунок 6

Частота мутации протромбина и сочетаниия мутации Лейдена и протромбина во II группе (п=30) ПЛО/

80% 70% -

60% 50% -40% 30% 20% 10% 0% -

__

■¡н

нет протромбин лейд/протр

Анализ акушерского анамнеза во II группе показал: 11% пациенток имели 1 неразвивающийся беременность на сроке 5-6 недель беременности; 6% - 1 самопроизвольный выкидыш на ранних сроках; 6% - неонатапьную гибель плода; 6% -преэклампсию тяжелой степени; 11% - экстренное родоразрешение путем кесарева сечения; 6% - преждевременные роды.

В данной группе у всех пациенток был отягощенный тромботический и/или акушерский анамнез:

- тромбозы сосудов нижних конечностей во время беременности и послеродовом периоде;

- тромбоэмболии легочной артерии в послеродовом периоде;

- тромбозы сосудов головного мозга на фоне приема заместительной гормональной контрацепции;

- первичное бесплодие неясного генеза.

Тромботический анамнез имел место у 43,7% пациенток II группы (рис. 7). Он включал:

- тромбоз сосудов нижних конечностей (у 18,8% пациенток);

- тромбоз сосудов нижних конечностей и ТЭЛА (у 12,5%);

- ТЭЛА (у 6,3%);

- тромбоз синусов головного мозга и венозный тромбоз нижних конечностей (у

6,3%).

У 12,5% пациенток был отягощенным семейный тромбогеморрагический анамнез

Рисунок 7

Тромботический анамнез во II группе

6.3%

■ не отягощена

18,8%

6,3%

56,3% ■ тр нижн конечн

■ тэла

■ ТЭЛА + тромбоз нижн конечн

Из 79 исследуемых пациенток 65 пациенток мы наблюдали на протяжении всей беременности. Из них 49 пациенток были из I группы и 16 пациенток из II группы. На этапе подготовки к беременности пациенткам назначалась витаминотерапия. Поддерживающая витаминотерапия включала фолиевую кислоту (не менее 1 г в сутки), антиоксидантную терапию ( трансверол), полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3). Пациентки с мутацией МТНРЯ и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (не менее 4 мг в сутки), а также витамины группы В - В6 и В12 внутримышечно 10-15 дней, с дальнейшим переходом на таблетированные формы витаминов группы В в течении 1 месяца. Пациенткам с диагностированной формой антифосфолипидного синдрома и полиморфизмами тромбоцитарных рецепторов мы назначали мини-дозы аспирина - 75 мг в сутки. При высоких титрах антифосфолипидных антител или кофакторов антифосфолипидных антител проводилась терапия внутривенным введением человеческого иммуноглобулина по 50 мл в сутки 3 раза через день. На этапе подготовки к беременности при выявлении прогестероновой недостаточности пациенткам назначался микронизированный прогестеро по 100 мг 2 раза в сутки течение 10 дней во II фазе менструального цикла. С наступлением беременности доза прогестерона увеличивалась до 400-600 мг в сутки и продолжалась до 24-25 недель беременности. При наличии угрозы выкидыша, терапия микронизированным прогестероном продолжалась до 35 недели беременности. Микронизированный прогестерон получали все пациентки с антифосфолипидным синдромом, как на этапе подготовки к беременности, так и в течении беременности, в связи с наличием анти-ХГЧ эффекта антифосфолипидных антител.

С наступлением беременности пациенткам к проводимой терапии добавлялся низкомолекулярный гепарин в профилактической дозеЛеред назначением низкомолекулярного гепарина проводилось УЗИ с целью исключения внематочной локализации плодного яйца и участков отслойки хориона и контроль уровня маркеров тромбофилии - Д-димера, РКМФ, оценка агрегационной активности тромбоцитов, тромбоэластограмма, глобальный тест оценки функции протеина С («парус» -тест). Последнее было необходимо для оценки исходного уровня тяжести тромбофилии, прогнозирования последствий, выбора адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта и, в дальнейшем, контроля эффективности и безопасности применения данных препаратов. Оценка состояния системы гемостаза после назначения терапии проводилась через 5 дней после первой инъекции. Это было важно в связи с тем, что среди пациенток были беременные с тромботическими осложнениями в анамнезе, которые раннее получали

нефракционированный гепарин. Проводился подсчет количества тромбоцитов на 5 и 10 сутки от начала терапии. Следует отметить, что не было ни одного случая развития гепарининдуцированнои тромбоцитопении.

В дальнейшем и до конца беременности контроль системы гемостаза осуществлялся каждые 2-3 недели. В связи с гиперкоагуляционныи скачком, характерным для 21-22 недели беременности, контроль гемостаза и маркеров тромбофилии в этом сроке проводился у всех пациенток. В зависимости от результатов исследования системы гемостаза и эффективности терапии низкомолекулярным гепарином, доза препарата корректировалась с увеличением срока беременности. Всем пациенткам с синдромом потери плода в анамнезе и тромбофилией, с 28 недель беременности проводился контроль кровотока в маточно-плацентарных сосудах каждые 2 недели. Пациенткам с антенатальной гибелью плода, фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе контроль кровотока в системе мать-плацента-плод проводилась с 24 недель беременности каждые 2 недели. Всем пациенткам с 32 недель беременности каждые 10 дней проводилась кардиотокография плода.

Среди осложнений, которые встречались у исследуемых пациенток, у 42% имела место угроза выкидыша на ранних сроках, что совпадало с повышением уровней молекулярных маркеров тромбофилии. Низкомолекулярный гепарин в таких случаях временно отменялся (из-за наличия кровяных выделений из половых путей и признаков отслойки ворсин хориона по данным УЗИ). Назначалась терапия, направленная па снижение тонуса матки и организацию участков отслойки (спазмолитики, увеличение дозы прогестерона, этамзилат, препараты магния). После организации участков отслойки противотромботическая терапия низкомолекулярным гепарином возобновлялась.

В 18% случаев среди осложнений имели место нарушения маточно-плацентарного кровотока la-Ib степени и синдром задержки внутриутробного роста плода I степени. Следует отметить, что данное осложнение наблюдалось у пациенток, обратившихся в нашу клинику в конце I триместра, во II и III триместре беременности. После назначения противотромботической терапии этим пациенткам отмечалась положительная динамика.

В послеродовом периоде все пациентки получали низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе в течение 6 недель. Пациентки с тромбозами в анамнезе переходили на таблетированные формы антикоагулянтов непрямого действия ( варфарин)

с целевыми значениями MHO 2,5-3,5. Ни в одном случае, ни в раннем, ни в позднем послеродовом периоде, эпизодов тромбозов не было.

Таким образом, раннее применение низкомолекулярного гепарина и витаминов наряду с антиоксидантами у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии и осложнениями беременности, патогенетически связанными с нарушениями гемостаза тромботического характера, значительно улучшает течение и исходы беременности. Пациентки с синдромом потери плода в анамнезе, а также первобеременные с отягощенным семейным тромботическим анамнезом должны подвергатся скринингу на скрытую тромбофилию (антифосфолипидный синдром и генетическая тромбофилия) с целью оценки риска осложнений и неблагоприятного исхода беременности и проведения своевременной профилактики возможных осложнений, влияющих на исход беременности.

Из 79 исследуемых пациенток, 63,1% обратились в нашу клинику на этапе подготовки к беременности, 18,5% - в I триместре, 6,2% - во II триместре, 6,2% - в III триместре беременности. Всем пациенткам проводилась патогенетическая терапия, направленная на профилактику повторных потерь плода.

Из 65 беременностей 25 завершились самопроизвольными родами в срок, без осложнений, в 30 случаях выполнено плановое кесарево сечение без осложнений, у 8 женщин произошли преждевременные роды после 34 недель беременности; у 2 -самопроизвольный поздний выкидыш. В результате у 65 женщин родилось 64 живых ребенка; в 1 случае самопроизвольного позднего выкидыша имело место мертворождение.

Таким образом, акушерские исходы, которые мы получили у исследуемых пациенток, были следующими (рис. 8):

- самопроизвольные роды в срок, без осложнений - 38%;

- плановое кесарево сечение без осложнений - 40%;

- преждевременные роды после 34 недель беременности - 10%;

- самопроизвольный поздний выкидыш - 2%;

Перинатальные исходы у исследуемых пациенток:

- живые дети - 99%;

- мертворождение - 1%.

Акушерские исходы II -ой группы пациенток включали:

Из 16 беременностей 14 завершилось плановым кесаревым сечением на сроке беременности 38-39 недель и 2 самопроизвольными роды.

Оценка по шкале Апгар составила: 8/9 баллов у 10 детей, 7/7 баллов - у 4 детей и 68 баллов - у 2 детей.

Рисунок 8

ВЫВОДЫ:

1. Мультигенные, приобретенные и сочетанные формы тромбофилии у беременных в отсутствии патогенетической профилактики обуславливают неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы, а также риск тромботических осложнений.

2. Спектр тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода представлен: мультигенными формами (27%); мутацией Лейдена изолированно (12%) и в сочетании с полиморфизмами других генов (20%); мутацией протромбина изолированно (8%), в сочетании с мутацией Лейдена (3%) и полиморфизмами других генов (9%); АФС изолированно (3%) и в сочетании с мультигенными формами тромбофилии (8%); гипергомоцистеинемией и АФС (2%); гипергомоцистеинемией и мультигенной тромбофилией (3%); и с АФС (9%); полиморфизмами генов провоспалительных цитокинов и полиморфизмами других генов (2%).

3. Наиболее частыми акушерскими осложнениями у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе были самопроизвольный выкидыш (30%), неразвивающаяся беременность (26%), преждевременные роды (17%) и антенатальная гибель плода (10%).

4. У 43,7% пациенток с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии наряду с акушерскими и перинатальными осложнениями имели место тромботические в форме тромбозов сосудов нижних конечностей, ТЭЛА и тромбоза синусов головного мозга.

5. Подготовка к беременности и патогенетическая профилактика с использованием антикоагулянтов, антиагрегантов, антиоксидантов, натурального микронизированного прогестерона и витаминов в течение всей беременности у пациенток с мультигенными и приобретенными формами тромбофилии и синдромом потери плода в анамнезе, позволяет снизить риск повторных тромбозов, акушерских осложнений и существенно улучшить перинатальные показатели.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

* Всех пациенток с осложненным течением беременности в анамнезе, отягощенным тромботическим и семейным тромботическим анамнезом следует обследовать на генетические формы тромбофилии, АФС и гипергомоцистсинемшо.

* С целью профилактики повторных тромботических и акушерских осложнений у пациенток с генетическими и/или приобретенными формами тромбофилии показана подготовка к беременности не менее чем за 2 месяца до планируемой беременности с использованием антикоагулянтпой терапии низкомолекулярным гепарином, антиагрегантной, антиоксидантной терапии витаминами группы В и фолиевой кислоты.

* В связи с анти-ХГЧ эффектами антифосфолипидных антител, пациенткам с антифосфолипидным синдромом, начиная с этапа подготовки к беременности, показана терапия натуральным микронизированным прогестероном.

* Доза НМГ определяется с учетом уровней маркеров тромбофилии ( анти - Ха, Д-димера), срока беременности, тяжести тромбофилии, акушерского и тромботического анамнеза.

* При гипергомоцистеинемии помимо антикоагулянтпой терапии, показана терапия витаминами группы В и фолиевой кислотой.

* В послеродовом периоде через 8-12 часов после естественных самопроизвольных родов и в послеоперационном периоде через 8 часов показано возобновление терапии НМГ в профилактических дозах не менее 6 недель. У пациенток с тромбозами в анамнезе показан переход на варфарин в дозах, поддерживающих MHO в пределах 2,0-3,0.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Капанадзе Д.Л. Беременность и роды у женщины с сочетанной тромбофилией,

тромбозами и преэклампсией в анамнезе. // Акушерство, гинекология и репродукция. -2014 .-Том 8. -№1. - С. 51-53.

2. Капанадзе Д. Л., ПередеряеваЕ.Б. ,Пшеничникова Т. Б. , Донина Е.В.

,Макацария А. Д. Течение беременности у женщин с метаболическим синдромом с учетом патогенетической роли тромбофилии. //Акушерство, гинекология и репродукция.-2014 .-Том 8. -№1. -С.60-67.

3. Капанадзе Д.Л. Беременность и роды у молодой женщины с сочетанной

мутацией Лейдена и в гене протромбина G20210A. //Акушерство, гинекология и репродукция. -2014 .-Том 8. -№2. -С.34-38.

4. Капанадзе Д.Л., Хизроева Д.Х., Андреева М.Д., Самбурова Н.В. Материалы XII

Международной конференции Сибирского института акушерства, гинекологии и перипатологии (г.Томск) и кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова ( Москва), 27-28 ноября 2014г. //Акушерство, гинекология и репродукция. -2014. - Том 8. - -№4. - С.53-54.

5. Kapanadze D. Khizroeva J. Andreeva M. Abramyan G. Antiphospholipid antibodies

circulation and fetal loss syndrome. //Thrombosis research. -2015 - Volume 135. - Supplément 1. - P. S84-S85.

Список сокращений

ПНБ - привычное невынашивание беременности ВОЗ - всемирная организация здравоохранения АГП - антенатальная гибель плода

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты СЗРП - синдром задержки роста плода ФПН - фетоплацентарная недостаточность ИЦН — истмико-цервикальная недостаточность ЛФА - антифосфолипидные антитела АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ТЭГ- тромбоэластография ТАТ - тромбин-антитромбин

РФМК - растворимый фибрин мономерный комплекс ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

Подписано в печать 11.03.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 7444-12-14 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39