Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Принципы гирудофармакотерапии для профилактики и лечения синдрома потери плода и гестоза у беременных с тромбофилией

Направахрукописи.

ПИСКУНОВА Юлия Александровна

ПРИНЦИПЫ ГИРУДОФАРМАКОТЕРАПИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА И ГЕСТОЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология.

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

МОСКВА 2005 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Светлана Генриховна Брагинская.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Елена Михайловна Демидова. доктор медицинских наук, профессор

Лали Григорьевна Сичинава.

Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. на заседании

диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Трубецкая д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. (117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Александр Михайлович Шулутко.

Общая характеристика работы.

Актуальность темы:

Открытие роли приобретённых и генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии, в развитии осложнений течения беременности в конце XX века послужило основанием для поиска новых патогенетически обоснованных способов их профилактики и лечения. Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнений течения гестационного процесса, как невынашивание беременности, синдром потери плода, задержка внутриутробного роста плода, гестозы второй половины беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты /Макацария А.Д.,2004; Preston F.E.,1999; Brenner В., 1999/.

Самопроизвольное прерывание беременности является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии, оно влечёт за собой не только демографические потери, но и нарушает репродуктивное, социальное и психологическое благополучие женщины. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 35% желанных беременностей /Сидельникова,2002/, а среди женщин с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза достигает 40-70% /Макацария А.Д.,2000; Brenner В.,2000/.

Как в нашей стране, так и в большинстве стран мира гестозы и обусловленные ими акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности /Кулаков В.И.,2004/. Кроме того, они часто приводят к инвалидизации женщин, осложнениям для плода. Беременные с тромбофилией входят в группу высокого риска развития тромбозов, тромбоэмболии и осложнений течения беременности, родов и послеродового периода.

Общность основных патогенетических механизмов развития осложнений гестационного процесса у беременных с тромбофилическими

дефектами гемостаза, позволила проводить их профилактику и лечение с ранних сроков беременности. А поиск новых, доступных, безопасных и удобных для применения методов является весьма актуальным.

Цель работы:

Разработать клинические и гемостазиологические принципы проведения гирудофармакотерапии в профилактике и лечении осложнений беременности, родов и послеродового периода у женщин с генетическими и приобретёнными дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии.

Задачи:

1. Изучить особенности течения, частоту и характер осложнений гестационного процесса у женщин, с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза, получавших гирудофармакотерапию во время беременности.

2. Изучить показатели системы гемостаза при проведении гирудофармакотерапии в различные сроки беременности и в послеродовом периоде.

3. Установить степень эффективности применения гирудофармакотерапии в комплексном лечении и профилактике осложнений беременности, обусловленных тромбофилическими и гиперкоагуляционными нарушениями.

4. Обосновать оптимальные сроки, показания и режимы проведения гирудофармакотерапии у беременных с дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии.

5. Изучить состояние системы гемостаза у новорожденных, родившихся от матерей, получавших во время беременности гирудофармакотерапию.

Научная новизна работы:

Впервые в акушерской практике на репрезентативном материале изучено течение гестационного процесса у женщин с генетическими и приобретёнными тромбофилическими состояниями, получавших гирудофармакотерапию.

Впервые исследовано состояние системы гемостаза при проведении гирудофармакотерапии во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

Впервые разработаны клинические и гемостазиологичекие критерии эффективности проведения гирудофармакотерапии у женщин с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза в профилактике и лечении синдрома потери плода, фетоплацентарной недостаточности и гестоза.

Впервые разработаны принципы профилактики и лечения осложнений беременности у женщин с тромбофилическими дефектами системы гемостаза посредством гирудофармакотерапии.

Практическая значимость.

На основании изучения особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии разработаны принципы проведения профилактики и лечения таких осложнений как невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного роста плода, гестозы II половины беременности.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Изменения системы гемостаза тромботического характера нуждаются в длительной коррекции на протяжении гестационного процесса, так как повышают риск возникновения характерных осложнений во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

2. Необходимость длительного амбулаторного применения обусловливает преимущества гирудофармакотерапии - высокоэффективного, безопасного,

удобного и доступного в применении метода, не требующего частого контроля.

3. Методика, дозы, длительность и режимы назначения трудотерапии должна основываться на дифференциальной диагностике дефекта системы гемостаза, предрасполагающего к тромбофилии и степени выраженности клинических и гемостазиологических проявлений.

4. Оценка эффективности антикоагулянтной терапии должна основываться на динамическом контроле за клиническим течением беременности и состоянием системы гемостаза.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику работы городского родильного дома № 4 г. Москвы. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура работы.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 15 рисунками. Список литературы содержит 61 отечественный и 72 иностранных источников.

Содержание работы. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

Под нашим наблюдением в динамике, в течение гестационного процесса находились 117 женщин с синдромом потери плода, тяжёлым гестозом в анамнезе и отягощенным течением настоящей беременности и тромбофилическими

нарушениями системы гемостаза. Клиническими критериями для отбора больных являлись данные личного или семейного анамнеза с указанием на различные симптомы тромбофилических осложнений у больных и их родственников, синдром потери плода, тяжелые гестозы в предыдущих беременностях. Лабораторными критериями отбора служили данные гемостазиологических исследований, свидетельствовавшие о тромбофилических и гиперкоагуляционных нарушениях, не соответствующих сроку беременности.

Среди наблюдаемых больных были выделены следующие группы:

I группу составили 29 первобеременных женщины, с исходными нарушениями гемостаза тромбофилического характера;

II группу - 20 повторнобеременных с неосложненным течением предыдущих беременностей, имевшие исходные нарушения гемостаза тромбофилического характера в данную беременность;

III группу - 68 повторнобеременных женщин с синдромом потери плода и тяжелым гестозом в анамнезе, также с исходными тромбофилическими нарушениями гемостаза в данную беременность.

В контрольную группу вошло 20 беременных женщин с физиологическим течением гестационного процесса (данные лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им И.М. Сеченова).

Для изучения состояния системы гемостаза детей, родившихся у матерей, получавших на протяжении беременности гирудофармакотерапию, было обследовано 30 новорождённых.

В контрольную группу вошло 30 здоровых новорожденных с физиологическим течением неонатального периода (данные лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им И.М. Сеченова).

В работе применялось клиническое исследование с использованием лабораторных и инструментальных методов, включающее ультразвуковое, допплерометрическое исследование и кардиомониторный контроль состояния плода.

g

Исследование системы гемостаза проводилось при первом обращении, а затем 1 раз в 4 недели, при необходимости после изменения дозы или другим причинам чаще, в 38 недель беременности, на 3 сутки после родов.

Система гемостаза исследовалась с помощью следующих методов: определение активированного времени рекальцификации (АВР); активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); тромбоэластография цельной крови с оценкой хронометрической (Н-k) и структурной коагуляции; растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), продуктов деградации фибриногена и фибрина (ПДФ) с помощью полуколичественного теста (латекс-тест). Количество тромбоцитов определялось с помощью автоматического счётчика. Оценка агрегации тромбоцитов проводилась с использованием стимуляторов аденозиндифосфата (АДФ) в концентрации 1*10-3м, 1*10-м, 1*10-м, суспензии коллагена, ристомицина в концентрации 1,5 г/л, адреналина в концентрации 1*10 м. Определялось содержание волчаночного антикоагулянта по Austen (1975) в модификации Л З.Прудниковой, Т.В. Сайковской (1988); антикардиолипиновых антител (АКА) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), с определением идиотипов IgG, IgM. Методом полимеразно цепной реакции проводилось определение наиболее часто встречающихся в популяции мутаций Fv Leiden, MTHFR C677T и протромбина G20210A.

. Статистическая обработка полученных цифровых показателей проводилась после предварительного анализа всех параметров, полученных в процессе исследования. Для сравнения средних величин (нормальное распределение) использовался критерий Стьюдента. Обработка полученных статистических данных проведена в MS Excel 2000 на ПК Pentium-3200.

Результаты исследований и обсуждение.

Средний возраст беременных составил 27,9+4,07 лет, с индивидуальными колебаниями от 19 до 40 лет.

Тромбофилические состояния вне беременности у первобеременных пациенток и женщин с синдромом потери плода и тяжёлым гестозом II половины беременности в анамнезе проявлялись в виде тромбоза глубоких вен голени на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов в 3% случаев. Данные, полученные нами при изучении особенностей течения предыдущих беременностей, согласуются с результатами Brenner (1999), указывающими, что риск потерять без лечения беременность у пациенток с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза составляет 80-90%. По нашим результатам, 78% предыдущих беременностей, когда не проводилось оценки и коррекции состояния гемостаза, у наших больных закончились неблагоприятно, а 67% беременностей были потеряны.

57 предыдущих беременностей (27,3%) завершилось самопроизвольным выкидышем в I триместре, 8 (3,8%) самопроизвольным выкидышем во втором триместре и 48 (23%) замершей беременностью в I триместре. 1,2% беременностей закончились антенатальной гибелью плода, 3,5% преждевременными родами, 4,7% были завершены досрочно по поводу тяжёлого гестоза, в 2,4% была преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

В нашем исследовании для коррекции тромбофилических нарушений системы гемостаза беременные получали природный антикоагулянтный препарат - «Пиявит», представляющий собой порошок лиофильно высушенных медицинских пиявок («Гируд И.Н.», Россия, утверждён Фарм. Комитетом Минздрава России 12.04.2001 г, приказ №6). Пиявит содержит до 200 биологически активных ферментов слюнных желез пиявок. Антикоагулянтное действие препарата обусловлено входящими в его состав гирудином (ингибитор тромбина - блокирует свёртывание крови на стадии превращения фибриногена в фибрин), простаноидами (простациклины - ингибируют агрегацию тромбоцитов), дестабилазой (обладает тромболитическим действием и ингибирует спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов). Секрет блокирует адгезивные свойства коллагена повреждённой сосудистой стенки, обеспечивая тем самым

эндотелиопротективное действие. Наличие такого комплексного воздействия на систему гемостаза позволило предположить, что применение гирудофармакотерапии для коррекции тромбофилии у женщин с высоким риском развития осложнений беременности позволит обеспечить полноценность процессов функционирования плаценты и избежать невынашивания беременности, задержки внутриутробного роста плода, гестоза II половины беременности.

Наиболее частым осложнением во время настоящей беременности у женщин с тромбофилическими состояниями системы гемостаза была угроза её прерывания - 88 случаев (75,2%), что подтверждает исследования Баркагана З.С. (1997), Бицадзе В.О. (2004) о ведущей роли этой патологии у беременных с генетическими и приобретёнными тромбофилическими дефектами гемостаза. Для нее было характерно раннее начало (с 5-6 недели беременности) у 75 (85,2%) женщин, при этом данное осложнение сохранялось на протяжении всей беременности только у 5 (6,1%) пациенток из III группы. Для 68 (82,9%) женщин из всех групп по этому поводу потребовалась госпитализация, остальные беременные получали лечение амбулаторно. Благодаря включению в комплексное лечение этого осложнения Пиявита нам удалось сократить количество назначаемых медикаментозных препаратов до симптоматического назначения спазмолитиков, уменьшить длительность стационарного лечения до 7-12 суток, постепенно перейти на амбулаторный режим наблюдения у 81% пациенток. Ни в одном случае не было досрочного прерывания беременности. У всех обследованных женщин беременность была пролонгирована до срока оптимального родоразрешения и закончилась рождением живых детей.

Железодефицитная анемия беременных отмечалась у 16,2% женщин, в 89% она носила лёгкую степень тяжести и только у 2 женщин с двойней была выявлена средняя степень её тяжести. Своевременное адекватное лечение позволило достигнуть к родам у всех пациенток нормального уровня гемоглобина.

Проявления фетоплацентарной недостаточности в виде нарушения

и

параметров допплерометрии во II триместре беременности в сроках 18-24 недели беременности были выявлены у 12% женщин: у 3 (10,3%) из I группы, у 2 (10%) из II группы и у 9 (13,2%) Ш группы. Среди указанных пациенток у 10 (71,4%) определялись ЬА степень, у 3 (21,4%) нарушения Ш степени, и только у 1 (7,1%) пациентки из Ш группы были выявлены нарушения плацентарной перфузии -II степени (классификация Медведева М.В., 1996). Во всех указанных случаях выявленные нарушения маточно-плацентарно-шюдового кровотока сочетались с патологической активацией системы гемостаза умеренной степени, что подтверждает исследования Бгеппег.Б.(1999).

У 66,6% беременных с выявленными нарушениями параметров допплерометрии имелся генетический дефект системы гемостаза, предрасполагающий к тромбофилии (гетерозиготная форма дефицита метилен тетрагидрофолат редуктазы). Все эти женщины во время беременности принимали фолиевую кислоту 4 мг в сутки, витамины В6, В12, что составляет основу патогенетической терапии. Для коррекции выявленных нарушений этим беременным был назначен лечебный курс гирудофармакотерапии («Пиявит» по 0,3 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней). После курса лечения было проведено повторное допплерометрическое и гемостазиологическое исследования. При оценке показателей допплерометрии оказалось, что в 93 % наблюдений плацентарный кровоток нормализовался, а в 7 % - улучшился. Беременным, у которых была достигнута нормализация показателей допплерометрии, был назначен профилактический курс Пиявита (0,15г 2 раза в сутки) на 4 недели. В том случае, когда нормализации не произошло, лечебный курс гирудофармакотерапии был продлён до 40 дней.

При допплерометрии, проведённой в III триместре беременности в сроке 2832 недели, было выявлено, что показатели плацентарного кровотока соответствуют норме у 101 пациентки (86,3%) из всех групп. У 5 беременных I группы, 5 беременных II группы и 6 беременных Ш группы были выявлены нарушения кровотока I А степени. У 12 из них указанные нарушения возникли впервые, а у 4 наблюдались и во втором триместре беременности.

Проанализировав связь между сроками начала проведения гирудофармакотерапии и показателями допплерометрии, оказалось, что среди женщин, которым коррекция тромбофилии проводилась в сроках до 12 недель беременности (74 пациентки - 63%), нарушения плацентарного кровотока выявлены только в 4 случаях (5,4%).

Асимметричная гипотрофия плода I степени в сроке 34-36 недель была выявлена у 3 (2,6%) наблюдаемых, у 1 первобеременной и у 2 беременных из Ш группы. При исследовании плацентарного кровотока у этих женщин в 28 - 32 недели беременности нарушений при допплерометрии выявлено не было. Во всех трёх описываемых случаях при ультразвуковом исследовании была выявлена гипоплазия плаценты, которая подтвердилась при макроскопическом исследовании плаценты в последовом периоде.

Внутриутробное страдание плода по данным кардиотокографического исследования, проводимого после 33 недель беременности, не было выявлено ни в одном случае.

Гестоз II половины беременности наблюдался в 19 (16,2%) случаях, благодаря проведенной профилактике его уровень не превышал средне популяционный, несмотря на наличие высокого риска его развития у наблюдаемых беременных. Чаще всего наблюдался гестоз II половины беременности легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Гоек в модификации Савельевой). Для женщин с антифосфолипидным синдромом было характерно более раннее его начало (с 28 недель), что подтверждает данные Аки1ушап (1996) о начале гестоза у пациенток с АФС с 25-30 недель беременности. Несмотря на проведенную профилактику у 9 беременных с гетерозиготной формой МТИЕЯ С667Т развился гестоз II половины беременности. Но, благодаря проведению антикоагулянтной и патогенетической терапии на протяжении беременности клинические проявления гестоза появились после 36 недель беременности, а в 2 случаях в родах. Типичного для дефицита МТИЕЯ осложнения -преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты мы в своих

исследованиях не наблюдали, хотя в предыдущую беременность у 4 из этих женщин она была выявлена.

Во всех случаях проявления гестоза не являлись показанием к досрочному родоразрешению.

В сроке беременности 38-39 недель 47 (40,2%) пациенток были госпитализированы в отделение патологии беременных. Из них у 20 (42,6%) показанием для дородовой госпитализации явилась подготовка к плановому оперативному родоразрешению, у 3 (6,4%) - лечение фетоплацентарной недостаточности, у 8 (17%) - комплексное лечение гестоза II половины беременности, у 16 (34%) - подготовка к родам через естественные родовые пути.

Своевременные роды произошли у 99,1% наблюдавшихся беременных, в одном случае у женщины из третьей группы роды двойней произошли в сроке 36 недель беременности. Физиологические роды через естественные родовые пути наблюдались у 38 (41,8%) рожениц, а у 53 (58,2%) отмечались различные отклонения от нормального течения родов.

Объем кровопотери при родах через естественные родовые пути среди наблюдаемых женщин из всех групп не превышал физиологическую и составил соответственно 212,5 ± 44,32 мл в I группе, 200,0 ± 28,87 мл во II группе, 223,81 ± 25,52 мл в III группе.

Путем операции кесарево сечение было родоразрешено 26 (22,2%) женщин из I и Ш группы, 76,9% из них в плановом порядке и 23% по экстренным показаниям. Показаниями для родоразрешения путем операции кесарева сечения в плановом порядке явились: у 8 женщин (40%) рубец на матке, в 3 (15%) случаях крупный плод в сочетании с анатомическими особенностями таза, в 3 (15%) наблюдениях двойня после ЭКО, у 2 (10%) пациенток тазовое предлежание крупного плода, в 2 (10%) случаях миопия высокой степени с изменениями на глазном дне, у 10% пациенток отсутствие эффекта от подготовки шейки матки к родам.

Объем кровопотери во время операции кесарева сечения составил среди первобеременных 650,0 ± 129,10 мл, в III группе 587,5 ±40,82 мл. Послеродовый

период у 99,1% наблюдаемых женщин протекал без осложнений. У 1 родильницы из I группы в. послеродовом периоде была диагностирована гематометра, по поводу чего была выполнена вакуумаспирация сгустков крови.

Средний койко-день после родов через естественные родовые пути составил в I группе 5,0 ± 0,53 дня, во II группе 4,86 ± 0,58 дня, в Ш группе - 5,8 ± 0,45 дней. После операции кесарева сечения средний койко-день среди женщин I группы составил 8,75 ± 0,96 дня, в III группе 9,4 ± 0,89 дней.

Основная часть женщин (63%) начала своё наблюдение в I триместре беременности, 28,2% во П триместре и только 8,5% - в Ш триместре беременности.

При анализе показателей плазменного звена гемостаза ни у одной из пациенток особых нарушений выявлено не было, средние значения активированного времени рекальцификации (АВР) колебались от 50,1 сек. до 57,5 сек., а активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) от 30,75 сек. до 31 сек.

При оценке исходного состояния системы гемостаза в I триместре беременности у всех женщин отмечалось укорочение хронометрических показателей, тромбоэластограммы, таких как «r+k», наиболее выраженное в I группе (первобеременные) - (10,7 ±2,4 mm) и в III группе (беременные с синдромом потери плода и тяжёлым гестозом в анамнезе) - (11,1 ±2,7 mm). Во второй группе хронометрическая гиперкоагуляция была менее выражена и «r+k» составил 13,8 ± 3,2 mm.

Структурные свойства сгустка исходно также были повышены, в наибольшей степени в I группе та - 69 ± 4,3 mm, во П группе и Ш группе показатели находились на верхней границе нормы и составили соответственно 58,5 ± 3,8 mm, и 63,1 ± 4,1 mm. Резко выраженная структурная гиперкоагуляция наблюдалась среди беременных I группы - индекс тромбодинамического потенциала (ИГЛ) у них составил 65,9 ± 3,6 усл.ед., в то время как этот показатель во второй группе был на верхней границе нормы (39,3 ± 2,7 усл.ед.), а в Ш группе был умеренно повышен (49,4 ± 2,4 усл.ед). В целом, это состояние следует расценивать как

высокий коагуляционный потенциал, что является основным условием обеспечения безопасности проведения антикоагулянтной терапии и профилактики прогрессирования нарушений гестационной адаптации гемостаза в условиях активации внутрисосудистого свёртывания крови по типу хронической формы ДВС-синдрома (I фаза).

Функциональная активность тромбоцитов исходно также оказалась высокой и была наиболее выражена среди беременных Ш группы. Так среди беременных I группы показатели агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ колебались от 54% до 100% (67,4 ±3,2 %). Во II группе этот показатель находился в интервале от 45% до 80% (61 ± 7,2%), а в Ш группе был от 100% до 55% (76,9 ± 6,9%). Таким образом, отмечается преобладание гиперактивности тромбоцитарного звена системы гемостаза среди беременных с синдромом потери плода и (или) тяжёлым гестозом в анамнезе. Однако у большинства женщин наряду с гиперреакцией тромбоцитов на сильные стимулы (АДФ) отмечалась парадоксально сниженная реакция на слабые раздражители (ристомицин и коллаген), что нами было расценено как проявление тромбоцитопатии.

Противопоказаний для проведения гирудофармакотерапии, т.е. клинических и гемостазиологических проявлений геморрагического синдрома не наблюдалось ни у одной пациентки.

При исследовании системы гемостаза в I триместре у 87,5% беременных была выявлена патологическая активация внутрисосудистого свёртывания крови от легкой до умеренной степени.

Наиболее выраженные нарушения системы гемостаза гиперкоагуляционного и тромбофилического характера, т.е. реальная гиперкоагуляция в сочетании с признаками активации тромбообразования наблюдались среди первобеременных (I группа) и беременных с синдромом потери плода и (или) тяжёлым гестозом в анамнезе (III группа).

У 36% беременных, обследованных на генетические дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбофилии, выявлена гетерозиготная форма дефицита MTHFR C677T. Среди перво беременных с тромбофилией и угрозой прерывания

беременности в 27% была выявлена циркуляция антифосфолипидных антител, антифосфолипидный синдром был диагностирован у 21 женщины (31%) III группы.

С целью коррекции тромбофилических и гиперкоагуляционных нарушений гирудофармакотерапию в I триместре беременности получали 74 женщины. У 56 (75,2%) из них наблюдались клинические признаки угрозы прерывания беременности, в связи, с чем они получали комплексную терапию, направленную на пролонгирование беременности. Препарат Пиявит назначался в лечебной дозе О,3г 3 раза в сутки перорально 20 дней. После чего проводилось исследование системы гемостаза для оценки степени эффективности, проводимой терапии.

В результате проведенной терапии в 17% случаев хронометрические показатели тромбоэластограммы достигли ггстационной нормы, в 64% приблизились к ним, а в 19% наблюдений первоначальные параметры мало изменились. Во всех изучаемых группах изменения были типичны. Ни в одном случае не было клинических и гемостазиологических признаков передозировки по данным показателей АЧТВ и ТЭГ или неэффективного действия препарата по уровню ПДФ.

Главным критерием эффективности лечебных и профилактических доз Пиявита было существенное снижение концентрации ПДФ в контрольные сроки (рис.1). Кроме этого постепенно, в процессе применения Пиявита, снижалась функциональная активность тромбоцитов при сохранении их агрегационной (гемостатической) активности в пределах гестационной нормы.

Структурные свойства сгустка после лечебного курса гирудофармакотерапии изменились, так среди наблюдаемых I группы та в среднем снизился на 7%, во П группе - на 12,5% ив Ш группе на 10%, но ни в одном из исследований не наблюдалось гипокоагуляции. В 57% наблюдений ИТП (индекс тромбодинамического потенциала) после курса лечения достиг параметров гестационной нормы, в 43% - снизился. Индивидуальные колебания изменений находились в интервале 18 -45%.

12 10 8 6 4 2 0

до лечения 1 после II триместр III триместр перед родами триместр лечения I триместр

Рисунок 1.

Индивидуальные показатели изменения уровня ПДФ на фоне

гирудофармакотерапии.

Именно сохранность гемостатических свойств крови (в тромбоцитарном и плазменном звеньях) нами расценивалась как одно из условий безопасности антикоагулянтного действия Пиявита в лечебных и профилактических дозах на протяжении применения в I триместре беременности.

Изначальная гиперагрегация, выявляемая при стимуляции адреналином, снизилась на 5-33%, наиболее показательные изменения наблюдались в I и II группе. Так в I группе адреналинстимулированная агрегация снизилась в среднем на 23%, во П группе - на 16%, в III группе - на 9,5%. Среди 71% беременных всех групп этот показатель достиг границ гестационной нормы.

Агрегация тромбоцитов, стимулированная АДФ, снизилась в I группе на 33%, во II группе на 20%, и в Ш группе на 30%. В 82% наблюдений после курса гирудофармакотерапии в I триместре беременности агрегационная активность тромбоцитов находилась в пределах гестационной нормы.

Показатели агрегации тромбоцитов, выявляемой при стимуляции коллагеном, среди разных групп женщин снизились на 12-21% и у 87% достигли нормы.

Уровень содержания продуктов деградации фибрина в процессе лечения в 91% случаев нормализовался, а в 11 случаях снизился до уровня 2-5 * 10~3 г/л.

Наряду с указанными гемостазиологическими изменениями было отмечено купирование клинических и ультразвуковых признаков угрозы прерывания беременности. Кровянистых выделений из половых путей не было. Артериальное давление не изменялось, головокружений не отмечалось, рвоты и тошноты не было.

73 пациентки получали прерывистые курсы гирудофармакотерапии на протяжении всей беременности (все беременные Ш группы и 6 из I группы с гетерозиготной формой дефицита MTHFR). У 34 беременных из Ш группы выявленная активация системы гемостаза была обусловлена гетерозиготной формой дефицита MTHFR.

Выбор непрерывного режима применения после предварительной оценки эффективности прерывистых курсов лечения либо предполагался изначально в связи с высокой степенью активации внутрисосудистого свёртывания крови, либо был обусловлен анамнестическими данными.

Гирудофармакотерапия отменялась в сроке 37 недель беременности. В 38 недель гестации проводилось очередное исследование системы гемостаза с целью оценки коагуляционного потенциала накануне родов.

При оценке состояния системы свёртывания крови в 38 недель беременности у 117 обследованных женщин выявлен достаточный уровень потенциала свёртывания крови для обеспечения гемостаза в родах. Хронометрическая гиперкоагуляция у 58% беременных накануне родов сочеталась со структурной гиперкоагуляцией. Гемостатический потенциал крови обеспечивался достаточно высоким уровнем агрегации тромбоцитов, выявляемой при стимуляции АДФ.

Об отсутствии признаков активации внутрисосудистого свёртывания крови свидетельствовало нормальное содержание ПДФ, исключение составили 1 больная из I группы, 1 беременная II группы и 3 беременные из III группы. Незначительная активация внутрисосудистого свёртывания крови (ПДФ от 2 до 5 *10~3г/л) у них была обусловлена наличием фонового соматического заболевания (варикозной болезни вен нижних конечностей). Клинических признаков тромбозов и тромбоэмболии накануне и во время родов выявлено не было.

В послеродовом периоде гирудофармакотерапию получала 41 (35,04%) женщина. 5 родильницам, у которых признаки активации диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови были выявлены накануне родов, были назначены лечебные дозы Пиявита со 2 суток послеродового периода, в связи с высоким риском развития тромботических осложнений.

31 родильница с гетерозиготной формой дефицита МТИРЯ и отсутствием признаков патологической активации системы гемостаза получала профилактические дозы Пиявита с 3 суток послеродового периода в течение 10 дней.

5 родильницам с АФС, у которых при исследовании параметров гемостазиограммы на 3 сутки послеродового периода была выявлена умеренная активация внутрисосудистого тромбообразования, были назначены лечебные дозы Пиявита на протяжении 20 дней послеродового периода.

Ни у одной родильницы в послеродовом периоде не отмечалось развития эпизодов тромботических осложнений. Признаков гипокоагуляции клинически и гемостазиологически у родильниц выявлено не было.

При анализе состояния системы гемостаза обследуемых новорожденных достоверных различий со здоровыми новорожденными не найдено. Гемостазиологическое исследование провели 30 новорожденным, родившимся у матерей, которые получали на протяжении беременности лечебные и профилактические прерывистые курсы гирудофармакотерапии с целью коррекции тромбофилических состояний системы гемостаза. Клинически и гемостазиологически гипокоагуляционных нарушений в системе гемостаза у новорожденных выявлено не было. Тромботических осложнений в неонатальном периоде у новорожденных не отмечено.

Подводя итог предпринятому исследованию, можно заключить, что внедрение в клиническую практику принципов проведения гирудофармакотерапии у беременных с генетическими и приобретёнными тромбофилическими состояниями позволило избежать потери плода и пролонгировать беременность до сроков оптимального родоразрешения, а также

способствовало снижению частоты развития гестоза до среднего уровня в популяции, отсутствию тяжёлых форм гестоза и таких его осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Перспективным направлением по изучаемой проблеме могут явиться: гемостазиологическое обследование женщин с синдромом потери плода и тяжёлым гестозом в анамнезе на этапе планирования беременности; выявление генетических и приобретённых тромбофилических состояний. В акушерско-гинекологической практике необходимо решить вопросы проведения предгравидарной подготовки женщин с генетическими и приобретёнными тромбофилическими состояниями.

ВЫВОДЫ

1. Гестационный процесс у 87% беременных с активацией внутрисосудистого свёртывания крови и у 85% с гиперактивностью тромбоцитов с начальными признаками тромбоцитопатии потребления осложняется угрозой прерывания беременности в 75% случаев, фетоплацентарной недостаточностью - в 12%, гестозом - в 16%, анемией - в 16%.

2. Гирудофармакотерапия позволяет предотвратить прогрессирование активации внутрисосудистого свёртывания крови, стабилизирует функциональную активность тромбоцитов при сохранении их агрегационной -гемостатической активности в пределах гестационной нормы.

3. Проведение гирудофармакотерапии у беременных с угрозой потери плода и развития гестоза, позволило во всех случаях пролонгировать беременность до сроков доношенной, и снизить частоту развития гестоза II половины беременности до среднестатистического уровня.

4. Гемостазиологическими критериями эффективности лечебных доз гирудофармакотерапии является снижение концентрации маркёров активации внутрисосудистого тромбообразования, нормализация агрегации тромбоцитов.

Клиническими критериями эффективности гирудофармакотерапии является пролонгирование беременности до сроков доношенной беременности, отсутствие гестоза, задержки внутриутробного роста плода, нарушения кровотока в системе мать - плацента - плод.

5. Показанием к назначению гирудофармакотерапии в лечебных дозах является умеренная активация внутрисосудистого тромбообразования, повышение функциональной и агрегационной активности тромбоцитов при данной беременности.

Профилактическое применение гирудофармакотерапии необходимо при генетических или приобретённых дефектах гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии, даже при отсутствии активации внутрисосудистого фибринообразования.

6. Оптимальными сроками начала проведения гирудофармакотерапии у беременных с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, тромбофилического характера является 12-14 недель беременности, что позволяет снизить частоту развития внутриутробного страдания плода, преждевременных родов, гестоза.

7. Применение гирудофармакотерапии позволяет в послеродовом и послеоперационном периоде у женщин с генетическими (дефицит МТИРЯ) и приобретёнными дефектами системы гемостаза тромбофилического характера предотвратить развитие тромбоэмболических осложнений.

8. У новорожденных, родившихся от матерей, получавших гирудофармакотерапию во время беременности, не отмечается гемостазиологических и клинических проявлений нарушений свёртывания крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Исследование системы гемостаза и выявление маркёров тромбофилии играет важную роль в прогнозировании высокого риска развития невынашивания беременности и гестоза. При выявлении патологической активации системы гемостаза умеренной степени в сочетании с повышением функциональной и агрегационной активности тромбоцитов, особенно при развитии тромбоцитопатии потребления у беременных с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии патогенетически обоснованным является применение гирудофармакотерапии.

Гирудофармакотерапия в профилактических и лечебных дозах патогенетически оправдана, эффективна и безопасна у беременных с тромбофилическими изменениями и позволяет предупредить потерю плода, снизить частоту развития задержки внутриутробного роста плода, гестоза.

1. Профилактика развития акушерских осложнений у беременных с приобретёнными и генетическими дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии основывается на раннем выявлении маркёров активации внутрисосудистого тромбообразования, степени его выраженности, а также на данных анамнеза: потери плода, тяжёлый гестоз, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, антенатальную гибель плода, тромботические эпизоды.

2. Гемостазиологическое обследование беременных высокого риска развития гестоза, невынашивания беременности должно учитывать наряду с общеоценочными параметрами (АВР, АЧТВ, ТЭГ, количество тромбоцитов), специальное исследование маркёров патологической активации системы гемостаза (ПДФ, Б-димер), функциональное исследование тромбоцитов с помощью специфических индукторов агрегации (АДФ, адреналин, ристомицин, коллаген).

3. Дозы, режимы и длительность назначения гирудофармакотерапии у беременных групп риска зависит от степени выраженности гемостазиологических нарушений.

У беременных с синдромом потери плода, гестозом в анамнезе в сочетании с признаками тромбофилии лечебная доза «Пиявита» составляет О,3г 3 раза в сутки перорально в течение 20 дней, при необходимости курс лечения может быть продлён до 40 дней.

У беременных с синдромом потери плода, гестозом в анамнезе без признаков активации внутрисосудистого свёртывания крови профилактическая доза «Пиявита» составляет 0,15г 2 раза в сутки.

4. Проведение гирудофармакотерапии не требует госпитализации и постоянного гемостазиологического контроля, может проводиться в амбулаторных условиях прерывистыми курсами на протяжении всей беременности. Периодический контроль может осуществляться 1 раз в 4 недели с помощью ПДФ, Б-димера, ТЭГ и агрегатограммы.

5. Применение гирудофармакотерапии во время беременности с целью коррекции тромбофилических и гиперкоагуляционных нарушений системы гемостаза и своевременная отмена не ведёт к развитию патологической кровопотери во время родов и операции кесарева сечения. Обязательным условием для безопасного родоразрешения является отмена препарата в 38 недель беременности или за 3 суток перед кесаревым сечением с целью профилактики геморрагических осложнений.

6. В послеродовом и послеоперационном периоде показанием для назначения лечебных доз гирудофармакотерапии с целью профилактики развития тромботических осложнений является выявление активации внутрисосудистого тромбообразования.

Родильницам с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии при отсутствии признаков активации внутрисосудистого фибринообразования показано назначение гирудофармакотерапии в профилактических дозах с 3 суток послеродового периода.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Пискунова Ю.А. Результаты применения гирудофармакотерапии у женщин с высоким риском прерывания беременности. // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». М.: издательский дом «Русский врач» -2004-С.5.

2. Брагинская С.Г., Пискунова Ю.А. Результаты применения гирудофармакотерапии у беременных с высоким риском развития гестоза. //«Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004 - с.35.

3. Пискунова Ю.А. Тромбофилия в развитии осложнений беременности и возможности её коррекции. // Аспирант и соискатель - 2004 -№5 - с.461-463.

4. Брагинская С.Г., Пискунова Ю.А. Результаты применения гирудофармакотерапии у женщин с высоким риском развития осложнений беременности.// «Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2003-С.37.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДЫ 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 01.04.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л.1,5. Тираж 100 экз. Заказ 160. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

J