Значение биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы (РМЖ)

Петровский, Сергей Геннадьевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы (РМЖ)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Петровский, Сергей Геннадьевич Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы (РМЖ)

На правах рукописи

Петровский Сергей Геннадьевич

ЗНАЧЕНИЕ БИОПСИИ СИГНАЛЬНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность -14.00.14-онкология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Федеральное Агентство по Здравоохранению и Социальному Развитию Российской Федерации (директор академик РАМН, профессор К.П.Хансон)

Научной руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН,

заслуженный деятель науки РФ. В.Ф.Семиглазов.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор А.С.Барчук

Доктор медицинских наук, профессор О.Н.Волков

Ведущее научное учреждение: Центральный Научно-Исследовательский Рентгенорадиологический Институт, Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита диссертации состоится "_" мая_ 2005 г. в 1_3_ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

Р.В.Орлова

Введение.

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий ежегодно увеличивается на 3 % и по абсолютному числу случаев остается самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В большинстве регионов Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) находится на первом месте, как по частоте, так и показателям смертности (В.М. Мерабишвили, 2001).

Эффективность лечения и увеличение продолжительности жизни больных в значительной мере зависит от раннего выявления РМЖ. Поэтому в последние годы все большее внимание уделяется ранней диагностике заболевания, поиску и разработке наиболее эффективных методов исследования. На примере таких стран как Швеция, Финляндия было показано, что проведение национальных программ маммографического скрининга увеличивает возможность более раннего выявления злокачественных опухолей молочной железы. При этом число пациентов с «минимальным» раком молочной железы (менее 1 см. в диаметре) увеличилось более чем в два раза.

Благодаря процессу скрининга и более раннему выявлению РМЖ обозначилась явная тенденция к сокращению объёма операции до секторальной резекции и квадрантэктомии на молочной железе, т. е. органосохраняющей операции, но до последнего времени объём операции почти не коснулся регионарных зон лимфатических коллекторов даже при клинически непоражённых лимфатических узлах (N0).

Какой должен быть объём хирургического вмешательства в подмышечной области у больных РМЖ без клинически определяемых метастазов в лимфоузлах (сШ) остаётся неясным, но стадирование заболевания является важным прогностическим показателем для определения плана адъювантного лечения. Наиболее значимыми прогностическими факторами, которые используются для выбора

! РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

I БИБЛИОТЕКА 1

! ¡гяычо

адъювантного системного лечения, являются: гистологическая степень злокачественности опухоли, статус лимфатических узлов, размер первичного опухолевого узла, уровень экспрессии стероидных рецепторов. При клиническом обследовании больных нельзя быть полностью уверенным в истинном состоянии регионарных лимфоузлов к началу лечения, т.к. частота ошибочных заключений достигает 30-35%. Поэтому необходимо тщательное гистологическое исследование лимфоузлов возможное только с помощью хирургического вмешательства (лимфаденэктомии). В то же время классическая диссекция лимфоузлов П - Ш уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов, приводит к тяжёлым побочным эффектам: гиперестезии, потере чувствительности, лимфостазу, ограничению функции плечевого сустава и подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у 65-70% больных РМЖ не имеющих клинически определяемых метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной.

Инъекция красящих веществ в капилляры лимфатической системы широко использовалась многочисленными исследователями как для изучения анатомии и физиологии лимфообращения в эксперименте, так и в клинике (метод прижизненной интерстициальной инъекции). В серии исследований было высказано предположение, что при раке молочной железы метастазы в подмышечных лимфоузлах появляются чаще всего последовательно от первого ко второму, затем к третьему уровню, и ввиду избирательного поглощения красителя лимфоузлами первого этапа возможно их выявление. Сигнальный лимфоузел (sentinel node) является первым, куда попадают ранние метастазы. Если сигнальный лимфатический узел не содержит метастазов, то предполагается, что другие лимфоузлы также не метастатические.

С начала 1990 годов выполняются первые исследования по оценке биопсии сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы (Giuliano А.Е.,

1994; Veronesi U., 1997). Разрабатываются различные методики идентификации сигнальных лимфоузлов (контрастно-визуальный, радиоизотопный методы). В некоторых исследованиях было показано, что биопсия сигнальных лимфоузлов с тщательным гистологическим исследованием может не только надёжно определять состояние подмышечно-подюпочичных лимфоузлов, т.е. стадию РМЖ, и избавляет больную от травматичной процедуры - подмышечной диссекции 3-х уровней (Leidenius М., Karl von Smitten, 2003; Летягин В.П., 2004; Пак Д.Д., 2004).

Однако остаются нерешенными ряд вопросов: 1) отдалённые последствия ограниченного вмешательства на подмышечной зоне; 2) точность контрастно-визуального метода идентификации сигнальных лимфоузлов; 3) частота микрометастазирования в лимфатические узлы.

Всё вышеизложенное свидетельствует об актуальности темы исследования и диктует необходимость проведения специального исследования, основной целью которого является уточнение с современных позиций диагностического значения биопсии сигнальных лимфоузлов.

Цель исследования.

Целью исследования является изучение информативности биопсии сигнальных лимфоузлов в определении стадии рака молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы cTl-2N0M0 в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии.

2. Оценить степень и частоту нарушений функций верхней конечности (нарушение подвижности, боли, отёки) при различных уровнях подмышечной лимфаденэктомии.

3. Определить диагностическую точность, частоту ложноотрицательных заключений биопсии сигнальных лимфоузлов в сравнении со стандартной подмышечной лимфаденэктомией.

4. Оценить значение патоморфологического (иммуногистохимического) исследования сигнальных лимфатических узлов в определении микрометастазирования.

Научная новизна.

Впервые в Российской Федерации представлено исследование о возможности использования контрастно-визуального метода биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы сТ1-2М)М0.

Проведено ретроспективное изучение отдаленных результатов лечения значительного числа больных РМЖ ранних стадий (Т1-2Н0М0) (1012 женщин) в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии. Изучена частота и характер ранних и поздних послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности в зависимости от уровня подмышечной диссекции.

На основе анализа основных признаков характеризующих биологические особенности опухоли (размеры и локализация опухоли, конституциональные характеристики) определены предсказывающие критерии более точной идентификации сигнальных лимфоузлов.

Научно-практическая значимость.

1. На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов подмышечной лимфаденэктомии с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных операбельными формами РМЖ.

2. Показана возможность применения на практике концепции биопсии сигнальных лимфатических узлов, что означает сокращение объёма хирургического вмешательства в подмышечной области у больных РМЖ сТ1-2М)М0 и улучшения качества жизни пациентов.

3. С помощью дополнительного иммуногистохимического исследования лимфатических узлов даны рекомендации по обнаружению микрометастазов в подмышечные лимфоузлы.

Апробация диссертации.

Результаты работы представлялись на 1-ой Международной онкологической конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы" (Санкт-Петербург, май 2004 г.) и 12-ом Конгрессе Европейского Общества хирургической онкологии (Е8БО.- 2004.- Венгрия, Будапешт).

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выполнение ограниченной подмышечной лимфаденэктомии (1-го уровня), по сравнению с типичной 3-х уровневой подмышечной лимфаденэктомией, не ухудшает отдалённых результатов лечения у больных РМЖ сП-ЖОМО.

2. Использование контрастно-визуального метода биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы сТ1-21<ТОМ0 при соблюдении всех необходимых критериев позволяет у большинства больных идентифицировать сигнальные лимфоузлы и предсказывать статус остальных подмышечных и подключичных лимфоузлов. Срочная биопсия сигнальных лимфатических узлов из срезов, полученных на замораживающем микротоме, характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Д иссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включает 37 таблиц и 12 рисунков. Список литературы состоит из 194 источников, в том числе 21 отечественных и 176 иностранных авторов.

Содержание работы.

Материалы и методы.

Исследование состояло из двух этапов:

На 1-ом этапе было проведено ретроспективное изучение отдалённых результатов лечения 1012 больных РМЖ Т1-2М)М0, получавших лечение с января 1985 года по декабрь 2001 года. Одна треть из этих больных подверглась ограниченной лимфаденэкгомии I уровня, с удалением в среднем 10 лимфатических узлов (339 больных). Другой группе больных была выполнена классическая подмышечная лимфаденэктомия (673 больных) в объёме лимфодиссекции включая 1-П-Ш уровни и удалением клетчатки расположенной медиальнее внутреннего края малой грудной мышцы.

Сравниваемые группы больных были одинаково сопоставимы по возрасту, типу операции на молочной железе, схемам проведенной адъювантной химиотерапии, гормонотерапии, лучевой терапии. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты смерти или клинического диагноза рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами.

Статистический анализ основан на общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости в каждой лечебной группе, рассчитыванной по методу Kaplan-Meier. Представлены также кривые выживаемости. Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов лечения по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью logrank test.

П-ой этап исследования заключался в изучении значения биопсии сигнальных лимфоузлов у больных РМЖ T1-2N0M0. Он основан на анализе данных о хирургическом лечении 150 больных раком молочной железы, получавших лечение с апреля 2002 года по август 2004 года. Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

Этот раздел исследования состоит из изучения биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ T1-2N0M0 с применением рутинной методики окраски, с последующим сравнительном изучении результатов гистологического исследования регионарных лимфоузлов из срезов полученных на замораживающем микротоме, а также после гистологической проводки. Получены результаты дополнительного иммуногистохимического исследования лимфатических узлов с использованием антител к цитокератинам.

Больные подвергались хирургическому лечению, объём которого зависел от анатомических особенностей локализации опухоли в молочной железе и ее размеров: модифицированной радикальной мастэктомии по Пейти или органосохраняющей операции с подмышечно-подюпочичной лимфаденэктомией не менее П уровня.

В предоперационной или на операционном столе за 5-20 минут перед операцией производилось инъекция шприцом 1-2 мл. стерильного раствора красителя (lymphazurin, patent blue V, methylenblau vitis) в молочную железу (подкожно или внутрикожно). При инъекции красителя местная анестезия не использовалась, так как пациенты переносили процедуру очень легко и

ощущали лишь некоторый дискомфорт непосредственно в момент укола. Иногда у больных возникало ощущение местного жжения при введении красителя, которое исчезало сразу после осуществления инъекции. После инъекции выполнялся ручной лимфостимулирующий массаж молочной железы в течение 3-6 минут.

Для лимфаз урина не известны какие-либо негативные фармакологические влияния. После подкожного введения голубой изосульфан селективно попадает в лимфатические сосуды, и при дальнейшем продвижении лимфы в лимфатические узлы. Таким образом, лимфатические сосуды и лимфатические узлы приобретают ярко синий цвет, что делает их отличимыми от окружающих тканей.

Во время операции производилось визуальное определение окрашенных лимфоузлов, которые отправлялись на срочное гистологическое исследование, с последующим плановым исследованием. В дальнейшем у больных отслеживалось переносимость введения красителя, возможные побочные эффекты введения.

Основными параметрами являлись частота идентификации сигнальных лимфоузлов, частота ложноотрицательного предсказания статуса остальных подмышечных лимфоузлов (false-negative).

Патоморфологические исследования выполнены совместно с к.м.н. Е.А.Туркевич в лаборатории патоморфолопш НИИ Онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (руководитель - проф. Д.Е. Мацко).

Иммуногистохимическое исследование подмышечных лимфоузлов выполнялось с помощью набора реагентов PAN-Cytokeratin (5/6/8/18) фирмы Novocastra (Великобритания), который представляет собой коктейль моноклоналышх антител к почти всем эпителиальным тканям и опухолям, возникшим из них.

Всем больным в послеоперационном периоде проводилось адъювантное системное лечение на основании клинико-морфологических характеристик

опухоли. Лучевая терапия проводилась у больных, подвергавшихся органосохраняющим операциям (секторальная резекция, квадрантэктомия).

Следует указать, что в данном разделе исследования и на данном этапе не ставилась задача сравнить или оценить влияния биопсии сигнальных лимфоузлов на показатели выживаемости. Оценивалась только непосредственно точность биопсии сигнальных лимфатических узлов в определении стадии рака молочной железы, чувствительность и специфичность метода.

Результаты работы.

Отдалённые результаты лечения в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии у больных РМЖ cTl-2N0M0.

Подмышечная лимфаденэктомия все ещё остаётся стандартной частью лечения операбельных форм РМЖ. В то же время диссекция лимфоузлов П — П1 уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов, приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной.

В нашем исследовании показатели 5- и 10-летней общей выживаемости для группы больных cTl-2N0M0, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии, равнялись 91,5% и 79,8%, соответственно. Для группы больных, перенесших типичную лимфаденэктомию, данный показатель составил 89,5% и 81,6%. Из представленных данных видно, что не существует статистически значимых различий (р>0,05) в показателях 5- и 10-

летней общей выживаемости в группах больных РМЖ сТ1-2ШМ0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии (Табл. 1).

Таблица 1.

Показатели выживаемости больных РМЖ CT1-2N0M0 (метод Kaplan-Meyer), подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии.

Ограниченная лимфаденэктомия Типичная подмышечная лимфаденэктомия

Общее число больных 339 673

Число умерших больных % выживаемости Число умерших больных % выживаемости

5 летняя выживаемость 19 91,5 64 89,5

10 летняя выживаемость 27 79,8 69 81,6

РХ).05

Подобные же результаты получены в группах исследуемых пациентов категории рТ1-2М)М0 после полного гистологического исследования операционного препарата. Не отмечено достоверных отличий показателей 5-и 10-летней обшей выживаемости в сравниваемых группах с разными уровнями подмышечной лимфаденэктомии (р>0.05). (Рис.1).

1,0

0,8

ххшвэ at i

0,6

0,4

0,2

730 1460 2190 2920 3650 4380 365 1095 1825 2555 3285 4015

Время (дни)

д огранич о типич

Рис. 1. Показатели общей выживаемости у больных РМЖ pTl-2N0M0, подвергшимся различным видам подмышечной лимфаденэктомии. (метод Kaplan-Meyer) р>0.05

При проведении анализа частоты возникновения отдалённых метастазов, по методу Kaplan-Meyer, 5-летние показатели в группе больных, перенесших ограниченную лимфаденэктомию равнялись 8%, в группе типичной лимфаденэктомии - 11%. 10 летние показатели равнялись 17% и 18%, соответственно. Все различия не носили достоверного характера (р>0,05).

Анализ данных частоты возникновения местных рецидивов показал, что I в группе больных, перенесших типичную лимфаденэктомию частота

возникновения местного рецидива статистически не отличается от аналогичного показателя в группе больных, перенесших ограниченную лимфаденэктомию (10 летние показатели 3,4% против 4,4%, соответственно,

р>0,05).

При анализе поздних послеоперационных осложнений у больных РМЖ pTl-2N0M0, подвергшихся различным видам подмышечной лимфаденэктомии, было отмечено достоверное уменьшение отёков верхней конечности со стороны операции (с 7,7% до 2,7%), жалоб на боли в руке (с 19,2% до 11,3%), жалоб на невозможность выполнять работу в полном объёме (с 18,4% до 12,1%) в группе больных с ограниченной лимфаденэктомией (р<0.05).

Результаты биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ T1-2N0M0.

При проведении биопсии сигнальных лимфоузлов среднее количество вводимого подкожно или внутрикожно красителя на одну больную составило 1,7 мл с наиболее частым местом локализации инъекции в верхне-наружном квадранте (в 61% случаев). Временной интервал от момента введения красителя до начала операции составил от 4-5 до 8 мин в зависимости от локализации инъекции.

Аллергические реакции на введение красителя наблюдались у двух больных, что составило 1,3%. Они заключались в отеке кожи в месте введения, появлении умеренной гиперемии и зуда, которые продолжались несколько минут после введения красителя.

Не выявлено влияния введения красителя на осложнения в послеоперационном периоде. Частота послеоперационных осложнений (нагноение раны, лимфорея и др.) оказалась такой же, как и без проведения биопсии сигнальных лимфоузлов (2,0 - 6 %).

В целом удалось идентифицировать сигнальные лимфоузлы у 123 пациентов, что составило 82% от 150 включённых в исследование больных. При этом среднее число удаляемых сигнальных лимфоузлов равнялось 1,9 (от 1 до 6). Было показано, что при отсутствии окрашенных лимфоузлов частота обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах значительно выше, чем в группе больных с окрашенными сигнальными лимфоузлами

(62,9% против 39,1%). Таким образом, отсутствие окрашенных сигнальных лимфоузлов с большей вероятностью может говорить о метастатическом статусе регионарных лимфоузлов (Табл. 2.). Именно поэтому выполнение биопсии сигнальных лимфоузлов у больных РМЖ с клинически определяемыми метастазами в лимфатических узлах (с1Ч1-3) не имеет смысла.

Таблица 2.

Распределение больных по окрашиванию сигнальных лимфоузлов.

Среднее число всех удалённых лимфоузлов Регионарный статус рМ) рЫ+ число б-ных, число б-ных, (отн. %) (отн. %)

Пациенты с окрашенными сигнальными лимфоузлами (123 б-ных) 8,52 (±0,2) (от 1 до 15) 75 (60,9%) 48 (39,1%)

Пациенты без окрашенных сигнальных лимфоузлов (27 б-ных) 8,42 (±0,2) (от 1 до 16) 10(37,1%) 17 (62,9%)

р<0.05

При анализе влияния размеров опухоли на точную идентификацию сигнальных лимфоузлов статистически достоверного влияния не обнаружено (р>0.05).

Всем больным после обнаружения окрашенных лимфоузлов выполнялась типичная подмышечная лимфаденэкгомия. На основании полного гистологического исследования всех удалённых лимфоузлов стало возможным определение частоты ложноотрицательных ответов биопсии сигнальных лимфоузлов. В нашем исследовании отсутствие метастазов в сигнальных лимфоузлах при одновременном наличии метастазов в остальных неокрашенных лимфоузлах наблюдалось в 10 случаях, что

составило 6,6% по отношению ко всем принявшем в исследовании больным, 8,1% - по отношению к больным с идентифицированными лимфоузлами.

Таблица 3.

Соотношение между статусом сигнальных лимфоузлов и остальных

подмышечных лимфоузлов.

Число больных Остальные неокрашенные лимфоузлы.

Отсутствие метастазов (рМ) остальных лимфоузлов) Наличие метастазов (р№ остальных лимфоузлов)

Метастазов нет в сигнальных лимфоузлах (рМ) сигнальных лимфоузлов) 85 75 (88,2%) 10(11,7%) (ложн оотрицате льная биопсия)

Метастазы есть в сигнальных лимфоузлах (рЫ+ сигнальных лимфоузлов) 38 15 (39,5%) 23 (60,5%)

При исключении группы больных с подозрением на метастазы в подмышечные лимфоузлы по данным инструментальных методов исследования (маммография, УЗ И) процент идентифицированных сигнальных лимфоузлов возрос до 86%. Число ложно-отрицательной биопсий сократилось до 6 случаев, что составило 5,3% по отношению ко всем больным или 6,3% по отношению к больным, у которых идентифицировались сигнальные лимфоузлы.

1*ак как при отсутствии метастазов в сигнальных лимфоузлах нет необходимости выполнять классическую подмышечную лимфаденэктомию (включая П-Ш уровни), то имеет большое значение точность предсказания отсутствия метастазов в подмышечных лимфоузлах при биопсии сигнальных лимфоузлов. В нашем исследовании этот показатель составил 88,2%.

При рассмотрении десяти случаев ложноотридательных заключений биопсии у восьми больных патоморфологический размер опухоли соответствовал категории рТ2, у двух больных - рТ1. С увеличением размеров опухоли частота ложноотридательных биопсий сигнальных лимфоузлов возрастала с 2,3 % до 9,4%. Наше исследование подтверждает данные Уегопев! и. (2004) показавшего, что применение биопсии сигнальных лимфоузлов у пациентов с большими размерами опухоли приводит к увеличению риска ложноотридательных заключений. При выполнении биопсии сигнальных лимфоузлов при опухолях менее 3 см. снижается риск ложноотридательных заключений.

При исследовании сигнальных лимфоузлов с дополнительным выполнением срезов на замораживающем микротоме было обнаружено, что частота ложно-отрицательного заключения о наличии метастазов опухоли в сигнальных лимфоузлах равняется 6,6%. Это было связано с тем, что в лимфоузлах были только микрометастазы или единичные мелкие группы клеток рака в синусах одного лимфоузла. Подобные изменения были обнаружены уже при окончательном гистологическом исследовании (из парафиновых блоков). В целом чувствительность гистологического исследования лимфоузлов из срезов, полученных на замораживающем микротоме, составила 93%, а специфичность - 100%.

В связи с прогрессом иммуногистохимических методик всё большее значение приобретает поиск у больных РМЖ микрометастазов в подмышечные лимфатические узлы. В некоторых исследованиях было показано, что наличие микрометастазов (рШпи) свидетельствует об ухудшении прогноза.

Нами установлена роль иммуногистохимического исследования при биопсии сигнальных лимфатических узлов в определении микрометастазирования в лимфатические узлы. В этот раздел работы вошли результаты исследования сигнальных лимфоузлов с дополнительным иммуногистохимическим исследованием на цитокератин. Анализ выполнен

при изучении биопсии сигнальных лимфоузлов у 25 больных РМЖ с клинической стадией Т1-2МОМО. В начале всем больным производилась рутинная методика окраски (гематоксилин + эозин). У больных с отсутствием метастазов в сигнальных лимфоузлах производилось иммуногистохимическое исследование на цитокератин.

В исследовании использовался набор реагентов РАК-Суйкегайп (5/6/8/18) фирмы Коуосазй-а (Великобритания), который представляет собой коктейль моноююнальных антител к почти всем эпителиальным тканям и опухолям, возникшим из них. Благодаря этой технике при биопсии сигнальных лимфоузлов морфолог обладает возможностью детально исследовать небольшое число лимфоузлов, которые с большей вероятностью могут содержать метастазы. Обнаружение микрометастазов РМЖ при иммуногистохимическом исследовании представляет собой сложную задачу, но при правильном методологическом выполнении оказывается вполне реальным, так как метастазы отличаются от основного фона по цветовой гамме.

В нашем исследовании у трёх пациентов при стандартном гистологическом исследовании (гематоксилин + эозин) регионарный статус фактически не соответствовал рМ), и был изменён на рМ1гш (микрометастазы >0.2 мм, но <2 мм в наибольшем измерении) после иммуногистохимического анализа (Табл. 4).

Таблица 4.

Распределение патоморфологических заключений после стандартного

гистологического исследования (гематоксилин + эозин) и иммуно-_гистохимического исследования сигнальных лимфоузлов._

Данные после гематоксилин-эозиновой окраски Данные после иммуногистохимического исследования

Наличие метастазов в сигнальных лимфоузлах Число больных % Число больных %

рЫО 19 76 16 64

рм(+) 6 24 9 36

Следовательно, стандартное гистологическое исследование (гематоксилин + эозин) «пропускает» около 12% случаев микрометастазирования в регионарные лимфатические узлы.

Если экстраполировать эти (по сути экспериментальные) данные на весь массив больных РМЖ, отнесённых к категории рМ) (ТЫМ) на основании стандартного патоморфологического исследования, частота ложноотрицательных заключений достигает 12% (из-за недовыявления микрометастазов опухоли менее 2 мм). В перспективе предстоит выяснить, имеет ли такое микрометастазирование прогностическое значение равное наличию регионарных метастазов размером более 2 мм в диаметре.

Несмотря на то, что частота поражения несигнальных лимфоузлов довольно низкая при иммуногистохимическом выявлении микрометастазов в сигнальных лимфоузлах не найдены подгруппы больных у которых эта частота менее 5%. Поэтому следует рекомендовать выполнение полной подмышечно-подключичной лимфадензктомии у больных с изолированными опухолевыми клетками или микрометастазами в сигнальных лимфоузлах.

Выводы.

1. У больных РМЖ без метастазов в регионарных лимфатических узлах (сТ1-2№)М0) объём подмышечной диссекции (частичный, до П уровня или полный, включая Ш уровень) не сказывается на показателях 10-летней общей выживаемости (80,4% против 82,4%) (р>0.5).

2. Частота нежелательных последствий, связанных с нарушением функций плечевого сустава и верхней конечности у больных, подвергшихся ограниченной лимфаденэктомии, в 2 раза реже, чем у больных после классической (диссекция 3-х уровней) подмышечной лимфаденэктомии.

3. Контрастно-визуальный метод биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ сТ1-2Ы0М0 позволяет идентифицировать окрашенные лимфоузлы более чем в 82% случаев, при частоте ложноотрицательной биопсии 6,6%.

4. Частота ложноотрицательных заключений биопсии сигнальных лимфатических узлов возрастает по мере увеличения размера

• первичной опухоли (с 2,3% при Т1 до 9,4 % при Т2).

5. Гистологическое исследование сигнальных лимфоузлов из срезов, полученных на замораживающем микротоме, характеризуется высокой точностью заключений: чувствительность составила 93%, а специфичность -100%.

6. Применение иммуногистохимического исследования лимфатических узлов на цитокератин позволяет обнаружить наличие микрометастазов (р№ш) у 12% больных РМЖ отнесенных после стандартного гистологического исследования (гематоксилин + эозин) к категории р№) (классификация рТЫМ).

Практические рекомендация.

1. Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия является адекватным хирургическим вмешательством у больных без метастазов в регионарные лимфоузлы (Т1-2М)М0), позволяя избежать многих послеоперационных осложнений со стороны плечевого сустава и верхней конечности.

2. Высокая частота идентификации сигнальных лимфоузлов и низкий риск ложноотрицательных заключений о наличии регионарных метастазов подтверждает целесообразность контрастно-визуального метода биопсии сигнальных лимфоузлов у больных РМЖ сТ1-2М)М0.

3. Дополнительное иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов позволяет значительно увеличить частоту обнаружения микрометастазов в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартным гистологическим исследованием (гематоксилин + эозин). Больным с наличием микрометастазов (выявленных при исследовании на цитокератин) рекомендуется выполнять полную подмышечную лимфаденэктомию.

Список работ, опубликованных по теме диссертация.

1. Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Петровский С.Г. и др. Биопсия сигнальных ("сторожевых") лимфатических узлов - модное увлечение или столбовая дорога органосохраняющего лечения рака молочной железы? // 5-я Ежегодн. Росс, онкол. конф.- М.- 2001.- с. 41-43.

2. Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Петровский С.Г. и др. Роль биопсии сигнальных («сторожевых») лимфатических узлов в определении состояния регионарных лимфатических коллекторов у больных раком молочной железы. // Вопр. онкол.- 2002.- Том 48.- №1.- С. 106-109.

3. Криворотько П.В., Петровский С.Г. Значение различных видов подмышечной лимфаденэктомии при операбельных формах рака молочной железы. // Материалы первой международной онкологической конференции: "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы". СПб., 2004.- с. 124-125.

4. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Петровский С.Г. и др. Прогностическое значение объема подмышечной диссекции у больных раком молочной железы. // Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы: Мат. науч.-практ. конф. онкологов России. - СПб., 2003.-С. 176-178.

5. Semiglazov V.F., Krivorotko P.V., Petrovskyi S.G. et al. Prognostic significance of the number of axillary lymph nodes removed in patients with breast cancer T1-3N0, T1-2N1M0. // Eur. J. Surg. Oncol.- 2004.- Vol. 30.-N52.- P. 137138.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю диссертационной работы - Заслуженному деятелю науки РФ, член-корр. РАМН., профессору В.Ф. Семиглазову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам I хирургического отделения.

Выражаю сердечную благодарность сотрудникам патолого-анатомической лаборатории НИИ Онкологии им. проф. ПН. Петрова (руководитель - профессор Д.Е. Мацко), старшему научному сотруднику Е.А. Туркевич за помощь в гистологическом и иммуногистохимическом изучении патоморфологического материала.

V 1

Отпечатано ПБОЮЛ Долгов С.П. пр. Металлистов, 62 печать Ризо бумага офсетная тираж 120 экз. заказ № 3 /

р-5 9 84

РНБ Русский фонд

2006-4 3426

Оглавление диссертации Петровский, Сергей Геннадьевич :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Отдалённые результаты лечения в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии у больных РМЖ CT1-2N0M0.

Глава 4. Результаты биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных

РМЖ T1-2N0M0.

Введение диссертации по теме "Онкология", Петровский, Сергей Геннадьевич, автореферат

Несмотря на широкое внедрение в схемы лечения химио-гормональных препаратов, основным методом лечения РМЖ остается хирургический метод, выполняемый приблизительно у 85-90% больных.

В Российской Федерации в 80-90% случаев больные сами обнаруживают опухоли молочных желез, которые, как правило, достигают достаточно больших размеров. Лишь у 9% пациенток РМЖ распознается при профилактическом осмотре (Семиглазов В.Ф., 1991), но и это уже пальпируемые опухоли.

Эффективность лечения и рост продолжительности жизни больных зависит от раннего выявления РМЖ. Поэтому в последние годы все большее внимание уделяется ранней диагностике заболевания, поиску и разработке наиболее эффективных методов исследования. На примере таких стран как Швеция, Финляндия было показано, что внедрение программ профилактической маммографии увеличивает возможность более раннего выявления злокачественных опухолей молочной железы. При этом число пациентов с «минимальным» раком молочной железы (менее 1 см. в диаметре) увеличилось более чем в два раза.

В то же время уже сейчас во многих клиниках имеется обширный фактический материал для сравнения прогностической значимости удаления подмышечных лимфоузлов разных уровней и разного объёма.

Какой должен быть объём хирургического вмешательства в подмышечной области у больных РМЖ без клинически определяемых метастазов в лимфоузлах (сЫО) остаётся неясным, но стадирование заболевания является важным прогностическим показателем для определения плана адъювантного лечения. Тремя наиболее значимыми прогностическими факторами, которые используются для определения тактики лечения, являются: гистологическая степень злокачественности опухоли, статус лимфатических узлов, и размер первичного опухолевого узла. При клиническом обследовании больных нельзя быть полностью уверенным в истинном состоянии регионарных лимфоузлов к началу лечения, поэтому необходимо тщательное гистологическое исследование лимфоузлов после лимфаденэктомии. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов приводит к тяжёлым побочным эффектам: гиперестезии, потере чувствительности, лимфостазу, ограничению функции плечевого сустава и подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более, что у многих больных РМЖ, не имеющих метастазов в подмышечной области, данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфоузлов (сберегающая хирургическая методика) используется в противовес полной подмышечной лимфаденэктомии.

С введением программы скрининга РМЖ диагностируется в более ранних стадиях. Исходя из этого, в настоящее время необходимо отдавать предпочтение уменьшению объёма диссекции в подмышечной области у больных, подходящих для органосохраняющего лечения. Но большинство больных до настоящего времени подвергаются мастэктомии с выполнением классической, 3-х уровневой диссекции.

Инъекция красящих веществ в капилляры лимфатической системы широко использовалась многочисленными исследователями как для изучения анатомии и физиологии лимфообращения в эксперименте, так и в клинике (метод прижизненной интерстициальной инъекции). В серии исследований было высказано предположение, что при раке молочной железы метастазы в подмышечных лимфоузлах появляются последовательно от первого ко второму, затем к третьему уровню; и ввиду избирательного поглощения красителя лимфоузлами первого этапа возможно их выявление. Сигнальный лимфоузел является первым, куда попадают ранние метастазы. Если сигнальный лимфатический узел не содержит метастазов, то предполагается, что другие лимфоузлы также не метастатические.

С начала 1990 годов появляются первые исследования по оценки биопсии сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы. Разрабатываются различные методики идентификации сигнальных лимфоузлов (контрастно-визуальный, радиоизотопный методы). Повышается надёжность интраоперационного и постоперационного гистологического исследования лимфоузлов с помощью молекулярных и иммуногистохимических маркеров при определении микрометастазов в сигнальных лимфоузлах.

В некоторых исследованиях было показано, что биопсия сигнальных лимфоузлов с тщательным гистологическим исследованием может не только надёжно определять состояние подмышечно-подключичных лимфоузлов, т.е. стадию РМЖ, но и избавляет больную от травматичной процедуры -подмышечной диссекции 3-х уровней.

Однако остаются нерешенными ряд вопросов: 1) отдалённые последствия ограниченного вмешательства на подмышечной зоне; 2) точность метода при использовании контрастно-визуального метода идентификации сигнальных лимфоузлов; 3) частота микрометастазирования в лимфатические узлы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1. Изучить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы (сТ1-2М)М0) в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии.

Научная новизна.

1. Впервые в Российской Федерации представлено исследование о возможности использования контрастно-визуального метода биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы сТ1-2ШМ0.

2. Проведено ретроспективное изучение отдаленных результатов лечения значительного числа больных РМЖ ранних стадий (Т1-2Ы0М0) (1012 женщин) в зависимости от объёма подмышечной лимфаденэктомии.

3. Изучена частота и характер ранних и поздних послеоперационных осложнений со стороны верхней конечности в зависимости от уровня подмышечной диссекции.

4. На основе анализа основных признаков характеризующих биологические особенности опухоли (размеры и локализация опухоли, конституциональные характеристики) определены предсказывающие критерии более точной идентификации сигнальных лимфоузлов.

Практическая значимость.

1. На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов подмышечной лимфаденэктомии с целью улучшения результатов лечения больных операбельными формами РМЖ.

Реализация результатов работы.

Положения, выносимые на защиту.

2. Использование контрастно-визуального метода биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы сТ1-21\ЮМ0 при соблюдении всех необходимых критериев позволяет у большинства больных идентифицировать сигнальные лимфоузлы и предсказывать статус остальных подмышечных и подключичных лимфоузлов. Срочная биопсия сигнальных лимфатических узлов из срезов, полученных на замораживающем микротоме, характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включает 37 таблиц и 14 рисунков. Список литературы состоит из 197 источников, в том числе 21 отечественных и 176 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы (РМЖ)"

Выводы.

1. У больных РМЖ без метастазов в регионарных лимфатических узлах (сТ1-2М)М0) объём подмышечной диссекции (частичный, до II уровня или полный, включая III уровень) не сказывается на показателях 10-летней общей выживаемости (80,4% против 82,4%) (р>0.5).

3. Контрастно-визуальный метод биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ сТ1-2М)М0 позволяет идентифицировать окрашенные лимфоузлы более чем в 82% случаев, при частоте ложноотрицательной биопсии 6,6%.

4. Частота ложноотрицательных заключений биопсии сигнальных лимфатических узлов возрастает по мере увеличения размера первичной опухоли (с 2,3% при Т1 до 9,4 % при Т2).

Практические рекомендации.

1. Ограниченная подмышечная лимфаденэктомия является адекватным хирургическим вмешательством у больных без метастазов в регионарные лимфоузлы (Т1 -2ТМ0М0), позволяя избежать многих послеоперационных осложнений со стороны плечевого сустава и верхней конечности.

112

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Петровский, Сергей Геннадьевич

1. Ковальский Г.Б. Возможности иммуногистохимических методов исследования и их роль в онкоморфологии. // СПб.- 1999. -50 с.

2. Комаров И.Г., Нечушкин М.И, Триголосов A.B. Место видеоэндоскопической хирургии в комплексном лечении рака молочной железы. // VIII Ежегодн. Росс, онкол. конф,- М.- 2004.- с. 46-48.

3. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития). // VIII Ежегодн. Росс, онкол. конф.- М.- 2004.- с. 16-22.

4. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт Петербурга. // СПб. -2003.- 144 с.

5. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. // Спб. Грифон.- 1997,- 254 с.

6. Напалков Н.П. Эпидемиология опухолей и противораковая борьба. // В кн. «Общая онкология». Л.- 1986.- с. 9-28.

7. Ормерод М.Г., Имре С.Ф. Иммуногистохимия. Световая микроскопия в биологии. Методы. // Пер. с англ.- М.: Мир.- 1992. С. 148-194.

8. Пак Д.Д., Франк Г.А., Белова Е.А. и др. Перспективы исследования "сторожевых" лимфатических узлов при "малом" раке молочной железы. // Мат. III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск.- 2004.- Часть2.- с.66.

9. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. // Казань.- 2000.- С. 287.

10. Пинчук В.П., Глузман Д.Ф. Иммуноцитохимия и моноклональные антитела в онкогематологии. // Киев.- Наук, думка. 1990. - 68 с.

11. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. // Пер. с англ.- М.: Мир, 1987. 74 с.

12. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность). // Практическая онкология. 2001. - Т.З - №1.-с. 21-28

13. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение).// Спб. Гиппократ— 1992.-240 с.

14. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алматы.- 2001.- 344 с.

15. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. // М. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.- 2001,- с. 5

16. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение рака молочной железы. // М. «Медицина».- 1989.- 175 с.

17. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. // Пер. с англ. М. Мир. 1999,- 558 с.

18. Холдин С. А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. // Л. «Медицина». -1975.- 232 с.

19. Холдин С.А. Злокачественные опухоли молочной железы. // Злокачественные опухоли. Т 2. 4.1. Л.- 1962.- с.31-167.

20. Чисов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. // Москва. 2003. - 176 с.

21. Юрин А.Г., Ковальский Г.Б., Грантынь В.А., и др. Практическое использование иммуногистохимических методов в онкоморфологической диагностике. //Пособие для врачей /Под редакцией чл.-корр. РАМН, проф. О.И.Киселева.- СПб.: ГПАБ, 2000.- Вып. 37.- 48 с.

22. Albertini JJ, Lyman GH, Сох С, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer.// JAMA.-1996.-Vol.-276.-p.1818-1822.

23. Alex JC, Krag DN. The gamma-probe-guided resection of radiolabeled primary lymph nodes.// Surg. Oncol. Clin. N. Am.-1996.-Vol.-5.-p.33-41.

24. Axelsson CK, Mouridsen HT, Zedeler K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification. // Eur. J. Cancer.-1992.- Vol. 28A.-P. 1415-1418.

25. Bass SS, Cox CE, Ku NN, et al. The role of sentinel lymph node biopsy in breast cancer.//J. Am. Coll. Surg.-1999.-Vol.-189.-p.l83-194.

26. Bass SS, Lyman GH, McCann CR, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy.// Breast J.-1999.-Vol.-5.-p.288-295.

27. Baxter N, McCready D, Chapman JA, et al: Clinical behavior of untreated axillary nodes after local treatment for primary breast cancer. Ann Surg Oncol 3: 235-340, 1996

28. Bedrosian I, Reynolds C, Mick R, et al. Accuracy of sentinel lymph node biopsy in patients with large primary breast tumors. // Cancer.-2000.-Vol.-88.-p.2540-2545.

29. Beitsch PD, Kirgan DM, Guenther JM, et al: Improved microstaging of axillary lymph nodes in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 32: 94, 1994 (suppl, abstr)

30. Bergkvist L, Frisell J, Liljegren G, et al. Multicentre study of detection and false negative rates in sentinel node biopsy for breast cancer.// Br. J. Surg.-2001.-Vol.-88.-p. 1644-1648.

31. Berman C, Williamson M, Giuliano R, et al. Comparison of 2cc vs 6cc of radiopharmaceutical diluent in injections for breast lymphatic mapping.// Eur. J. Nucl. Med.- 1999.- Vol. 26.- P.66 (Abstract).

32. Boolbol SK, FeyJV, Borgen PI. et al. Intradermal isotope injection: a highly accurate method of lymphatic mapping in breast carcinoma.// Ann. Surg. 0ncol.-2001 .-Vol.-8.-p.20-24.

33. Borgstein PJ, Meijer S, Pijpers R. Intradermal blue dye to identify sentinel lymph node in breast cancer.// Lancet.-1997.-Vol.-349.-p.1668-1669.

34. Borgstein PJ, Pijpers R, Comans FF, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection.//J. Am. Coll. Surg.-1998.-Vol.-186.-p.275-283.

35. Bosman F.T., de Goeij, Rousch M. Quality control in immunocytochemistry: Experiences with the oestrogen receptor assay. // J. Clin. Pathol.- 1992.-Vol. 45.-P. 120-124.

36. Burak WE, Walker MJ, Yee LD, et al. Routine preoperative lymphoscintigraphy is not necessary prior to sentinel node biopsy for breast cancer.//Am. J. Surg.-1999.-Vol.-177.-p.445-449.

37. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma.//Cancer.-1977.- Vol. 39.-P. 456-466.

38. Cady B, Stone MD, Schuler JG, et al. The new era in breast cancer: Invasion, size, and nodal involvement dramatically decreasing as a result of mammographic screening. // Arch. Surg.- 1996.- Vol. 131.- P. 301-308.

39. Cady B. A contemporary view of axillary dissection. // Ann. Surg.- 2000.-Vol. 232.-P. 8-9.

40. Canavese G, Gipponi M, Catturich A, et al. Pattern of lymphatic drainage to the sentinel lymph node in breast cancer patients.// J. Surg. Oncol.-2000.-Vol.-74.-p.69-74.

41. Cataliotti L, Distante V, Rontini M, et al. Role of axillary dissection in breast carcinoma.// Chir. Ital.- 1995.- Vol.47.- P. 23-31.

42. Chetty U., Jack W., Prescott R.J. et al. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial. // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87. - P. 163-169.

43. Chilosi M, Lestani M, Pedron S, et al: A rapid immunostaining method for frozen sections. Biotechnic Histochem 69: 235-239, 1994

44. Chu KU, Turner RR, Hansen NM, et al. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection?// Ann. Surg.-1999.-Vol.-229.-p.536-541.

45. Clarke D, Mansel R: Sentinel node biopsy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 27: 4-8, 2001

46. Classe J.M., Curtet C., Campion L.et al. Learning curve for the detection of axillary sentinel lymph node in breast cancer.// E. J. Surg. Oncol.- 2003.- Vol. 29.- p.426-433.

47. Cody HS III, Borgen PI. State-of-the-art approaches to sentinel node biopsy for breast cancer: study design, patient selection, technique, and quality control at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.// Surg. Oncol.- 1999.-Vol.-8.-p.85-91.

48. Cody HS III, Fey J, Akhurst T, et al. Complementarity of blue dye and isotope in sentinel node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures. // Ann. Surg. Oncol.-2001.-Vol.-8.- P. 13-19.

49. Cody HS III, Hill ADK, Tran KN, et al. Credentialing for breast lymphatic mapping: how many cases are enough? // Ann. Surg.- 1999.- Vol. 229.- P. 723728.

50. Cody HS III. Sentinel lymph node mapping in breast cancer. // Breast Cancer.- 1999.- Vol.6.- P. 13-22.

51. Coons A.H., Creech H.J., Jones R.N. Immunological properties of an antibody containing a fluorescent group. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1941.-Vol. 47.- P. 200-202.

52. Coons A.H., Kaplan M.H. Localization of antigen in tissue cells. // J. exp. Med.- 1941.- Vol. 91.-P. 1-13.

53. Cox CE, Bass SS, McCann CR, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer.// Annu. Rev. Med.-2000.-Vol.-51 .-p.525-542.

54. Cox CE, Pendas S, Cox JM, et al. Guidelines for sentinel node biopsy and lymphatic mapping of patients with breast cancer.// Ann. Surg.-1998.-Vol.-227.-p.645-653.

55. Cox CE, Salud CJ, Cantor A, et al. Learning curves for breast cancer sentinel lymph node mapping based on surgical volume analysis.// J. Am. Coll. Surg.-2001.-Vol.-193.-p.593-600.

56. Cserni G. The potential value of intraoperative imprint cytology of axillary sentinel lymph nodes in breast cancer patients.// Am. Surg.-2001.-Vol.-67.-p.86-91.

57. Czerniecki BJ, Bedrosian I, Fanes M, et al. Revolutionary impact of lymphoscintigraphy and intraoperative sentinel node mapping in the clinical practice of oncology.// Semin. Nucl. Med.-2001.-Vol.-31.-p. 15 8-164.

58. Czerniecki BJ, Scheff AM, Callans LS, et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma.// Cancer.-1999.-Vol.-85.-p. 1098-1103.

59. De Laurentiis M, Gallo C, De Placido S, et al: A predictive index of axillary nodal involvement in operable breast cancer. Br J Cancer 73: 1241-1247, 1996

60. De Mascarell I, Bonichon F, Coindre JM, et al. Prognostic significance of breast cancer axillary lymph node metastases assessed by two special techniques: réévaluation with longer follow-up.// Br. J. Cancer.-1992.-Vol.-66.-p.523-527.

61. Doting MHE, Jansen L, Nieweg OE, et al. Lymphatic mapping with intralesional tracer administration in breast carcinoma patients.// Cancer.-2000.-Vol.-88.-P. 2546-2552.

62. Dowlatshahi K, Fan M, Bloom KJ, et al. Occult metastases in the sentinel lymph nodes of patients with early stage breast carcinoma. A preliminary study.// Cancer.-1999.-Vol.-86.-p.990-996.

63. Dowlatshahi K, Fan M, Snider HC, et al. Lymph node micrometastases from breast carcinoma: reviewing the dilemma.// Cancer.-1997.-Vol.-80.-p.l 1881197.

64. Dowlatshahi K, Snider HC Jr, Kim R. Axillary node status in nonpalpable breast cancer.// Ann. Surg.OncoL- 1995.- Vol. 2.- P. 424-428.

65. Dowlatshahi K, Tomas R Witt et al: Detection of occult micrometastases by 0.25 mm sectioning and cytokeratin staining of sentinel nodes in early breast cancer. // ASCO 305, 2000 (abstr)

66. Edwards M, Giuliano A, Reintgen D. Consensus statement on guidelines for performance of sentinel lymph node biopsy for breast cancer.// Am. Soc. Breast Surg, Quart Press Release.-1998.-Vol.-3.

67. Fein DA, Fowble BL, Hanlon AL, et al. Identification of women with Tl-T2 breast cancer at low risk of positive axillary nodes. // J. Surg. Oncol.- 1997.-Vol. 65.-P. 34-39.

68. Fernandez A, Cortes M, Benito E et al. Gamma probe sentinel node localization and biopsy in breast caner patients treated with a neoadjuvant chemotherapy scheme.// Nucl. Med. Commun.-2001.-Vol.-22.-p.357-359.

69. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.// J. Clin. Oncol.-1998.-Vol.-16.-p.2672-2685.

70. Fraile M, Rull M, Julian F, et al: Sentinel node biopsy as a practical alternative to axillary lymph node dissection in breast cancer patients: An approach to its validity. Ann Oncol 11: 701-705, 2000

71. Freedman G.M., Fowble B.L., Nicolaou N. et al. Should internal mammary lymph nodes in breast cancer be a target for the radiation oncologist? // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 46. - P. 805-814.

72. Galimberti V, Zurrida S, Zucali P, et al. Can sentinel node biopsy avoid axillary dissection in clinically node-negative breast cancer patients? // Breast.-1998.-Vol.-7.-p.8-10.

73. Giuliano AE, Dale PS, Turner RR, et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy.// Ann. Surg.-1995.-Vol.-222.-p.394-401.

74. Giuliano AE, Jones RC, Brennan M, et al: Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 15: 2345-2350, 1997

75. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer.// Ann. Surg.-1994.- Vol.-220.-p.391-401.

76. Giuliano AE. Mapping a pathway for axillary staging: a personal perspective on the current status of sentinel lymph node dissection for breast cancer.// Arch. Surg.-1999.-Vol.-134.-p. 195-199.

77. Giuliano AE. Sentinel lymphadenectomy in primary breast carcinoma: an alternative to routine axillary dissection.// J. Surg. Oncol.-1996.-Vol.-62.-p.75-79.

78. Gould EA, Winship T, Philbin PH, Kerr HH. Observations on a "Sentinel Node" in cancer of the paratid.//Cancer.-1960.- Vol. 13.- P. 77-78.

79. Green SE, Butler TH, Higgs MN, et al: Should axillary node dissection be performed in all women with invasive breast cancer? //Br. J. Cancer.- 1995.-Vol. 72.- P. 5

80. Gu J. Analytical Morphology: Theory, Applications and Protocols. // Boston.- Bukhauser.- 1997.- P. 284.

81. Gulec SA, Moffat FL, Carroll RG, Krag DN. Gamma probe guided sentinel node biopsy in breast cancer.// Q. J. Nucl. Med.-1997.-Vol.-41.-p.251-261.

82. Haagensen C. Diseases of the Breast. // Philadelphia.- PA.- Saunders.- 1986

83. Halsted WS. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889 to January, 1894. // Johns Hopkins Hosp Bull 4: 297, 1894-1895

84. Harlow S, Krag D, Weaver D, Ashikaga T. Extra-axillary sentinel lymph nodes in breast cancer.//Breast Cancer.-1999.-Vol.-6.-p.l59-165.

85. Hartveit F, Lilleng PK. Breast cancer: two micrometastatic variants in the axilla that differ in prognosis.// Histopathology.-1996.-Vol.-28.-p.241-246

86. Hladiuk M, Huchcroft S, Tempi W, et al: Arm function after axillary dissection for breast cancer: A pilot study to provide parameter estimates. // J. Surg. Oncol.- 1992.- Vol. 50,- P. 47-52.

87. Hoon DSB, Sarantou T, Doi F, et al. Detection of metastatic breast cancer by beta-HCG polymerase chain reaction.// Int. J. Cancer.-1996.-Vol.-69.-p.369

88. Howard-Jones E. A preliminary study of cost. In: Keshtgar MRS, Waddington WA, Lakhani SR, Ell PJ. The Sentinel Node in Surgical Oncology.// Berlin. Springer.-1999.-p.l 18-186.

89. Jannink I, Fan M, Nagy S, et al. Serial sectioning of sentinel nodes in patients with breast cancer: a pilot study.// Ann. Surg. Oncol.-1998.-Vol.-5.-p.310-314.

90. Jansen L, Doting MHE, Rutgers EJ, et al. Clinical relevance of sentinel lymph nodes outside the axilla in patients with breast cancer.// Br. J. Surg.-2000.-Vol.-87.- P. 920-925.

91. Kambouris AA: Axillary node metastases in relation to size and location of the breast cancer: Analysis of 147 patients. //Am. Surg.- 1996.- Vol. 62.- P. 519524

92. Kataoka A, Mori M, Sadanaga N, et al. RT-PCR detection of breast cancer cells in sentinel lymph nodes.// Int. J. Oncol.-2000.-Vol.-16.-p.l 147-1152.

93. Kern KA. Breast lymphatic mapping using subareolar injection of blue dye and radiocolloid: illustrated technique.// J. Am. Coll. Surg.-2001.-Vol.-192.-p.545-550.

94. Kern KA. Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye.//J. Am. Coll. Surg.-1999.-Vol.-189.-p.539-545.

95. Keshtgar MRS, Ell PJ. Sentinel lymph node detection and imaging.// Eur. J. Nucl. Med.-1999.-Vol.-26.-p.57-67.

96. Klauber-DeMore N, Tan LK, Liberman L, et al. Sentinel lymph node biopsy: is it indicated in patients with high-risk ductal carcinoma -in-situ and ductal carcinoma —in-situ with microinvasion?// Ann. Surg. Oncol.-2000.-Vol.-7.-p.636-642.

97. Klimberg VS, Rubio IT, Henry R, et al. Subareolar versus peritumoral injection for location of the sentinel lymph node.// Ann. Surg.-1999.-Vol.-6.-p.860-865.

98. Koller M, Barsuk D, Zippel D. et al. Sentinel lymph node involvement a predictor for axillary node status with breast cancer - has the time come? // Eur. J. Surg. Oncol.-1998.-Vol.-24.-p. 166-168.

99. Kollias J, Gill PG, Coventry BJ, et al. Clinical and histological factors associated with sentinel node identification in breast cancer.// Aust. N. Z. J. Surg.-2000.-Vol.-70.-p.485-489.

100. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel node in breast cancer. A multicenter validation study.//N. Engl. F. Med.-1998.-Vol.-339.-p.941-946.

101. Krag DN, Ashikaga T, Harlow SP, et al. Development of sentinel node targeting technique in breast cancer patients. // Breast J.-1998.-Vol. 4.-p.67-74.

102. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, et al. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe.// Surg. Oncol.-1993.-Vol.-2 -P.335-340.

103. Kuske R.R. Adjuvant chest wall and nodal irradiation: Maximize cure, minimize late cardiac toxicity. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 25792582.

104. Leidenius M., L. Krogerus, Karl von Smitten et al. The sensitivity of axillary staging when using sentinel node biopsy in breast cancer.// European J. Surg. Oncol.- 2003,- Vol.29.- p.849-853.

105. Leonard C, Chen B, Tenny C, et al: Clinical implications of axillary dissections for tubular carcinoma of the breast in a community setting. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 15: A233, 1996(abstr)

106. Leong SP, Morita ET, Treseler PA, et al. // Multidisciplinary approach to selective sentinel lymph node mapping in breast cancer.// Breast Cancer.-2000.-Vol.-7.-p.105-113.

107. Levitt SH. The importance of locoregional control in the treatment of breast cancer and its impact on survival. // Cancer.- 1994.- Vol.74.- P. 1840-1846.

108. Linehan DC, Hill AD, Akhurst T, et al. Intradermal radiocolloid and intraparenchymal blue dye injection optimize sentinel node identification in breast cancer patients. // Ann. Surg. Oncol.- 1999.-Vol. 6.- P. 450-454.

109. Linehan DC, Hill ADK, Tran KN, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancel unfiltered radioisotope is superior to filtered.// J. Am. Coll. Sur.-1999.-Vol.-188.-p.377-381.

110. Liu LH, Siziopikou KP, Gabram S, et al. Evaluation of axillary sentinel lymph node biopsy by immunohistochemistry and multilevel sectioning in patients with breast carcinoma.// Arch. Pathol. Lab. Med.-2000.-Vol.-124.-p.1670-1673.

111. Lucci AJr, Kelemen PR, Miller C III, et al. National practice patterns of sentinel lymph node dissection for breast carcinoma.// J. Am. Coll. Surg.-2001.-Vol.-192.-p.453-458.

112. Maibenco DC, Weiss LK, Pawlish KS, et al. Axillary lymph node metastases associated with small invasive breast carcinomas. // Cancer.- 1999.-Vol. 85.-P. 1530-1536.

113. Mateos JJ, Vidal-Sicart S, Zanon G, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients: subdermal versus peritumoral radiocolloid injection.// Nucl. Med. Commun.-2001.-Vol.-22.-p. 17-24.

114. Maunsell E, Brisson J, Deshenes L: Arm problems and psychological distress after surgery for breast cancer. Can J Surg 36: 315-320, 1993

115. McMasters KM, Wong SL, Chao C et ai. Defining the optimal surgeon experience for breast cancer sentinel lymph node biopsy: a model for implementation of new surgical techniques.// Ann. Surg.-2001.-Vol.-234.-p.292-300.

116. McMasters KM, Wong SL, Tuttle TM, et al. Preoperative lymphoscintigraphy for breast cancer does not improve the ability to identify axillary sentinel lymph nodes.// Ann. Surg.-2000.-Vol.-231 .-p.724-731.

117. McNeil C. Four large studies aim to resolve sentinel node debate.// J. Natl. Cancer. Inst.-1998.-Vol.-90.-p.729.

118. Meijer S, Collet GH, Pijpers HJ, et al: Less axillary dissection necessary due to sentinel node biopsy in patients with breast carcinoma. Ned Tijdschr Geneesk 140: 2239-2243, 1996

119. Metzger U, Mosseri V, Clough KB, et al. Axillary node involvement in breast carcinomas less than 3 cm in diameter. // Breast Cancer Res. Treat.-1996,- Vol. 37.-P.42

120. Miltenburg DM, Miller C, Karamlou TB, et al. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy in breast cancer.// J.Surg.Res.-1999.-Vol.-84.-p. 138-142.

121. Min CJ, Tafra L, Verbanac KM. Identification of superior markers for polymerase chain reaction detection of breast cancer metastases in sentinel lymph nodes.//Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-p.4581-4584.

122. Moffat FL, Gulec SA, Sittler SY, et al. Unfiltered sulfur colloid and sentinel node biopsy for breast cancer: technical and kinetic considerations. // Ann. Surg. Oncol.-1999.-Vol. 6.- P.746-755.

123. Morrow M, Foster RS. Staging of breast cancer: a new rationale for internal mammary node biopsy.// Arch. Surg.-1981.-Vol.-116.-p.748-751.

124. Morrow M, Rademaker AW, Bethke KP, et al. Learning sentinel node biopsy: results of a prospective randomized trial of two techniques.// Surgery.-1999.-Vol.-126.-p.714-722.

125. Morton DL, Wen D-R, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. // Arch. Surg.-1992.-Vol.-127.-p.392-399.

126. Motomura K, Inaji H, Komoike Y, et al. Intraoperative sentinel lymph node examination by imprint cytology and frozen sectioning during breast surgery.// Br. J. Surg.-2000.-Vol.-87.-p.597-601.

127. Mustafa IA, Cole B, Wanebo HG, et al: The impact of histopathology on nodal metastases in minimal breast cancer. Arch Surg 132: 384- 391, 1997

128. Nieweg OE, Jansen L, Valdes Olmos RA, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in breast cancer.// Eur. J. Nucl. Med.-1999.-Vol.-26(Suppl).-p.11-16.

129. Noguchi M, Bando E, Tsugawa K, et al. Staging efficacy of breast cancer with sentinel lymphadenectomy.// Breast Cancer Res. Treat.-1999.-Vol.-57.-p.221-229.

130. Noguchi M, Katev N, Miyazakil. Diagnosis of axillary lymph node metastases in patients with breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat.-1996.-Vol.-40.-p.283-293.

131. Noguchi M, Matsuba Y, Sakuma H, et al. Histological findings of internal mammary lymph node chain in patients undergoing extended radical mastectomy.// Geka-Shinrhyou.-1982.-Vol.-24.-p.985-991.

132. Noguchi M, Miwa K, Michigishi T, et al. The role of axillary lymph node dissection in breast cancer management. // Breast Cancer.-1997.-Vol.-4.-p. 143153.

133. Noguchi M, Motomura K, Imoto S, et al. A multicenter validation study of sentinel lymph node biopsy by the Japanese Breast Cancer Society.// Breast Cancer Res. Treat.-2000.-Vol.-63.-p.31-40.

134. Noguchi M, Ohta N, Koyasaki N, et al. Reappraisal of internal mammary node metastases as a prognostic factor in patients with breast cancer.// Cancer. -1991.-Vol.-68.-p. 1918-1925.

135. Noguchi M, Tsugawa K, Bando E, et al. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer: identification of sentinel lymph node and detection o metastases.// Breast Cancer Res. Treat.-1999.-Vol.-53.-p.97-104.

136. Noguchi M, Tsugawa K, Kawahara F, et al. Dye-guided sentinel lymphadenectomy in clinically node-negative and node-positive breast cancer patients.// Breast Cancer.-1998.-Vol.-5.-p.381-387.

137. Noguchi M, Tsugawa K, Miwa K, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer using blue dye with or without isotope localization.// Breast Cancer.-2000.-Vol.-7.-p.287-296.

138. Noguchi M, Tsugawa K, Miwa K. Internal mammary chain sentinel lymph node identification in breast cancer.// J. Surg. C)ncol.-2000.-Vol.-73.-p.75-80.

139. Noguchi M. Sentinel lymph node biopsy and breast cancer. //British J. Surg. -2002.-Vol. 89.- p. 21-34.

140. Noguchi M. Sentinel lymph node biopsy as an alternative to routine axillary lymph node dissection in breast cancer patients.// J.Surg.C)ncol.-2001.-Vol.-76.-p.144-156.

141. Noguchi M, Aihara T, Nakamori S, et al. The detection of breast carcinoma micrometastases in axillary lymph nodes by means of reverse transcriptase-polymerase chain reaction.// Cancer.-1994.-Vol.-74.- p. 1595-1600.

142. O'Hea BJ, Hill ADK, El-Shirbiny AM. et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.// J. Am. Coll. Surg.-1998.-Vol.-186.-p.423-427.

143. Olson JAJr, FeyJ, Winawer J, et al. Sentinel lymphadenectomy accurately predicts nodal status in T2 breast cancer.// J. Am. Coll. Surg.-2000.-Vol.-191.-p.593-599.

144. Orr RK, Hoehn JL, Col NF. The learning curve for sentinel node biopsy in breast cancer. Practical applications.// Arch. Surg.-1999.-Vol.-134.-p.764-767.

145. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy.//N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.-337.-p.949-955.

146. Paganelli G, De Cicco C, Cremonesi M, et al. Optimized sentinel node scintigraphy in breast cancer.// Q. J. Nucl. Med.-1998.-Vol.-42.-p.49-53.

147. Pijpers R, Meijer S, Hoekstra OS, et al. Impact of lymphoscintigraphy on sentinel node identification with technetium-99m-colloidal albumin in breast cancer.//J. Nud. Med.-1997.-Vol.-38.- P. 366-368.

148. Polak J.M., Noorden S. An introduction to immunocytochemistry; current techniques and problems. // Oxford University Press.- Royal Microscopical Society.- 1984.-P. 85.

149. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer.// N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.-337.-p.956-962.

150. Ratanawichitrasin A, Biscotti CV, Levy L, et al. Touch imprint cytological analysis of sentinel lymph nodes for detecting axillary metastases in patients with breast cancer.//Br. J. Surg.-1999.-Vol.-86.-p.l346-1348.

151. Ravdin PM, De Laurentiis M, Vendely T, et al: Prediction of axillary lymph node status in breast cancer pationts by use of prognostic indicators. J Natl Cancer Inst 86: 1771-1775, 1994

152. Recht A, Houlihan MH: Axillary lymph nodes and breast cancer: // Cancer.-1995.-Vol. 76.-P. 1491-1512.

153. Recht A. Should irradiation replace dissection for patients with breast cancer with clinically negative axillary lymph nodes? // J. Surg. Oncol.- 1999.- Vol. 72.-P. 184-192.

154. Reintgen D, Giuliano R, Cox CE. Sentinel node biopsy in breast cancer: an overview.// Breast J.-2000.-Vol.-6.-p.299-305.

155. Reynolds C, Mick R, Donohue JH, et al. Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer?//J. Clin. Oncol.-1999.-Vol.-17.-p.l720-1726.

156. Roumen RMH, Geuskens LM, Valkenburg JGH. In search of the true sentinel node by different injection techniques in breast cancer patients.// Eur. J. Surg. Oncol.-1999.-Vol.-25.-p.347-351.

157. Roumen RMH, Valkenburg JGM, Geuskens LM. Lymphoscintigraphy and feasibility of sentinel node biopsy in 83 patients with primary breast cancer.// Eur. J. Surg. Oncol.-1997.-Vol.-23.-p.495-502.

158. Rubio IL, Korourian S, Cowan C, et al. Use of touch preps for intraoperative diagnosis of sentinel lymph node metastases in breast cancer.// Ann. Surg. Oncol.-1998.-Vol.-5.-p.689-694.

159. Rutgers EJ, Nieweg OE. How to do sentinel node biopsy in breast cancer.// Ann. Chir. Gynaecol.-2000.- Vol. 89.- p. 331-335.

160. Sato K, Hiraide H, Uematsu M, et al. Efficacy and significance of sentinel lympl node identification with technetium-99m-Iabeled tin colloid for breast cancer.// Breast Cancer.-1998.-Vol.-5.-p.389-393.

161. Schijven MP, Vingerhoests AJ, Rutten HJ et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. //AJSO.-2003.-Vol. 29.- p.341-350.

162. Schneebaum S, Stadler J, Cohen M, et al. Gamma probe-guided sentinel node biopsy optimal timing for injection.// Eur. J. Surg. Oncol.-1998.-Vol.-24.-p.515-519.

163. Schreiber RH, Pendas S, Ku NN, et al. Microstaging of breast cancer patients using cytokeratin staining of the sentinel lymph node.// Ann. Surg. Oncol.-1999.-Vol.-6.-p.95-101.

164. Schrenk R, Rieger R, Shamiyeh A, et al. Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma.//Cancer.-2000.-Vol.-88.-p.608-614.

165. Shetty MR, Reiman HM Jr: Tumor size and axillary metastasis, a correlative occurrence in 244 cases of breast cancer between 1980 and 1995. //Eur. J. Surg. Oncol.- 1997.- Vol. 23.- P. 139-141.

166. Silver SA, Tavassoli FA. Mammary ductal carcinoma in situ with microinvasion. // Cancer.- 1998.- Vol. 82.- P. 2382-2390.

167. Silverstein MJ, Gamagami P, Masetti R, et al: Results from a multidisciplinary breast center. Analysis of disease discovered. // Surg. Oncol. Clin. North. Am.- 1997.- Vol. 6.- P. 301-314.

168. Snider H, Dowlatshahi K, Fan M, et al. Sentinel node biopsy in the staging of breast cancer.// Am. J. Surg.-1998.-Vol.-176.-p.305-310.

169. Statman RD, Jones RC, Cabot MC, et al: Sentinel lymphadenectomy. A technique to eliminate axillary dissection in node-negative breast cancer.// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.- 1996.- Vol. 15 A167. (abstr)

170. Strand SE, Persson BRR. Quantitative lymphoscintigraphy: basic concepts for optimal uptake of radiocolloids in the parasternal lymph nodes of rabbits.// J. Nucl. Med.-l979.-Vol.-20.-p. 1038-1046.

171. Tafra L, Lannin DR, Swanson MS et al. Multicenter trial of sentinel node biopsy for breast cancer using both technetium sulfur colloid and sisosulfan blue dye.// Ann. Surg.-2001.-Vol.-233.-p.51-59.

172. Tanis PJ, Boom RPA, Koops HS, et al. Frozen section investigation of the sentinel node in malignant melanoma and breast cancer.// Ann. J. Surg. Oncol.-2001.-Vol.-8.-p.222-226.

173. Tanis PJ, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, et al. Anatomy and physiology of lymphatic drainage of the breast from the perspective of sentinel node biopsy.// J. Am. Coll. Surg.-2001.-Vol.-192.-p.399-409.

174. Torne A, Iglesias X. Sentinel-node biopsy in breast cancer.// Lancet.-1997.-Vol.-350.-p.808-809 (Letter).

175. Turner RR, Giuliano AE. Intraoperative pathologic examination of the sentinel lymph node.//Ann. Surg. Oncol.-1999.-Vol.-5.-p.670-672.

176. Turner RR, Ollila DW, Krasne DL, et al. Histopathologic validation of the sentinel lymph node hypothesis for breast carcinoma.// Ann. Surg.-1997.-Vol.-226.-p.271-278.

177. Turner RR, Ollila DW, Stern S, et al. Optimal histopathologic examination of the sentinel lymph node for breast carcinoma staging.// Am. J. Surg. Pathol.-1999.-Vol.-23.-p.263-267.

178. Upponi S.S., Mcintosh S.A., Wishart G.C., et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer is lymphoscintigraphy really necessary? // E. J. Surg. Oncol.- 2002.- Vol.28.- p. 479-480.

179. Uren RF, Howman-Giles RB, Thompson JF, et al. // Mammary lymphoscintigraphy in breast cancer.// J. Nucl. Med- 1995- Vol. 36-p.1775-1780.

180. Van de Steene J., Soete G, Storme G. Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival: the missing link. // Radiother. Oncol.- 2000.- Vol. 55.- P. 263-272.

181. Van der Veen H, Hoekstra OS, Paul MA, et al. Gamma-probe-guided sentinel node biopsy to select patients with melanoma for lymphadenectomy. // Br. J. Surg.- 1994.-Vol. 81(12).-P. 1769-1770

182. Van Diest PJ, Peterse HL, Borgstein PJ , et al. Pathological investigation of sentinel lymph nodes.//Eur. J. Nucl. Med.-1999.-Vol.-26(Suppl 4).-p.43-49.

183. Van Diest PJ, Torrenga H, Borgstein PJ, et al. // Reliability of intraoperative frozen section and imprint cytological investigation of sentinel lymph nodes in breast cancer.// Histopathology.-1999.-Vol.-35.-p.14-18.

184. Veronesi U, Cascinelli N, Greco M, et al. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes.// Ann. Surg.-1985.-Vol.-202.-p.702-707.

185. Veronesi U, Galimberti V, Zurrida S, et al. Sentinel lymph node biopsy as an indicator for axillary dissection in early breast cancer. // Eur. J. Cancer.-2001.-Vol.-37.-p.454-458.

186. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al. The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 30-year results of a randomised trial.// Eur. J. Cancer.-1999.-Vol.-35.-p.l320-1325.

187. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes.// Lancet.-1997.-Vol.-349.-p. 1864-1867.

188. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series.// J. Natl. Cancer Inst.-1999.-Vol.-91.- p.368-373.

189. Veronesi U, Valagussa P. Inefficacy of internal mammary nodes dissection in breast cancer surgery.// Cancer.-1981.-Vol.-47.-p.l70-175.

190. Viale G, Bosari S, Mazzarol G, et al. Intraoperative examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients.// Cancer.-1999.-Vol.-85.-p.2433-2438.

191. Victorzon M., Hamalainen E., Svartback M., et al. Extra-axillary sentinel node biopsy in breast cancer staging is it necessary? // European J. Surg. Oncol.- 2003.- Vol. 29,- P. 604-606.

192. Visser TH, Haan M, Keidan R, et al. Tla and Tib breast cancer: A twelve-year experience. // Am. Surg. 1997 - Vol. 63.- P. 621-626.

193. Wilking N, Rutqvist LE, Carstensen J, et al. Prognostic significance of axillary nodal status in prmary breast cancer in relation to the number of resected nodes. Stockholm Breast Cancer Study Group. // Acta. Oncol.- 1992,-Vol. 31.- P. 29-35.

194. Yeung HWD, Cody HS III, Turlakow A, et al. Lymphoscintigraphy and sentinel node localization in breast cancer patients: a comparison between 1-day and 2-day protocols.//J. Nucl. Med.-2001.-Vol.-42.-p.420-423.