Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин

На правах рукописи

Николаев Кирилл Станиславович

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН

Специальность: 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург ^ 1^015

2015

005559649

005559649

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (директор института - д.м.н., профессор A.M. Беляев) Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России Владимир Федорович Семиглазов Официальные оппоненты:

- Доктор медицинских наук, профессор Рашида Вахидовна Орлова, заведующий кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Университета» Правительства Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

- Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии» Защита диссертации состоится «7» апреля 2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте fiittp://www.niionco1ogii.ru/ru/node/284'). Автореферат разослан « »_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является редким заболеванием, составляющим менее 1 % от числа всех опухолей молочной железы [Аксель С.М., 2006; Мерабишвили В.М., 2011]. Редкость данного заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с "женским" РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания у мужчин и у женщин [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010]. Интерес к РМЖ у мужчин возрастает из-за увеличения распространения этого заболевания [Giordano SH и соавт., 2004]. Сложности диагностики РМЖ у мужчин связаны с необходимостью проводить дифференциальный диагноз между раком молочной железы и гинекомастией [Thomas DB и соавт., 1992].

Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ. Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Pérou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, НЕ112-сверхэкспрессирук>щий, низкоклаудиновый и базально-подобный. Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии в настоящее время трудно осуществимо. Поэтому в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы была использована иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu, Ki-67. По данной методике были определены следующие биологические подтипы РМЖ: Люминальный А, Люминальный В (НЕ112-негативный), Люминальный В (НЕ112-позитивный), HER2 - сверхэкспрессирующий и трижды-негативный. Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое

значение при раке молочной железы у женщин. В ряде исследований данные биологические подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (НЕИ2-отрицательного) РМЖ.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, существует лишь небольшое число исследований по изучению молекулярных подтипов рака молочной железы у мужчин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адьювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования.

Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей диагностики, а также клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ у мужчин, что позволит в дальнейшем индивидуализировать местное и системное лечение данного заболевания.

Цель работы

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения РМЖ у мужчин.

Задачи

1. Изучить информативность маммографического и ультрасонографического исследований молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии.

2. Изучить клинико-морфологические особенности РМЖ у мужчин.

3. На основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования и оценки уровня экспрессии РЭ, РП и HER2 определить удельный вес различных биологических подтипов рака молочной железы у мужчин.

4. Изучить прогностическое значение различных биологических подтипов РМЖ у мужчин (частота местных рецидивов, отдалённых метастазов, обшая и безрецидивная выживаемость).

5. Оценить эффективность цитотоксической химиотерапии и эндокринотерапии при различных биологических подтипах РМЖ у мужчин.

6. Анализировать эффективность лучевой терапии при РМЖ у мужчин

Научная новизна

Проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 114 больных.

Впервые на основании иммуногистохимического исследования и оценки уровня экспрессии HER2, РЭ/РП, степени злокачественности определены биологические подтипы РМЖ у мужчин и оценено их прогностическое и предсказующее (предиктивное) значение.

Оценены чувствительность маммографии, ультразвукового исследования молочных желез, пункционной биопсии, трепан-биопсии в диагностике РМЖ у мужчин.

Определен наиболее эффективный метод системного лечения при различных биологических подтипах опухоли.

Практическая значимость

Результаты данной работы позволяют оптимизировать алгоритм обследования молочных желёз у мужчин при подозрении на РМЖ и индивидуализировать системное лечение с учётом клинических, биологических и морфологических особенностей опухолей.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, Городского клинического онкологического диспансера.

Положения, выносимые на защиту

Рентгено-маммография, ультрасонография (УЗИ) молочных желез и трепан-биопсия являются высокочувствительными методами в диагностике рака молочной железы у мужчин.

Среди различных биологических подтипов РМЖ у мужчин больные люминальным А РМЖ имеют более благоприятный прогноз заболевания.

Цитотоксическая химиотерапия при люминальном А РМЖ у мужчин не имеет преимуществ перед адъювантной эндокринотерапией.

В группе больных первично-операбельным «нелюминальным А» РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (pTl-2Nl-2) наиболее высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости отмечаются у мужчин, получавших в адъювантном режиме химиотерапию с последующей эндокринотерапией в сравнении с мужчинами, получавшими одну эндокринотерапию или одну химиотерапию.

Послеоперационная лучевая терапия улучшает безрецидивную выживаемость, в том числе у больных без поражения подмышечных лимфатических узлов, не оказывая при этом значимого влияния на показатели общей выживаемости.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на 4-ой Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург, 21 марта 2014 г.).

По теме диссертации опубликовано 12 работ: 1 глава в книге, 11 статей в научных журналах, из которых 6 статей входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах, включает 12 таблиц и 45 рисунков. Список литературы состоит из 161 источников, в том числе 32 отечественных и 129 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ базы данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова и Городском

клиническом онкологическом диспансере. На 2014 г. в базе данных зарегистрировано 114 мужчин больных раком молочной железы (РМЖ).

В диссертационной работе оценена информативность рентгенографического и ультразвукового обследования молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии. Изучены отдалённые результаты местного (лучевая терапия) и системного лечения РМЖ у мужчин. По материалам трепан-биопсий, а также по результатам гистологического и иммуногистохимического исследований операционного материала определены уровни экспрессии РЭ, ПР, HER2/neu и выделены отдельные биологические подтипы рака молочной железы у мужчин.

При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям.

Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия с гистологическим исследованием полученного материала. В ряде случаев выполнялась эксцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием.

Пригодность тестов для диагностики рака молочной железы оценивалась показателями чувствительности и положительного предсказательного значения.

Гистологическая степень злокачественности определялась по Bloom Richardson в модификации по Ellis-Elston. Согласно данной классификации оцениваются 3 признака:

1. формирование трубочек;

2. ядерный полиморфизм;

3. число митозов.

Степень гистологической злокачественности (G) определяется по сумме баллов.

I степень (низкая) - 3-5 баллов;

II степень (умеренная) - 6-7 баллов;

III степень (высокая) - 8-9 баллов (рис.2.8).

Определение HER2 - статуса осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). Экспрессия HER2/neu считалась положительной (3+) только при полном мембранном окрашивании не менее 30% опухолевых клеток. Для уточнения HER2 - статуса использовался FISH - тест (амплификация c-erbB-2/HER2).

Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER,PR) оценивался полу-количественным методом по Allred scoring system.

Выделение различных биологических подтипов РМЖ осуществлялось согласно следующим критериям:

1. Люминальный А: положительный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) (по Allred) и прогестерона (РП) ( > бпо Allred), экспрессия HER2/neu менее 0-1+, низкая (Gl) степень злокачественности.

2. Люминальный В (HER2 - отрицательный): положительный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) (по Allred) и/или прогестерона (РП) ( < 5 по Allred), умеренная (G2) и высокая степень гистологической злокачественности (G3).

2. Люминальный В (HER2 - положительный): положительный статус рецепторов эстрогенов (РЭ) и/или прогестерона (РП), гиперэкспрессия HER2 (3+).

3. HER2 - сверхэкспрессирующий РМЖ: гиперэкспрессия HER2/neu (3+) или амплификация HER (FISH), отсутствие экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

4. Трижды-негативный РМЖ: отсутствие экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ, РП), отсутствие экспрессии HER2/neu (<2+).

Удельный вес больных II и III стадии составил 41% (п=43) и 44,8% (п=47) соответственно, тогда как удельный вес больных I стадии равнялся 8,5% (п=9) и IV стадии - 5,7% (п=6) [рис.1].

0,0 ¥--.-!-.-

I стадия II стадия III стадия IV стадия

Рис.1. Распределение больных РМЖ по стадиям.

Для изучения отдалённых результатов лечения определялась частота возникновения местных рецидивов и отдалённых метастазов, показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Статистический анализ проведен с использованием прикладного программного обеспечения «Microsoft Office Excel», в частности, его модулей "Анализ данных" и "Мастер диаграмм" и с использованием статистической программы «Statistica 7.0». На основании расчетов показателей выживаемости с помощью метода множительных оценок KaplanMeier построены графические изображения (кривые выживаемости), удобные для наглядного представления информации.

Результаты

1. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы у мужчин

Средний возраст больных на момент постановки диагноза составил 62 ± 1,1 года. Сроки обнаружения опухоли до обращения к врачу у 69% больных превышает 6 мес, а у 23% больных - 1 год. Шестеро больных обратились за помощью только спустя более 2-х лет от момента появления первых признаков заболевания (табл.1). При этом клиническая продолжительность болезни у большинства больных I стадии РМЖ не

превышала 6 мес. (56%), а у больных II и III стадии РМЖ составила от 6 до 12 мес. (49% и 53%, соответственно, рис.2).

Таблица 1. Сроки обнаружения опухоли до обращения к врачу при различных стадиях РМЖ у мужчин

Стадия заболевания Число больных (П) Сроки обнаружения опухоли до обращения к врачу

Менее 6 мес. От 6 до 12 мес. От 12 до 24 мес. Свыше 24 мес.

п % п % п % п %

0 (in situ) 3 3 100 0 0 0

I 9 5 55,6 3 33,3 1 11,1 0

II 43 15 34,9 21 48,8 6 14,0 1 2,3

III 47 11 23,4 25 53,2 8 17,0 3 6,4

IV 6 0 0 4 66,7 2 33,3

Всего 108 34 31,5 49 45,4 19 17,6 6 5,6

Таким образом, при более ранних сроках обращения к врачу с момента появления первых признаков заболевания рак молочной железы у мужчин выявлялся на более ранней стадии.

1........................................

\ | 1 -: =;1

менее 6 мес. от б до 12 от 12 до 24 мес. мес.

свыше 24 мес.

§ Рак in situ i I стадия s II стадия sill стадия s IV стадия

Рис. 2. Стадия РМЖ у мужчин в зависимости от клинической продолжительности болезни до обращения к врачу.

Была проведена оценка факторов риска РМЖ у мужчин. Избыточная масса тела была отмечена у 29% больных, ожирение различной степени (I -III) у 33%, у 38% больных была нормальная масса тела (рис.3.3). Ожирение среди всех других факторов риска достигало 46%; заболевания предстательной железы выявлены у 28% пациентов, патология яичка у 11%, отягощенный семейный анамнез у 8%, и профессиональные риски у 7% пациентов.

В 91% случаев опухолевый узел располагался субареолярно, в 82% случаях отмечалось втяжение соска. Ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось мужчинам при подозрении на РМЖ безотносительно возраста. В данном исследовании ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось 98(88,3%) пациентам. Рентгеновская маммография выполнялось мужчинам при подозрении на злокачественную опухоль молочной железы по данным физикального осмотра. В данном исследовании маммография была выполнена 86 из 111 пациентов (77,5%). При выявлении очага неясного генеза больные подвергались выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии, в том числе под УЗИ -навигацией, с последующим патоморфологическим исследованием материала. Тонкоигольная пункционная биопсия выполнялась 84 (75,7%) пациентам, трепан-биопсия - 59 (53,2%) пациентам. Полученный материал (пунктат и/или трепан-биоптат) подвергался патоморфологическому исследованию для верификации диагноза и определения степени злокачественности по Ellis-Elston, а также уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и HER-2/neu.

В данном исследовании проведена оценка показателей чувствительности и положительного предсказательного значения рентгеновской маммографии, ультразвукового исследования, пункционной биопсии и трепан-биопсии в диагностике рака молочной железы.

Показатель чувствительности маммографии равнялся 96,4%, ультразвукового метода - 93,8%, пункционной биопсии — 69,5% и трепан-

биопсии - 94,8%. Положительное предсказательное значение при использовании рентгеновской маммографии равнялось 97,6%, ультразвукового исследования - 97,8%, пункционной биопсии - 98,3% и трепан-биопсии - 98,2%.

Таким образом, маммография, УЗИ молочных желез и трепан-биопсия обладают высокой чувствительностью. Показатель чувствительности пункционной биопсии значительно ниже чувствительности трепан-биопсии (69,5% против 94,8%, соответственно).

Гистологические типы рака молочной железы у мужчин были распределены следующим образом: 83,8% (93 случая) - инвазивный протоковый рак, 4,5% (5 случаев) - инвазивный дольковый рак, 3,6% (4 случая) - папиллярный рак, 0,9% (1 случай) - аденокистозный рак, 2,7% (3 случая) - протоковый рак in situ, 3,6% (4 случая) - инвазивный протоковый рак в сочетании с инвазивным дольковым раком и 0,9% (1 случай) -инвазивный протоковый рак в сочетании с раком Педжета (рис. 3).

ш Инвазивный протоковый рак

Ш Инвазивный дольковый рак

^ Папиллярный рак

■ Аденокистозный рак

ш Протоковый рак in situ

Ш Инвазивный протоковый рак + Инвазивный дольковый рак

Ш Инвазивный протоковый рак + Рак Педжета

Рис.3. Гистологические типы РМЖ у мужчин.

Опухоли умеренной и низкой степени злокачественности встречались примерно с одинаковой частотой (30% и 27%, соответственно). Опухоли

высокой степени злокачественности встречались значительно чаще и составили 43% от всех опухолей (рис. 4).

Рис. 4. Распределение больных РМЖ по степени злокачественности (G).

Распределение больных по биологическим (ИГХ) подтипам РМЖ было следующим (рис. 5): Люминальный А - 47 (54%);

Люминальный В (HER2 - отрицательный) - 28 (32,1%); Люминальный-В (HER2 - положительный) - 4 (4,6%); Трижды-негативный - 8 (9,2%).

Ш Люминальный А

Ш Люминальный В HER2 -отрицательный

И Люминальный В HER2 -положительный

Ш Трижды-негативный

Рис. 5. Распределение больных РМЖ по биологическим (ИГХ) подтипам

опухоли.

Максимальная частота местно-регионарных рецидивов наблюдалась при люминальном-В HER2-пoлoжитeльнoм РМЖ и равнялась 25%. При

люминальном-А подтипе местно-регионарные рецидивы выявлены у 7 больных из 47 (14,9%), при люминальном-В HER2 отрицательном РМЖ у 5 из 28 больных (17,9%), при трижды-негативном у 1 из 8 больных (12,5%).

При люминальном-А подтипе РМЖ отдаленные метастазы были выявлены у 9 больных из 47 (19,1%). В группе больных люминальным В (HER2 отрицательным) РМЖ отдаленные метастазы были выявлены у 9 из 28 больных (32,1%). При люминальном-В (HER2 - положительном) РМЖ отдаленные метастазы были выявлены у половины больных, при трижды-негативном подтипе опухоли не было отмечено ни одного случая возникновения отдалённых метастазов за время наблюдения, что свидетельствует о значительном отличии биологических характеристик этих опухолей от высоко агрессивных опухолей у женщин. Относительный риск (RR) развития отдаленных метастазов для люминальных А опухолей равнялся 0,56, для люминального В (HER2-отрицательного) РМЖ равнялся 1,68 (RR=1,68). Для люминального В (HER2 - положительного) РМЖ значение относительного риска (RR) отдалённого метастазирования составило 2,63.

Важным отличием между биологическими подтипами РМЖ является локализация отдаленных метастазов. При люминальном-А подтипе чаще отмечались случаи отдалённого метастазирования в кости, при этом не было зарегистрировано ни одного случая метастазирования в головной мозг. При люминальном-В (НЕЯ2-отрицательном) подтипе чаще в сравнении с люминальным - А РМЖ наблюдались случаи висцеральных метастазов и реже отмечалось метастатическое поражение костей. Случай метастатического поражения головного мозга был зарегистрирован при люминальном-В (HER2 - положительном) подтипе РМЖ (табл. 2).

Табл 2. Локализации отдаленных метастазов при различных биологических

подтипах РМЖ.

Локализация метастазов Кости, Висцеральные Головной

% метастазы, % мозг,%

Люминальный-А, п=47 44,4% 33,3% 0

Люминальный-В HER2-отрицательный, п=28 22,2% 55,5% 3%

Люминальный-В HER2-положительный, п=4 0 50% 50%

р<0.05

2. Клиническое течение РМЖ у мужчин

Показатель 5-летней общей выживаемости больных РМЖ безотносительно стадии составил 66%, при этом 3 года пережили 82% больных. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ безотносительно стадии составил 62%.

Ввиду малого числа больных I и IV стадией (9 и 6 случаев, соответственно) для оценки взаимосвязи между стадией и прогнозом дополнительно проведен анализ общей выживаемости в группах больных II (условно ранней) и III стадиями. При II стадии показатель 5-летней общей выживаемости больных достигал 87,7%, при III стадии равнялся 62% (р<0.05) [рис. 6].

S-летняя общая а

1В1СИМ0СТМ от стадии РМЖ (lCaptan-?4eier} > Coropiete * Censced

О 200 400 вО О SCO 1000 1200 1 400 1500 1S00 2000 Время, дни

Рис. 6. 5-летняя общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от

стадии.

Нами был проведен анализ общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от биологического подтипа опухоли. Ввиду малого числа случаев люминального В HER2 - положительного и трижды-негативного РМЖ, данные подтипы вместе с люминальным В HER — отрицательным подтипом были объединены в одну группу и названы «нелюминальным А» подтипом (или «все остальные»). Как видно из рис. 7 показатели 5-летней общей выживаемости у больных люминальным А в сравнении со всеми остальными подтипами составили 77% и 52% соответственно (р=0.043).

S-г.зтняя общая выживаемость (Kacia freier) ö Comclete ■>■ Cen&oreö

S 8 10 I £ D.S 1 1 59

г % 57 j..........: .....;

i к 38 ** ;

£ D.S 3 * 3.4 4 4- - Яюмннзгьный А поя тал

C 4 0C SOO 12C-0 16CO 2COO 200 SCO 1500 14 00 1800 a ^

Рис.7. 5-летняя обшая выживаемость больных в зависимости от подтипа

опухоли.

3. Анализ эффективности неоадъювантного лечения РМЖ

Нами проведена оценка продолжительности жизни больных, получавших предоперационное системное лечение. Показатель 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию достигал 80%, в группе больных, получавших неоадъювантную химиотерапию - 45 %. Таким образом, отмечается явная тенденция к более высоким показателям 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших предоперационную эндокринотерапию в сравнении с больными, получавшими неоадъювантную химиотерапию (р=0.08) [рис. 8].

5-петняя общая выживаемость ! Кар!агг!Л е1 ег; ■г Сотрете +- Сепзогей

0,3 -1-'-' 1 1-'-' 1 — Химиотерапия

2Ш 400 еоо 800 1000 1200 1400 1300 1800 2000., _ эндЖринотерапия

Рис. 8. 5-летняя общая выживаемость больных в зависимости от вида неоадъювантного системного лечения.

4. Анализ эффективности адъювантного лечения РМЖ

При сравнении показателей 5-летней общей выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получавших адъювантную эндокринотерапию и больных, получавших сначала адъювантную химиотерапию, затем эндокринотерапию безотносительно стадии статистически значимых отличий не получено (88% и 69%, соответственно, р=0.071) [рис.9]. Однако

отмечается тенденция к улучшению показателей 5-летней общей выживаемости в группе больных, получавших одну эндокринотерапию.

I 0,95 £

0 оло

с

св

£ 0.75 |

1

555

5-летняя оба^я шжиэаеызстъ (Кар1ап-Ме1ет> о Острее +■ Сепзогеб

О 200 400 800 600 1000 1200 1400 1600 1800 Время,днн

= 0.071

- Эндокринс-терапия

- Химиотерапия

- эндскринртерапия

Рис. 9. 5-летняя общая выживаемость больных люминальным А РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения (р=0.071).

Анализ показателей 5-летней безрецидивной выживаемости в данной группе (84% в группе, получавшей адъювантную химиотерапию с последующей эндокринотерапией, против 88% в группе, получавшей только эндокринотерапию) не выявил значимых различий (р=0.51).

При анализе 5-летней общей выживаемости больных «нелюминальным-А» РМЖ более высокие показатели наблюдались при последовательном применении сначала химиотерапии с последующей эндокринотерапией по сравнению с одной адъювантной эндокринотерапией (87% в группе больных, получавших химиотерапию с последующей эндокринотерапией, против 32% в группе только адъювантной эндокринотерапии, р<0.05) [рис.10].

При сравнении показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных нелюминальным-А РМЖ, получавших только адъювантную эндокринотерапию и больных, получавших сначала химиотерапию, затем

эндокринотерапию безотносительно стадии статистически значимых отличий не получено (39% и 75%, соответственно, р=0.36), однако более высокие показатели безрецидивной выживаемости отмечались у больных, получавших сначала химиотерапию, затем эндокринотерапию.

6 1.0

0

1 0,8 |

й 0,8 га

1 0,7

X

I" 0.6

о.

0

§. 0.6 П

1 0.4

Г3 0,2

Общая 5-петняя выживаемость СКар!ап-Ме|ег) о Ссгпр;с!е + Сепзогеа

1-------н----- -г-

-г.........И"~

— Э+ндскрижзтерапия

- - - Хим иотбрап ¡¡я

зндофинотера пня

<00 И)0 1200 1600 2000

200 600 1000 1400 1 8011

Время, днн

р=0.008

Рис. 10. 5-летняя общая выживаемость больных нелюминальным А РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения (р=0.008).

5. Анализ эффективности послеоперационной лучевой терапии

В исследование были включены 105 больных, 59 из которых получали послеоперационную лучевую терапию и 46 больных лучевую терапию не получали. 5-летняя безрецидивная выживаемость была статистически достоверно выше в группе больных, получавших послеоперационную лучевую терапию. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости достиг 79% в группе лучевой терапии против 53% в группе без лучевой терапии, р<0.05) [рис. 11].

Следует отметить, что при сравнении показателей 5-летней общей выживаемости больных, получавших и не получавших послеоперационную лучевую терапию, безотносительно стадии статистически значимых отличий не получено (76% и 65%, соответственно, р=0.52) [рис. 12].

íKaplan-Meier)

0,3

0,6

0,5

í,

u

4

i.........i.......Г

400 800 1200 1600 2000 200 «¡0 1000 1400 1800 2200 Время, дни

■ Лучевая "терапия

■ Бе-г лучевой "терапии

р=0.002

Рис. 11. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных в зависимости от получения послеоперационной лучевой терапии (р=0.002).

Летняя общая щжи ааем остъ (Kapian-Í^eier) о Compteie + Censorsd

í

о

? 1.0

а 0.7

£ ' |

0,6

<3. . _ <4

О -+--;+-

! \ i

* 'i L-i

I «I

......... ■:—- 1.....

4-, ¡

; ¿ - ;

— Лъчевзя терапия --■■ Без лучезой "терапии

0 400 800 1200 1600 2000

200 600 1 000 1400 1300 2200 Время,дми

р=0.52

Рис. 12. 5-летняя общая выживаемость больных в зависимости от получения послеоперационной лучевой терапии (р=0.52).

При анализе 5-летней безрецидивной выживаемости больных метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов

без (41

больной категории pNO) более высокие показатели отмечались у больных, получавших послеоперационную лучевую терапию (89% против 62%, соответственно, р=0.025).

Отдельно проведен анализ безрецидивной выживаемости больных группы высокого риска (64 больных с метастатическим поражением подмышечных лимфатических узлов - р N+). 5-летняя безрецидивная выживаемость была статистически достоверно выше в группе больных получавших лучевую терапию в сравнении с группой без лучевой терапии (66% и 43%, соответственно, р=0.018)

Таким образом, проведение послеоперационной лучевой терапии безотносительно стадии достоверно улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости, в том числе у больных без поражения подмышечных лимфатических узлов, не влияя при этом на общую выживаемость.

Выводы

1. Для мужчин характерно запоздалое обращение к врачу. Сроки обнаружения опухоли до обращения к врачу у 69% больных превышали 6 месяцев. При этом у 53% этих пациентов выявлялась II стадия РМЖ.

2. Наиболее частыми факторами риска развития РМЖ у мужчин являются: ожирение II-III степени (46%), заболевания предстательной железы (28%), патология яичка (11%), наследственный семейный анамнез (8%).

3. Среди изученных методов диагностики РМЖ у мужчин наиболее точными оказались маммография и ультразвуковое исследование: показатели чувствительности равнялись 96,4% и 93,8, соответственно. Показатель чувствительности при выполнении трепан-биопсии и гистологического исследования оказался достоверно выше, чем при выполнении пункционной биопсии и цитологического исследования (94,8% против 69,5%, р<0.05).

4. Наиболее частым биологическим подтипом РМЖ у мужчин оказался люминальный А рак (54%), далее люминальный В (НЕИ2 - негативный) (32,1%) и трижды-негативный подтип (9,2%). Люминальный В (НЕЛ2 -позитивный) подтип выявлен лишь у 4,6% больных, а НЕ112 -позитивный подтип РМЖ не встречался.

5. Выявлено существенное влияние биологического подтипа РМЖ на частоту и локализацию отдалённых метастазов. Отдаленные метастазы выявлены у 19,1% больных люминальным А подтипом, 34,3% больных обоих люминальных В подтипов. При люминальном А подтипе в два раза чаще, чем при других подтипах наблюдались метастазы в кости (44,4% против 22,2%, р=0.048) и намного реже - висцеральные метастазы (33,3% против 55,5%, р=0.046).

6. У больных люминальным-А РМЖ назначение в адъювантном режиме химиотерапии с последующей эндокринотерапией не улучшало как показатели общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, получавшими одну эндокринотерапию (5-летняя общая выживаемость 69% против 88%, соответственно, р=0.071), показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 84% против 88%, р=0.51).

7. В группе больных всеми остальными подтипами, кроме люминального-А, назначение последовательно адъювантной химиотерапии с последующей эндокринотерапией в сравнении с больными, получавшими одну эндокринотерапию, достоверно улучшало показатели общей выживаемости (87% против 32%, р=0.008).

8. Отмечалась явная тенденция к улучшению показателей общей выживаемости в группе больных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию в сравнении с больными, получавшими химиотерапию (80% против 45%, соответственно, р=0.08).

9. Проведение послеоперационной лучевой терапии улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (79% против 53%, р=0.002), не влияя при этом на общую выживаемость (76% против 65%, р=0.52).

Практические рекомендации

1. У всех мужчин при подозрении на рак молочной железы рекомендуется выполнении маммографии и ультразвукового исследования.

2. С целью морфологической верификации заболевания рекомендуется выполнение трепан-биопсии с последующим гистологическим исследованием, в особенности когда планируется неоадъювантное системное лечение.

3. При люминальном-А подтипе РМЖ эндокринотерапия является предпочтительным методом системного лечения (как неоадъювантного, так и адъювантного).

4. Всем мужчинам с РМЖ безотносительно объёма операции и безотносительно наличия или отсутствия метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов рекомендуется назначение послеоперационной лучевой терапии, позволяющей избежать рецидив заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Николаев К.С.. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы у мужчин. Глава в книге. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы. Биология, местное и системное лечение. - М.: СИМК, - 2014. - 298-341 с.

2. Николаев К.С. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы у мужчин. // Вопросы онкологии. - 2013. - № 3. - 358-362 с.

3. Николаев К.С. Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин. // Сборник научных трудов. Конференция молодых учёных 27 марта 2013 г. - 39-42 с.

4. Николаев К.С. Клинико-морфологические характеристики рака молочной железы у мужчин. // Сборник научных трудов. Конференция молодых учёных 26 марта 2014 г. - 31-34 с.

5. Николаев К.С., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы у мужчин (обзор литературы). // Современная онкология. — 2014. - № 4. - Т. 16. - 31 - 37 с.

6. Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Семиглазова Т.Ю., Васильев А.Г., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Бессонов A.A., Николаев К.С. HER2 -позитивный рак молочной железы: стандартное и двойное таргетное лечение // Вопросы онкологии. - 2013. - № 3. - 341-346 с.

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазова Т.Ю., Божок A.A., Манихас А.Г., Васильев А.Г., Семиглазов В.В., Никитина И.В., Николаев К.С. Неоадъювантная таргетная терапия рака молочной железы. //Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология №1 - 2013. - № 6. — 12 -16 с.

8. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Семиглазова Т.Ю., Николаев К.С., Донских Р.В., Комяхов A.B., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Манихас А.Г., Табагуа Т.Т. Преодоление резистентности к терапии HER2 - сверхэксирессирующего рака молочной железы (обзор). // Уральский медицинский журнал. - 2014. - JV® 02 (116). - 64-69 с.

9. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Николаев К.С., Комяхов A.B., Брянцева Ж.В. Контроль хирургических краёв резекции при органосохраняющем лечении рака молочной железы. // Онкохирургия. - 2014. - № 1. - Т. 6. - 58-63 с.

10. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Николаев К.С.. Дашян Г.А., Палтуев P.M., Донских Р.В.. Новые возможности лечения HER2 -позитивного рака молочной железы. // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология №1 - 2014. - № 14. - 8 -19 с.

11. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Николаев К.С.. Дашян Г.А. Основные маркеры долгосрочной эфективности неоадъювантной терапии рака молочной железы (обзор флитературы). // Современная онкология. - 2013. - № 4. - Т. 15. - 11 - 12 с.

12. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Николаев К.С. Адъювантное лечение HER2 - позитивного рака молочной железы. // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 20нк. -49-51 с.

Подписано в печать 05.02.2015 Формат 60x84 7]6 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ № 08/02 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)