Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы

На правах рукописи

Ермаченкова Анастасия Михайловна

Выявление и лечение минимальных форм рака молочной

железы

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з л янв гт

Санкт-Петербург 2013

005544597

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России

Научный руководитель:

Семиглазов Владимир Федорович

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России

Официальные оппоненты:

Винокуров Владимир Леонидович Заслуженный деятель науки

РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России, руководитель отделения радиохирургической гинекологии

Топузов Эльдар Эскендерович

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения России, заведующий кафедрой онкологии

Ведущее научное учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова».

Защита диссертации состоится «18 » февраля 2014 года в_14_часов на

заседании диссертационного совета Д208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н..Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул.Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательском институте онкологии им.Н.Н..Петрова» Минздрава РФ, по адресу, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул.Ленинградская, д.68

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у женщин. В мире ежегодно регистрируется свыше 1 млн. 300 тыс. случаев РМЖ (МАИР, ВОЗ,2012).

В Российской Федерации в настоящее время ежегодно выявляется свыше 53.000 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М.,2012; Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И.,2012; Чиссов В.И.,2010). Следует отметить, что за прошедшие 10 лет удельный вес I-II стадий рака молочной железы в России вырос почти на 10%, несколько увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9% до 21,9%). В Санкт-Петербурге за 2011 год зарегистрировано 2240 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М, 2012г).

Благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной (стереотаксис) биопсии наметилась тенденция к определенному росту частоты выявления минимальных форм РМЖ, включая карциномы in situ.

С целью стандартизации и сравнимости результатов скрининга в различных центрах и странах, по предложению американского патолога H.Gallager (1971) был принят термин «минимальный» рак молочной железы, под которым понимались опухоли размером до 1см при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

В течение почти 25 лет единственным методом лечения минимальных опухолей считался хирургический — различного объема (от органосохраняющих операций, дополняемых подмышечной диссекцией, до мастэктомии).

Обычно в клинической практике РМЖ I стадии (pTINOMO), не говоря уже о минимальных опухолях (pTla-bN0M0) относят к прогностически весьма благоприятным, не требующим как правило цитотоксического адъювантного лечения. И действительно, свыше 90% таких пациентов переживает 5-10 лет и больше после одного локального лечения. Даже в общепризнанных консенсус-документах St. Gallen, 2013 рекомендуется назначение таргетной терапии в комбинации с химиотерапией при минимальных опухолях Tib (>5мм) только с высокой (3+) экспрессией

НЕ112. Из этого следует, что даже при столь ранней клинической стадии опухоли формируется биологическое разнообразие РМЖ. В последние годы предпринимаются интенсивные экспериментальные и т.н. трансляционные исследования молекулярно-генетических характеристик РМЖ, определяющих патогенетическую неоднородность заболевания. Однако, в клинических условиях нет крупных проспективных исследований, тем более при столь редких — минимальных РМЖ.

Цель исследования.

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения минимальных форм рака молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить чувствительность и специфичность физикального метода (пальпации), маммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимальных (рТ1а-Ь) форм рака молочной железы.

2. Оценить сравнительную точность УЗИ-направленной тонкоигольной биопсии и стереотаксисбиопсии непальпируемых опухолей молочной железы, выявленных при маммографии.

3. С помощью иммуногистохимической оценки уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР), НЕИ2, степени злокачественности (в) по ЕШв-ЕЫоп определить удельный вес суррогатных подтипов минимальных РМЖ: люминатьного А и В, НЕ112-позитивного и трижды-негативного.

4. Изучить эффективность различных видов хирургического вмешательства: радикальная мастэктомия, органосохраняющие операции с/без лучевой терапии у больных минимальным РМЖ.

5. Проанализировать отдаленные результаты лечения, включающего адъювантную химиотерапию и/или гормонотерапию, больных различными биологическими подтипами минимального РМЖ.

6. Разработать алгоритм лечения (местного и адьювантного) больных минимальным (рТ1а-ЬМ)М0) РМЖ.

Научная новизна.

В работе представлена уникальная информация о 465 больных минимальным раком молочной железы (рТ1а-ЬМ)М0), полученная из базы данных канцер-регистра опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012г.

Пациентки с минимальными опухолями были отобраны из серии больных с I стадией РМЖ (рТШОМО) - 1384 пациента, леченных в эти же

годы. С помощью иммуногистохимического исследования уровня экспресии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2 у значительного числа этих пациентов удалось определить биологический подтип РМЖ (люминальный А и В, НЕК2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и предиктивные значения этих признаков.

Практическое значение.

Изучение отдаленных результатов лечения больных минимальным РМЖ с учетом биологического многообразия даже при столь ранних стадиях опухоли (pTisNO, pTla-bNOMO) позволило уточнить показания как к местному лечению (объем операции ± лучевая терапия) так и к проведению адъювантного системного лечения (химиотерапия, гормонотерапия).

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербург, и т.д.

Положения, выносимые на защиту

1. Окончательная идентификация минимальных опухолей молочной железы осуществлялась с помощью или УЗИ-направленной биопсии или с помощью рентгено-маммографии и стереотаксисбиопсии. У женщин 45 лет и моложе наиболее высокая диагностическая точность (чувствительность, специфичность) наблюдалась при ультразвуковом исследовании молочных желез. В более старших возрастных группах достоверных отличий между УЗИ — исследованием и рентгеномаммографией не обнаружено. Возможности физикального (пальпации) метода ограничены.

2. Объем хирургического вмешательства при минимальном РМЖ не сказывался на отдаленных результатах, за исключением случаев, когда после органосохраняющих операций не проводилась лучевая терапия.

3. Больные минимальным РМЖ (pTla-bNOMO) в целом характеризуются благоприятным прогнозом. Вместе с тем 15-17% этих больных, отнесенных к НЕ112-позитивному (нелюминальному) подтипу и трижды-негативному раку, характеризуются агрессивным течением заболевания с возникновением отдаленных метастазов у 16%-20% больных.

4. Иммуногистохимическое определение подтипа минимального РМЖ имеет существенное значение при планировании адекватного адъювантного системного лечения.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 183 источников, в том числе 26 отечественных и 157 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Анализ базы данных канцер-регистра опухолей молочной железы, архива лаборатории патоморфологии опухолей, архива отделения амбулаторной диагностики и терапии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012 г. позволил идентифицировать сведения о 1384 больных раком молочной железы I стадии. У 465 (33,8%) из них оказались минимальные опухоли (pTla-bN0M0) или рак in situ.

Ряд авторов (Gallager, 1971; Silverstein,1997; Lyios,1996) к минимальным опухолям относят протоковый рак in situ (DCIS) и инвазивный рак молочной железы размером до 1 см в наибольшем диаметре при отсутствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Согласно международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002г.) эти опухоли кодируются как (p)Tl(a-b)N0M0. Общее число больных I стадией, включая категорию рТ1с (от 1,0 до 2,0см) равнялось 1384.

В диссертационной работе рассматриваются особенности клинического течения заболевания, характер и результаты проведенного лечения. Учитывались различные факторы характеризующие больную: возраст, репродуктивный и менопаузальный статус, а также биологические характеристики опухоли: гистологический тип опухоли, стадия по системе TNM, размер опухолевого узла, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) и Нег2, степень злокачественности определялась по Ellis-Elston, экстенсивный внутрипротоковый компонент (EIC), наличие мультифокальности, инвазии опухолью лимфатических и/или кровеносных капилляров.

Гистологическая степень злокачественности определялась (по Bloom Richardson в модификации по Ellis-Elston). При определении степени злокачественности учитывают три базовых признака:

1. дифференцировка рака, проявляющаяся формированием железистых

структур;

2. наличие фигур митоза;

3. полиморфизм клеточных ядер.

Согласно трехбалльной градации данных признаков выделяют три степени гистологической злокачественности: ¡степень - 3-5 баллов, II степень - 6-7 баллов. Ill степень - 8-9 баллов.

Определение HER2 - статуса осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). Экспрессия HER2 была оценена с использованием раствора 1/100 поликлональной антисыворотки. Только полное мембранное окрашивание не менее 30% опухолевых клеток рассматривалась как гипсрэкспрессия (3+). Для уточнения HER2- статуса использовался FISH - тест (амплификация c-erbB-2'HER2).

Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER.PR) оценивался полн-количсственным метолом no Allrcd scoring system.

Анализировался объем хирургического вмешательства, оценивалась ширина краев резекции и наличие опухолевых клеток в них, как один из прогностических факторов.

Изучена эффективность алъювантной химиотерапии и гормонотерапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Изучена обшая н безрсиидивная выживаемость после органосохраняюшего лечения и радикальной маепктомин. Изучены ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения минимального РМЖ (мастэктомия, органосохраняющис операции ± лучевая терапия).

распределение больных минимальным

раком молочной железы в зависимости от

стадии

11.2*^

7SJH А .............

ш »1 PI. TJbNOWO

Рис. I Распределение больных миниманьным РМЖ в зависимости от стадии

К 0 стадии отнесли рак Педжета (без инвазии) и протоковую карциному in situ (у 52 женщин - 11,2%).

У 413 женщин из 1384 больных РМЖ I стадии размер опухоли не превышал 1 см (pTla-bNOMO). Эти больные разделены на две группы: первая группа - размер опухолевого узла до 0,5см (TlaNOMO) (63 человек), что составляет 13,5 % от общего числа пациенток минимальным РМЖ, включенных в исследование. Во второю группу включены пациентки с размером опухолевого узла от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении (TlbNOMO) - (350 человека), 75,3 % от общего числа больных минимальным раком (413 больных категории (p)Tla-bNOMO и 52 больных карциномой in situ (всего 465 больных).

Лечение всех больных, включенных в исследование, начиналось с хирургического вмешательства.

При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям.

Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия или стереотаксис биопсия и гистологическое исследование полученного материала. В ряде случаев выполнялась эксцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием.

Изучение отдаленных результатов лечения проводилось посредством анализа базы данных Канцер - регистра опухолей молочной железы с периодом наблюдения до 10 лет (с 2000 года).

Проведено изучение общей и безрецидивной выживаемости больных минимальным раком молочной железы. Отдаленные результаты лечения представлены в виде показателей 5-летней и 10-летней выживаемости, а также указаны сроки появления отдаленных метастазов.

Статистический анализ проведен с использованием прикладного программного обеспечения «Microsoft Office Excel» и «Statistica 6.0». Статистическая достоверность различий определялась с помощью критерия ХИ-квадрата. Достоверность выживаемости определялась с применением Log rank теста, критерия Вилкоксона, критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985).

На основании расчетов показателей выживаемости построены графические изображения - кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves) по Kaplan-Meier.

Результаты.

1 .Диагностика минимального рака молочной железы.

Ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось всем женщинам в первую очередь с подозрением на РМЖ с большим акцентом на молодых до 45 лет, с наличием плотной, выраженной структуры молочных желез. Обнаружение неясного уплотнения служило показанием к выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии под контролем УЗИ.

Маммографическое исследование выполнялось всем женщинам с клиническим подозрением на злокачественную опухоль в молочной железе. Исследование проводилось в двух проекциях: краниокаудальной и боковой.

При обнаружении участков повышенной плотности, микрокальцинатов, локальной деформации структуры молочной железы, т.е. при непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия. Она проводилась с помощью стереотаксического биопсийного блока. Процедура выполнялась под местной анестезией с использованием игл для трепан-биопсии калибром 11G или 14G. В ходе каждой биопсии производился забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания жировой ткани (особенно при диффузной микрокальцификации) количество образцов увеличивалось для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой. Выполнение всех диагностических этапов для идентификации непальпируемых опухолей осуществлялось с алгоритмом, разработанным в институте ранее (В.В.Семиглазов, 2004; Е.А.Бусько,2013)

Для подтверждения точности биопсии после завершения каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза и для определения степени злокачественности по Ellis-Elston, уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/neu.

Нами проведена оценка показателей чувствительности и специфичности физикального метода (пальпации), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимального рака молочной железы с учетом возраста пациентов. У женщин 45 лет и моложе показатель чувствительности при использовании физикального (пальпации) метода равнялся 35%, ультразвукового метода - 88%, рентгеномаммографии - 78%. У женщин старше 45 лет этот показатель равнялся 42% (физикальный метод), 82% (ультразвуковое исследование) и 85% (рентгеномаммография).

Показатели специфичности у женщин 45 лет и моложе равнялись: физикальный метод — 36%, ультразвуковое исследование - 84%, маммография - 76%. У женщин старше 45 лет и в постменопаузе показатели специфичности равнялись: физикальный метод - 67%, ультразвуковое исследование - 80%, рентгеномаммография - 78%.

Проведена оценка эффективности локальных и системных методов лечения минимальных форм рака молочной железы. Хирургическое вмешательство выполнялось в объеме: органосохраняющей операции типа резекции, дополняемой подмышечной лимфодиссекцией,

органосохраняющей операции с биопсией сигнальных лимфатических узлов, мастэктомии.

2. Оценка эффективности хирургических методов лечения минимального рака молочной железы.

Выявление минимальных форм рака молочной железы в настоящее время несколько возросло, что в первую очередь связано с широким внедрением современной техники лучевой диагностики и более широким обхватом женской популяции профилактическими обследованиями. Однако, по-прежнему остаются вопросы, касающиеся выбора адекватного объема хирургического вмешательства и необходимости назначения адъювантного лечения, прежде всего, для профилактики развития местных рецидивов.

Показатели общей 5-летней выживаемости при Са in situ, при минимальном инвазивном РМЖ(р)Т1аМ)М0 и (p)TlbNOMO равнялись 98,1%, 96,8%, 88,6% соответственного,05 при сравнении Са in situ и Tib).

Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при Са in situ, при инвазивном РМЖ(р)Т1аЫ0М0 и (p)TlbNOMO составили 96,2% ;92,1% и 84,0% соответственно (р<0,05 при сравнении Са in situ и Tib).

С учетом относительно благоприятного прогноза минимального РМЖ, основным методом лечения является хирургический. Показанием для выполнения масоктомин являлся мультнцентрнчный рост ( по данным рентгеномаммографии), невозможность проведения лучевой терапии в случаях, когда было возможно выполнить органосохраняюшую операцию, и отказ больной от органосохраняюшей операции в пользу «безопасной» радикальной мастэктомии. После выполнения мастэкомин 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных РМЖ ТЧаТ^ОМО равнялась 94.7%. Т1ЬЫ0М0 - 91,3%. При уменьшении объема хирургического вмешательства до органосохраняюшей операции (секторальная резекция с аксилярной лимфодиссекиней) существенно не отразилось на показателях безрецидивной выживаемости при (р)Т1а-Ь?^0М0.(р>0,05Хрнс.2).

Рис. 2. Показатели 5 летней безрецидивной выживаемое™ больных минимальным инвазивным РМЖ (р)Т1а-ЬМ0М0. в зависимости от объема хирургического лечения (р>0.05).

3. Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии минимального РМЖ (о) Т1а-ЬГЧ0М0.

Проведено исследование роли лучевой терапии после органосохраняющих операций (секторальная резекция с аксиллярной лнмфоалемэктомней)у пациенток минимальным РМЖ (р)Т1а-ЬЫ0М0. Все пациентки, включенные в исследование были разделены на две группы: одним после выполнения хирургического этапа лечения проводилась

послеоперационная лучевая терапия; вторая группа контроля, только хирургическое лечение.

В группе больных, получивших послеоперационную лучевую терапию местных рецидивов зарегистрировано не было. У одной пациентки зарегистрированы отдаленные метастазы в печени. У 5,1% больных РМЖ (р)Т1а-ЫМ0М0, не подвергавшихся лучевой терапии, возникли местные рецидивы, у 1,9% зарегистрированы отдаленные метастазы в висцеральных органах.

Анализ 10-летней безрецилнвной выживаемости показал более высокую эффективность лечения в группе больных с послеоперационной лучевой терапией 97.7%. тогда как в группе контроля 88,7% (р<0,05 )< рис.3).

100«

L

г

пл

Я»---_

о пмиааопммкят ьт

«и—.«•=»»•

Рис.3. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных минимальным РМЖ(р)Т1 а-bNOMO после орга1осохраняюших операций в зависимости от проведения лучевой терапии (р<0,05).

4 Влияние патоморфологических признаков на эффективность лечения.

4.1. Влияние степени злокачественности.

При морфологическом исследовании опухоли определялась степень гистологической злокачественности. Этот признак имеет важное прогностическое значение. В данном исследовании зарегистрирован I местный рецидив при Са in situ при высокой степени злокачественности (G3). В 26% случаев при минимальном инвазивном РМЖ возникали местные рецидивы. С тру кту ра местных рецидивов в зависимости от степени

злокачественности была следующей: в 11,6% случаев изначально опухолевая ткань была умереннодифференцнрованной (02), 9,1% низколифференинроваиной (03). в 5,3% - высоколнфферснпированной (01). Случаи местных рецидивов были зарегистрированы преимущественно после органосохраняющих операций.

Показатели 10 летней безрециливной выживаемости больных минимальным РМЖ Т1а-ЬК0М0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности составили 94,7%% 80,0% и 72,7%, соответственно (р<0,05М рис.4).

1 • 6 1- 1 1

«0» 4 1 А-.

кп. 19% • — •V - 0

О 1>ММ<«М73НМ10|1»а,

Рис.3. Показатели 10 летней безрециливной выживаемости больных минимальным РМЖТ1а-ЬМ0М0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности (01,02,03) (р<0.05).

Таким образом, степень злокачественности влияет на риск развития местного рецидива и отдаленного метастазирования особенно при выполнении свсрхэкономных органосохраняющих операций (секторальных резекций при малом размере молочной железы).

5.Оценка эффективности алъювантной химиотерапии минимального РМЖ (р) Т1а-ЫМОМО в зависимости от биологического подтипа опухоли.

Известно, что в большинстве стран при минимальном РМЖ (рТ1а-ЬГЧОМО) не проводится адьювантое системное лечение. Только в рекомендациях Б^ОаИеп. 2013 предлагается обсудить с пациентом возможность назначения таргетной терапии в комбинации с химиотерапией у больных с опухолью более 5 мм (т.е.Т1Ь) НЕЯ2(3+), безотносительно

состояния регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании имеется возможность дать ретроспективную опенку значения цитотаксической терапии при этих опухолях.

Нами проведена оценка 5-летней безрецидивной выживаемости у пациенток минимальным РМЖ Т1а-ЬМ0М0, подвергавшихся адъювантной химиотерапии в зависимости от биологического полтипа опухоли. Все пациентки, включенные в исследование были распределены в группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Число пациенток люминальный-А РМЖ (ЕЯ(+), РЯ(+), Нег2(-), 0-2) - 72. Люминальный-В НЕ112-негативный <ЕЯ(+) или РК(+). Нсг2(-), в - 3) - 26. люминальным-В НЕЯ2-положитсльный (Е^+) или РК(+), Нег2(3+)>- 14. НЕК2-позитивный РМЖ (нелюминальный-В) (ЕЯ(-)РЯ(-) Нег2(3+))-11, трижды-негативный РМЖ (ЕЯ(-)Р1«-)Нег2(-)Ь20. Химиотерапия назначалась по схемам: РАС. СМР, АС.

Нег2 - позитивный РМЖ (безотносительно ЕК и РЮ.

Известно, что наличие гиперэкспрессии Нег2 является отягошаюшнм прогностическим фактором при РМЖ. Определение статуса Нег2 осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). НЕЯ2 считался положительным при (3+), слабоположительным (2+), отрицательным (1+/0).

В нашем исследование у 25 из 147 (17,5%) пациенток с минимальным РМЖ выявлена гиперэкспрессия Нег2/пси, а у 118 пациенток статус Нег2/г»еи был отрицательный.

Показатели 5-летней безреиидивной выживаемости в группах при Нег2 (+) и Нег2/пеи (-) опухолях составили 68,0% против 91,5%, соответственно (р<0,001) (табл.1, рис.4). Частота местных рецидивов и отдаленных метастазов оказалась выше в группе Нег2 (+) и достигла 32,0%;у половины из них наблюдались местные рецидивы, а у остальных - отдаленные метастазы в различные органы. При Нег2 (•) опухолях рецидив заболевания наблюдался в 8,5%.

Таким образом, даже при минимальном (р)Т1а-Ь>ДОМ0 РМЖ гиперэкспрессия Нсг2 свидетельствует о высокой агрессивности и плохом прогнозе заболевания.

Таблица I

Влияние экспрессии Нсг2 на5-летиюю безрецидивную выживаемость при минимальном иивазивиом РМЖ (р)Т1а-ЫМ0М0.

Статус Нсг2/пси Число больных п Местный рсиилнв пГУо Отлалемныс мегастазы п/%

Мсг2/пси + 25 4/16% 4/16%

Нсг2/пси - 118 3/2.5% 7/6,0%

100* ш ю» и»

I-

1 ш

I 10«

О» 90% И»

»4 «%

40» ___

о их»»« тяз---

а> I и

Рис. 4 Влияние экспрессии Нег2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)Tla-bNOMO (р<0,001).

При анализе результатов 5-лстней безрецидивиой выживаемости у больных минимальным РМЖ было обнаружено, что без адьювантной химиотерапии прогноз при люминальном-А биологическом подтипе рака лучше, чем при трижды-негативном подтипе: 94,9% против 57,1%(р<0.05). При анализе показателей 5-летней безрециливной выживаемости больных люминатьным-А РМЖ. получивших и не получивших адъювантную химиотерапию (СМР, РАС, АС) достоверных отличий не выявлено (97,0% против 94,9%) (р>0.05). Следовательно, проведение химиотерапии у больных люминальным-А подтипом РМЖ не улучшает отдаленных результатов лечения.

Выявлены существенные различия в показателях прогноза при РМЖ в зависимости от биологического подтипа. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток, не получавших алъювантную химиотерапию, была ниже при люминально-В НЕК2-положительном, трижды-негативном и НЕ1*2-сверхэкспрессир>юшем подтипах РМЖ: 50,0%, 57,1% и 33.3%

соответственно ( при сравнении со всей группой больных .-номинальным А РМЖКрис. 5).

1004

«04

70» •о» 904 404 »4 204 <04 04

• .....* 6 г-• « ... ; ! -------

\ [.................

— Паш А

Ло»ВНЕЮо«р«ч

н^иг Гмп9р»с пресс««

Рис. 5. Показатели 5-летней безреииливиой выживаемости в зависимости от биологического подтипа опухоли у пациенток, не получавших адъювантной

химиотерапии (р<0,01).

6.Оценка эффдкти^ностцйдъювантной гормонотерапии минимального РМЖ (р)Т1а-ЬМ)М0.

Еще одним методом системного лечения минимального РМЖ (рЛИа-ЫМОМО с положительным статусом стероидных гормонов ЕЯ(+) и/или РЩ+) является гормонотерапия. Адъювантная гормонотерапия назначалась больным люминальным А и В РМЖ:1) тамокснфсном безотносительно возраста. 2) ингибиторами ароматазы (в постменопаузе).

Показателей 5-летней безреииливиой выживаемости больных минимальным РМЖ (р)Т1а-ЬК0М0 с использованием адъювантной гормонотерапии достоверно выше у пациентов с люмннальныч-А биологическим подтипом РМЖ. При этом выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость практически одинакова в группах больных, имеющих люминальный-А и люминальный-В НЕЮ-нсгатнвмый биологические подтипы опухолевой ткани: 95,8% по сравнению с 92,3% (р>0,05). При люмииальном-В НЕ112-положительном подтипе выживаемость оказалась существенно ниже и составила 71.4% (р<0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и ПитоМтабл.2,рис.6).

Таблица 2

Влияние ад штатной гормонотерапии на показатели 5-летней бегрецидивной выживаемости в зависимости от биологического подтипа

РМЖ.

Чисто нацистом N Местный ретине п/<%) Отдаленные мсгастзнм п/(%) Ье фсцнлнвная нмжмваем<ч.ть (5-лепи»)

Лн>чннальныП-А + ГТ 72 3/(4.2%) 0 95.8%

Люмнна.1ы1ый-В (ННК2-отр>+П 26 0 2/(7.7%) 923%

Люмннл.п.нмй-Н (НЕК2-поя.Н ГТ 14 3/(21.5%) 1/(7.2%) 71.4%

(р- 0,05 при сравнении с люмннальным В НЕЯ2-познтивным РМЖ)

— пн* « 1М IX ЛомВХЯЗо

Рис. 6. Влияние адъювантной гормонотерапии на 5-летнюю безрецидивную выживаемость в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ(р<0,05 при сравнении с люмннальным В НЕЕ12-позитивным РМЖ).

Алгоритм планнровяння лечения мнннмальною рака молочной желоы.

Минимальный рак молочной железы

Рак in situ (DCIS. LCIS)

> Г

Секторальная резекция

1

Инвашвный РМЖ Tla-bNOMO

Обнаружение мульги фокальное™ • ампутация молочной железы m i и провеленнс нослсоисрашюшюй лучевой терапии

При KR+/PH+ юрмо>ютсра11ня тамоксифен 5 лет

Органосохраня юшая операция ♦ биопсия сигнальных лимфоу iлов ► послеоперационная лучевая терапия при BIC+ и G3

Масгжтомня при положении на мультичеитричность и н&шчис противопоказаний к лучевой терапии в случае выполнения органосохраняюшсй операции

Z

Определение биологического полита опухоли

люмииальный Л н В (HER2

I

■) I ЛЮ

_J II

1

люминал ьнмй (HKR2+)

Гормонотерапия тамоксифен 5 лег. ингибиторы ароматы в постменолаук при противопоказаниях к тамохсифсну

I

Хнмногсршшя 6 ЦИКЛОВ

Гормоиотерэтшя тамоксифен. ингибиторы ароматам в постмеиопау к + аити-1ШК2тералия

HER2-потитнвнмй

ХиМНОТСрШШЯ

+ анги-111 R2 терапия

X

трижлы-нсгатнвиый

I

Ллмошшпшя

химиотерапия 6 циклов

Выводы.

1. Наиболее высокая диагностическая точность при выявлении минимального РМЖ у женщин 45 лет и моложе отмечается при использовании ультразвукового исследования молочных желез: чувствительность - 88%, специфичность - 80%. При выполнении маммографии эти показатели равнялись 71% и 76% . В более старших возрастных группах (>45 лет) достоверных отличий нет. Наиболее низкие показатели чувствительности и специфичности (безотносительно возраста) наблюдались при использовании физикального (пальпация) метода: чувствительность 35% - 42%, специфичность 36% - 67%, соответственно.

2. Объем хирургического вмешательства (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция + послеоперационная лучевая терапия) существенно не сказывается на отдаленных результатах лечения РМЖ (рТ1а-ЫЧ0) (показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 97,4% и 91,3% (р>0,05)). Если по каким то причинам после органосохраняющих операций лучевая терапия не проводилась, отмечено нарастание риска местного рецидива заболевания на 9,9% (р<0,05).

3. У больных минимальным РМЖ, подвергавшихся органосохраняющим операциям при наличии неблагоприятных факторов (высокая степень злокачественности, внутрипротоковый компонент), проведение послеоперационной лучевой терапии снизило частоту местных рецидивов с 9,9% до 5,1%(р<0,05).

4. Выявлено, что минимальный РМЖ средней и высокой степени злокачественности {(32 и С3)имеет более агрессивное течение чем опухоли низкой степени злокачественности (в1). Частота местных рецидивов и отдаленных метастазов достигает 10,9%, против 5,3% при низкой степени злокачественности (р<0,05).

5. Больные минимальным раком молочной железы в целом характеризуются хорошим прогнозом: более 90% их переживают 5 лет после окончания первичного лечения и свыше 85% - 10 лет. Однако, среди этих опухолей встречаются агрессивные подтипы заболевания: НЕ112-позитивный (не люминальный) - 5-летняя безрецидивная выживаемость - 68,0%; трижды-негативный рак - 5летняя безрецидивная выживаемость - 57,1%.

6. Применение адъювантной гормонотерапии благоприятно сказывается на показателях 5-летней безрецидивной выживаемости у больных люминальным А и люминальном-В (НЕ112 -) биологических подтипах минимального РМЖ: 95,8% и 92,3% соответственно.

7. Проведение адъювантной химиотерапии (схема АС, РАС) снижает абсолютный риск развития отдаленных метастазов на 8% при НЕЯ2 позитивном раке и на 29% при трижды-негативном РМЖ.

Практические рекомендации.

При планировании лечения больных инвазивным минимальным РМЖ (pTla-bNOMO) следует учитывать биологический подтип заболевания, что особенно важно при назначении адекватного адъювантного лечения (химиотерапии и гормонотерапии).

Все пациенты минимальным РМЖ с наличием экстенсивного внутрипротового компонента (ЕЮ) и высокой степени злокачественности (G3) нуждаются в лучевой терапии после выполнения органосохраняющих операций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Палтуев P.M., Семиглазова Т.Ю., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Бессонов A.A., Коларькова В.В., Табагуа Т.Т., Гречухииа И.А., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) //Фарматека.-2011.-№7.-с.14-20.

2. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ//Материалы VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы",- 201 l.-c.l 17-133.

3. Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф., Ермаченкова A.M. Минимальный рак молочной железы // Материалы VIII Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы",- 2011. - с. 144-149.

4. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецепторположительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№4,- с.567-577.

5. Иванова О.А, Жильцова Е.К., Бараш Н.Ю., Иванов В.Г., Ермаченкова A.M. Эффективно ли применение низких доз тамоксифена при Ca in situ молочной железы? //Вопросы онкологии.-2011.-Том57.-№5.-с.601-603.

6. Семиглазов В.В, Семиглазов В.Ф, Ермаченкова А.М. Минимальные формы рака молочной железы //Вопросы онкологии.-2011.-Том57,-№6.-с.702-706.

7. Ермаченкова A.M. Минимальный рак молочной железы.// // Материалы X Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы".- 2013. - с.17-19.

8. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Зернов К.Ю., Никитина И.В., Божок A.A., Щедрин Д.Е., Семиглазова Т.Ю., Ермаченкова A.M., Гречухина И.А., Дашян Г.А. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ Онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития)//Злокачественные опухоли.-2012,-Том 2.-№2.-с.12-18.

9. Ермаченкова A.M. Минимальный рак молочной железы: некоторые прогностические признакн//Вопросы онкологии.-2013.-Том59.-№3.-с.299-301.

Благодарности

• Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАМН, профессору Владимиру Федоровичу Семиглазову.

• Выражаю искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, особенно сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы.

Подписано в печать «17» декабря 2013 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 130

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.