Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль радионуклидных методов в определении степени распространения и тактики лечения больных раком молочной железы

На правах рукописи

005058219

КРИВОРОТЬКО ПЕТР ВЛАДИМИРОВИЧ

РОЛЬ РАДИОНУКЛИДНЫХ МЕТОДОВ В ОПРЕДЕЛЕНИИ СТЕПЕНИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

Санкт - Петербург 2013

005058219

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Семиглазов Владимир Федорович доктор медицинских наук, профессор Канаев Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

Габуния Ричард Ипполитович

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН, ведущий научный сотрудник -консультант лаборатории радиоизотопной диагностики Тютин Леонид Аврамович

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, руководитель отдела лучевой диагностики Гафтон Георгий Иванович

доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, руководитель - ведущий научный сотрудник отделения общей онкологии и урологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск

Защита диссертации состоится « » 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией" можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ РФ (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68)

Автореферат разослан « 19 » апреля 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность проблемы

Методы визуализации злокачественных новообразований с помощью туморотропных радиофармпрепаратов (РФП) получили широкое распространение при диагностике, стадировании и в процессе лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Принципиальными достоинствами радионуклидных методов диагностики является возможность получения информации о функциональном состоянии опухоли, что позволяет выбрать наиболее адекватные методы лечения.

С практической точки зрения одним из наиболее неблагоприятных последствий недостаточной достоверности ультразвуковых исследований (УЗИ), рентгенологических методов и магнитно-резонансной томографии (МРТ) является высокий показатель инвазивных вмешательств в виде эксцизионных биопсий молочной железы (МЖ). По данным J.I. Meyer и соавт. (1990) у двух из трех женщин, которым выполнялась биопсия молочной железы из-за изменений, выявленных при маммографии (МГ), гистологическое исследование не подтверждало наличия РМЖ. Частота ложноотрицательных заключений маммографии и ультразвуковых исследований достигала порядка 25-30% (Bird R.E. et al, 1992, Jackson V.P. et al., 1993), что также не может удовлетворить клиницистов. С другой стороны, широко популяризируемая в последнее время магнитно-резонансная томография, обладающая, несомненно, высокой чувствительностью, характеризуется низкой специфичностью (менее 75%), особенно из-за ложноположительных МРТ-заключений о мультицентричности опухоли. Это приводит к неоправданному завышению показаний к выполнению радикальной мастэктомии вместо органосохраняющей операции, а также к отказу от неоадьювантного системного лечения, считающегося согласно всем международным рекомендациям (St. Gallen, 2011; ESMO, 2012; ESSO, 2012) противопоказанным при наличии множественных опухолевых очагов в различных квадрантах молочной железы.

В настоящее время появился ряд работ, указывающих на высокую диагностическую ценность сцинтиграфии молочной железы (СМЖ) (Lee J.H. et al., 2009). Достаточно популярной является точка зрения о том, что маммосцинтиграфия может существенно улучшить показатели чувствительности и специфичности при выявлении РМЖ (Pelosi Е., 2005). Однако литературные данные носят противоречивый характер и нуждаются в дальнейшем уточнении.

До настоящего времени лучевые методы диагностики (УЗИ, МГ) имели решающее значение для выбора объема оперативного вмешательства на молочной железе. Точное установление размера опухоли, количества и топографии патологических очагов делает возможным выполнение органосохраняющих операций. Своевременное выявление мультицентричного (МЦ) РМЖ на дооперационном этапе имеет важнейшее значение для выбора последующей хирургической тактики, в первую очередь, в группе больных с

новообразованиями небольшого размера (Т1-2). Информативность лучевых методов диагностики (УЗИ, МГ) у больных РМЖ не превышает 41-66% (Taillefer R., 1999). В этой связи представляется чрезвычайно важным изучить степень достоверного обнаружения мультицентричного РМЖ с помощью радионуклидной визуализации с туморотропными препаратами.

Диагностика поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ) имеет краеугольное значение для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики. Из-за невысокой точности лучевых методов (маммографии, УЗИ, рентгеновской компьютерной, магнитно-резонансной томографии) морфологическая верификация остается основным способом установления изменений в регионарных лимфоколлекторах. Биопсия сигнальных лимфатических узлов (БСУ) относится к числу современных методов с чувствительностью достигающей 92-96%. (Papantoniou V., 2001; Naik A.M., 2004). Вместе с тем, в литературе имеются указания на то, что в некоторых случаях частота ложноотрицательных результатов при биопсии сигнальных лимфатических узлов достигает 12-18% (Cody H.S., 2001).

До настоящего времени нет единой точки зрения на некоторые методические вопросы биопсии сигнальных лимфатических узлов, которые могут иметь существенное значение для повышения информативности этого исследования. В частности, прежде всего, нужно получить ответы на вопросы о значении визуализации путей лимфооттока от первичной опухоли перед биопсией сигнальных лимфоузлов, об оптимальном диаметре коллоидных РФП, используемых для определения сигнальных лимфатических узлов (СЛУ).

Существенные изменения претерпевают взгляды на роль сцинтиграфии молочных желез при оценке противоопухолевой терапии. Проведение радиоизотопного исследования с туморотропными РФП в целях изучения эффективности выполняемого противоопухолевого лечения является одной из наиболее интересных и спорных проблем. Достоинство метода заключается в том, что возможно, маммосцинтиграфия позволит выявить ранние изменения функционального состояния опухоли, которые предшествуют появлению анатомических изменений - уменьшению размера, плотности, структуры новообразований, обнаруживаемых с помощью стандартных диагностических методов (УЗИ, маммография). Как считают авторы некоторых публикаций (Hruska C.V., 2008), сцинтиграфия молочной железы может рассматриваться как метод контроля за эффективностью проводимой полихимиотерапии.

Все вышеизложенное указывает на актуальность представленной работы.

Цель исследования

Изучение роли радионуклидных методов в диагностике рака молочной железы, определении степени и характера распространения опухолевого процесса и оценке ответа опухоли на проводимую неоадъювантную системную терапию.

Задачи исследования

—Изучить диагностические возможности сцинтиграфии молочных желез у

пациентов с подозрением на РМЖ. —Оценить информативность различных сцинтиграфических признаков для диагностики РМЖ.

—Уточнить место сцинтиграфии молочной железы в диагностическом

алгоритме обследования больных РМЖ. —Выяснить диагностические возможности маммосцинтиграфии в

обнаружении опухолей молочной железы размером до 10 мм. —Оценить информативность сцинтиграфии молочной железы в обнаружении

мультицентричного РМЖ. —Установить роль сцинтиграфии с туморотропным РФП «технетрил» в

характеристике статуса регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ. —Определить необходимость визуализации зон регионарного лимфооттока у

больных РМЖ для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов. —Изучить возможности сцинтиграфии молочных желез как метода прогноза степени патоморфологического регресса опухоли у больных РМЖ после проведенного неоадъювантного системного лечения.

Научная новизна

На большом клиническом материале исследованы диагностические возможности сцинтиграфии молочных желез у пациентов с подозрением на РМЖ, дана оценка информативности отдельных сцинтиграфических признаков.

Дана оценка роли маммосцинтиграфии и ее комбинации с УЗИ в выявлении опухолей молочной железы размером до 10 мм (Т1а-Ь).

Изучены возможности сцинтиграфии молочных желез в выявлении мультицентричного РМЖ.

Выполнен тщательный анализ сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов с туморотропным РФП «технетрил» в комбинации с УЗИ в определении статуса регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ.

Показана целесообразность использования полуколичественного коэффициента накопления РФП в очаге гиперфиксации для обнаружения РМЖ.

Впервые обоснована необходимость проведения радионуклидной визуализации направлений путей лимфооттока в качестве обязательного компонента процедуры биопсии сигнальных лимфатических узлов (патент РФ на изобретение № 2469334).

На основании сравнительного анализа сцинтиграфических и патоморфологических данных доказана целесообразность применения маммосцинтиграфии для раннего прогноза эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

Проведенное исследование является обобщенной и систематизированной работой по комплексной оценке значения радионуклидных методов в

диагностике, определении степени и характера распространения РМЖ облегчающей планирование адекватного лечения заболевания.

Научно-практическое значение работы

Разработан и внедрен в практику метод использования полуколичественного коэффициента накопления отечественного туморотропного радиофармпрепарата 99тТс-технитрил в опухоли при сцинтиграфии молочных желез у больных РМЖ.

Доказана необходимость включения сцинтиграфии молочных желез в число стандартных методов диагностики опухолей до 10 мм.

Установлено значение сцинтиграфии молочных желез для выявления мультицентричного характера первичного очага и определения тактики хирургического лечения.

На основании проведенного исследования созданы алгоритмы совместного использования УЗИ и сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов для определения степени распространения опухолевого процесса.

Установлены методические особенности визуализации сигнальных лимфатических узлов с коллоидами различного диаметра у больных РМЖ, позволяющие определить точную локализацию лимфатических узлов 1 и 2 порядка.

Доказана целесообразность дополнительного использования сцинтиграфии молочных желез для контроля эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

Реализация работы

Результаты исследования нашли отражение в научных работах и изобретении (список прилагается), внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», на кафедре онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедре онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. акад. И.И. Мечникова.

Основные положения, выносимые на защиту

* Сцинтиграфия молочных желез с отечественным туморотропным препаратом «99тТс-технетрил» является эффективным методом диагностики новообразований молочной железы, в том числе минимальных опухолей до 10 мм в диаметре (Т1а-Ь).

* Сцинтиграфия молочных желез с отечественным туморотропным препаратом «99тТс-технетрил» позволяет определить мультицентричный характер первичной опухоли, что учитывается при планировании объема хирургического вмешательства (мастэктомия или органосохраняющая операция).

* Комбинация сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов с 99шТс-технетрилом совместно с УЗИ служит информативным методом диагностики степени их вовлечения в опухолевый процесс и позволяет осуществлять отбор больных для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов.

* Радионуклидная визуализация путей лимфооттока должна рассматриваться как обязательный компонент процедуры биопсии сигнальных лимфоузлов.

* СМЖ является информативным методом прогнозирования эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), III, IV, V, VI, VII, VIII, IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012); заседаниях Научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2005, 2011); Межрегиональной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Нижний Новгород, 2008); Межрегиональной ежегодной конференции «Возможности специального лечения онкологических больных в современных условиях» (Смоленск, 2009); III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009); Межрегиональной конференции онкологов и акушеров-гинекологов «Оптимизация онкогинекологической помощи населению Оренбургской области» (Оренбург, 2010); XIV, XV Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2010, 2011); Ежегодной Европейской онкологической конференции (2011, 2012); Конференции Европейской онкологической организации (2011); Конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины (2011); VI Научно-практической конференции по клинической онкорадиологии (Москва, 2011); VIII Европейской конференции по раку молочной железы (2012); VII Съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012).

Апробация диссертации состоялась 20 февраля 2013 года на объединенной научно-практической конференции хирургического отделения опухолей молочной железы, хирургического торакального отделения, хирургического отделения общей онкологии, хирургического онкогинекологического отделения, отделения химиотерапии и инновационных технологий, химиотерапевтического отделения с паллиативной помощью, отделения радиотерапии и радионуклидной диагностики и клинико-диагностического отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Личный вклад автора Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проведена оценка данных медицинской документации, совместно с рентгенологами и радиологами осуществлена интерпретация маммографических и маммосцинтиграфических изображений. Автором лично проанализирована информация о результатах других диагностических методов, разработан дизайн исследования, с участием автора составлена и модифицирована программа математико-статистической обработки данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Доля автора в накоплении информации - 100%, в математико-статистической обработке - более 90%, в обобщении и анализе — 100%.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 57 работ в центральных научных журналах, в том числе 29, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций, в сборниках научных трудов, изданы тезисы докладов, пособие для врачей «Хирургическое лечение больных раком молочной железы», новая медицинская технология «Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (T1-2N0M0)», справочник для врачей, оформлен патент на изобретение № 2469334 «Способ определения сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ с помощью коллоидных РФП с различным диаметром частиц».

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала, результатов собственных исследований (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 38 таблиц, иллюстрирована 38 рисунками. Библиографический указатель включает 408 отечественных и зарубежных источников.

Материал и методы С 1.06.2006г. по 1.12.2012г. проводилось проспективное исследование роли радионуклидной методов в диагностике рака молочной железы, определении распространенности опухолевого процесса и в оценке ответа опухоли на проводимую неоадъювантную полихимиотерапию для выбора наиболее радикального, индивидуализированного плана лечения. В настоящее исследование были включены сведения о 405 пациентках в возрасте от 26 до 81 года (медиана 50 лет), проходивших обследование в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в связи с подозрением или установленным диагнозом рака молочной железы (табл. 1).

Таблица 1. Группировка больных по стадиям согласно TNM (п=405)

Стадия Число больных (%)

Злокачественные изменения в молочной железе (п=365)

Стадия 1а 93 (25,5)

T1N0M0 93 (25,5)

Стадия IIa 123 (33,7)

TONI МО -

T1NIM0 9(2,5)

T2N0M0 114(31,2)

Стадия IIb 46(12,6)

T2N1M0 44(12,1)

T3N0M0 2 (0.5)

Стадия Illa 39(10,7)

T0N2M0 1 (0,3)

T3N1M0 17(4,7)

T1N2M0 4(1,1)

T2N2M0 11(3)

T3N2M0 6(1,6)

Стадия Illb 35 (9,6)

T4N0M0 2 (0,5)

T4N1M0 16(4,4)

T4N2M0 17(4,7)

Стадия II 1с 10(2,7)

T0-4N3M0 10(2,7)

Стадия IV 19(5,2)

T0-4N0-3M1 19(5,2)

Доброкачественные изменения в молочной железе (п-40)

Фиброаденоматоз 33 (82,5)

Фиброаденома 4(10)

Внутрипротоковая цистаденопапиллома 2(5)

Мастит 1 (2,5)

Из 405 больных у 40 (9,9%) диагностированы доброкачественные изменения в молочной железе: у большинства из них (33 или 82,5%) выявлен фиброаденоматоз, у 4 (10%) - фиброаденома, у 2 (5%) - внутрипротоковая цистаденопапиллома и у одной (2,5%) больной - воспалительные изменения.

Диагноз «рак» был поставлен 365 (90,1%) пациенткам. При этом, стадия I диагностирована у 93 (25,5%) человек, стадия II - у 169 (46,3%), стадия III - у 84 (23%) и стадия IV - у 19 (5,2%) больных. У 17 (4,7%) женщин в злокачественный процесс были вовлечены обе молочные железы.

Всем больным выполнялось стандартное клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя физикальный осмотр, маммографию, ультразвуковое исследовани и позитивную сцинтиграфию молочных желез и зон регионарного лимфооттока в планарном и томографическом режимах. Весь массив данных был разделен на три когорты (рис. 1). В первую группу включены 232 пациентки со злокачественными (п=192) и доброкачественными изменениями (п=40). На данном массиве проводилось ранжирование полуколичественного коэффициента накопления туморотропного радиофармпрепарата с целью объективной оценки интенсивности его гиперфиксации в проекции патологических очагов (глава 3). Кроме того, из массива в 232 человека вычленена подгруппа женщин (п=35) с размерами новообразования диаметром до 10 мм, использованная для сравнительной

оценки анатомических и функциональных методов исследования у пациенток с минимальной карциномой молочной железы (глава 4). Больные с ранними формами рака (п=135) были обследованы на предмет мультицентричности процесса. Выявлено 11 пациенток с данной формой патологии (глава 5). Обозначенный массив (п=232) использован и для выделения подгруппы больных (п=168), оперативное лечение которых дополнено подмышечной лимфаденэктомией. Сравнительному анализу подверглись

маммосцинтиграфические и УЗИ признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов (глава 6).

Рис. 1. Дизайн исследования

Методические вопросы, касающиеся коллоидных препаратов с различным диаметром частиц, были отработаны на второй когорте, включившей сведения о 122 больных (глава 7). Радионуклидная визуализация лимфатических узлов выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: у 89 пациенток осуществлялось введение - коллоидного РФП с диаметром частиц не более 80-100 нм, у оставшихся 33 женщин исследование проводилось после введения 99шТс-технефита - радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм.

Третья когорта представлена больными с местно-распространенными формами заболевания (п=51), которые в дебюте лечения получали неоадъювантную полихимиотерапию по схемам TAC (доцетаксел, доксорубицин и фторурацил) и ТС (доцетаксел и циклофосфамид). В главе 8 был проведен анализ значимости изотопного исследования как метода качественной и количественной оценки эффективности предоперационного лекарственного лечения.

Протокол ультразвукового исследования. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате фирмы HITACHI «HI VISION 900» с использованием линейного датчика частотой 13 МГц. Основными признаками карциномы были:

гипоэхогенная ткань с нечеткими контурами и асимметричной акустической тенью, дополнительными - вертикальная ориентация и гиперэхогенный ободок вокруг, ретракция окружающих млечных протоков и связок Купера. Локализовали опухоль согласно общепринятому делению молочной железы на четыре квадранта. Увеличение подмышечного ЛУ более 10 мм в наименьшем диаметре, изменение его формы, УЗИ сигнала от кортикального слоя и/или его расширение, исчезновение «жировых ворот» ЛУ рассматривались в качестве УЗИ признаков его метастатического поражения.

Протокол маммографии. Маммография проводилась в медиолатеральной и краниокаудальной плоскостях, при необходимости выполнялись снимки в латеромедиальных косых плоскостях. Находки при маммографическом обследовании описывались согласно рекомендациям системы BI-RADS. Мультицентричность опухоли на МГ устанавливалась при наличии двух и более узловых опухолевых образований различной формы и структуры, расположенных в разных квадрантах молочной железы. Также признаками мультицентричности считалось выявление отдельных дополнительных и сгруппированных скоплений микрокальцинатов злокачественного типа (более 15 микрокальцинатов на 1 см2).

Протокол маимосцинтиграфии. Позитивная сцинтиграфия МЖ и зон регионарного лимфооттока осуществлялась в планарном и томографическом режимах на эмиссионном компьютерном томографе «Forte (Philips)», с двумя прямоугольными детекторами, снабженными низкоэнергетическими, высокочувствительными коллиматорами. Все больные давали информированное согласие на проведение процедуры с лучевой нагрузкой. Исследование в планарном режиме выполнялось через 10-15 мин после введения 740-860 МБк отечественного туморотропного препарата «99гпТс-технетрил» (Диамед, Москва) в вену одной из стоп. Применение физиологического раствора до и после введения РФП заметно снижало риск развития экстравазации препарата. Приготовление туморотропного РФП « 1 с-технетрил» осуществлялось согласно инструкции производителя. Одновременная визуализация обеих МЖ в боковых проекциях проводилось в положении пациентки, лежа на животе. При этом между МЖ помещалась специальная подушка со свинцовым вкладышем, а детекторы гамма камеры, снабженные параллельными высокоразрешающими коллиматорами для энергии 140 КэВ, располагались в боковых проекциях (под углом 90 и 270 градусов) в непосредственной близости — соприкосновении с обеими МЖ. При невозможности проведения исследования в положении на животе выполнялось последовательная визуализация правой и левой молочных желез в положении больной на боку.

После исследования в боковых проекциях в обязательном порядке осуществлялась визуализация МЖ в передней проекции, которая позволяет обнаружить РМЖ, расположенный во внутренних квадрантах. На заключительном этапе у всех обследованных выполнялась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с величиной шага

томографического исследования 3-6 градусов, временем экспозиции кадра 3060 сек и углом вращения 180 градусов для каждого детектора. Визуализация подмышечной области в планарном режиме проводилась в боковой (с поднятыми вверх руками) и передней проекциях (руки за головой) через 10-15 мин после введения препарата.

Реконструкция и обработка полученных изображений осуществлялась на рабочей станции с помощью Hanning-фильтра. Параметры фильтра подбирались индивидуально в процессе анализа реконструированного изображения. Толщина восстановленных поперечных срезов колебалась от 2 до 4 пикселов. Оценка полученных сцинтиграмм выполнялась в соответствии со следующими критериями: наличие/отсутствие участков гиперфиксации туморотропного РФП в МЖ, форма (правильная, неправильная), характер границ (четкие, нечеткие), интенсивность и равномерность распределения РФП в очагах патологической гиперфиксации. Кроме того, у всех больных с гиперфиксацией РФП в МЖ рассчитывался полуколичественный показатель интенсивности гиперфиксации РФП, который определялся как отношение удельного числа импульсов в области максимальной гиперфиксации РФП к удельному числу импульсов в прилегающих участках неизмененной МЖ (индекс опухоль/фон). Наличие очага (-ов) патологической гиперфиксации РФП в проекции подмышечной области рассматривалось в качестве основного сцинтиграфического признака поражения подмышечных лимфатических узлов, как при планарном, так и при ОФЭКТ исследовании. Кроме того, учитывалась симметричность накопления РФП в подмышечной области с обеих сторон. При активном поглощении РФП в потовых железах очаги гиперфиксации РФП рассматривались как случаи физиологического накопления. При обнаружении сцинтиграфических признаков поражения подмышечных лимфатических узлов на основании количества и размеров очагов гиперфиксации изменения характеризовались как вовлечение единичных лимфатических узлов или их массивное поражение.

Степень эффективности противоопухолевого лечения по маммосцинтиграфической картине нами определялась следующим образом:

0 степень - прогрессирование; нарастание интенсивности и/или увеличение площади накопления РФП (увеличение коэффициента опухоль/фон более, чем на 25%);

1 степень - стабилизация; отсутствие существенной динамики сцинтиграфической картины: сохранение интенсивности и площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%, или его увеличение не более, чем на 25%);

II степень - частичный ответ опухоли; снижение интенсивности и/или уменьшение площади накопления РФП (уменьшение коэффициента не менее, чем на 30%);

III степень - полный ответ на лечение; полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП в проекции первичных опухолевых очагов.

Протокол радионукладной визуализации лимфатических узлов (РВЛУ). РВСУ выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: введение 99шТс-нанноциса - коллоидного РФП с диаметром частиц не более 80100 нм, введения 99п1Тс-технетрила - радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм. После приготовления РФП согласно инструкциям производителей, 37-150 МБк меченого коллоидного РФП в объеме от 0,1 до 1,0 мл вводилось непосредственно в опухоль. В течение первых 30 мин после введения РФП до момента появления изображения сигнального лимфатического узла выполнялись статические исследования с интервалом 5-10 мин. Отсроченные сцинтиграммы производились через 240 мин, а у 53 обследованных - через 240 и 480-720 мин после введения РФП.

При анализе динамических сцинтиграфических изображений отмечалось количество и локализация лимфатических узлов, накапливающих радиоколлоиды. Определялись сигнальные лимфатические узлы, которые соответствовали хотя бы одному из следующих критериев: единственный лимфоузел, накапливающий радиоколлоиды; первый визуализированный лимфатический узел; лимфоузел связанный с опухолью «дорожкой» лимфатических сосудов; лимфоузел, расположенные в парастернальной области. Все лимфатические узлы, визуализированные в той или иной анатомической области (за исключением парастернальной) после появления в данной области СЛУ, рассматривались как ЛУ 2 или 3 порядка.

Протокол патоморфологического исследования. Все количественные параметры методов обследования измерялись относительно стандартного «корректного» метода - гистологической картины опухоли после оперативного лечения. Патоморфологическая классификация ответов опухоли на проводимое лекарственное воздействие проводилась в соответствии с критериями, предложенными I.D. Miller и S. Раупе (1999, 2001). В классификации выделено 5 степеней лечебного патоморфоза:

1 степень - малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьщения их числа;

2 степень — незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность оставалась высокой (<30%);

3 степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь (30%-90%);

4 степень - выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток; определялись лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток (>90% клеточных потерь);

5 степень - не было определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.

Статистический анализ. Составление массива с техникой кодирования градаций для последующей обработки осуществлялось на основе опыта работы с пациентками с диагнозом «рак молочной железы». Исходный материал был представлен в виде массива с помощью электронных таблиц Microsoft Excel.

После подготовки, включающей в себя поиск и исправление ошибок, массив импортировался в пакет «Statistica» и далее обрабатывался в соответствии с поставленной задачей. Статистический анализ, обработка данных и графическое представление осуществлялись с использованием пакета прикладных программ «Statistica», версия 6,0. Этап предварительного анализа реализовался с помощью модуля Основные статистики/таблицы (Basic Statistics and Tables). При сравнении дихотомических переменных были применены критерий точной вероятности Фишера для малых выборок и парный критерий Стьюдента, различия считались статистически достоверными при значении "р" < 0,05.

Диагностика РМЖ складывалась из нескольких этапов. Первым этапом была определена априорная вероятность диагноза с помощью эмпирических знаний связи между симптомами заболевания и самим заболеванием. Вторым этапом был диагностический процесс, информация которого позволяла повысить вероятность заболевания, уменьшая неопределенность суждений. Третий этап — использование новой информации с целью коррекции априорной вероятности и построение апостериорных суждений.

К истинно положительным результатам причислялись положительные результаты действительно больных людей; к истинно отрицательным -отрицательные тесты действительно не болеющих людей; ложноположительные результаты - это положительные результаты у не болеющих, а ложноотрицательные -. отрицательные результаты у больных. Данные термины включены в бинарную классификацию, которая выделяет два класса: класс с положительными исходами и класс с отрицательными исходами. Кроме того, в анализе определены величины ошибок I и II рода (положительные примеры, классифицированные как отрицательные (ошибка I рода - ложнонегативные) и отрицательные примеры, классифицированные как положительные (ошибка II рода - ложноположительные).

В каждом разделе работы были поставлены конкретные задачи, что и определяло терминологию. Эталонным стандартом оценки метода стало патоморфологическое исследование. В частных случаях (главы 3-8) истинно положительными примерами являлись случаи совпадения диагноза по применяемому методу и патоморфологической картине, истинно отрицательными - случаи отсутствия РМЖ при исследовании и гистологическом заключении. Ложноположительный результат (гипердиагностика) выставлялся при несовпадении положительного результата исследования отрицательной гистологической картине, ложноотрицательный -при несовпадении отрицательного результата метода положительному исходу по секционному материалу. В главе 5 изображения классифицировались как истинно положительные в случаях совпадения заключений МГ и СМЖ и патологоанатомических заключений о наличии мультицентричности процесса в удаленной ткани молочной железы, истинно отрицательные - в случаях отсутствия мультицентричности по данным исследования анатомического препарата молочной железы и диагностического метода, ложноположительные

- в случаях установления МЦ характера новообразований по данным исследуемого метода и отсутствие данных за наличие МЦ процесса по результатам патологоанатомического обследования и ложноотрицательные — в случаях отсутствия МЦ рака по данным диагностического метода и установления МЦ формы по гистологическому материалу. В главе 8 также были определены два класса: истинно положительный (класс совпадений данных маммосцинтиграфической и патоморфологической картин о полном или выраженном регрессе опухоли) и истинно отрицательный (класс совпадений данных двух методов об отсутствии полного или выраженного регресса). Кроме того, в анализе были описаны величины ошибок I и II рода: ложноотрицательные примеры (ошибка I рода) - недооценка маммосцинтиграфических данных (0-1 градации) при полном или выраженном регрессе по секционному материалу (4-5 степени) и ложноположительные примеры (ошибка II рода) - переоценка сведений изотопного исследования (2-3 градации) при лечебном патоморфозе 1-3 степени.

Доля истинно положительных примеров представляла собой относительный показатель чувствительности, доля истинно отрицательных случаев - показатель специфичности. В дополнение к оценке использовалась предсказательная (или прогностическая) ценность положительного результата и предсказательная (или прогностическая) ценность отрицательного результата.

В настоящем исследовании проведен ROC анализ (Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника) диагностической эффективности методов исследования с использованием статистического пакета программ для биомедицинских наук «Medcalc», версия 12.2.1.0. Характеристическая кривая ROC сравнивала две альтернативные величины, выявляя зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицируемых отрицательных примеров (т.е. истинно положительных от ложноотрицательных). Помимо визуального сравнения, позволяющего выявить наиболее эффективную модель, своеобразным анализом оценки являлась площадь под ROC кривыми (AUC -Area Under Curve), рассчитанная численными методами, значения которой соизмерялись с экспертной шкалой.

С целью доказательности данных, полученных в проспективном исследовании, был использован байесовский критерий, основанный на применении формулы из двух составляющих: показателя, характеризующего данные опыта и показатель, характеризующий степень уверенности в истинности гипотезы. Кроме того, был использован упрощенный вариант теоремы Байеса - отношение (или коэффициент) правдоподобия (ОП), который равен отношению вероятности результата для больного к вероятности результата для здорового.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль радионуклидных методов в диагностике первичной опухоли при раке молочной железы

Маммография и ультразвуковое исследование молочной железы в клинической практике рассматриваются в качестве своеобразного диагностического стандарта, несмотря на то, что большинство авторов признают существенные недостатки обоих методов. К ним, в частности, относится невысокая специфичность, ограниченные возможности при выявлении раннего РМЖ, особенно у больных с плотной тканью молочной железы, явлениями фиброаденоматоза. Бурное развитие технической базы ядерной медицины способствовало возрождению интереса к методам радионуклидной визуализации РМЖ, разработке сцинтиграфических признаков, обеспечивающих раннее выявление минимальных форм РМЖ, с одной стороны, и позволяющих повысить специфичность диагностики, с другой. Основная задача представленного исследования заключалась в оценке диагностических возможностей современных методов визуализации РМЖ с помощью отечественного РФП «технетрил», меченного 99шТс, и уточнения критериев интерпретации получаемых сцинтиграфических изображений. Принимая во внимание многообразие задач, которые призвана решать СМЖ в разных диагностических группах, нами была предпринята попытка выделить простой и воспроизводимый, вспомогательный диагностический критерий, который, с одной стороны, обеспечит высокую чувствительность при поиске минимальных форм РМЖ и, с другой стороны, позволит повысить специфичность диагностических заключений, например, в группе больных с пальпируемыми образованиями молочной железы неясного генеза. Оказалось, что эта задача достаточно успешно может решаться с помощью полуколичественного коэффициента накопления (КН), отражающего интенсивность поглощения туморотропного РФП по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы.

С целью выделения коэффициента накопления была создана выборка больных, состоящая из 232 женщин, обследованных в НИИ онкологии им. H.H. Петрова по поводу новообразований в молочной железе. По данным гистологического или цитологического исследования первичный РМЖ определялся у 192 (82,8%) из 232 обследованных женщин. При планарной СМЖ очаги патологической гиперфиксации 99тТс-технетрила обнаружены у 193 (83,2%) из 232 обследованных женщин (рис. 2). При этом изменения определялись у 182 (78,4%) больных РМЖ и у 11 (27,5%) пациенток с доброкачественными изменениями в МЖ. Следует особо отметить, что при радионуклидной визуализации 232 парных МЖ, не имеющих признаков опухолевого процесса, очаги патологической гиперфиксации РФП не выявлены ни в одном случае. Таким образом, истинно положительных результатов (случаи подтверждения РМЖ) оказалось 182 (78,4%) случая, истинно отрицательных (заключения об отсутствии РМЖ) - 29 (12,5%); гипердиагностика (ложноположительные примеры) допущена у 11 (27,5%)

больных и гиподиагностика (ложноотрицательные примеры) - у 10 (4,3%) пациенток.

Рис. 2. Очаг патологической гиперфиксации "'"Тс-технетршта у больной раком молочной железы

При анализе результатов планарной СМЖ при обследовании 232 МЖ с подозрением на наличие РМЖ чувствительность, специфичность и общая точность метода составили 94,8 %, 72,5% и 90,9% соответственно. В целом, при визуализации 464 МЖ (232 - с подозрением на наличие РМЖ и 232 - без такового) показатели специфичности и общей точности достигли 96% и 95,5% соответственно.

При ОФЭКТ МЖ очаги патологической гиперфиксации ЧЧшТс-технетрила определялись у 175 (75,7,1%) больных РМЖ (истинно положительные результаты) и у 8 (3,4%) пациенток с доброкачественными процессами в МЖ (ложноположительные результаты). Истинно отрицательные результаты составили 32 (13,8%) случая, ложноотрицательные (гиподиагностика) - 17 (7,3) наблюдений. Показатели информативности ОФЭКТ в обследованной группе женщин существенно не отличались от показателей, полученных при планарной СМЖ (за исключением специфичности, которая оказалась значимо выше (р=0,0288) на 7,5%): чувствительность и общая точность ОФЭКТ соответствовали 91,1% и 89,2%.

Использование полуколичественных показателей, с нашей точки зрения, позволяет более объективно оценивать интенсивность гиперфиксации туморотропных РФП в проекции патологических очагов. В связи с этим мы оценили возможность применения простого и практичного коэффициента накопления, отражающего градиент накопления 99тТс-технетрила в сравнении с окружающей патологический очаг нормальной тканью МЖ.

В табл. 2 представлено распределение больных в зависимости от полуколичественного КН. При КН = 1,0 истинно отрицательных результатов оказалось 84%, при КН > 1,2 начали превалировать истинно положительные результаты (78,6% при КН > 1,3, 81,8% при КН > 1,4). Начиная с КН = 1,5 и выше, выявлена практически 100%-ная вероятность наличия РМЖ.

Таким образом, было выделено 3 группы больных. При КН 1,0-1,1 (п=35) апостериорная вероятность диагностирования РМЖ является минимальной.

Коэффициент > 1,5 (п=141) сопряжен с наличием РМЖ практически во всех случаях.

Таблица 2. Значение отношения правдоподобия у пациенток с различным КН

Коэффициент Число пациентов (%) Число больных РМЖ (%) Число доброкачественных изменений (%) Отношение правдоподобия

1,0 25(10,8) 4(1,7) 21 (9,1) 2,7 (низкая вероятность наличия рака)

1,1 10(4,3) 5 (2,2) 5(2,2)

1,2 14(6) 11(4,7) 3(1,3) 1,1

1,3 20 (8,6) 15(6,5) 5(2,2)

1,4 22 (9,5) 18(7,8) 4(1,7)

1,5 19(8,2) 19(8,2) 0 14,4 (высокая вероятность наличия рака)

1,6 12(5,2) 11(4,7) 1 (0,4)

1,7 10(4,3) 10(4,3) 0

1,8 22 (9,5) 21 (9,1) 1 (0,4)

1,9 5 (2,2) 5 (2,2) 0

2,0 и более 73 (34,5) 73 (34,5) 0

ВСЕГО 232(100) 192(82,8) 40(17,2) -

Промежуточную группу составили пациентки с очагами незначительной гиперфиксации РФП и значениями КН в границах от 1,2 до 1,4. Таких женщин в обследованной нами группе оказалось 56 (24,1%). У большинства из них (44 или 78,6%) при морфологической верификации очагов гиперфиксации установлен диагноз РМЖ. Однако у 21,4% человек с промежуточными значениями КН (1,21,4) выявлены доброкачественные изменения в МЖ: у 9 - фиброаденоматоз, по одной больной были с цистаденомой, фиброаденомой и маститом.

Необходимость выделения этих групп подтверждена расчетом отношения правдоподобия, который оказался максимальным в когорте с КН > 1,5 (ОП=14,4) и указывал на большую в 14 раз уверенность наличия болезни при данных значениях коэффициента (табл. 2).

Анализ показал, что при проведении планарной СМЖ наибольшая чувствительность (95,3%) метода достигается при пороговом значении КН □ 1,2, при этом специфичность полуколичественной оценки сцинтиграмм снижается до 65%. Существенного роста специфичности (95%) диагностических заключений можно достигнуть при использовании в качестве порогового значения КН >1,5. Однако при этом снижается чувствительность (71,9%) метода. Чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии при полуколичественном коэффициенте 1,2-1,4 составляют 77,1% и 30% соответственно. Достоверные различия в диагностических показателях были получены при сравнительном анализе КН < 1,2 и 1,2-1,4 (р=0,0004) и 1,2-1,4 и > 1,5 (р<0,0001).

Таким образом, выполненный нами анализ информативности отдельных сцинтиграфических признаков позволяет выделить несколько вариантов сцинтиграфических изображений, ассоциированных с реальным наличием РМЖ:

Первый вариант представлен нормальным сцинтиграфическим изображением МЖ с равномерным накоплением 99тТс-технетрила на уровне фона, без очагов патологической гиперфиксации РФП.

Второй вариант характеризуется наличием очагов незначительной по интенсивности (КН менее 1,2) гиперфикасации РФП или участков диффузного с неправильными контурами повышения накопления РФП с КН менее 1,2. Апостериорная вероятность наличия РМЖ в этом случае минимальна.

Третий вариант, с одной стороны, ассоциируется с высоким (более 50%) риском обнаружения РМЖ, а, с другой стороны, указывает на достаточно большую вероятность ложноположительных (20-30%) заключений. Очаги гиперфиксации РФП с КН от 1,2 до 1,4.

Четвертый вариант устанавливается в случае выявления на сцинтиграммах очагов умеренной или интенсивной гипрефиксации РФП правильной или неправильной формы с КН равным или более 1,5. В этом случае наличие у больной РМЖ не вызывает сомнений.

Возможности раннего выявления новообразований рака молочной железы с помощью радионуклидных методов диагностики

Ранняя диагностика рака молочной железы имеет принципиальное значение, так как, с одной стороны, позволяет надеяться на излечение больной при выборе адекватного метода лечения, а с другой, создает благоприятные условия для использования наименее травматичных вариантов лечения -органосохраняющих операций, в том числе с применением биопсии сигнальных лимфатических узлов.

Одна из основных задач представленного исследования заключалась в оценке диагностических возможностей рентгенологической, ультразвуковой и сцинтиграфической диагностики РМЖ диаметром не более 10 мм и целесообразности совместного использования анатомических и функциональных методов.

На момент проведения данного анализа в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова комплексное диагностическое обследование прошли 132 женщины с подозрением на РМЖ. Из них у 35 человек предполагалось наличие минимальной карциномы молочной железы диаметром менее 10 мм.

При маммографии истинно положительных результатов (случаи подтверждения минимального РМЖ) оказалось 12 (34,3%), истинно отрицательных (заключения об отсутствии минимального РМЖ) - 20 (57,1%); гипердиагностика (ложноположительные примеры) допущена у одного (2,9%) больного и гиподиагностика (ложноотрицательные примеры) - у 2 (5,7%) пациенток.

В соответствии с заключениями УЗИ признаки минимального опухолевого процесса обнаружены у 8 (22,9%) из 35 обследованных больных, в оставшихся 27 (77,1%) наблюдениях констатирован доброкачественный характер изменений. По результатам гистологической верификации диагноза

заключения УЗИ в 21 (60%) случае имели истинно отрицательный, в 8 (22,9%) - истинно положительный, в 6 (17,1%) - ложноотрицательный характер.

По данным радионуклидной визуализации молочных желез с туморотропным РФП «99тТс-технетрил» сцинтиграфические признаки РМЖ обнаружены у 17 (48,6%) пациенток, в оставшихся 18 (51,4%) случаях очагов патологической гиперфиксации РФП в молочной железе не определялось. При сопоставлении с результатами морфологического исследования установлено, что планарная сцинтиграфия с 99тТс-технетрилом позволила обнаружить минимальные формы РМЖ с диаметром первичного очага до 10 мм в 12 (34,3%) случаях. Напротив, доброкачественная природа изменений в молочной железе определялась в 16 (45,7%) наблюдениях.

Чувствительность, специфичность, общая точность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов маммографии при выявлении РМЖ размером менее 10 мм составили 85,7%, 95,2%, 91,4%, 92,3% и 90,9% соответственно. Эти же показатели при УЗИ молочных желез были 57%, 100%, 82%, 100% и 77,8% соответственно. Диагностические возможности планарной сцинтиграфии при выявлении минимального РМЖ оказались следующими: чувствительность - 86%, специфичность - 76%, общая точность -80%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов 85,7% и 76,2% соответственно (табл. 3).

Таблица 3. Диагностические показатели (%) методов в выявлении минимального рака молочной железы___

Диагностические показатели МГ УЗИ СМЖ Р

Чувствительность 85,7 57 86 р,,2=0,0040 Р1,з=0,4856 р2.з=0,0036

Специфичность 95,2 100 76 ри=0,9480 Ри=0,0111 [1,^=0,0010

Диагностическая точность 91,4 82 80 р,.2=0,1234 Р1,з=0,0866 Р2*З=0,4156

Предсказательная ценность положительного результата 92,3 100 85,7 р,¿=0,0470 р,,з=0,1888 Ри=0,0101

Предсказательная ценность отрицательного результата 90,9 77,8 76,2 р,.2=0,0657 ри=0,0486 р, ,=0,4368

Принимая во внимание высокую специфичность МГ и УЗИ при диагностике минимальных форм РМЖ, совместное использование анатомических и радионуклидного методов диагностики представлялось перспективным, в первую очередь, с точки зрения увеличения чувствительности при выявлении злокачественных новообразований диаметром менее 10 мм. С практической точки зрения указанные комбинации привлекают к себе внимание относительно невысокой стоимостью и широкой доступностью. В связи с этим задача, которую мы поставили перед собой,

состояла в изучении диагностической значимости сочетанного использования УЗИ и маммосцинтиграфии в обнаружении минимальных форм РМЖ. Мы сочли необходимым учитывать наличие изменений хотя бы при одном из двух использованных методов визуализации.

При комбинации маммографии с маммосцинтиграфией выявлено 14 (40%) истинно положительных, 15 (42,9%) истинно отрицательных и 6 (17,1%) ложноположительных результатов. При сочетании УЗИ с СМЖ первичная опухоль определялась у всех 14 (40%) больных РМЖ, у 5 (14,3%) пациенток с доброкачественными изменениями в молочной железе данные совместной УЗИ и радионуклидной диагностики носили ложноположительный, а у 16 (45,7%) женщин - истинно отрицательный характер.

Таким образом, чувствительность, специфичность и общая точность при совместном использовании маммографии и СМЖ с помощью туморотропного РФП «99тТс-технетрил» составили 100%, 71,4% и 82,6% соответственно, при сочетании УЗИ и радионуклидной диагностики - 100%, 76% и 82% соответственно. Предсказательность положительного и отрицательного результатов при МГ+СМЖ была 93,3% и 100% соответственно, при УЗИ+СМЖ - 73,8% и 100% соответственно (табл. 4).

Таблица 4. Диагностические показатели (%) комбинаций методов в выявлении минимального рака молочной железы __

Диагностические показатели МГ+СМЖ УЗИ+СМЖ Р

Чувствительность 100 100 0,5

Специфичность 71,4 76 0,3310

Диагностическая точность 82,6 82 0,4738

Предсказательная ценность положительного результата 93,3 73,8 0,0139

Предсказательная ценность отрицательного результата 100 100 0,5

Статистический анализ (рис. 3, табл. 5) показал очень хорошую прогностическую силу комбинаций методов с разнонаправленной информацией. АиС при МГ+СМЖ была 0,867 (БЕ 0,048), при УЗИ+СМЖ -0,881 (БЕ 0,0476).

20 40 60 80 100-специфичность

Рис. 3. ROC кривые для оценки прогностической силы комбинаций МГ и СМЖ, УЗИ и СМЖ у больных с первичным образованием до 10 мм

Таблица 5. Значения А1ГС для комбинаций анатомических и функциональных

Комбинация метода АиС 5Е 95% С1

МГ+СМЖ 0,867 0,0480 0,710-0,958

УЗИ+СМЖ 0,881 0,0476 0,727-0,965

Диагностическая значимость маммосцинтиграфии и маммографии при мультицентричном раке молочной железы

В эру развития техники органосохраняющих операций при злокачественных процессах на первое место выходит точность первичной диагностики. Необходимо четко представлять размеры, локализацию, характер, распространенность опухолевого образования, чтобы оперативное вмешательство соответствовало принципам радикализма.

Традиционного комплекса диагностических мероприятий с практической точки зрения достаточно при однофокусном (солитарном) поражении. При мультицентричной же форме рака необходимы дополнительные методы визуализации с целью точного обнаружения многофокусности, предупреждения выполнения нерадикальных операций, исключения повторного хирургического иссечения вследствие необнаруженных очагов заболевания.

В данной части представлены сведения об оценке диагностической значимости при МЦ раке молочной железы двух методов исследования -традиционной маммографии и маммосцинтиграфии с Технетрилом-99шТс.

Из массива данных (232 пациентки) в исследование включены сведения о пациентках, первым этапом лечения которых было оперативное вмешательство (135 больных) с последующим патоморфологическим анализом удаленной ткани молочной железы на предмет наличия мультицентричного рака. Из группы в 135 первичных больных была выделена подгруппа пациенток, у которых по данным хотя бы одного из ниже перечисленных методов (маммография, маммосцинтиграфия, патоморфологическое исследование удаленного макропрепарата) выявлялись признаки мультицентричного характера процесса (табл. 6). Таких пациенток оказалось 22. Средний возраст их составил 50 лет (от 34 до 65 лет). В большинстве случаев (15 или 68,2%) диагностирована стадия Т1, у 6 (27,3%) больных - стадия Т2 и лишь в одном случае (4,5%) - стадия ТЗ. При физикальном осмотре у этих больных выявлен монолатеральный однофокусный процесс, средний диаметр солитарной опухоли составил 21,5 мм (от 10 до 45 мм). У 11 (8%) из 135 пациенток после оперативного лечения гистологически верифицирована МЦ форма рака молочной железы.

При маммографии истинно положительный результат наличия многофокусности был обнаружен лишь в одном (0,7%) случае, при СМЖ - у 9 (6,7%) больных. Истинно отрицательные результаты были у 116 (85,9%) пациенток при МГ и 113 (83,7%) при СМЖ. Изображения на маммосцинтиграммах были ложноотрицательными в 2 (1,5%) случаях,

ложноположительными у 11 (8,1%) больных, на маммограммах — у 10 (7,4%) и 8 (5,9%) соответственно. При сопоставлении двух методов диагностики "ра^еЩ-Ьу-раиепГ уровень значимости ср*эмп составил 3,863 (р<0,01), что указывает на большую информативность радиоизотопного метода при мультицентричности первичной карциномы молочной железы.

Таблица 6. Характеристика больных с мультицентричным раком молочной железы

Возраст (годы) рт Физ-ный осмотр (мм) МГ (+/-) смж (+/-) Морфологическая верификация

I 55 Т1 21 - + +

2 34 Т1 20 + + +

3 46 Т1 15 - + +

4 60 Т1 10 - + -

5 48 Т1 10 - + +

6 54 Т1 12 - - +

7 53 Т2 45 - + +

8 48 Т2 25 - + +

9 38 Т1 10 - - +

10 36 Т1 22 - + +

11 60 Т1 19 - + -

12 48 Т1 18 - + -

13 61 Т2 39 - + +

14 44 Т1 15 - + -

15 58 Т2 25 - + -

16 61 Т1 10 - + +

17 30 Т1 15 - + -

18 59 ТЗ 25 - + -

19 54 Т2 33 - + -

20 49 Т2 40 - + -

21 45 Т1 25 - + -

22 65 Т1 19 - + -

+ - подтверждена мультицентричность процесса - однофокусный процесс

На рис. 4 представлены изображения молочной железы, полученные у одной и той же больной РМЖ при маммографии (А) и маммосцинтиграфии (Б). Патоморфологическое исследование операционного материала подтвердило наличие трех очагов инвазивного РМЖ от 7 до 15 мм в верхних квадрантах правой молочной железы

Рис. 4А. Фрагмент маммограммы больной в косой проекции. На фоне жировой инволюции и фиброзно уплотненных протоков в верхнем наружном квадранте правой железы определяется

инфильтративный узел с однородной структурой размерами 14x15 мм. Других узловых образований и микрокальцинатов злокачественного типа не выявлено. Подмышечные лимфатические узлы не увеличены. Кожа не изменена

Рис. 4Б. Фрагмент сцинтиграфии той же больной в косой проекции с 99тТс-технетрилом. В верхних квадрантах правой железы определяется три очага гиперфиксации РФП размерами от 7 до 15 мм в диаметре. Других очагов патологической гиперфиксации РФП не выявлено. Подмышечные лимфатические узлы и кожа не изменены

Рис. 4. Маммограмма (А) и маммосцинтиграмма (Б) пациентки с РМЖ

В табл. 7 представлены диагностические показатели маммографии и маммосцинтиграфии, полученные при обследовании выборки больных с МЦ раком молочной железы.

Чувствительность и точность маммосцинтиграфии у этой категории больных оказались выше, что говорит о больших возможностях выявления МЦ рака молочной железы при использовании данного метода. Анализ показателей предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов также выявил превосходство маммосцинтиграфии над маммографией при оценке вероятности заболевания.

Таблица 7. Диагностические показатели (%) маммографии и маммосцинтиграфии

Диагностические показатели Маммография Маммосцинтиграфия Р

Чувствительность 9,1 81,8 0,0000

Специфичность 93,5 91,1 0,4595

Диагностическая точность 86,7 90,4 0,3397

Предсказательная ценность положительного результата 11 45 0,0000

Предсказательная ценность отрицательного результата 93,5 98,4 0,0411

Байесовский анализ. У 8% пациенток рассматриваемой группы оказалась диагностирована мультицентричная форма рака молочной железы (априорная вероятность). Чувствительность маммографии - 9,1% (табл. 5). Вероятность выявления мультицентричной формы при получении положительной маммографической картины многофокусного поражения вычисляется по формуле: p(t = 1) = p(t = 1/d = l)p(d = l)+p(t = 1/d = 0)p(d = 0), где t — результат теста, d - наличие мультицентричного рака.

Используя теорему Байеса, находим: p(t=^=i)p(d=i)

p(d=±=l)= , , -= --= 0,0725

t 7 p(t=i=l)p(d=l)+p(t=i=o)p(d = Q) 0,091 х 0,08 + 0,909 х 0,92

Следовательно, вероятность подтверждения (апостериорная вероятность) выявления мультицентричной формы рака молочной железы методом маммографии составляет 7%.

Применяя сведения о чувствительности СМЖ и подставляя данные в формулу Байеса, находим:

, , 1. р()=^1>(сг=1) 0,818 X 0,08 -о74о

1 с р^=£=1)р(ег=1)+р(1=^=0)р(«г=0) 0,818X0,08+0,024X0,92

Вероятность подтверждения выявления мультицентричного рака молочной железы методом маммосцинтиграфии достигает 75%.

Другими словами, при наличии положительной маммографической картины МЦ рака молочной железы мультицентричность морфологически будет подтверждена в 7% случаев, при выявлении очаговой множественности на предоперационных маммосцинтиграммах гистологическая верификация подтвердит диагноз у 75% пациенток. Данный статистический анализ еще раз подтверждает превосходство маммосцинтиграфии над маммографией в выявлении множественности рака молочной железы.

Комбинированное использование сцинтиграфии с 99'"Тс-технетрилом и эхографии в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком молочной железы

Диагностика поражения подмышечных лимфоузлов имеет важное значение для установления степени распространенности рака молочной железы, определения прогноза заболевания и выбора оптимальной лечебной тактики. Только гистологическое исследование лимфатических узлов до сих пор остается 100% доказательством их метастатического поражения. Необходимо подчеркнуть, что при распространенном РМЖ наиболее часто используется морфологический материал, полученный после радикальной лимфаденэктомии, а у пациенток с локализованным РМЖ широкое распространение получила биопсия сигнальных лимфоузлов. При решении вопроса о целесообразности назначения неоадъювантной химиотерапии, а также определении объема хирургического вмешательства, в последнее время появилась возможность выбора между лимфаденэктомией и биопсией сигнальных лимфатических узлов.

Из общей когорты в 232 человека были исключены пациенты с доброкачественными заболеваниями (п=40) и больные с отдаленными метастазами (п=24). В настоящее исследование вошли сведения о 168 женщинах, оперативное лечение которых было дополнено подмышечной лимфаденэктомией (133 больных или 79,2%) или биопсией сигнальных лимфатических узлов (35 или 20,8%).

После проведения больным оперативного вмешательства у половины пациенток (93 или 55,4%) признаков поражения регионарных лимфатических узлов не выявлено. Метастазы в смещаемых аксиллярных лимфатических узлах

на стороне поражения (рШ) диагностированы у 48 (28,6%) больных. Стадия рЫ2 подтверждена у 21 (12,5%), рЫЗ -у 6 (3,6%) женщин. В 27 (16,1%) случаях метастатические изменения в подмышечных лимфатических узлах носили массивный характер с поражением 4 и более лимфоузлов, у 48 (28,6%) больных в опухолевый процесс было вовлечено не более 3 подмышечных лимфатических узлов: у 11 (6,5%) пациенток - 3 лимфатических узла, у 17 (10,1%) - 2 и у 20 (11,9%) - один узел.

По данным планарной сцинтиграфии с 99шТс-технетрилом признаки поражения подмышечных ЛУ определялись у 65 (39%) из 168 больных РМЖ (рис. 5, 6). Из них морфологические изменения подтверждали опухолевую природу изменений в 48 (28,6%) случаях. Кроме того, у 27 (16,1%) пациенток с нормальной сцинтиграфической картиной лимфатических узлов подмышечной области при гистологическом исследовании выявлялось их метастатическое поражение.

Следует особо отметить, что у 20 (74,1%) из 27 женщин с ложноотрицательными результатами сцинтиграфии при гистологическом исследовании определялось поражение не более 3 лимфатических узлов: из них у 11 (55%) выявлен пораженным один лимфоузел, у 7 (35%) - 2 и у 2 (10%) - 3 лимфатических узла. Только в 7 (25,9%) случаях в метастатический процесс было вовлечено 4 и более лимфоузла.

Рис. 5. Сцинтигаммы больной с признаками сцинтиграфического

поражения подмышечных лимфоузлов. Очаговая гиперфиксация РФП при поражении одного подмышечного ЛУ

Рис. 6. Сцинтиграммы больной с признаками сцинтиграфического

поражения подмышечных лимфоузлов Очаговая гиперфиксация РФП при поражении 3-х и более подмышечных ЛУ

Принципиальное преимущество ОФЭКТ перед планарным исследованием заключается в большей разрешающей способности и более точном представлении о топографии выявляемых очагов гиперфиксации РФП.

Учитывая это, нам показалось оправданным попытаться сравнить данные полученные при планарной сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной томографии регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ. В группе обследованных нами пациенток заключения планарного и ОФЭКТ исследований совпали в 132 из 168 наблюдений. В 10 случаях данные ОФЭКТ указывали на наличие изменений в подмышечных лимфатических узлах при отсутствии очагов гиперфиксации на планарных сцинтиграммах. Причем у 5 из 10 пациенток заключения ОФЭКТ носили истинно положительный, у 5 -ложноположительный характер. Напротив, у 26 больных с патологическими изменениями, выявленными при планарном исследовании, данные ОФЭКТ указывали на отсутствие метастазов в подмышечных лимфоузлах: в 16 случаях заключения ОФЭКТ носили ложноотрицательный, в 10 - истинно отрицательный характер.

В целом, чувствительность, специфичность и общая точность ОФЭКТ исследований при диагностике метастатического поражения подмышечных ЛУ были несколько ниже, составляя 49,3%, 87,1%, 70,2% соответственно (при планарной СМЖ - 64%, 81,7%, 73,8% соответственно). Значимые различия выявлены при сравнении показателя чувствительности между планарной и томографической сцинтиграфией (табл. 8). При совместной интерпретации планарной и ОФЭКТ сцинтиграфии информативность диагностических заключений также существенно не менялась: чувствительность увеличилась до 70,7% за счет небольшого снижения специфичности 76,3%. Прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов были приблизительно одинаковыми (табл. 8).

Таблица 8. Показатели диагностической ценности (%) планарной сцинтиграфии и ОФЭКТ подмышечных лимфоузлов у больных РМЖ

Показатель Планарная СМЖ ОФЭКТ СМЖ+ОФЭКТ Р

Чувствительность 64 49,3 70,7 Р, 2=0,0033 Р, .з=0,0952 Р, ,=0,0000

Специфичность 81,7 87,1 76,3 Р, 2=0,0863 Р,.з=0,1122 Р2з=0,0052

Общая точность 73,8 70,2 73,8 Р, 2=0,2312 Р|,з=0>5 Р, ,=0,2312

Прогностическая ценность положительного результата 73,8 75,5 70,7 Р, 2=0,3601 Р| з=0,2629 Рг з=0,1606

Прогностическая ценность отрицательного результата 73,8 68,1 76,3 Р|,2=0,1249 Р1 з=0,2982 Р2 з=0,0467

УЗИ признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов отмечались у 74 (44%) из 168 обследованных больных: 56 (33,3%)

заключений носили истинно положительный, 18 (10,7%) ложноположительный характер. В группе 94 (56%) больных с нормальными результатами УЗИ подмышечных лимфоузлов данные морфологического исследования удаленных узлов указывали на наличие метастатических изменений в 19 (11,3%) случаях, на отсутствие опухолевых изменений - в 75 (44,6%) наблюдениях.

Таким образом, показатели чувствительности, специфичности и общей точности УЗИ при диагностике поражения подмышечных лимфатических узлов составили 74,6%, 80,6%, 78%, несколько отличаясь от результатов, полученных с помощью планарной сцинтиграфии, особенно в отношении показателя чувствительности (табл. 8).

Как уже указывалось выше, при сопоставимой информативности УЗИ и сцинтиграфии, содержание диагностических признаков, связанных с наличием метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов, имеет принципиальные отличия: при использовании анатомических методов (УЗИ) основное значение имеет увеличение размера и структура пораженных ЛУ. Напротив, функциональные методы диагностики (планарная сцинтиграфия и ОФЭКТ) направлены на обнаружение изменений метаболизма опухолевых клеток. По этой причине, мы предположили, что совместное использование сцинтиграфии и УЗИ подмышечной области может существенно повысить эффективность выявления метастазов РМЖ в подмышечных лимфатических узлах. Для предварительного анализа нами были предложены две диагностические модели: при первой наличие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов устанавливалось при выявлении изменений по данным хотя бы одного из использованных методов диагностики - планарной сцинтиграфии или УЗИ; при второй вовлечение в злокачественный процесс лимфатических узлов определялось только в случае одновременного обнаружения сцинтиграфических и УЗИ признаков поражения подмышечных лимфоузлов. Целью первой диагностической стратегии было повышение чувствительности при выявлении метастазов в подмышечных лимфоузлах, второй — увеличение специфичности получаемых результатов.

В соответствии с первой моделью инструментальные признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов выявлялись у 92 (55%) из 168 пациенток РМЖ. В соответствии с результатами гистологического исследования удаленных узлов диагностические заключения в 63 (37,5%) случаях имели истинно отрицательный, в 62 (36,9%) - истинно положительный, в 13 (7,7%) - ложноотрицательный и в 30 (17,9%) - ложноположительный характер. Таким образом, чувствительность, специфичность и общая точность комбинации УЗИ и планарной сцинтиграфии подмышечных лимфатических узлов при использовании первой модели составили 82,7%, 67,7% и 74,4% соответственно (табл. 9). Следует особо заметить, что в этом случае все 13 ложноотрицательных заключений были получены у больных категории рЫ1 с поражением 1-3 подмышечных лимфатических узла: в одном случае было выявлено 3, в 3 случаях — 2, в 9 наблюдениях - один пораженный лимфоузел. В

группе больных с поражением 3 и более лимфатических узлов (п=38) истинно положительных результатов оказалось 36, ложноотрицательных - 2. Таким образом, при использовании комбинации планарной сцинтиграфии с РФП и УЗИ регионарных лимфатических узлов чувствительность диагностики при поражении 3-х и более подмышечных лимфатических узлов достигает 95%, что, как мы считаем, может быть использовано при отборе больных для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов.

При применении второй модели, которая была ориентирована на повышение специфичности диагностики метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов, совпадение сцинтиграфических и УЗИ заключений о наличии специфических изменений в подмышечных лимфоузлах отмечалось у 47 (28%) больных. В оставшемся 121 (72%) наблюдении данные инструментального обследования указывали на отсутствие опухолевых изменений в лимфоузлах подмышечной области. Согласно результатам морфологического исследования удаленных лимфатических узлов предложенная диагностическая модель привела к 42 (25%) истинно положительным, 88 (52,4%) истинно отрицательным, 5 (3%) ложноположительным и 33 (19,6%) ложноотрицательным заключениям. При этом показатель специфичности составил 94,6% при невысокой чувствительности и общей точности - 56% и 77,4%, соответственно (табл. 9). Выявлены значимые различия при сопоставлении моделей в показателях чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов.

Таблица 9. Диагностические показатели (%) УЗИ и сцинтиграфии подмышечных лимфатических у больных РМЖ

Показатель СМЖ УЗИ Р Модель 1 Модель 2 Р

Чувствительность 64 74,6 0,0176 82,7 56 0,0000

Специфичность 81,7 80,8 0,3983 67,7 94,6 0,0000

Общая точность 73,8 78 0,1841 74,4 77,4 0,2602

Прогностическая ценность положительного результата 73,8 75,7 0,3443 67,4 89,4 0,0000

Прогностическая ценность отрицательного результата 73,8 79,8 0,0963 82,9 72,7 0,0122

Модель 1 - Поражение лимфатических узлов устанавливается при наличии изменений или при УЗИ или при планарной СМЖ;

Модель 2 - Поражение лимфатических узлов устанавливается только при наличии изменений и при УЗИ и при планарной СМЖ.

Проведенный статистический анализ показал хорошую прогностическую силу анатомического и функционального метода, а также созданных на их базе моделей в оценке и выявляемое™ поражения подмышечных лимфатических узлов (рис. 7). АиС был равен для всех четырех анализов от 0,7 до 0,8 (табл. 10).

Принимая во внимание высокую специфичность (95%) диагностических заключений о поражении подмышечных ЛУ у больных РМЖ с синхронными изменениями при УЗИ и сцинтиграфическом исследовании подмышечной области, можно предположить, что именно эти пациенты могут рассматриваться в качестве первоочередных кандидатов для проведения

Рис. 7. ROC кривые для оценки прогностической силы СМЖ, УЗИ и представленных моделей в оценке поражения подмышечных лимфоузлов

Таблица 10. Значения AUC для СМЖ, УЗИ и представленных моделей

Метод AUC SE 95% CI

СМЖ 0,729 0,0344 0,655-0,794

УЗИ 0,777 0,0326 0.706-0,837

Модель 1 0,752 0,0328 0,680-0,815

Модель 2 0,753 0,0312 0,681-0,816

Анализ сциитиграфических данных, полученных при визуализации сигнальных лимфоузлов у больных раком молочной железы В настоящее время биопсия сигнальных лимфатических узлов относится к числу базовых методов диагностики поражения регионарных лимфатических узлов и рекомендуется экспертами международного противоракового союза в качестве стандартного метода при определении степени распространенности процесса у больных раком молочной железы. Вместе с тем, обращает на себя внимание разнообразие подходов к методическим вопросам биопсии СЛУ. В частности, до настоящего времени не существует четких рекомендаций в отношении оптимального размера радиоколлоидов, используемых для выявления сигнальных лимфоузлов, что по нашему мнению, может играть определенную роль

Многообразие подходов сохраняется и при решении вопроса о целесообразности проведения радионуклидной визуализации СЛУ в предоперационном периоде. С одной стороны, имеются указания на то, что сцинтиграфия СЛУ имеет важное значение для их точной локализации, определения ЛУ, расположенных за пределами подмышечной области. С другой стороны, отказ от радионуклидной визуализации существенно упрощает

процедуру и делает ее доступной для учреждений, не имеющих радио изотопных лабораторий. Тем не менее, мы сочли необходимым изучить особенности лимфооттока от опухолей молочной железы при использовании нано- и милликоллоидов.

У 122 первичных больных раком молочной железы стадии CT1-2N0M0, обследованных в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в 2007-2011 гг., проведен ретроспективный анализ результатов радионуклидной визуализации лимфатических узлов. РВЛУ выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: у 89 пациенток осуществлялось введение 99гпТс-наноциса - коллоидного радиофармпрепарата с диаметром частиц не более 80100 нм, у оставшихся 33 женщин исследование проводилось после введения 99тТс-технефита - радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм.

После использования наноколлоидных РФП с диаметром частиц до 80100 нм сцинтиграфическое изображение СЛУ получено у 83 (93,3%) из 89 обследованных женщин (рис. 8). В 6 случаях СЛУ не визуализировались, причем у 5 из 6 указанных больных при гистологическом исследовании операционного материала обнаружено массивное поражение подмышечных ЛУ, которое, вероятно, препятствовало эффективному транспорту радиоколлоидов из места введения в регионарные ЛУ. В одном наблюдении отсутствие накопления наноколлоидных РФП в СЛУ осталось без объяснения. В целом, эффективность использования наноколлоидов с диаметром частиц менее 100 нм для визуализации СЛУ у пациентов без массивного поражения подмышечных лимфоколлекторов составило 98,9%.

Рис. 8. Сцинтиграфическое изображение сигнального лимфоузла при

внутриопухолевом введении РФП

Возможности визуализации СЛУ после введения коллоидных частиц более крупного размера (порядка 200-1000 нм и более) оказались существенно ниже. Сцинтиграфическое изображение СЛУ в этой группе больных получено у 27 из 33 пациенток, т.е. в 81,8% случаев. У 6 женщин СЛУ не визуализировались, причем только у 1 из 6 указанных больных в ходе оперативного вмешательства выявлено метастатическое поражение подмышечных лимфатических узлов (рис. 9). В оставшихся 5 наблюдениях отсутствие транспорта радиоколлоидов из места введения в СЛУ, возможно,

объясняется несоответствием между небольшим диаметром лимфатических капилляров и крупным размером коллоидных частиц. Различия в эффективности визуализации СЛУ после введения наноколлоидов (98,9%) и более крупных коллоидных частиц (96,4%) оказались статистически значимыми (р=0,0006).

Рис. 9. Отсутствие сцинтиграфического изображения СЛУ после

внутриопухолевого введения РФП

Сравнительный анализ указывает также на существенные отличия характера сцинтиграфической картины, полученной после внутриопухолевого введения коллоидных РФП с различным диаметром частиц. При использовании наноколлоидов (менее 100 нм в диаметре) сцинтиграфическая картина путей лимфоооттока от опухоли оказалась значительно богаче и разнообразнее. Более чем у половины обследованных больных (в 55,8% случаев) наряду с СЛУ подмышечной области получено изображение СЛУ, расположенных в парастернальной области и/или ЛУ 2 и более порядка, расположенных в подмышечной, под- и надключичной областях (рис. 10).

Рис. 10. Сцинтиграфическое изображение СЛУ в парастернальной и под-надключичной областях и ЛУ 2 порядка

В частности, у 16,3% больных определялись СЛУ в подмышечной и парастернальной областях, в 15,1% случаев наряду с СЛУ в указанных регионах отмечалось накопление РФП в ЛУ 2 и более порядков, локализованных в поднадключичной области. Кроме того, почти у четверти пациенток (в 24,4%) наряду с накоплением наноколлоидов в СЛУ подмышечной области определялось поглощение РФП в ЛУ 2 порядка (интрапекторальных, апикальных и/или поднадключиных). Таким образом, при

введении в опухоль наноколлоидов СЛУ за пределами подмышечной области визуализированы в 31,4% случаев и у 39,5% женщин отмечалось накопление РФП как в СЛУ, так и в лимфоузлах 2 и более порядков.

Напротив, при использовании более крупных коллоидных частиц (2001000 нм) в большинстве случаев (85,1%) РФП накапливался только в СЛУ подмышечной области, в 11,1% наблюдений наряду с подмышечными визуализировались СЛУ парастернальной области, и, наконец, в 3,7% наблюдений наряду с СЛУ подмышечной области определялись ЛУ 2 порядка в поднадключичном регионе. Следует особо подчеркнуть, что описанные отличия в топографии поглощения радиоколлоидов различного диаметра в большинстве случаев высоко достоверны (р<0,01).

Полученные нами данные указывают на чрезвычайно высокую эффективность маркировки СЛУ с помощью наноколлоидных РФП: при отсутствии клинических признаков опухолевого поражения регионарных ЛУ визуализация СЛУ была достигнута в 98% случаев. Более того, наноколлоиды значительно чаще, чем радиоколлоиды большего диаметра, позволяют выявлять СЛУ в парастернальной области (в 31,4% против 11,1%).

Таким образом, после введения наноколлоидных препаратов с диаметром частиц до 100 нм проведение лимфосцинтиграфии позволило получить информацию, имеющую важное значение для планирования биопсии СЛУ: почти у половины обследованных - отделить истинно СЛУ от лимфатических узлов 2 и более порядка, а у трети больных - обнаружить СЛУ за границами подмышечной области.

Применение маммосцинтиграфии для контроля эффективности неоадъювантной полихимиотерапии больных раком молочной железы

Вопрос о том, возможно ли использование сцинтиграфии с туморотропными РФП для оценки эффективности противоопухолевого лечения весьма актуален с практической точки зрения. Принципиальное достоинство методов ядерной медицины заключается в том, что они могут выявлять ранние изменения функционального состояния опухоли, которые предшествуют возникновению лечебного патоморфоза - уменьшению размера, плотности, структуры новообразований.

Можно сказать, что поглощение туморотропных катионных РФП с 99тТс отражает энергетическую, а значит, и пролиферативную активность опухолевых клеток. Аккумуляция препарата происходит в митохондриях опухолевых клеток. Все это позволяет надеяться, что сцинтиграфия молочных желез может оказаться полезной не только в диагностическом плане, но и как объективный метод предсказания и прогноза эффективности неоадъювантной пол ихим иотерап и и.

Пятидесяти одной пациентке в связи с местно-распространенной формой РМЖ лечебная программа начиналась с проведения неоадъювантной полихимиотерапии. Перед началом цитостатического лечения женщины

подвергались физикальному осмотру и инструментальному исследованию, в т.ч. и маммосцинтиграфическому. Все пациентки имели местно-распространенное заболевание: стадия Illa диагностирована у 18 (35,3%) больных, стадия Illb - у 23 (45,3%), стадия Шс - у 6 (11,8%), у 4 (7,8%) больных при местно-распространненном поражении молочной железы выявлены отдаленные единичные метастазы в кости.

При анализе сцинтиграмм 0 степень (прогрессирование) определялась у одной больной (2%), I степень (стабилизация) - у 11 (21,6%), II (частичный регресс) - у 28 (54,9%) пациенток и III степень (полный регресс) - у 11 (21,6%) больных. В целом, благоприятный клинический ответ на лечение (I -III степени) наблюдался у 98% больных.

Среднее значение исходного коэффициента опухоль/фон составило 2,73 (диапазон от 1 до 10), величина коэффициента через 3 мес после лекарственного воздействия — 1,94 (диапазон от 1 до 10). Динамика изменения коэффициента варьировала от «минус» 100% до «плюс» 32%, среднее значение колебания индекса составило «минус» 37,7% (рис. 14). При среднем дентальном интервале 25-75% верхняя количественная граница преобразования коэффициента была равна «минус» 31%, нижняя «минус»73% (рис. 11).

Рис. 11. Среднее значение и количественные границы коэффициента опухоль/фон после неоадьювантной полихимиотерапии

В табл. 11 представлена оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии, полученная по планарным сканам молочной железы и патоморфологической картине. Полный регресс опухоли по данным сцинтиграфии молочных желез (III степень) описывается у 11 (21,6%) пациенток, частичный (II степень) имел место у 28 (54,9%) больных, стабилизация (I степень) по маммосцинтиграфической картине после неоадъювантной полихимиотерапии выявлена в 11 (21,6%) случаях.

При оценке возможностей маммосцинтиграфии как динамического исследования, характеризующего эффективность неоадьювантной полихимиотерпии, получены следующие результаты: истинно положительных заключений - 8 (15,7%), истинно отрицательных - 39 (76,5%), ложноположительных - 3 (5,9%) и ложноотрицательных заключений - 1 (2%).

Таблица 11. Лечебный патоморфоз и градации эффекта по

маммосцинтиграфической картине

Степень патоморфоза Градации ответа на неоадьювантную ПХТ по маммосцинтиграфии

0 число пациентов (%) I число пациентов(%) II число пациентов (%) III число пациентов (%) Всего: число пациентов (%)

1-я - 4 (7,8) 2(3,9) - 6(11,8)

2-я - 5 (9,8) 9(17,6) - 14(27,4)

3-я - 1 (2) 11 (21,6) 1 (2) 13(25,5)

4-я 1(2) 1 (2) 5 (9,8) 2(3,9) 9(17,6)

5-я - 1(2) 8(15,7) 9(17,6)

Всего: число пациентов (%) 1(2) 11 (21,6) 28 (54,9) 11 (21,6) 51 (100)

На рис. 12 представлены примеры маммосцинтиграфических ответов на неоадъювантное лечение согласно 4-х ступенчатой оценке противоопухолевого лечения и соответствующие патоморфологические изменения в ответ на проведенное неоадъювантное лечение: А - прогрессирование (0 степень), Б — стабилизация (I степень), В - частичный эффект (II степень), Г - полный ответ опухоли (III степень).

Необходимость использования в оценке результативности неоадъювантной полихимиотерапии маммосцинтиграфии, по нашему мнению, подтверждается полученными данными: чувствительность составила 88,8%, специфичность - 92,8%, диагностическая точность - 92,1%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов - 72,7% и 97,5%, соответственно.

Рис. 12А. Маммосцинтиграммы пациентки до и после неоадъювантной полихимиотерапии: нарастание интенсивности и увеличение площади накопления РФП (увеличение коэффициента опухоль/фон более, чем на 25%) - 0 степень патоморфоза; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие 1 степень -малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа. Прогрессирование

Рис. 12Б. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: отсутствие существенной динамики сцинтиграфической картины: сохранение интенсивности и площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%) - I степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие II степень — незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность высокая (^30%)- Стабилизация

Рис. 12В. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: снижение интенсивности и/или уменьшение площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления на 50%) — II степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие III степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть на 60%. Частичный эффект

Рис. 12Г. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП в проекции первичных опухолевых очагов - III степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие V степень — нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли. Полный ответ опухоли

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа основана на изучении результатов комплексного обследования (включая радиоизотопное) и лечения 405 больных с патологией молочной железы, у 365 из которых установлен рак молочной железы. У этой группы пациенток были проведены исследования диагностической значимости и информативности позитивной сцинтиграфии молочных желез и зон регионарного лимфооттока с использованием отечественного радиофармпрепарата «99тТс-Технетрил», радионуклидной визуализации сигнальных лимфатических узлов с нано- и милликоллоидами, ультразвукового исследования молочной железы, маммографии, а так же предпринята попытка применения сцинтиграфии молочных желез для оценки непосредственной эффективности неоадьювантной полихимиотерапии у больных с местно-распространенной формой рака молочной железы.

Широкий интерес к использованию радионуклидных методов в диагностике заболеваний молочной железы возник в конце прошлого столетия. В 90-х гг. начались активные исследования возможностей сцинтиграфии молочных желез с туморотропными липофильными катионными комплексами, меченными 99тТс. В частности, были выполнены многоцентровые рандомизированные исследования, которые показали высокую информативность маммосцинтиграфии при обнаружении новообразований размерами более 10 мм и относительно невысокую чувствительность при наличии минимального рака молочной железы (диаметром менее 10 мм).

Высокая специфичность сцинтиграфии молочных желез рассматривается как важное преимущество метода у пациенток с пальпируемыми образованиями молочной железы. Принимая во внимание многообразие задач, которые призвана решать маммосцинтиграфия в разных клинических ситуациях, нами была предпринята попытка предложить простой и воспроизводимый диагностический алгоритм, который обеспечил бы, с одной стороны, высокую чувствительность при поиске первичной опухоли молочной железы, а с другой, позволил бы повысить специфичность диагностических заключений. С этой точки зрения нам представляется более перспективным использовать как стандартные методы лучевого исследования молочных желез (УЗИ, маммография), так и маммосцинтиграфию. В процессе выполнения работы выяснилось, что поставленным задачам более всего соответствует сцинтиграфия молочных желез, результаты которой, оценивались с помощью полуколичественного коэффициента накопления, отражающего интенсивность поглощения туморотропного радиофармпрепарата по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы. В соответствии с полученными нами данными высокие (более 1,49) значения коэффициента накопления радиофармпрепарата с большой вероятностью (р<0,001) указывают на наличие опухолевого процесса в молочной железе. Но при его значении ниже 1,2, особенно у пациенток с пальпируемыми образованиями молочной железы, вероятность злокачественной природы обнаруженных изменений не превышает нескольких процентов. Использование различных пороговых

значений коэффициента накопления при дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых изменений в молочной железе позволяет оптимизировать соотношение специфичности и чувствительности маммосцинтиграфии.

Одним из наиболее перспективных направлений в повышении эффективности раннего обнаружения рака молочной железы является корректное использование как стандартных методов (УЗИ, маммографии), так и сочетание их с, так называемыми, молекулярными методами визуализации рака молочной железы и степени его распространенности - сцинтиграфией молочных желез. Причем, мы исходили из того, что ультразвуковое исследование и маммография дают информацию о нарушении анатомической структуры и плотности ткани молочной железы, а радионуклидные методы позволяют оценивать изменения функционального состояния тканей в патологическом очаге. Проведенный анализ подтверждает целесообразность и оправданность совместного использования ультразвукового исследования, маммографии и сцинтиграфии молочных желез. В частности, совместное применение УЗИ, маммографии и маммосцинтиграфии обладает высокой чувствительностью в отношении обнаружения минимального рака молочной железы с диаметром первичного очага менее 10 мм. В то же время, для выявления мультицентричных и мультифокальных форм рака молочной железы оказалось полезным сочетание маммосцинтиграфии и маммографии.

Таким образом, современные методы радионуклидной визуализации новообразований молочной железы с помошью липофильных катионов, меченных 99тТс, обеспечивают высокую чувствительность и точность при выявлении опухолей молочной железы любого размера, а использование дополнительных диагностических критериев, в частности, полуколичественного коэффициента накопления радиофармпрепарата в патологическом очаге, позволяет существенно повысить специфичность получаемых данных.

Точная диагностика поражения подмышечных лимфатических узлов у больных раком молочной железы имеет чрезвычайно важное значение. Наличие опухолевых изменений в подмышечных лимфоузлах рассматривается как один из наиболее ранних и достоверных признаков распространенности опухолевого процесса. Выполненные нами исследования указывают на недостаточно высокую информативность лучевых (УЗИ, маммография) и молекулярных (сцинтиграфия) методов диагностики поражения регионарных лимфоузлов у больных раком молочной железы. Однако особенности анатомических и функциональных методов при выявлении метастазов в подмышечных лимфоузлах дали основание нам предположить, что комбинация указанных методов может позволить повысить эффективность диагностического процесса. Проведенный анализ подтвердил, что наше предположение о совместном использовании результатов сцинтиграфии и УЗИ регионарных лимфатических узлов достаточно надежно исключает поражение подмышечных лимфоузлов.

Биопсия сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы рассматривается в качестве одного из наиболее динамично развивающихся методов ядерной медицины. Основной принцип, на котором основывается процедура биопсии сигнальных лимфатических узлов, заключается во внутриопухолевом введении радиофармпрепаратов, которые транспортируются по лимфатическим коллекторам к лимфатическим узлам, непосредственно связанным с первичным опухолевым очагом. Полученные результаты показывают, что после введения наноколлоидных препаратов с диаметром частиц до 100 нм проведение лимфосцинтиграфии позволяет получить информацию, имеющую важное значение для планирования биопсии сигнальных лимфоузлов, т. е. почти у половины обследованных - отделить истинные сигнальные лимфатические узлы от лимфоузлов 2 и более порядков, а у трети больных, что не менее важно, обнаружить сигнальные лимфоузлы за границами подмышечной области.

Комплексный подход к тактике ведения больных с местно-распространенной формой рака молочной железы включает в себя неоадъювантное системное лечение, оперативное вмешательство, облучение и послеоперационную терапию. В нашем исследовании у более 90% пациенток степень ответа на неоадъювантную полихимиотерапию при маммосцинтиграфии совпала с гистологически имеющимся патоморфозом опухоли. При анализе роли радионуклидного исследования относительные показатели его специфичности и чувствительности оказались достаточно информативными для определения реальной степени лечебного патоморфоза.

ВЫВОДЫ

1. Сцинтиграфия молочных желез с отечественным туморотропным радиофармпрепаратом «99тТс-технетрил» является эффективным методом обнаружения рака молочной железы с чувствительностью метода 95%, специфичностью 73% и общей точностью 91%, при этом информативность планарной визуализации рака молочной железы достоверно не отличается от информативности однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

2. Использование полуколичественного коэффициента накопления РФП в опухоли позволяет существенно повысить (до 95%) специфичность сцинтиграфических заключений.

3. Радионуклидная визуализация первичной опухоли молочной железы диаметром менее 10 мм характеризуется высокими показателями чувствительности (86%), специфичности (76%) и общей точности (80%).

4. Совместное использование ультразвукового исследования и маммосцинтиграфии с туморотропным РФП «99шТс-технетрил», маммографии и маммосцинтиграфии при диагностике раннего (до 10 мм в диаметре) рака молочной железы повышает показатели чувствительности до 100%, специфичности до 76% и общей точности до 82%.

5. Сцинтиграфия молочных желез с туморотропным радиофармпрепаратом «99тТс-технетрил» - достаточно эффективный метод выявления мультицентричного рака молочной железы с чувствительностью 82%, специфичностью 91% и общей точностью 90%.

6. Чувствительность сцинтиграфии лимфатических узлов с туморотропным радиофармпрепаратом «99тТс-технетрил» при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы составляет 64%, специфичность - 82% и общая точность - 74%. Комбинация ультразвукового исследования и сцинтиграфии с 99тТс-технетрилом в оценке статуса регионарных лимфатических узлов повышает чувствительность и специфичность до 83% и 95% соответственно.

7. Радионуклидная визуализация путей лимфооттока от первичной злокачественной опухоли молочной железы представляет собой обязательный метод диагностики перед биопсией сигнальных лимфатических узлов, т.к. в 40% случаев позволяет выявить как сигнальные, так и лимфатические узлы 2 порядка.

8. Использование для радионуклидной визуализации сигнальных лимфатических узлов коллоидных комплексов небольшого диаметра (до 100 нм) имеет большую информационную значимость, чем использование коллоидных частиц диаметром от 200 до 1000 нм (99% и 82% соответственно; р<0,01).

9. Внутриопухолевое введение коллоидных РФП диаметром до 100 нм позволяет в 31% случаев обнаружить сигнальные лимфатические узлы за пределами подмышечной области.

10.Сцинтиграфия молочной железы является высоко информативным способом динамического контроля непосредственной эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы, чувствительность метода составляет 89%, специфичность - 93%, точность - 92%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

* Сцинтиграфию молочных желез и зон регионарного лимфооттока с отечественным туморотропным препаратом «99тТс-технетрил» необходимо включить в алгоритм диагностических исследований, проводимый у больных с подозрением на рак молочной железы.

* При оценке сцинтиграфических изображений молочной железы целесообразно использовать полуколичественных показателей (например, полуколичественного коэффициента накопления), отражающих градиент накопления в опухоли 99шТс-технетрила в сравнении с окружающей нормальной тканью молочной железы, так как они позволяют более объективно оценивать интенсивность гиперфиксации туморотропных РФП в проекции патологических очагов.

* С целью повышения эффективности раннего обнаружения рака молочной железы необходимо использовать сочетания методов с разнонаправленной диагностической информацией; оптимальной в этой связи является комбинация лучевых методов диагностики, представляющих информацию о нарушении структуры и плотности ткани молочной железы, с радиоизотопными методами визуализации рака молочной железы, позволяющими оценивать изменения функционального состояния тканей в проекции патологического очага.

* При мультицентричной форме рака молочной железы с целью точной диагностики многофокусности, предупреждения выполнения нерадикальных операций, исключения повторного хирургического иссечения процедивов вследствие необнаруженных очагов заболевания к традиционному комплексу диагностических мероприятий должны быть добавлены дополнительные методы визуализации, а именно, изотопное исследование, обладающее высокой диагностической значимостью при выявлении этой формы карциномы.

* Радионуклидную визуализацию путей лимфооттока необходимо проводить всем больным, которые являются кандидатами для выполнения биопсии сигнальных лимфатических узлов при раке молочной железы.

* В диагностический алгоритм принятия решений в пользу экономных лимфодиссекций или биопсии сигнальных лимфатических узлов необходимо обязательно включать комбинацию УЗИ и сцинтиграфии с 99тТс-технетрилом для определения метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов.

* Для оценки статуса регионарных лимфатических узлов и маркировки сигнальных лимфатических узлов необходимо при лимфосцинтиграфии использовать наноколлоидные радиофармпрепараты, с помощью которых возможна визуализация сигнальных узлов даже в парастернальной области.

* Сцинтиграфическая качественная и количественная оценка изменений метаболической активности в опухоли необходима для осуществления контроля за эффективностью неоадъювантной полихимиотерапии рака молочной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев А.Г., Семиглаэов В.Ф., Семенов И.И., Семнглазов В.В., Палтуев P.M., Дашяп Г.А., Жильцова Е.К., Кпивопотько П.В., Бараш НЛО., Иванова O.A., Шамина Е.А. Значение клинических и лучевых методов оценки характера и степени распространения опухолевого процесса в планировании лечения рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2010. - № 58. - С. 370-372.

2. Воскресенский Д.А., Иевлева А.Г., Соколенко А.П., Суспицын E.H., Бит-Сава Е.М., Донских Р.В., Кочетова И.А., Петровский С.Г., Тимофеева Е.С., Шамина Е.А., Зернов К.Ю., Криворотько П.В.. Иванов В.Г., Имянитов E.H., Семиглазов В.Ф. Особенности опухолей молочной железы, ассоциированных с врожденными мутациями в генах

BRCA1 и CHEK2 // VI международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2009. - С. 23-29.

3. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Криворотько П.В. Значение плотно-дозовой химиотерапии у больных раком молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2006. - № 4. - С. 50-52.

4. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Тонузов Э.Э., КриворотькоП.В., Донских Р.В., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Джукаева Ц.С. Диагностика и лечение рака молочной железы, развившегося на фоне беременности // Вопросы онкологии. -2011.-№5.-С. 584-591.

5. Зернов К.Ю., Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Петровский С.Г., Орлов A.A., Топузов Э.Э., Палтуев P.M., Криворотько П.В.. Шамина Е.А. Особенности клиники и морфологического строения опухоли у больных воспалительной формой рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2006. - № 4. - С. 59-61.

6. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Селезнев И.К. Современные аспекты вакуумного дренирования ран после операций на молочной железе // Анналы хирургии. - 2006. - № 1. - С. 34-36.

7. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Криворотько П.В.. Палтуев P.M., Малодушева A.A., Зернов К.Ю., Жильцова Е.К., Донских Р.В. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 14. - С. 111811226.

8. Иванова O.A., Жильцова Е.К., Криворотько П.В., Иванов В.Г., Бараш Н.Ю. Определена ли окончательно оптимальная доза капецитабина при диссеминированном раке молочной железы? // Врач. - 2012. - № 12 .- С. 57-60.

9. Канаев C.B., Новиков С.Н., Гиршович М.М., Криворотько П.В., Бейнусов Д.С., Крживицкий П.И. Значение методов ядерной медицины для определения тактики лучевого лечения у больных со злокачественными новообразованиями различной локализации // Вопросы онкологии. - 2012. - № 2. - С. 189-193.

10. Канаев C.B., Новиков С.Н., Жукова Л.А., Зотова О.В., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. Использование данных радионуклидной визуализации индивидуальных путей лимфооттока от новообразований молочной железы для планирования лучевой терапии // Вопросы онкологии. - 2011. - № 5. - С. 616-621.

11. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гиршович М.М., Жукова JI.A., Семиглазов

B.Ф., Криворотько П.В.. Иванов В.Г. Перспективы использования методов ядерной медицины у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. - 2009. - №61. -

C. 661-670.

12. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гиршович М.М., Жукова Л.А., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. Использование результатов радионуклидной визуализации путей лимфооттока от опухолей молочной железы для адекватного выбора объема облучения // III Всероссийская научно-практическая конференция «Высокие медицинские технологии». - Москва. - 2009. - С. 135-136.

13. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гиршович М.М., Жукова JI.A., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. Современные представления о значении радионуклидных методов в диагностике и определении степени распространенности рака молочной железы // VI Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2009. - С. 30-37.

14. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гиршович М.М., Жукова JI.A., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В.. Иванов В.Г. Актуальные вопросы клинического использования методов визуализации рака молочной железы с помощью туморотропных радиофармпрепаратов // VII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2010. - С. 50.

15. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гиршович М.М., Жукова JI.A., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. Методические вопросы визуализации сигнальных лимфоузлов после введения коллоидных РФП // VII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2010. - С. 48-49.

16. Канаев C.B., Новиков С.Н., Зотова О.В., Гнршович М.М., Жукова Л.А., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В.. Иванов В.Г. Определение адекватности объема облучения зон регионарного метастазирования на основе визуализации лимфоотгока от рака молочной железы // VII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2010. - С. 51-53.

17. Канаев C.B., Новиков С.Н., Криворотько П.В.. Семиглазов В.Ф., Жукова JI.A., Зотова О.В. Визуализация индивидуальных путей лимфооттока от опухоли для определения топографии радиационных полей у больных раком молочной железы // Фарматека. - 2011. - № 7. - С. 50-53.

18. Канаев C.B., Новиков С.Н., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф., Крживицкий ПЛ., Зотова О.В., Жукова JI.A., Семиглазова Т.Ю. Методические аспекты радионуклидиой диагностики рака молочной железы с помощью 99тТс-Технитрнла // Вопросы онкологии. - 2012. - № 6. - С. 768-772.

19. Канаев C.B., Новиков С.Н., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф., КржнвнцкшГП.И., Жукова JI.A., Семенов H.H., Семиглазова Т.Ю., Негусторов Ю.Ф. Комбинированное использование сциитиграфии с "шТс-Технетрилом и эхографии в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком молоч1Ю1Гжелезы // Вопросы онкологии. - 2013. - № 1. - С. 52-58.

20. Канаев C.B., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф., Жукова Л.А., Криворотько П.В. К вопросу об использовании методов радионуклидиой диагностики в стадировании больных раком молочной железы // Радиационная онкология и ядерная медицина. - 2011. - №1. - С.SS-SS.

21. Канаев C.B., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф., Зотова О.В., Гиршович МЛ., Криворотько II.В., Иванов В.Г., Жукова JI.A. Раднонуклидная визуализация путей лимфооттока от опухолей молочной железы // Вопросы онкологии. - 2010. - № 4. - С. 417-423.

22. Канаев C.B., Новиков СЛ., Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Жукова JI.A., Кржпвнцкий II.II. Возможности раннего выявления новообразований рака молочной железы с помощью ультразвуковых и радионуклидных методов диагностики // Вопросы онкологии. - 2011. - № 5. - С. 622-626.

23. Канаев C.B., Семиглазов В.В., Новиков С.Н., Криворотько П.В.. Крживицкий П.И., Зотова О.В., Жукова JI.A. Новые подходы в диагностике минимальных (непальпируемых) опухолей молочной железы // VIII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2011. -С. 112-116.

24. Канаев C.B., Семиглазов В.Ф., Новиков С.Н., Криворотько П.В. Способ определения сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ с помощью коллоидных РФП с различным диаметром частиц // Патент на изобретение № 2469334, приоритет изобретения от 18.10.2011г.

25. Канаев C.B., Семиглазов В.Ф., Новиков С.Н., Криворотько П.В.. Жукова Л.А., Иванов В.Г., Зотова О.В. Нанотехнологии в идентификации сигнальных и несигнальных лимфатических узлов // VIII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2011. - С. 229-230.

26. Криворотько П.В. Диагностическая значимость маммографии и маммосцинтиграфии при мультицентричном раке молочной железы // Вопросы онкологии. - 2013. № 1. - С. 59-64.

27. Криворотько П.В. Рак молочной железы : Справочник по онкологии / П.В. Криворотько ; под ред. В.М. Моисеенко. - СПб. : Цент. ТОММ, 2008. - С. 86-96.

28. Криворотько П.В.. Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Жильцова Е.К. Целесообразность таргетиой терапии HER2-ii03imiBiibix опухолей до 1 см при раке молочной железы // Врач. - 2010. - № 11. - С. 9-15.

29. Криворотько П.В.. Семиглазов В.В., Канаев C.B., Новиков С.Н., Пеньков К.Д., Никитина И.В., Жильцова Е.К. Факторы, влияющие на развитие местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе // VIII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2011. -С. 21-29.

30. Криворотько П.В.. Семиглазов В.В., Канаев C.B., Новиков С.Н., Пеньков К.Д., Никитина И.В., Жильцова Е.К. Риск местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе // Вопросы онкологии. - 2011. - № 5. - С. 627-635.

31. Семиглазов В.В., Криворотько П.В.. Манихас А.Г., Табагуа Т.Т., Мацко Д.Е. Современные принципы лечения рака молочной железы in situ // VIII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». -СПб.-2011.-С. 9-16.

32. Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Дашян Г.А., Жильцова Е.К., Кочетова И.А., Петровский С.Г., Донских Р.В., Палтуев P.M., Топузов Э.Э., Криворотько П.В.. K0.iapi.K0na В.В. Неодъювантное системное лечение рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 52. - С. 73-73.

33. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В., Палтуев P.M. Рак и беременность // Врач. - 2011. - № 1. - С. 6-9.

34. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г., Бессонов A.A., Ермаченкова A.M., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) // Фарматека. - 2011. - № 7. -С. 14-20.

35. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Криворотько П.В.. Донских Р.В., Коларькова В.В., Шамипа Е.А. Антиангиогенные препараты в лечении рака молочной железы // Фарматека. - 2009. - № 2. - С. 15-17.

36. Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Петровский С.Г., Тюряева Е.И., Криворотько П.В.. Донских Р.В. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивцого рака молочной железы (T1-2N0M0) //Новая медицинская технология. - 2007. - 12 с.

37. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В. Хирургическое лечение больных раком молочной железы // Пособие для врачей онкологов. -2010.-34 с.

38. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В.. Петровский С.Г., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Клецель А.Е., Божок A.A., Топузов Э.Э., Иванова O.A. Прогностическое значение числа удаленных лимфатических узлов у больных раком молочной железы // VI Всероссийский съезд «Современные технологии в онкологии». - Ростов-на-Дону. -2005. -С. 400-401.

39. Семиглазов В.Ф., Малодушева A.A., Иванов В.Г., Криворотько П.В. Адыовантная эндокрннотерапия больных раком молочной железы в постменопаузе // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 3. - С. 44-50.

40. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Жильцова Е.К., Иванов В.Г., Божок A.A., Топузов Э.Э., Палтуев P.M., Мельникова O.A., Клетцель A.A., Криворотько П.В.. Донских Р.В., Кочетова И.А. II фаза клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 400-408.

41. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Жильцова Е.К., Иванов В.Г., Божок A.A., Топузов Э.Э., Палтуев P.M., Мельникова O.A., Клетцель A.A., Криворотько

П.В., Донских Р.В., Кочетова И.А., Зернов К.Ю., Воскресенский Д.А., Берштейн JI.M. Прямое сравнение эффективности иеоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии у ностменопаузальных больных с гормоиозависимым раком молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 3. - С. 28-37.

42. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Кривопотько П.В., Донских Р.В. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями // Фарматека. - 2007. - № 18. - С. 23-28.

43. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванова О.А., Мигманова Н.Ш., Палтуев P.M., Дашяп Г.А., Крппопотько П.В., Табагуа Т.Т. Антикогулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у онкологических больных // Фарматека. - 2010. -№ 6. - С. 21-29.

44. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Кочетова И.А., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Кривороты«) П.В.. Донских Р.В., Коларькова В.В., Шамина Е.А. Применение антиангиогенных препаратов в адъювантном лечении рака молочной железы // Медицинский академический журнал. - 2008. - № 2. - С.74-83.

45. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Коларькова В.В., Криворотько П.В.. Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // VIII Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2011. - С. 134-143.

46. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Коларькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // Фарматека. - 2011. - № 7. - С. 8-13.

47. Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова JI.B., Криворотько П.В.. Палтуев P.M., Латипова Д.Х., Гершанович МЛ. Инновационные таргетные препараты при метастатическом раке молочной железы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2012. -№ 3.- С. 94-99.

48. Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова JI.B., Криворотько П.В., Клименко В.В., Гершанович M.JI., Семиглазов В.Ф. Новый подход к преодолению резистентности к гормонотерапии рака молочной железы // Фарматека. - 2012. - № 18.-С. 50-55.

49. Семиглазова Т.Ю., Филатова JI.B., Гершанович M.JL, Божок А.А., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., Семенов И.И., Иванов В.Г., Понамарева О.И., Дашян Г.А., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Донских Р.В., Зернов К.Ю., Бараш НЛО., Жильцова Е.К., Ткаченко Е.В., Васильев А.Г., Латипова Д.Х. Таргетная терапия в лечении местно-распространенного и днссемниированного рака молочной железы с гинерэкспрессней HER2 // Вопросы онкологии. -2011. - № 6. — С. 789-790.

50. Kanaev S., Novikov S., Barbashov A., Zotova O., Semiglazov V., Krivorotko P. Topography of sentinel internal mammary (IM) lymph nodes (SLN) in relation to breast cancer localization: how it can influence extent of treatment portals // Radiother. Oncol. - 2010. - Vol. 96. - P. 692.

51. Kanaev S., Novikov S., Zotova O., Semiglazov V., Krivorotko P. Functional imaging as a guide for differentiated strategy of internal mammary (IM) lymph nodes (LN) irradiation in patients with breast cancer preliminary evaluation of clinical data // Radiother. Oncol. - 2011. -Vol. 99. - P. 300.

52. Kanaev S.V., Novikov S. N., Krivorotko P.V.. Semiglazov V.F. Scintigraphy with 99mTc-MIBI in diagnosis of multifocal/multicentric breast cancer: simple and simply best // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2012. - Vol. 39. - P. 470.

53. Kanaev S.V., Novikov S., Semiglazov V., Krivorotko P.. Zotova O., Ivanov V. Lymphoscintigraphy - is it important for accurate sentinel lymph node biopsy? // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol.48. - P. 61.

54. Novikov S., Kanaev S., Krivorotko P.. Semiglazov V., Jukova L. Diagnosis of small (1 cm and less) breast cancer by combination of functional and anatomical imaging // Eur. J. Cancer. -2011.-Vol. 47.-P. 5202.

55. Novikov S., Kanaev S.V., Semiglazov V., Krivorotko P.. Zotova O., Ivanov V. Lymphoscintigraphy - is it important for accurate sentinel lymph node biopsy? // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48. - P. 198.

56. Novikov S.N., Kanaev S.V., Semiglazova T.U., Krivorotko P. V.. Semiglazov V. F., Jukova L.A. Evaluation of chemotherapy efficacy in patients with breast cancer by tumor visualization with 99mTc-MIBI // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2012. - Vol. 39. - P. 1130.

57. Novikov S.N., Krivorotko P.V.. Kanaev S.V., Semiglazov V.F., Jukova L.A., Krgivickiy P.I. Combination of breast scintigraphy and ultrasound is promising tool for diagnosis and staging of breast cancer// Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48. - P. 61.

Список сокращений

БСУ - биопсия сигнальных узлов

КН - коэффициент накопления

КэВ - килоэлектронвольт

ЛУ - лимфатический узел

МБк - мегабеккерель

МГ - маммография

МГц - мегагерц

МЖ - молочная железа

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЦ - мультицентричность

нм - нанометр

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

РВЛУ - радионуклидная визуализация лимфатических узлов

РМЖ - рак молочной железы

РФП - радиофармпрепарат

СЛУ - сигнальный лимфатический узел

СМЖ - сцинтиграфия молочных желез

УЗИ - ультразвуковое исследование

99тТс-"""-технеций

AUC - Area Under Curve - площадь под кривой

BI-RADS - Breast Imaging Reporting and Data System - система интерпретации и протоколирования визуализации молочной железы CI - confidence interval - доверительный интервал

ROC - Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника SE - standard error - стандартная ошибка

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научным консультантам -заслуженному деятелю науки РФ, члену-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук, профессору Семиглазову Владимир Федоровичу и доктору медицинских наук, профессору Канаеву Сергею Васильевичу.

Приношу глубокую признательность за помощь в работе всем сотрудникам ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ РФ.

Подписано в печать 03.04.2013. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 3. Бумага офсетная. Заказ 1883. Тираж 150 экз.

Отпечатано в типографии «Скифия-принт» 197198 С.-Петербург, ул. Ропшинская, д. 4