Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки

Дурнов, Денис Андреевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дурнов, Денис Андреевич Саратов 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки

На правах рукописи

005005741

Дурнов Денис Андреевич

ЗНАЧЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ И СТАДИРОВАНИИ

РАКА ПОЧКИ

14.01.23 - урология 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- О ЛЕИ 2011

Саратов-2011

005005741

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И, Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Глыбочко Пётр Витальевич; Захарова Наталья Борисовна.

Карякин Олег Борисович; Карякина Елена Викторовна.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «28 декабря» 2011г. на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» по адресу: 410012, г. Саратов, Большая Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России».

Автореферат разослан «И»______¿1_2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Почечно-клеточный рак представляет в настоящее время одну из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости (Чиссов В.И.и соавт., 2010; Parkin D. М. et al., 2005). В России по темпам прироста рак почки (РП) занимает первое место, в общей популяции - 2-е место после рака предстательной железы у мужчин. В 2008 году в России диагностировано 17653 больных РП, число умерших от этого заболевания достигло 8370 (Чиссов В.И.и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 2008; Чиссов В.И. и соавт., 2010). Уровень поздней диагностики РП в 3 раза выше, чем при других урологических новообразованиях. У многих пациентов РП обнаруживают случайно во время профилактического УЗИ (Аляев Ю. Г., Крапивин А. А. 2001; Чиссов В.И. и соавт., 2010).

В последние годы в диагностике РП был рекомендован к использованию целый ряд биомаркеров, таких как SCC, CA 125, СБА, CA 19-9, CA 15-3 (Meria Р. et al. 1995; Grankvist К., et al., 1997; Gerwenka H. et al., 1999; Schneider J. et al., 2000;). Однако ни один из них не показал своей диагностической значимости. Одним из принципиально новых типов метаболических опухолевых маркеров стал TuM2Pk (Мовсесян В. В., 2006; Родина И. А., 2006; Meria Р., et al., 1995; Gerwenka Н. et al., 1999). Кроме того, установлено, что выделение четырёх гистологических вариантов РП соответствует специфическим генетическим изменениям. Так, для наиболее распространенного светлоклеточного РП (75% случаев) характерна инактивация гена VHL (von Hippel-Lindau syndrome) в результате мутации (34—56 %), делеции или метилирования (5,4—19%). В результате этого развивается аномальная гиперпродукция целого ряда цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ. Наиболее важными из них являются такие цитокины, как интерлейкины - 8,-12 (Ил8, Ил12), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), факторы роста: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (ФРЭС или VEGF); фактор роста, исходящий из тромбоцитов (PDGF); трансформирующий фактор роста (TGF) и матриксные металлопротеиназы -ММПЗ, ММР9. В результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами активируются опухолевый рост и процессы метастазирования. За последние годы начато активное изучение всех вышеперечисленных биомаркеров в качестве показателей активности опухолевого роста и метастазирования при РП. Полученные данные показывают, что каждый из биомаркеров - участников ангиогенеза - может иметь значение в диагностике рака почки.

Однако несмотря на достаточно широкое использование биомаркеров в диагностике рака почки, до сих пор не определены диагностическое и прогностическое значения каждого из них; перспективы их дальнейшего применения в клинической практике.

Цель исследования:

Установить диагностическую и прогностическую ценность применения биомаркеров (Ти М2 пируваткиназа, Ил8, Ил12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в диагностике рака почки.

Задачи исследования:

1. Установить характер изменения содержания в крови биомаркеров: метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы, ангиогенных цитокинов - Ил8, Ил 12, ФНОа, фактора роста эндотелия сосудов -ФРЭС, матриксных металлопротеиназ - ММР9, ММРЗ у больных с доброкачественными и злокачественными объемными образованиями почек.

2. Выявить особенности изменения содержания в крови биомаркеров (Ти М2 пируваткиназа, Ил8, Ил12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии РП.

3. Определить диагностическую значимость биомаркеров (Ти М2 пируваткиназа, Ил8, Ил12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) у пациентов в дифференциальной диагностике между объёмными образованиями почек и РП.

4. Изучить диагностическую специфичность и чувствительность биомаркеров (Ти М2 пируваткиназа, Ил8, Ил12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии заболевания РП.

5. На основании полученных результатов выявить наиболее значимый биомаркер при проведении дифференциальной диагностики у больных доброкачественными и злокачественными объемными образованиями почек для оценки стадии РП, прогноза его течения, доклинического выявления рецидивов.

Научная новизна:

1. Обоснованы диагностические и прогностические значения группы биомаркеров (Ти М2 пируваткиназа, Ил8, Ил12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в дифференциальной диагностике объёмных образований почек.

2. Установлено, что наибольшую диагностическую специфичность и чувствительность в диагностике РП имеют исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови ФРЭС, Ип12, ММР9.

3. Доказано, что в диагностике стадии РП наибольшую диагностическую специфичность и чувствительность имеет исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови - ФРЭС и Ил12.

4. В диагностике рецидивов РП наибольшее диагностическое значение имеет исследование в сыворотке крови ФРЭС.

Практическая значимость:

1. Определение уровня ФРЭС в сыворотке крови рекомендуется в комплексной диагностике объёмных образований почек.

2. Установлены диагностические значения уровня ФРЭС у пациентов РП для дифференциальной диагностики объёмных образований почек и выбора тактики и метода лечения.

3. Наибольшее значение для диагностики рецидивов РП имеет исследование уровня ФРЭС в сыворотке крови до и через 6 месяцев после оперативного лечения.

4. Исследование ФРЭС в сыворотке крови у больных РП может быть использовано для контроля эффективности таргетной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных раком почек на стадиях Т1 - ТЗ в крови увеличивается содержание основных показателей ангиогенеза (ИЛ 12, ФРЭС) и уровня метаболического онкомаркера Tu М2 пируваткиназы.

2. Диагностическая специфичность при определении стадии РП для Tu М2 пируваткиназы (70%), Ил12(64%), ФРЭС (72,7%). Диагностическая чувствительность: Tu М2 пируваткиназы (75%), Ил 12(75%), ФРЭС (71,4%).

3. Диагностически значимые уровни ФРЭС в сыворотке крови позволяют от 85,3 до 207,5 пг/мл при наличии результатов УЗИ почек подтвердить наличие доброкачественного процесса. От 207,5 до 633 нг/мл, при наличии результатов УЗИ почек, данных МРТ предположить наличие РП Т1-2 стадий, и от 633 пг/мл и более, при наличии результатов УЗИ почек, данных МРТ подтвердить наличие РП Т 3 стадии.

4. Снижение содержания ФРЭС в сыворотке крови после оперативного вмешательства у больных РП до 215 пг/мл позволяет прогнозировать длительный безрецидивный период; подъём уровня ФРЭС в сыворотке крови выше 215 пг/мл свидетельствует о возможности развития рецидива в течение 6-12 месяцев после операции.

Внедрение результатов

Разработанные методы диагностики используются в клинике урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ; в урологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница»; урологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №8». В учебном процессе - на кафедрах урологии, клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора в результаты исследования

Автор принимал непосредственное участие в лабораторном обследовании всех пациентов. Собран материал для проведения исследования факторов роста, ангиогенеза и онкомаркеров.

Проанализированы клинико-лабораторные обследования пациентов, дополнительные исследования, выполненные с помощью ИФА; произведена статистическая обработка полученных результатов.

Автор лично принимал участие в организации обследования и лечения больных раком почки на базе клиники урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России, в проведении лабораторных исследований с использованием метода твердофазного иммуноферментного анализа в лаборатории иммунологии ЦНИЛ. Статистическая обработка материала проведена лично автором.

Апробация работы:

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

1. На межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с мевдународным участием «Молодёжь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009), по итогам доклада присуждён диплом I степени.

2. На заседании Саратовского отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов клинической лабораторной диагностики» (Саратов, 2009).

3. На IV конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2009).

4. На V конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2010).

5. На межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2010).

6. На заседании Саратовского отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество урологов» (Саратов, 2010).

7. На Всероссийской научной конференции «Молекулярно - генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (Новосибирск, 2010).

8. На межкафедральном заседании кафедр урологии, клинической лабораторной диагностики, патологической анатомии, ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России»; лаборатории физиологии и патофизиологии отдела лабораторной и функциональной диагностики ФГУ «СарНИИТО Росмедтехнологий»(Саратов, 2011).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, 3 статьи в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Иллюстрирована 37 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 222 источника, из которых 57 отечественных и 165 зарубежных.

Общая характеристика больных и методов исследования

Содержание работы

В исследование вошли результаты клинико-лабораторного обследования 130 человек. 30 человек составили группу контроля (практически здоровые люди). В основную группу включены 100 пациентов с объёмными образованиями почек, проходивших обследование и лечение с 2008 по 2011гг. в клинике урологии Саратовского НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России». Пациенты основной группы были разделены на подгруппы: 1) подгруппа с доброкачественными заболеваниями почек, кисты почек (группа сравнения) - 25 человек; 2) подгруппа пациентов с РП - 75 человек, которых разделили на подгруппы по стадии опухолевого процесса (табл. 1).

Лица, включенные в группу контроля (30 человек), состояли из курсантов Саратовского военно-медицинского института, прошедших медицинское обследование, в ходе которого не было выявлено клинических проявлений заболеваний. Критерием включения в данную группу было исключение у них заболеваний мочеполовой системы; возраст 23±2 года.

Группа сравнения состояла из 25 пациентов с кистами почек, средний возраст которых был 50,0±9,8 года. Из них - 11 мужчин и 14 женщин.

Диагноз подтверждён результатами клинико- морфологических исследований (табл. 1).

В группы больных с РП вошли 75 пациентов - 43 мужчины, 32 женщины; средний возраст - 56±9,5 года. Средний возраст 25 пациентов с РП на стадии Т1 - 55±6,7 года (14 мужчин, 11 женщин); на стадии Т2 - 25 пациентов 56±8,1 года (13 мужчин, 12 женщин); на стадии ТЗ - 25 пациентов 60±12,7 года (16 мужчин, 9 женщин) (табл. 1,2).

С учетом критерия РиЬппап распределение больных раком почки осуществлялось следующим образом: 01 - 22 (29%), 02 - 29 (39%), 03 - 19 (26%), 04 - 5 (6%).

По гистологическому строению:

19(25,3%) - пациенты с папиллярным почечно-клеточным раком;

56 (74,7%) - пациенты со светлоклеточным почечно-клеточным раком.

В исследовании преобладали пациенты (48%) со смешанным типом роста опухоли; экстраренальный и интраренальный типы роста опухоли отмечены в 24 и 28% наблюдений соответственно.

Таблица 1

Распределение обследованных пациентов по полу и возрасту

Название группы Количество наблюдений Средний возраст, годы Пол, мужчины/женщины

Контрольная группа 30 23 ±2 25/0

Группа сравнения 25 50±9,8 13/17

Группа больных с РП 75 56±9,5 43/32

Таблица 2

Распределение больных с РП по полу и возрасту и стадиям заболевания

Стадия РП Количество наблюдений Средний возраст годы Пол мужчины/женщины

TINoMo 25 55±6,7 14/11

T2NoMo 25 56±8,1 13/12

T3NoMo 25 60±12,7 16/9

Для подтверждения диагноза всем пациентам проведено комплексное обследование, которое вместе с результатами клинического обследования пациентов состояло из:

1) лабораторного обследования: OAK, ОАМ, содержания мочевины, креатинина в сыворотке крови;

2) инструментальных методов обследования: УЗИ почек, мочевого пузыря (в т.ч. ТРУЗИ, ТВУЗИ), предстательной железы у мужчин,

-8-

печени, регионарных лимфоузлов (с целью исключения метастазов); обзорная и экскреторная урография; рентгенография лёгких (с целью исключения метастазов); МРТ (или КТ) органов забрюшинного пространства;

3) после проведённого оперативного лечения производилось морфологическое исследование полученного материала. Исследование выполнялось по стандартной технологии (препараты были проконсультированы проф. Г.Н. Масляковой).

Все больные РП были без подтвержденных метастазов. Средний размер опухолей почек по результатам УЗИ, КТ и МРТ составлял 6,78 см, min 1,2 см; шах 31,5 см.

Пациентам с кистами почек проведено лапароскопическое иссечение кист. Всего прооперированы 25 пациентов.

Больным со злокачественными заболеваниями почек выполнены нефрэктомия (64 пациента), резекция почки (11 пациентов с РП Т1).

Всем обследованным пациентам (включая группу контроля) проведено исследование содержания:

1) в сыворотке крови - фактор роста и ангиогенеза, сосудистый эндотелиальный фактор роста (ФРЭС);

2) в сыворотке крови - ММР-9 и ММР-3; матриксные металлопротеиназы;

3) во взвеси мононуклеаров в плазме крови - антиангиогенный цитокин интерлейкин 12 (Ил12); фактор некроза опухоли альфа (ФНОа); интерлейкин -8 (Ил8);

4) в плазме крови определяли уровень TuM2Pk (Tumor М2 Piruvatkinaza).

Обследование всех пациентов с объемными образованиями почек проведено перед оперативным вмешательством. Больные РП были обследованы в динамике наблюдения в послеоперационном периоде через 2 недели и 6 и 12 месяцев.

Статистические методы обработки данных

Для математического и статистического анализов полученных результатов использовали пакеты компьютерных программ Statistica v6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.), Microsoft Office Excel, 2007.

Чувствительность и специфичность биомаркеров оценивали с помощью построения характеристической кривой (ROC-аналнз) при разных

точках разделения значений лабораторных показателей. Информативность показателя оценивали по величине площади под кривой (АиС). Чем ближе кривая к диагонали (АиС=0,5), тем ниже диагностическая ценность показателя; чем ближе площадь под кривой к 1, тем эффективнее диагностический тест.

Результаты исследования

Анализ полученных результатов показал, что не все биомаркеры были связаны с опухолевыми заболеваниями почек. Наиболее значительным у больных РП было увеличение в плазме крови ТиМ2Рк, в плазменной взвеси мононуклеаров - Ил12, в сыворотке крови - ФРЭС.

Результаты исследования онкомаркера ТиМ2Рк в плазме крови показали, что уровень данного онкоассоциированного биомаркера меняется в зависимости от стадии инвазии и от вида объёмного образования почек. Уже на первой стадией заболевания чувствительность показателя ТиМ2Рк составила 70,3%, а специфичность - 79,8%. Это подтверждает значимость данного маркёра при дифференциальной диагностике с кистами почек.

С помощью КОС - анализа произведена оценка диагностической чувствительности и специфичности ТиМ2Рк у пациентов с объёмными образованиями почек. Результаты представлены на рис. I и в табл. 3.

О 0,5 1

.1- Специфичность

Рис 1. Чувствительность и специфичность ТиМ2Рк в диагностике рака почки пациентов с кистами почек и группы больных с РГ1 Т1-2.

Характеристика ЯОС-кривой уровня ТиМ2Рк у пациентов с РП и с кистами почек

Показатель Площадь (А11С) Р 95% дов. интервал

ТиМ2Рк 0,851±0,036 0,001 0,748-0,955

При анализе пациентов со стадиями Т2 с Т1 диагностические значения показателя онкомаркера оказались низкими и составили: чувствительность -41,1%, специфичность - 62,5%. Однако при изучении ТЗ стадии с Т1-2 онкомаркер вновь приобрёл свою значимость (рис. 2, табл. 4).

Рис 2. Чувствительность и специфичность ТиМ2Рк в дифференциальной диагностике пациентов с раком почки Т1-2 и пациентов с РП ТЗ.

Таблица 4

Характеристика КОС-кривой уровня ТиМ2Рк у пациентов с РП Т1,2 и РП ТЗ

Показатель Площадь (А11С) Р 95% дов. интервал

ТиМ2Рк 0,788±0,058 0,001 0,673-0,902

Чувствительность теста составила 75%, специфичность - 70%. Это свидетельствует о том, что онкомаркер ТиМ2Рк с высокой долей вероятности реагирует на степень инвазии опухолевого процесса.

Изменение содержания в плазменной взвеси мононуклеаров Ил 8 и ФНОа не было обусловлено как наличием объёмных образований почек, так и стадией онкопроцесса. В зависимости от вида новообразования почек и стадии злокачественного процесса в плазменной взвеси мононуклеаров изменялось содержание Ил 12. У пациентов уже на первой стадией

заболевания отмечена чувствительность Ил12 - 80,0 %, а специфичность -

Рис 3. Чувствительность и специфичность Ил12 в диагностике РП и пациентов с кистами почек и группы больных с РП Т1-2.

Таблица 5

Характеристика ИОС-кривой уровня Ил!2 у пациентов с РП и с кистами почек

Показатель Площадь (АиС) Р 95% дов. интервал

Ил 12 0,845±0,045 0,001 0,757-0,935

Это подтверждает значение данного маркёра для оценки активности опухолевого роста у больных РП. При анализе пациентов стадии Т2 с Т1 диагностические показатели онкомаркера оказались низкими и составили: чувствительность - 57%, специфичность - 80%. Однако при анализе ТЗ стадии с Т1-2 стадией онкомаркер вновь показал свою значимость. Его чувствительность составила 75%, специфичность 64%, что свидетельствует о том, что по уровню биомаркера Ил12 может быть оценена инвазивность опухолевой ткани, рис. 4, табл. 6.

ОС 0.3

Рис 4. Чувствительность и специфичность Ил 12 в дифференциальной диагностике пациентов с РП Т1-2 и пациентов с РП ТЗ.

Характеристика ЯОС-кривой уровня Ил12 у пациентов с РП Т1-2 и РП ТЗ

Показатель Площадь (А11С) Р 95% дов. интервал

ИЛ 12 0,769±0,066 0,001 0,639-0,899

Результаты исследования матриксных металлопротеиназ (ММРЗ и ММР9) в сыворотке крови у больных с кистами почек и РП показали, что значимых изменений в содержании уровней ММРЗ в сыворотке крови не происходит. Однако у пациентов уже с первой стадией заболевания отмечены высокая чувствительность (88,8%) и специфичность (83,3%) показателя ММР9. Это подтверждает значимость данного маркёра в диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей почек. Однако на поздних стадиях заболевания определяется уменьшение уровня чувствительности и специфичности показателя до 66,7%, то есть, несмотря на это, данный показатель нельзя рассматривать в качестве маркера прогрессии РП в связи с его низкой чувствительностью и специфичностью на поздних стадиях заболевания. При анализе результатов обследования пациентов стадии Т2 с Т1 диагностические показатели этого онкомаркера оказались низкими и составили: по чувствительности - 55,5%, по специфичности - 44,5%.

При анализе ТЗ стадии и Т1-2 стадии величины значения этого онкомаркера так же показали низкую значимость показателя. Чувствительность составила лишь 25% ,а специфичность - 75%. Таким образом, изменения уровня ММР9 в сыворотке крови у больных РП не связаны со стадией заболевания.

Результаты исследования изменения содержания в плазме крови ФРЭС показали, что уровень данного маркера меняется в зависимости от степени инвазии и от вида объёмного образования почек.

С помощью ЯОС анализа произведена оценка диагностической чувствительности и специфичности ФРЭС у пациентов с объёмными образованиями почек. Результаты представлены на рис. 5 и табл. 7.

о 0.2 0.4 0,6 0.8 1

1-специфичностъ

Рис 5. Чувствительность и специфичность ФРЭС в диагностике рака почки у пациентов с РП Т1,2 и группой сравнения.

Таблица 7

Характеристика ШС-кривой уровня ФРЭС у больных РП Т1,2 и группы сравнения

Показатель Площадь (АиС) Р дов. интервал 95%

ФРЭС 0,994±0,007 0,001 0,980-0,997

Высокие уровни чувствительности и специфичности маркера (чувствительность - 93,7%, а специфичность - 79,4%) установлены у больных РП. Это подтверждает значение данного маркера при исследовании уровня ФРЭС в сыворотке крови, а так же при дифференциальной диагностике с кистами почек. При анализе результатов обследования пациентов стадии Т2 по сравнению со стадией Т1 диагностическое соответствие онкомаркера оказалось низким и составило: чувствительность - 74,7%, специфичность - 56,25%. Однако при анализе ТЗ стадии с Т1-2 стадиями онкомаркер снова приобрёл свою значимость (рис. 6, табл. 8).

зг сы аг Св 1

Рис 6. Чувствительность и специфичность ФРЭС в дифференциальной диагностике пациентов с раком почки Т1,2 и пациентов с РП ТЗ.

Таблица 8

Характеристика ЯОС-кривой уровня ФРЭС у групп пациентов с РП Т1,2 и пациентов с РП ТЗ ____________

Показатель Площадь (АиС) Р 95% дов. интервал

ФРЭС 0,706±0,083 0,001 0,643-0,870

Чувствительность составила 71,4%, специфичность - 72,7%, что говорит о том, что онкомаркер ФРЭС с высокой долей вероятности коррелирует со степенью инвазии опухолевого процесса при РП.

Результаты исследования онкомаркера Ти М2-РК, ангиогенных цитокинов Ил12 и ФРЭС показали достоверное повышение уровня данных биомаркеров при РП уже на начальных стадиях заболевания. Такие биомаркеры, как Ти М2-РК, Ил 12 и ФРЭС, показали свою стадиоспецифичность.

По-видимому, при опухолевом росте происходит накопление транскрипторных факторов, индуцированных гипоксией, в том числе генов ФРЭС. Это способствует усилению выработки ФРЭС в тканях, росту миграции эндотелиальных клеток и сосудов, активации протеолиза межклеточного матрикса. ММР, участвуя в развитии сложного протеолитического каскада, обеспечивают как деградацию межклеточного матрикса, так и раковых клеток. Повышение содержания ММР в сыворотке крови у больных РП можно считать следствием прогрессии опухолевого роста. Таким образом несмотря на известный значимый вклад в развитие опухолевого роста факторов ангиогенеза, далеко не все из них имеют достаточно высокую как специфичность, так и чувствительность. Совершенно очевидно, что это связано с невозможностью контроля над процессами, которые происходят в опухолевой ткани на этапе «ангиогенного переключения». По-видимому, первоначально опухоль почки разрастается до небольшого размера в результате нарушения баланса между ангиогенными факторами. Далее, вероятно, усиливается экспрессия факторов неоангиогенеза, в результате чего и происходит повышенный выброс в кровоток молекул ФРЭС (ключевой медиатор опухолевого ангиогенеза), Ил 12 и ММР9, обеспечивающий процессы метастазирования. Это определяет соответствующее увеличение уровня ФРЭС, Ил 12, связанное со стадией заболевания и его рецидивом. Необходимо отметить, что подъём содержания Ил 12, ФРЭС, ММР9 у больных РП отличается от изменения уровня данных показателей у пациентов с поражением сосудистого русла атеросклеротического генеза. Как показали результаты исследования, уровень ФРЭС до 286 пг/мл свидетельствует о наличии объёмного образования незлокачественной природы. Уровень ФРЭС от 286 до 633 пг/мл подтверждает наличие злокачественного образования Т1-2 стадии. Уровень ФРЭС,

превышающий 633 пг/мл, свидетельствует о ТЗ стадии злокачественного процесса.

Установлено, что среди исследованных онкомаркеров, показателей ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ достаточно высокую диагностическую чувствительность и специфичность имеют онкомаркер TuM2Pk, Ил12, и ФРЭС.

При статистической обработке и анализе полученных результатов выявлен диапазон показателей, свойственный той или иной группе пациентов с высокой долей вероятности. Учитывая, что различий между уровнями TuM2Pk, Ил12 и ФРЭС, при Т1 и Т2 стадиях по TNM не отмечено, эти данные были объединены в одну группу для определении диапазона Cut off (табл.9).

Таблица 9

Диагностические значения опухолевого маркера ТиШРк, ангиогенного цитокина Ил12 и ФРЭС у пациентов с РП и группы сравнения

Диагностическое значение Пациенты с кистами почек «Серая зона» Пациенты с рТ1-2 стадиями Пациенты с рТЗ стадией

TuM2Pk (Ед/мл) <26,4 23,2 - 28,5 от 28,5 до 48,5 >48,5

Ил 12 (пг/мл) < 49,3 49,3-55,7 от 55,7 до 102,8 > 102.8

ФРЭС (пг/мл) <207,5 207,5 - 286 от 286 до 633 >633

Диагностический порог каждого показателя выбирали в соответствии с установленной стадией РП. За критерий выбора порога принимали уровень маркера с максимальной суммой чувствительности и специфичности, то есть результаты определения исследований уровня ФРЭС в сыворотке крови можно использовать при выборе метода лечения пациентов с РП (табл. 10).

Диагностически значимые уровни ФРЭС у пациентов с РП

Уровни ФРЭС, пг/мл Значение в дифференциальной диагностике Выбор метода лечения

До 85.3 Показатель ФРЭС у практически здоровых лиц —

от 85.3 до 207.5 При наличии результатов УЗИ почек, уровень ФРЭС подтверждает наличие доброкачественного процесса Динамическое наблюдение за объемным образованием почек

от 207,5 до 633 При наличии результатов УЗИ почек, данных МРТ подтверждает наличие РП TI-2 стадии Оперативное лечение

от 633 и более При наличии результатов УЗИ почек, данных МРТ подтверждает наличие РП Т 3 стадии Диагностика отдалённых метастазов. После результата онкопоиска решение вопроса о выборе метода лечения.

Результаты исследования уровня ФРЭС в сыворотке крови у больных РП показали, что в послеоперационном периоде его содержание через 2 недели. Среднее значение показателя составило: у пациентов с Т1-2 - 777,36 пг/мл, с ТЗ - 1018,1 пг/мл.

Однако при контрольном исследовании пациентов с РП Т1-2 через 6 и 12 месяцев уровень показателя снижался до нормальных цифр. Среднее значение уровня через 6 месяцев составило 112,4 пг/мл, через 12 месяцев -111,55 пг/мл ( рис.9).

lO-Kiier*!'.» ФРЗС ШСМК9МН+Л

Рис. 9. Динамика значений ФРЭС сыворотки крови у больных РП Т1-2 стадии в послеоперационном периоде

При исследовании пациентов с РП Т 3 через 6 и 12 месяцев уровень показателя так же снижался до нормальных цифр. Среднее значение уровня через б месяцев составило 111,55 пг/мл, через 12 месяцев - 215,75 пг/мл (рис. 10).

'890 г-»-----.-—____

1С00 -••■••....

5 1200 •

3 1000 •.......

• 800......

| 803......

= ■

200 -....

О ■..... .. . .

-200--■—-•-■-■----- .

дзспгс-да «до iy.se ГП

--ее«л-i к*аеп» --sc« 12 ч*с =z= ...

I -fvlin-Cvt«

п-оямат«?» ФРЗС А дикэмкке

Рис. 10. Динамика значений ФРЭС сыворотки крови у больных РП ТЗ стадии в послеоперационном периоде.

Полученные данные являются одним из подтверждений роли процессов ангиогенеза в развитии опухолевого роста. Нарастание содержания ФРЭС в послеоперационном периоде у больных РП можно объяснить, прежде всего, увеличением продукции соответствующих факторов роста, связанной с операционной травмой, и развитием каппилярной сети прилежащих к ложу удалённой опухоли тканей. Через 6 -12 месяцев после радикального удаления опухоли уровень ФРЭС значительно снижается. Сохранение достаточно высокого уровня ФРЭС через 12 месяцев после оперативного вмешательства у ряда пациентов свидетельствует о повышенной активности ангиогенеза, возможности развития в любой момент экспоненциально растущей опухоли, которая в конечном счёте будет определять появление микрометастазов или рецидивы заболевания. Последнее подтверждается результатами

де спэрицяк -iac-M <5 мае

'-epfti 2 RiaejT« ч*с« 12 v«c

><av«c6Hi<fi сеяматеда ФРЗС t дикямвке

исследования 4 пациентов, у которых как до, так и в послеоперационном периоде, в течение года отмечено нарастание содержания ФРЭС. Во всех этих случаях злокачественное новообразование развивалось на фоне высокой активности выработки опухолевой тканью факторов роста, что приводило, с одной стороны, к развитию капиллярной сети, облегчающей внедрение и распространение опухолевых метастазов, с другой стороны, - к прогрессивному росту первичной опухоли. У всех пациентов в данной группе высокий уровень ФРЭС определял выявление метастазов в период с 6 до 12 месяцев наблюдения.

Результаты исследования содержания факторов роста эндотелия сосудов у пациентов с РП в послеоперационном периоде подтверждают значение активности ангиогенеза как для развития самой опухолевой ткани, так и появления микрометастазов. Содержание ФРЭС в сыворотке крови у больных РП можно считать одним из показателей, характеризующих активность опухолевого роста, эффективность проводимого лечения и прогноз развития заболевания. Установленное сохранение достаточно высокого уровня ФРЭС у больных РП в послеоперационном периоде подтверждает, что применяемые виды оперативного лечения не могут полностью устранить опухолевые клетки. По-видимому, методы лечения больных РП не позволяют верифицировать и устранить все трансформированные клетки опухоли. Можно считать, что послеоперационное лечение больных РП должно включать курсы терапии с применением ингибиторов ангиогенеза.

Выводы

1. У больных РП имеет место значимое увеличение содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - ИЛ12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови; уровни биомаркеров Ил8, ФНОа, ММРЗ во взвеси мононуклеаров и сыворотке крови не зависели от характера объемного образования.

2. Нарастание содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - ИЛ 12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови у больных РП коррелирует со стадией опухолевого роста.

3. Диагностическая специфичность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС - в сыворотке крови, Ти М2 пируваткиназы - в плазме крови, Ил 12 - во взвеси мононуклеаров. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС - в сыворотке крови, Ти М2 пируваткиназы - в плазме крови, Ил12 - во взвеси мононуклеаров.

4. Диагностическая специфичность при определении стадии заболевания у больных РП для ФРЭС в сыворотке крови - 72,7%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 70%; Ил12 во взвеси мононуклеаров - 64%. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови -71,4%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови -75%; ИЛ12 во взвеси мононуклеаров - 75%.

5. На основании анализа результатов исследования ФРЭ в сыворотке крови у больных РП до оперативного вмешательства и через 6-12 месяцев послеоперационного периода установлено, что степень снижения данного показателя отражает эффективность проводимого хирургического вмешательства; она может быть использована при мониторинге течения послеоперационного периода и доклинического выявления рецидивов, а так же оценке эффективности проводимого лечения.

Практические рекомендации:

1. С целью дифференциальной диагностики между объёмными образованиями почек и раком почки можно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил12 и Ти М2 пируваткиназа. Для доброкачественного процесса характерно значение ФРЭС - до 207,5 пг/мл, для Ил 12 - до 49,3 пг/мл, для ТиМ2Рк - до 23,2 Ед/мл.

2. С целью стадирования РП по ТИМ целесообразно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил12 и Ти М2 пируваткиназа. Для РП Т1-2 характерно значение ФРЭС от 207,5 до 633 пг/мл, для Ил12 от 49,3 до 102,8 пг/мл, для ТиМ2Рк - от 23.3до 48,5 Ед/мл. Для РП ТЗ характерно значение ФРЭС от 633 пг/мл и выше, для ИЛ 12 - от 102,8 пг/мл и выше, для ТиМ2Рк - от 48,5 Ед/мл и выше.

3. Для прогнозирования длительного безрецидивного периода после оперативного лечения больных РП можно рекомендовать использование ФРЭС. Снижение содержания ФРЭС до 215 пг/мл позволяет прогнозировать длительный безрецидивный период; подъём уровня ФРЭС в сыворотке крови выше 215 пг/мл свидетельствует о возможности развития рецидива в течение 6-12 месяцев после операции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дурнов, Д. А. Значение лучевых методов в диагностике и стадировании рака почки / Д. А. Дурнов // Молодые ученые -здравоохранению региона: материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2009. - С. 417-418.

2. Дурнов, Д. А. Перспективы использования серологических маркеров при раке почки / Д. А. Дурнов // Молодежь и наука: итоги и перспективы: материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2009. - С. 113 -114.

3. Клинико-диагностическое значение молекулярных маркеров в диагностике и стадировании рака почки / П. В. Глыбочко, А. Н. Понукалин, Д.А. Дурнов, Н. Б. Захарова // Онкоурология: материалы IV конгресса российского общества онкоурологов. - М., 2009. - С. 128-130.

4. Дурнов, Д. А. Эффективность лучевых методов исследования на догоспитальной диагностике и стадировании рака почки У Д. А. Дурнов // Молодые ученые - здравоохранению: материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, посвященной 65-летию со дня Победы в Великой Отечественной войне. - Саратов, 2010. - С. 227-229.

5. Роль фактора роста эндотелия сосудов в диагностике рецидивов при динамическом наблюдении больных раком почки / П. В. Глыбочко, А. Н. Понукалин, Д.А. Дурнов, Н. Б. Захарова// Онкоурология: материалы V конгресса российского общества онкоурологов-М., 2010.-С. 180-181.

6. Клинико-диагностическое значение показателей ангиогенеза в сыворотке крови при раке почки / П. В. Глыбочко, Д.А. Дурнов, Н. Б. Захарова, Н. К. Шахпазян// Цитокины и воспаление: молекулярно-генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии. -Новосибирск, 2010. - Т. 9.- №3.- С. 65.

7. Значение молекулярных маркеров в диагностике и стадировании рака почки/ П. В. Глыбочко, Н. Б. Захарова, А. Н. Понукалин Д. А. Дурнов// Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - N 9. -С.21.

8. Дурнов Д. А. Значение уровня фактора роста эндотелия сосудов в диагностике опухоли почки / Д. А. Дурнов // Молодые ученые -здравоохранению: материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов, 2011. - С. 465-466.

9. Клинико-диагностическое значение эндотелиального фактора роста в диагностике опухоли почки / П. В. Глыбочко, Н. Б. Захарова, А. Н. Понукалин, Д.А. Дурнов// Онкоурология: материалы VI конгресса российского общества онкоурологов. - М, 2011. - С. 217218.

10. Диагностическое значение метаболического онкомаркера ТиМ2Рк и фактора роста эндотелия сосудов в стадировании опухолевого процесса при раке почки/П. В. Глыбочко, Д. А. Дурнов, А. Н. Понукалин, Н. Б. Захарова// Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - N 2. - С. 234-239.

11. Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки/ П. В. Глыбочко, Н. Б. Захарова, А. Н. Понукалин, Д. А. Дурнов// Онкоурология. - 2011. - N 3. - С. 25-30.

12. Фактор роста эндотелия сосудов как прогностический маркер развития рецидивов в послеоперационном периоде при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря/ Д. А. Дурнов, В. Ю. Михайлов, Н. Б. Захарова, А. Н. Понукалин//Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7,-N3.-0. 711-714.

13. Значение биомаркеров в диагностике рака почек/ П. В. Глыбочко, Н. Б. Захарова, Д. А. Дурнов, А. Н. Понукалин// Клиническая лабораторная диагностика. -2011.-N9.-С. 15.

Список сокращений

АФП — альфа-фетопротеин

AUC - (Area Under Curve) - площадь под ROC - кривой в долях от единицы.

ДУ - дискриминационный уровень

ЕС - евросоюз

ИЛ 8 - интерлейкин 8 (IL-8)

ИЛ12 - интерлейкин 12 (IL-12)

КТ - компьютерная томография

ММРЗ - матриксная металлопротеиназа 3

ММР9 - матриксная металлопротеиназа 9

МРА - муциноподобный раковый антиген

МРТ - магнитнорезонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НПВ - нижняя полая вена

ОМ - опухолевый маркер

ПНС - параяеопластический синдром

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РП - рак почки

РЭА - раковый эмбриональный антиген

СКТ - спиральная компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗКТ - ультразвуковая компьютерная томография

РК - пирувагкиназа

L-PK, R-PK, М1-РК - L, R и Ml изоформы пируваткиназы

TuM2Pk - пируваткиназа опухолевого типа

СА125 - cancer antigen 125

СА 19.9 - cancer antigenl9.9

С А 15-3 - cancer antigen 15-3

СА 50 - cancer antigen 50

СА 72-4 - cancer antigen 72-4

TATI - опухолеассоциированный антиген ингибитор трипсина

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ФРЭС - фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Подписано в печать 16.11.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз.

Заказ № 435.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

Оглавление диссертации Дурнов, Денис Андреевич :: 2011 :: Саратов

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Основы диагностики объёмных образований почек

1.1 Заболеваемость и клиническая особенность течения РП.

1.2 Значение лучевых методов диагностики объёмных образований почек.

1.3 Этиопатогенез и значение молекулярно-генетических методов исследования при раке почки.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Значения исследования онкомаркера ТиМ2Рк в диагностике и стадировании РП.

Глава 4. Диагностические значения исследования ангиогенных цитокинов

ИЛ8, ИЛ 12) и ФНОа в диагностике и стадировании РП.

Глава 5. Диагностические значения исследования матриксных металлопротеиназ (ММРЗ, ММР9) в диагностике и стадировании РП.

Глава 6. Диагностические значения исследования ФРЭС в сыворотке крови в диагностике и стадировании РП.

Глава 7. Диагностическое значение изменения содержания ФРЭС в сыворотке крови у пациентов в послеоперационном периоде.

Введение диссертации по теме "Урология", Дурнов, Денис Андреевич, автореферат

Актуальность исследования

Почечно-клеточный рак представляет собой в настоящее время одну из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости [120, 91, 84].

В России по темпам прироста рак почки (РП) занимает первое место, в общей популяции - 2-е место после рака предстательной железы у мужчин. В 2008 году в нашей стране диагностировано 17653 больных РП, при этом число умерших от этого заболевания достигло 8370 [55, 56, 57]. Уровень поздней диагностики РП в 3 раза выше, чем при других урологических новообразованиях. У многих пациентов РП обнаруживают случайно во время профилактического УЗИ [55, 56, 57, 9, 7].

В последние годы в диагностике РП был рекомендован к использованию целый ряд биомаркеров, таких как БСС, СА 125, СЕА, СА 19-9, СА 15-3 [85, 122, 197, 199].

Одним из принципиально новых типов метаболических опухолевых маркеров стал ТиМ2Рк [33, 42, 197, 199].

Кроме того, установлено, что выделение 4 гистологических вариантов РП соответствует специфическим генетическим изменениям. Так, для наиболее распространенного светлоклеточного РП (75% случаев) характерна инактивация гена УНЬ в результате мутации (34—56 %), делеции или метилирования (5,4—19%). В результате этого развивается аномальная гиперпродукция целого ряда цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ. Наиболее важными из них являются такие цитокины, как ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, факторы роста: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (ФРЭС), фактор роста, исходящий из тромбоцитов (РОвР), трансформирующий фактор роста (ТвР) и матриксные металлопротеиназы ММПЗ,

ММР9. В результате нарушения баланса между ангиогенными и 5 антиангиогенными факторами, прежде всего, гиперпродукции ФРЭС, активируются опухолевый рост и процессы метастазирования. В последние годы начато активное изучение всех вышеперечисленных биомаркеров в качестве показателей активности опухолевого роста и метастазирования при РП. Полученные данные показывают, что каждый из биомаркеров -участников ангиогенеза, может иметь значение в диагностике рака почки. Однако, несмотря на достаточно широкое использование биомаркеров в диагностике рака почки, до сих пор не определены диагностическое и прогностическое значения каждого из них, а так же перспективы их дальнейшего применения в клинической практике.

Цель исследования

Установить диагностическую и прогностическую ценность применения биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в диагностике рака почки.

Задачи исследования:

1. Установить характер изменения содержания в крови биомаркеров: метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы, ангиогенных цитокинов - ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, фактора роста эндотелия сосудов -ФРЭС, матриксных металлопротеиназ - ММР9, ММРЗ у больных с доброкачественными и злокачественными объемными образованиями почек.

2. Выявить особенности изменения содержания в крови биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии РП.

3. Определить диагностическую значимость биомаркеров (Ти М2 пируваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) у пациентов в дифференциальной диагностике между доброкачественными объёмными образованиями почек и РГ1.

4. Изучить диагностическую специфичность и чувствительность биомаркеров (Ти М2 гшруваткиназы, ИЛ8, ИЛ 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в зависимости от стадии заболевания РГ1.

Научная новизна;

1. Обоснованы диагностические и прогностические значения группы биомаркеров (Ти М2 пирувагкиназа, Ил8, Ил 12, ФНОа, ФРЭС, ММР9, ММРЗ) в дифференциальной диагностике объёмных образований почек.

2. Установлено, что наибольшую специфичность и чувствительность в диагностике РП имеют исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови ФРЭС, Ил 12, ММР9.

3. Доказано, что в диагностике стадии РП наибольшую специфичность и чувствительность имеет исследование в плазме крови Ти М2 пируваткиназы, в сыворотке крови - ФРЭС и Ил 12.

4. В диагностике рецидивов РП наибольшее значение имеет исследование в сыворотке крови ФРЭС.

Практическая значимость:

2. Установлены значения уровня ФРЭС у пациентов РП для дифференциальной диагностики объёмных образований почек и выбора тактики и метода лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных раком почек на стадии Т1- ТЗ в крови увеличивается содержание основных показателей ангиогенеза (Ил 12, ФРЭС) и уровня метаболического онкомаркера Ти М2 пируваткиназы.

2. Диагностическая специфичность при определении стадии РП для Ти М2 пируваткиназы (70%), Ил 12(64%), ФРЭС (72,7%). Диагностическая чувствительность: Ти М2 пируваткиназы (75%), Ил 12(75%), ФРЭС (71,4%).

3. Диагностически значимые уровни ФРЭС в сыворотке крови позволяют подтвердить: доброкачественный процесс от 85,3 до 207,5 пг/мл;

РП Т1-2 стадии > 207,5 до 633 пг/мл;

РП Т 3 стадии > 633 пг/мл и более.

4. Снижение содержания ФРЭС в сыворотке крови после оперативного вмешательства у больных РП до 215 пг/мл позволяют прогнозировать длительный безрецидивный период, подъём уровня ФРЭС в сыворотке крови выше 215 пг/мл свидетельствует о возможности развития рецидива в течении 6-12 месяцев после операции.

Внедрение результатов

Разработанные методы диагностики используются в клинике урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ; в урологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница»; урологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №8». В учебном процессе на кафедрах урологии, клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора в результаты исследования

Автор принимал непосредственное участие в лабораторном обследовании всех пациентов. Собран материал для проведения исследования факторов роста и ангиогенеза и онкомаркеров.

Проанализированы клинико-лабораторные обследования пациентов, дополнительные исследования, выполненные с помощью ИФА; выполнена статистическая обработка полученных результатов.

Автор лично принимал участие в организации обследования и лечения больных раком почки на базе клиники урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО СаратовскийГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России; в проведении лабораторных исследований с использованием метода твердофазного иммуноферментного анализа в лаборатории иммунологии ЦНИЛ. Статистическая обработка материала проведена лично автором.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

1. На межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009), по итогам доклада присуждён диплом I степени.

3. На IV конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2009).

4. На V конгрессе Общероссийской общественной организации «Российское общество онкоурологов» (Москва, 2010).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 13 работ; 3 статьи в журнале, рекомендованном ВАК, Минобрнауки РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки"

Выводы

1. У больных РП имеет место значимое увеличение содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - Ил 12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови; уровни биомаркеров Ил8, ФНОа, ММРЗ во взвеси мононуклеаров и сыворотке крови не зависят от характера объемного образования.

2. Диагностическая специфичность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови - 79,4%, Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 79,8%, Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 85%. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови - 93,7%, Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 70, Ил 12 во взвеси мононуклеаров 80%.

3. Нарастание содержания метаболического онкомаркера - Ти М2 пируваткиназы в плазме крови, ангиогенного цитокина - Ил 12 во взвеси мононуклеаров, фактора роста эндотелия сосудов - ФРЭС в сыворотке крови у больных РП коррелирует со стадией опухолевого роста.

4. Диагностическая специфичность при определении стадии заболевания у больных РГ1 для ФРЭС в сыворотке крови - 72,7%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови - 70%; Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 64%. Диагностическая чувствительность при дифференциальной диагностике объемных образований почек для ФРЭС в сыворотке крови -71,4%; Ти М2 пируваткиназы в плазме крови -75%; Ил 12 во взвеси мононуклеаров - 75%.

5. Степень снижения уровня ФРЭС у больных РП в послеоперационном периоде характеризует эффективность проводимого хирургического вмешательства. Результаты исследования уровня ФРЭС в сыворотке крови могут быть использованы для выявления рецидивов заболевания в послеоперационном периоде, а так же оценки эффективности проводимого лечения.

Практические рекомендации:

1. С целью дифференциальной диагностики между доброкачественными объёмными образованиями почек и раком почки можно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил 12 и Ти М2 пируваткиназа. Для доброкачественного процесса характерно значение ФРЭС - до 207,5 пг/мл, для Ил 12 - до 49,3 пг/мл, для ТиМ2Рк - до 23,2 Ед/мл.

2. С целью стадирования РП по ТЫМ целесообразно использовать такие биомаркеры, как ФРЭС, Ил 12 и Ти М2 пируваткиназа. Для РП Т1-2 характерно значение ФРЭС от 207,5 до 633 пг/мл, для Ил 12 от 49,3 до 102,8 пг/мл, для ТиМ2Рк - от 23,Здо 48,5 Ед/мл. Для РП ТЗ характерно значение ФРЭС от 633 пг/мл и выше, для ИЛ 12 - от 102,8 пг/мл и выше, для ТиМ2Рк - от 48,5 Ед/мл и выше.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Дурнов, Денис Андреевич

1. Аксель, Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. / Е. М. Аксель // Онкоурология. 2005. - N 1. - С. 6-9.

2. Алексеев, Б. Я. Новые возможности таргетной терапии метастатического рака почки / Б. Я.Алексеев, А. С. Калпинский // Онкоурология. 2009. - N 3. - С. 8-12.

3. Аль-Агбар, Н. И. Пункционная биопсия опухоли почки под ультразвуковым наведением : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. И. Аль-Агбар. М., 1998. - 22 с.

4. Аляев, Ю. Г. Двухсторонний рак почек. / Ю. Г. Аляев // Материалы Европейской школы по онкологии. М., 2001. - С. 1-18.

5. Аляев, Ю. Г. Диагностика и лечение опухоли почки / Ю. Г. Аляев // Пленум правления Всероссийского общества урологов : тез. докл. Кемерово, 1995. - С. 4-32.

6. Аляев, Ю. Г. Рак почки: диагностика и лечение / Ю. Г. Аляев // Новый мед. журнал. 1997. - N 1. - С. 23-28.

7. Аляев, Ю. Г. Резекция почки при раке / Ю. Г. Аляев, А. А. Крапивин. М. : Медицина, 2001. - 224 с.

8. Андреева, Ю. 10. Морфологические и молекулярно-биоло1ические факторы прогноза рака мочевого пузыря : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю. Ю. Андреева,- М., 2009. 45 с.

9. Ахмедов, Б. П. Метастатические опухоли / Б. П. Ахмедов. М. : Медицина, 1984. - 46 с.

10. Буйлов, В. М. Спиральная компьютерная томография при опухолях почки / В. М. Буйлов, А. В. Борисанов, А. П. Иванов. М. : Практическая медицина, 2009. - 112 с.10а. Власов, В. В. Эффективность диагностических исследований / В.

11. В. Власов. М. : Медицина, 1988. - 246 с.

12. Гринстейн, Б. Наглядная биохимия / Б. Гринстейн, А. Гринстейн. -М. : ГЭОТАР Медицина, 2000. 119 с.

13. Гуторов, С. Л. Прогностическое значение экспрессии тимидинфосфорилазы, Вс1-2 Ь Кл-67 при раке почки Т1-21Ч0М0 / С. Л. Гуторов, Е. В.Степанова, Я. В. Вишневская // Онкоурология. -2007.-N4. -С. 21-25.

14. Давыдов, М. И. Хирургическое лечение местнораспространённого и метастатического рака почки / М. И. Давыдов, В. Б. Матвеев. М. : Вердана, 1999.-С. 64-72.

15. М.Данильченко, Д. И. Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря : автореф. дис. . д-ра мед. наук : Д. И. Данильченко. СПб., 2008. -38 с.

16. Денискова, М. В. Ультразвуковые допплеровские исследования при опухоли почки : дис. . канд. мед. наук / М. В. Денискова. М., 2000,- С. 38-74.

17. Заболеваемость злокачественными новообразованиями почек в России 1990-1999гг. / В. В. Старинский и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Уфа, 2001. - С. 162-163.

18. Злокачественные опухоли паренхимы почки / Н. А. Лопаткин и др. // Кремлевская медицина. 1999. - N 1. - С. 44-46.

19. Исследование серологического опухолевого маркера Ти М2-Рк у больных раком почки / Н. С. Сергеева и др. // Российский онкологический журнал. 2005. - N 3. - С. 30-32.

20. Кадагидзе, 3. Г. Опухолевые маркеры в современной клинической практике / 3. Г. Кадагидзе, В. М. Шелепова // Вестник Московского онкологического общества. 2007. - N 1. - С. 56-59.

21. Капустин, В. В.Количественная оценка васкуляризации различных гистологических типов почечно-клеточного рака при мультиспиральной компьютерной томографии / В. В. Капустин, В. И. Широкорад, М. Б. Анахасян // Онкоурология. 2008. - N 1. - С. 15-18.

22. Карякин, О. Б. Эффективность сунитинибау больных диссеминированным почечно-клеточным раком / О. Б. Карякин, А. М. Попов // Онкоурология. 2008. - N 1. - С. 25-28.

23. Ким, Е. А. Прогностическое значение исследования маркеров ангиогенеза у больных первичным раком молочной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. А. Ким. М., 2009. - 25 с.

24. Клиническая онкоурология / под ред. Б. П. Матвеева. М. : Вердана, 2003 .-717 с.

25. Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей / Е. А. Коган // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, N 4. - С. 45-49.

26. Коган Е. А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте / Е. А. Коган // Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. И. Иванов. М„ 1995.-С. 127-189.

27. Кушлинский Н. Е. Биологические маркеры опухолей в клинике -достижения, проблемы, перспективы / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Молекулярная медицина. 2008. - N 3. - С. 48-55.

28. Кушлинский Н. Е. Биологические маркеры опухолей: методические аспекты и клиническое применение / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн, Н. В. Любимова // Вестник Московского онкологического общества. 2007. - N 1. - С. 5-7.

29. Ленинжер А. Биохимия / А. Ленинжер. М. : Мир, 1976. - 956 с.

30. Лопаткин Н. А. Диагностика злокачественных опухолей почки / Н.

31. A. Лопаткин // Тез. докл II Всесоюзного съезда урологов. Киев, 1978. - С. 259-271.

32. Матвеев, Б. П. Рак почки / Б. П. Матвеев // Руководство по урологии / под ред. Н. А. Лопаткина. М. : Медицина, 1998. - С. 1897

33. Махачев, С. М. Механическое стимулирование ангиогенеза / С. М. Махачев, А. О. Османов, М. Р. Рамазанов. М. : Медицина, 2003. -160 с.

34. Михайленко, Д. С. Молекулярно-генетические маркеры рака почки / Д. С. Михайленко, М. В. Немцова // Российский онкологический журнал. 2007. - N 4. - С. 48-51.

35. Мовсесян, В. В. Диагностическая значимость опухолевого маркера ТиМ2Рк при новообразованиях почки : дис. . канд. мед. наук / В.

36. B. Мовсесян. М., 2006. - 92с.

37. Молекулярно-генетические нарушения в гене УНЬ и метилирование некоторых генов супрессоров в спорадических светлоклеточных карциномах почки / Д. С. Михайленко и др. // Онкоурология. - 2010. - N 2. - С. 32-36.

38. Некоторые вопросы клиники и диагностики ангиомиолипомы почки / Г. А. Кучинский и др. // Урология и нефрология. 1995. -N2.-С.41-45.

39. Носов, А. К. Клинические проявления, диагностика и стадирование рака паренхимы почки / А. К. Носов // Практическая онкология. -2005. Т. 6, N З.-С. 148-155.

40. Опухоль почки / Ю. Г. Аляев и др.. М. : Гэотар-Мед, 2002. - 53 с.

41. Органосохраняющие операции при опухоли почки / Ю. Г. Аляев и др.. М. : Геотар-Медиа, 2009. - 272 с.

42. Пасечкин, Д. Г. Прогностические факторы при раке почки / Д. Г. Пасечкин // Материалы школы по онкологии. М., 2001. - С. 17-36.

43. Переверзев, А. С. Хирургия почки и верхних мочевых путей / А. С. Переверзев. Харьков, 1997. - 392 с.

44. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новобразованиях почки и мочевого пузыря / Л. В. Спирина и др. // Сибирский онкологический журнал. 2008. - N 4. - С. 65-70.

45. Родина, И. А. Исследования значимости опухолеассоциированных ИБС ТиМ2Рк и ТрБ в онкоурологии : дис. . канд. мед. наук / И. А. Родина. М., 2006. - 126 с.

46. Роль бевацизумаба в лечении метастатического почечно-клеточного рака / Б. Я. Алексеев и др. // Онкоурология. 2009. - N 4.-С. 68-73.

47. Роль диспансерного ультразвукового исследования в выявлении и дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей почки

48. H. A. Лопаткин и др. // Урология и нефрология. 1989. - N 5. - С. 3-6.

49. Сай, Е. В. Результыты лечения местных рецидивов почечно-клеточного рака / Е. В. Сай, В. Б. Матвеев, М. И. Волкова // Онкоурология. -2008. -N 1. С. 9-15.

50. Серегин, А. В. Органосохраняющие операции при раке почки : дис. . д-ра мед. наук / А. В. Серегин. М., 2002. - 185 с.

51. Степанова, Е. В. Оценка ангиогенеза опухолей человека / Е. В.Степанова, А. Ю. Барышников, М. Р. Личиницер // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120 (6). - С. 599-604.

52. Трапезников, H. Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. / H. Н. Трапезников, Е. М. Аксель. М., 1997. - с. 64

53. Трапезникова, М. Ф. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке / М. Ф. Трапезникова, П. А. Глыбин, А. П. Морозов // Онкоурология. 2008. - N 5. - С. 82-87.

54. Трапезникова, М. Ф. Опухоли почек / М. Ф. Трапезникова. М. : Медицина, 1978. - 183 с.

55. Трапезникова М. Ф. Опухоли почек: клиника, диагностика, лечение / М. Ф. Трапезникова. М. : Медицина, 1972. - 218 с.

56. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа в сыворотке крови, опухоли и паренхиме почки больных почечно-клеточным раком / М. Ф. Трапезникова и др. // Урология. — 2010.— N4.-С. 3-7.

57. Факторы апоптоза и пролиферации при раке почки / О. Б. Лоран и др. // Онкоурология. 2008. - N 2. - С. 16-21.

58. Фильченков А. А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза / А. А. Фильченков // Онкология. 2007. - N 9. - С. 321328.

59. Чиссов, В. И. Основные показатели состояния онкологической помощи населению Российской Федерации в 1994 г. / В. И. Чисов, В. В. Старинский, J1. В. Ременник. М. : Медицина, 1995. - 163 с.

60. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. М. : Медицина, 2008. - 184 с.

61. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. М. : Медицина, 2010. - 244 с.

62. Abnormalities in pericytes on blood vessels and endothelial sprouts in tumors / S. Morikawa et al. // Am J Pathol . 2002. - Vol. 160. - P. 985-1000.

63. Angiogenesis and other markers for prediction of survival in metastatic renal cell carcinoma / F. I. Alamdari et al. // Scand J Urol Nephrol. -2007.-Vol.41 (1).-P. 5-9.

64. Angiogenesis in cancer / O. Sezer et al. // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19.-P. 3299-3301.

65. Angiogenesis in cancer: molecular mechanism, clinical impact / M. E. Einchorn et al. // Langenbecks Arch. Surg. 2007. - Vol. 392, N 2. - P. 371-379.

66. Angiogenesis in renal cell carcinoma: Evaluation of microvessel density, vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases / X. Zhang et al. // Int J Urol. 2002. - Vol. 9 (Issue 9). - P. 509-514.

67. Azuma H. Molecular targeting therapy for bladder cancer / H. Azuma, Y. Katsuoka // Hinyokika Kiyo. 2008. - Vol. 54, N 1. - P. 67-75.

68. Basic and applied aspects of metabolic diversity: the phosphoenopyruvate node / F. Valle et al. // Journal of Industrial Microbiology. 1996. -Vol. 17.-P. 458-462.

69. Benjamin L. E. A plasticity window for blood vessel remodeling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF / L. E. Benjamin, I. Hemo, E. Keshet // Development. 1998.-Vol. 125.-P. 1591-1598.

70. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis / J. Bischoff // J Clin Invest. 1995. - Vol. 99 (3). - P. 373-376.

71. Black W. C. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy / W. C. Black, H. G. Welch // N Engl J Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1237-1243.

72. Calpains mediate a von Hippel-Lindau protein-independent destruction of hypoxia-inducible factor-la / J. Zhou et al. // Mol. Biol. Cell. 2006. -Vol. 17.-P. 1549-1558.

73. Cao Y. Tumor angiogenesis and therapy / Y. Cao // Biomed. Pharmacother. 2005. - Vol. 59. - P. 340-343.

74. Carmeliet P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R. K. Jain // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 249-257.

75. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine / P. Carmeliet // Nature. 2005. -Vol. 438. - P. 932-936.

76. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis / P. Carmeliet /7 Nature medicine. 2000. - Vol. 6. - P. 389-395.

77. CDC-42 regulates E-cadherin ubiquitination and degradation through EGF receptor to Srcmediated pathway / Y. Shen et al. // J. Biol. Chem. -2008.-Vol. 283.-P. 5127-5137.

78. Charleswirth P. J. S. Mechanism of disease: angiogenesis in urologic malignancies / P. J. S. Charleswirth, A. L. Harris //Nature Clin. Pract. -2006,-Vol. 3.- P. 157-169.

79. Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: modulation of VEGF and VEGF-related proteins / S. E. Deprimo et al. // J Transl Med. 2007. -Vol. 5.-P. 32.

80. Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clearcell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy / T. K. Choueiri et al. // Cancer. 2007. - Vol. 110. - P. 543-550.

81. Cohen H. T. Renal-cell carcinoma / H. T. Cohen, F. J. McGovern // N Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - P. 2477-2490.

82. Comparison of CTand angiography in the evaluation of renal cell carcinoma / P. J. Weyman et al. // Radiology. 1980. - Vol. 137. - P. 417-424.

83. Comparison of the Tumors markers Tu M2-PK, CEA, CYFRA 21-1, NSE and SCC in the diagnosis of Lung Cancer/ J. Schneider, H. Vercovsky, H. Morr et al. // Anticancer Research. 2000. - Vol. 20. -P. 5053-5058.

84. Concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the serum of patients with malignant bone tumors / G. Holzer et al. // Med Pediatr Oncol. 2001. - Vol. 36. - P. 601 -604.

85. Costa J. L. Renal cell carcinima: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies / J. L. Costa, H. A. Drabkin // The oncologist. 2007. - Vol. 12.-P. 1404-1415.

86. Courley M. Angiogenesis: new targets for the development of anticancer chemotherapies / M. Courley, J. S. Williamson // Curr. Pharm. Des. 2000. - Vol. 6, N 4. - P. 417-439.

87. Delta-like 4 Notch ligand regulates tumor angiogenesis, improves vascular function, and promotes tumor growth in vivo / J.Li et al. // Cancer Res. 2007. - Vol. 67, N 23. - P. 1 1244-11253.

88. Dhanabal M. Endogenous angiogenesis inhibitors as therapeutic agents: historical perspectives and future direction / M. Dhanabal, N. Sethuraman // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2006. - Vol. 1, N 2. - P. 223-236.

89. Diagnosis and management of renal cell carcinoma / D. G. Skinner et al. //Cancer. 1971.-Vol. 28.-P. 165-177.

90. Different isoform patterns for vascular endothelial growth factor between clear cell and papillary renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // Br. J. Urol. Int. 2006. - Vol. 97 (5). - P. 1102-1108.

91. Dor Y. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis /Y. Dor, R. Porat, E. Keshet // Am J Physiol Cell Physiol.-2001.-Vol. 280 (6).-P. 1367-1374.

92. Dvorak H. F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing / H. F. Dvorak // N Engl J Med. 1986,-Vol. 315.-P. 1650-1659.

93. Dvorak H. F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy / H. F. Dvorak // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -P. 4368-4380.

94. Evaluation of hypoxia-inducible factor 1 alpha overexpression as a predictor of tumor recurrence and progression in superficial urothelial bladder cancer / V. E. Theodoropoulos et al. // BJU. Int. 2005. - Vol. 95.-P. 425-431.

95. Expression of cyclooxogenase -2 in renal cell carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, expression of matrix metalloproteinase-2, and survival / Y. Miyta et al. // Clin. Cancer Res. -2003,- Vol. 9.-P. 1741-1749.

96. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas / V. Paradis et al. // Virchows Arch. 2000. - Vol. 436 (4).-P. 351356.

97. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // BJU Int. 2004. - Vol. 93. - P. 297-302.

98. Expression pattern Tof D114 during chick embryogenesis / N. Suresh et al. // Histochem. Cell Biol. 2007. - Vol. 128. - P. 147-152.

99. Feldman A. L. Progress in antiangiogenic gene therapy of cancer / A. L. Feldman, S. K. Libutti // Cancer. 2000. - Vol. 89. - P. 1181-1194.

100. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis / N. Ferrara // Am. J. Phesiol. Cell Physiol. -2001.-Vol. 280.-P. 1358-1366.

101. Ferrara N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 4-25.

102. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. 2003. - Vol. 9. - P. 669-676.

103. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis / N. Ferrara // Breast Cancer Res Treat. 1995. - Vol. 36 (2).- P. 127-137.

104. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications / N. Ferrara, B. Keyt // EXS. 1997. - Vol. 79. - P. 209-232.

105. Figg W. D. Angiogenesis: An Integrative Approach From Science To Medicine / W. D. Figg, J. E. Folxman. Edited by New York : «Random House», 2008.-P. 601.

106. Folberg R. Vasculogenic mimicry / R. Folberg, A. J. Maniotis // APMIS. 2004. - Vol. 112. - P. 508-525.

107. Folkman J. A new link in ovarian cancer angiogenesis: lysophosphatidic acid and vascular endothelial growth factor expression / J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2001Vol. 93 (10).-P. 734-735.

108. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease/J. Folkman//Nat Med. 1995,-Vol. 1 (1). - P. 27-31.

109. Folkman J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsburn // Science. -1987,-Vol. 235.-P. 442-447.

110. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors /J. Folkman Ann. Surg. 1972. - Vol. 175 (3). - P. 409-416.

111. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis / J. Folkman // New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333 (26). -P. 1757-1763.

112. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis / J. Folkman // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29. - P. 15-18.

113. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman //N. Engl. J. Med. 1971.-Vol. 285.-P. 1182-1186.

114. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? / J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 1990. - Vol. 82 (1). - P. 4-7.

115. Fujii Y., Oruno T., Masuda M. // Hyniokika Kiyo. 1992. Vol.38. - P. 55-59

116. Furcht L. T. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors / L. T. Furcht // Lab Invest. 1986. - Vol. 55 (5).- P. 505-509.

117. Global cancer statistics, 2002 / D. M. Parkin (et al.J // CA Cancer J Clin.-2005.-Vol. 55.-P. 74-108.

118. Gohji K. Serum basic fetoprotein in patients with renal cell carcinoma / K. Gohji, M. Ishii, H. Nagata//Cancer. 1990.-Vol. 65 (6). - P. 14051411.

119. Grankvist K. Evaluation of five glycoprotein tumor markers (CEA,CA-50,CA 19-9, Ca-125, CA-15-3) for the prognosis of renal cell carcinoma / K. Grankvist, B. Ljunberg, T. Rasmuson // Int J Cancer. 1997. - Vol. 74 (2).-P. 233-236.

120. Gupta M. K. Mechanism and its regulation of tumorinduced angiogenesis / M. K. Gupta, R. Y. Qin // World J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 9, N 3.-P. 1144-1155.

121. Haltky L. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn't tell us / L. Haltky, P. Hahnfeldt, J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2002. - Vol. 94 (12). - P. 883-893.

122. Hanna S.C. mTOR pathway in renal cell carcinoma / S. C. Hanna, S. A. Heathcote, W. Y. Kim // Expert Rev Anticancer Ther. 2008. - Vol. 8. -P. 283-292.

123. Harper J. Molecular regulation of tumor angiogenesis: mechanism and therapeutic implication / J. Harper, M. A. Moses // EXS. 2006. - Vol. 96.-P. 223-268.

124. Heterogeneity of the angiogenic response induced in different normal adult tissues by vascular permeability factor vascular endothelial growth factor / A. Pettersson et al. // Lab Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 99-115.

125. Hirschi K. K. Pericytes in the microvasculature / K. K. Hirschi, P. A. D'Amore // Cardiovasc Res. 1996. - Vol. 32. - P. 687-698

126. Histopathological nalysis of angiogenic factors in renal cell carcinoma / H. Yagasaki et al. // Int. J. Urol. 2003. - Vol. 10. - P. 220-227.

127. Hoffman J. Intraoperative and postoperative kinetics of serum tumor markers in patients with oral carcinoma / J. Hoffman, A. Munz, M. Krimmel // J

128. Oral-Maxillofac-Surg. 1998. - Vol. 56, N 12. - P. 3.

129. Hugo F. Quantitative Detection of tumor M2-PK in serum and plasma / F. Hugo, G. Fischer, E. Eigenbrodt // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. -P. 2753-2602.

130. Identification of the genes for kidney: opportunity for disease-specific targeted therapeutics / W. M. Lineban et al. // Clin. Cancer Res. 2007. -Vol. 15.-P. 671-679.

131. Impact of serum basic fibroblast growth factor on prognosis in human renal cell carcinoma / T. Rasmuson et al. // Eur. J. Cancer. 2001. -Vol. 37. - P. 2199-2203.

132. Kaelin W. G. Jr. The von Hippel-Lindau tummor supressor gene and kidney cancer / W. G. Jr. Kaelin // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10, N 18 (Pt. 2).-P. 6290-6295.

133. Kazama T. Serum and urinary tissue polipeptide antigen (TPA) in patients with urological cancer / T. Kazama, T. Katayama, N.Yamazaki // Hinyokika Kiyo. 1985,- Vol. 31 (12). - P. 2113-2119.

134. Kerbel R. Clinical translation of angiogenesis inhibitors / R. Kerbel, J. Folkman // Nat Rev Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 727-739.

135. Kim H.L., Seligson D., Liu X. et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H. L. Kim et al.//J. Urol.-2005.-Vol. 173.-P. 1496-1501.

136. Kim W. Y. Role of VHL gene mutation in human cancer / W. Y. Kim, W. G. Kaelin // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 4991-5004.

137. Kirstein M. N. Review of selected patients for cancer therapy targerting tumor angiogenesis / M. N. Kirstein, M. M. Moore, A. Z. Dudek // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2006. - Vol. 1, N 2. - P. 153161.

138. Large-scale evaluation of candidate genes identifies association between VEGF polymorphism and bladder cancer risk / M. Garcia-Closas et al. // Plos. Genet. 2007. - Vol. 3. - P. 287-293.

139. Lineban W. M. Focus on kidney cancer / W. M. Lineban, B. Zbar // Cancer Cell. 2004. - Vol. 6. - P. 223-228.

140. Ljungberg B. Tumor vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma / B. Ljungberg, J. Jacobsen // Urol Res. -2003. Vol. 31 (5). - P. 335-340.

141. Luffiier D. Tumor type M2 Piruvate kinase expression in advanced Breast Cancer / D. Luffher, J. Mesterharm, C. Akrivakis // Anticancer Research. 2000. - Vol. 20. - P. 5077-5082.

142. Marker for renal cell carcinoma (RCC): the dimeric form of pyruvate kinase type M2 (Tu M2-PK) / H. Wechsel et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 2583-2590.

143. Marine D. Tumor angiogenesis: new appoches to cancer therapy / D. Marine// Onkologie.- 2001.- Vol. 24. P. 1-5.

144. Maxwell P. H. Activation of the HIF pathway in cancer / P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe // Curr Opin Genet Dev. 2001. -Vol. 11.- P. 293-299.

145. McCleannan B. L. The imaging evalution of renal cell carcinoma, diagnosis and staging / B. L. McCleannan, L. A. Deyoe // Radiol.Clin.North.Am. 1994. - Vol. 32. - P. 55-69.

146. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis / G. McMahon // The Oncologist. 2000. - Vol. 5 (suppl 11). - P. 3-10.

147. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer / J. C. Goddard et al. // Clin. Cancer Res. -2003.-Vol. 9.-P. 2583-2586.

148. Molecular mechanism of tumor vascularization / P. Auguste et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2005. - Vol. 54, N 1. - P. 53-61.

149. Molecular pathogenetics of renal cancer / A. A. Skolarikos et al. // Am J Nephrol. 2006. - Vol. 26. - P. 218-231.

150. Nakamura T. Expression of CA 15-3 in renal cell carcinoma / T. Nakamura, M. Playama, M. Shimada // Pathol. Int. 1995. - Vol. 45 (10).-P.787-789.

151. Noden D. M. Embryonic origins and assembly of blood vessels / D. M. Noden //Am Rev Respir Dis. 1989.-Vol. 140 (4). - P. 1097-1103.

152. Oremek, G.M., Bickeboeller, R., SeifTert, U.B., Jonas, D. (1995) Aussagekraft des neuen Tumormarkers Tumor M2-PK bei Patienten mit Hodentumor 12. Symposium fur Experimentelle Urologie, Berlin, 16. v 18. Marz 1995.

153. Overexpression of fructose 2,6-bisphosphatase decreases glycolysis and delays cell cycle progression / J. Perez et al. // American Journal of Physiological Cell Physiology. 2000. - Vol. 279.-P. 1359-1365.

154. Pang R. W. Clinical implication of angiogenesis in cancers / R. W. Pang, R. T. Poon // Vase. Health Risk Manag. 2006. - Vol. 2, N 2. - P. 97-108.

155. Papetti M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis / M. Papetti, I. M. Herman // Am J Physiol Cell Physiol. 2002. - Vol. 282 (5).-P. 947-970.

156. Parton M. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer / M. Parton, M. Gore, T. Eisen // J Clin Oncol. 2006. -Vol. 24.-P. 5584-5592.

157. Phase II trial of antiepifermal growth factor receptor antibody C225 in patients with advanced renal cell carcinoma / R. J. Motzer et al. // Invest. New Drugs.-2003.-Vol. 21. P. 99-101.

158. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival / B. Escudier et al. // J Clin Oncol. 2010. - Vol. 28. - P. 2144-2150.

159. PLA полиморфизм гена GP3A новый прогностический фактор рака почки / О. Б. Лоран и др. // Онкоурология. - 2007. - N 3. - С. 27-31.

160. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment / K. Hattori et al. //Nat Med.-2002,-Vol. 8. P. 841-849.

161. Predicting Recurrence and Progression of Noninvasive Papillary Bladder Cancer at Initial Presentation Based on Quantitative Gene Expression Profiles / M. Birkhahn et al. // Eur Urol. 2010. - Vol. 57. -P. 12-20.

162. Presence of active gelatinases in endometrial carcinoma and matrix metalloproteinase expression with increasing tumor grade and invasion / L. A. Di Nezza et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 1466-1475.

163. Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents / J. Bellmunt et al. // BJU Int.- 2007. Vol. 99. - P. 274-280.

164. Prognostic role of Fuhrman grade and vascular endothelial growth factor in pTla clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens / D. Minardi et al.//J Urology. 2005. - Vol. 174 (Issue 4). - P. 12081212.

165. Prognostic significance of plasma placental growth factor levels in renal cell cancer: an association with clinical characteristics and vascular endothelial growth factor levels / K. Matsumoto et al. // Anticancer Res.- 2003. Vol. 23. - P. 4953-4958.

166. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor expression in clear cell renal cell carcinoma / G. Djordjevic et al. // Pathol Res Pract. 2007. - Vol. 203 (2). - P. 99-106.

167. Rafii S. Efficient mobilization and recruitment of marrowderivedendothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors136expressing angiogenic factors / S. Rafii, B. Heissig, K. Hattori // Gene Ther.-2002.-Vol. 9.-P. 631-641.

168. Raica M. Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) does not correlate with microvessel density in renal cell carcinoma / M. Raica, A. M. Cimpean, A. Anghel // Neoplasma. 2007. - Vol. 54 (4). - P. 278-284.

169. Rapamycin inhibits in vitro growth and release of angiogenetic factors in human bladder cancer / G. Fechner et al. // Urology. 2009. - Vol. 73 (3).-P. 665-668.

170. Regulation of Notch 1 and D114 by vascular endothelial groath factor ii arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis / Z. L. Liu et al. // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23. - P 14-25.

171. Renal cell carcinoma: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy / J. S. Lam et al. // J. Urol. 2005. - Vol. 173.-P. 1853-1862.

172. Rini B. I. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma / B. I. Rini, E. J. Small //J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 1028-1043.

173. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis / J. E. Rundhaug // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol. 9. - P. 267-285.

174. Schneider J., Schulze G.// Anticancer Research. 2003. - Vol. 23. - P 5089-5094.

175. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal / L. E. Benjamin et al. //J Clin Invest. 1999.-Vol. 103.-P. 159-165.137

176. Semenza G. L. H1F-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G. L. Semenza // Trends Mol Med. 2002. - Vol. 8. - P. S62-S67.

177. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group / L. Schips et al. // Eur. Urol. 2007. - Vol. 51 (1).-P. 168-173.

178. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer / S. Bernardini et al. // J. Urol. 2001. - Vol. 166.-P. 1275-1279.

179. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma / R. J. Motzer et al. // N Engl J Med. 2007. - Vol. 356. - P. 115-124.

180. Synergistic effect of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in murine hepatocellular carcinoma / H. Yoshiji et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 834-842.

181. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma / P. H. Patel et al. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, N 24. - P. 7215-7220.

182. The expression of hypoxia-inducible factor 1 alpha is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma / A. Lidgren et al. /Clin. Cancer Res.-2005,-Vol. 11.-P. 1 129-1 135.

183. The prognostic value of angiogenesis and metastasis-related genes for progression of transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter / K. Inoue et al. // Clin. Cancer. Res. 2002. - Vol. 8. - P. 1863-1870.

184. The prognostic value of angiogenesis factor expression for predicting recurrence and metastasis of bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy / K. Inoue et al. // Clin. Cancer. Res. 2000. - Vol. 6. - P. 4866-4873.138

185. The proteasome inhibitor bortezomib synergizes with gemtacitabine to block the growth of human 253JB-V bladder tumors in vivo / A. M. Kamat et al.J // Mol. Cancer. Ther. 2004. - Vol. 3, N 3. - P. 279-290.

186. The Pyruvate Kinase Isoenzyme Tumor M2(Tu M2-PK) as a tumor marker for renal carcinoma / G. Oremek, S. Teigelkamp, W. Kramer et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 2599-2602.

187. The role of the vasular endothelial growth factor-Delta-like 4 Ligand/Notch4-Ephrin B2 cascade in tumor vessel remodeling and endothalial cell functions / P. Hainaud et al. // Cancer Res. 2006. -Vol. 66, N 17.-P. 8501-8510.

188. Tissue polypeptide antigen and carcinoembrionic antigen lack diagnostic accuracy in urothelial carcinoma / V. Stefanovic, M. Mitic-Zlatkovic, I. Ignjatovic et al. // Int J Urology and Nefrology. 1999. -Vol.31 (4).-P. 443-449.

189. Transforming growth factor (3 1 inhibits generation of angiostatin by human pancreatic cancer cells / C. A. Mahony et al. // Surgery. 1998. -Vol. 124.-P. 388-393.

190. Tu M2-PK( Pyruvate Kinase Type Tumor M2), Ca 19-9 and CEA in patients with benign, malignant and metastasizing Pancreatic lesions / H. Gerwenka et al. // Anticancer Research. 1999. - Vol. 19. - P. 849852.

191. Tumor M2-PK as a Marker for the Diagnosis of Malignant Tumors of the Kidney/G. M. Oremek et a!. //Tumor Biol. 1998.-Vol. 19 (suppl 2). - P. 42.

192. Tumor-associated trypsin inhibitor and renall cell carcinoma / P. Meria,

193. M. Toubert, O. Cussenot et al. // J European Urology. 1995. - Vol. 273..-P. 223-226.

194. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species / R. Roy et al. // Clinical Cancer Research. 2008. - Vol. 14 (20).-P. 6610-6617.

195. Tumour vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma / B. Ljungberg et al. // Urol Res. 2003. - Vol. 31 (5). -P. 335-340.

196. Tung-Ping Poon R. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients / R. Tung-Ping Poon, F. Sheung-Tat, J. Wong // J Clin One.-2001,-Vol. 4.-P. 1207-1225.

197. Understanding familial and non-familial renal cell cancer / D. Bodmer et al. // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 1 1. - P. 2489-2498.

198. Up-regulation of endothelial delta-like 4 expression correlates with vessel maturation in bladder cancer / N. S. Patel et al. // Clin. Cancer. Res. 2006. - Vol. 15. - P. 4836-4843.

199. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H. L. Kim et al. // J. Urol. 2005. - Vol. 173. -P. 1496-1501.

200. Value of Tumor M2(Tu M2-PK) in patients with renal carcinoma / G. Oremek, N. Sapoutzis, W. Kramer et al. // Anticancer Research. 2000. -Vol. 20.-P. 5095-5098.

201. Value of tumor M2-PK in patients with renal carcinoma / G. M. Oremek, N. Sapoutzis, R. Bickeboeller et al. // Tumor Biology. 2000. -V. 21, S l.-P. 116.

202. Vascular endothelial growth factor and angiogenin in the serum of patients with osteosarcoma and Ewing's tumor / N. Kushlinskii et al. // Bull Exp Biol Med.-2000.-Vol. 30.-P. 691-693.

203. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells / K. Hattori et al. // J Exp Med. 2001. - Vol. 193.-P. 1005-1014.

204. Vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor as anti- angiogenic agents in cancer therapy / A. Veeravagu et al. // Recent Patients Anticancer Drug Discov. 2007. -Vol. 2, N l.-P. 59-61.

205. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma / J. Jacobsen et al. // Urol (Baltimore). 2000. - Vol. 163 (1).-P. 343-347.

206. Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis / M. Kaya et al. // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 572-577.

207. Vascular endothelial growth factor inhibits programmed cell death of endothelial cells induced by clinorotation / M. Infanger et al. // J Gravit Physiol. 2004. - Vol. 11. - P. 199-200.

208. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell carcinoma / H. Igarashi et al. // Cancer. 2002. -Vol. 95 (1).-P. 47-53.

209. Vascular endothelial growth factor signalling in endothelial cell survival: a role for NFkappaB / J. Grosjean et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2006. - Vol. 340. - P. 984-994.

210. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma / J. Rivet et al. // Cancer. 2008. - Vol. 112 (2). -P. 433-442.

211. VEGF-induced paracellular permeability in cultured endothelial cells involves urokinase and its receptor / M. A. Behzadian et al. // FASEB J. -2003,-Vol. 17.-P. 752-754.

212. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF / J. Holash et al. // Science. 1999. - Vol. 284. - P. 1994-1998.

213. Voorhees P. M. The proteasome as target for cancer therapy / P. M. Voorhees, E. C. Dees, B. O'Neil // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. -P. 6316-6325.

214. Wang H. Acute glucose intolerance in insulinoma cells with unbalanced overexpression of gluco kinase / H. Wang, P. B. Iynedjian // The Journal of Biological Chemistry. 1997.-Vol. 272.-P. 25731-25736.

215. Yan M. Delta-like 4/Notch signalling and its therapeutic implication / M. Yan, G. D. Plowman // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13, N 24. -P. 7243-7246.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки

Оглавление диссертации Дурнов, Денис Андреевич :: 2011 :: Саратов

Введение диссертации по теме "Урология", Дурнов, Денис Андреевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение биомаркеров в диагностике и стадировании рака почки"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Дурнов, Денис Андреевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций