Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Злокачественные опухоли верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (генетико-эпидемиологическое исследование)

Т05.ЯШ НАУЧНЫЯ ЦЕНТР

Е'1УЧН0- 1'ССЛЗДОВАТЕЛЬСКИ! ШЙТИТИ ОШГОЛОГШ .

УДК 016. 2+ 616.3]- 0С5.6- 036. 2:-570.101 .

ТЕРЕЩЕНКО Ирида Вчадагирсша

3ЛОКАЧЕСТ ВЕЩИЕ ОПУХОЛИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ДЫШЕЛЫЮГО И ПШШЕВШ'ГГЗЛЫЮГО ТРАКТА (ГЕШИК0-ЭПИЛЕЩ0Л0ГКЧЕС1ЮБ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

И'Д правах рукопкеп

То>.:ок-1993

Работа выполнена б научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра РАИН.

Еаувшз руководители:

доктор кзднцкьсж жук, профессор 8. Д. Кицканик; кандидаг ¿эдадшс^к наук Е. л. ЧУЛниоиов.

С.£;;ц;1а.г:1)Низ оппоненты:

доктор ьздэдшских наук А. Т. Адаши; кандидат медцщшокик паут. С. И. Карась,

Вгдуцо-е • учреждение: ОнкодошчеаиШ научный центр РАШ1

5ш31га состоите:: 1993 года в _ часов на

вьседашга специализированного совета (К.001.34.01) по задгсе глэдидетских диссертаций и научно-исследовательском институте ошсодогш! ТНЦ РАШ (634001, г.Томск, пер. Кооперативный, б).

с диссертацией мо;аю ознакомиться в библиотеке ШМ онко-логш Т1Щ РАШ (пер. Кооперативный, 5).

Автореферат разослан " " 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат иэдшцшскшс наук:

!1 Д. Киселева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ Актуальность проблемы.

Проблема этиологии и патогенеза злокачественных опухолей остается центральной для онкологи;;. Опухолевый рост' рассматривается сегодня как результат взаимодействия двух компопептов: эндогенных факторов, детерминированных генетически, и экзогенных факторов -широкого спектра влияний внешней средн. Возросший интерес к проблеме существования наследственной предрасположенности к реку обусловлен значительными достиганияки в области фупда.'йнтальньк ■ исследований генетических механизмов ганцерогенееа.

В последние годы наметились отчетливые тенденши развития генетического анализа на основе широких эпидемиологических исследований - генетической эпидемиологии мульгифакторкалъпш: за- ' болеваний (Гиндилис KM, 1S79; Гиотер E.IÍ., 1S82). •

Для злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта остаются нерешенными проблемы трех основных разделов генетико-эпидемиологического анализа- изучение распространенности данных заболеваний в популчции и я сетях, геке-тико-матештическое моделирование факторов распространенности и прогнозирование заболевания.

Опухоли области головы и шеи, . к которым принадлежат изучаемые нами злокачественные новобразочания верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (рак полости рга, глотки, полости носа и околоносовых пазух, гортани), сравнительно недавно выделились в самостоятельное направление клинической онкологии, в кото^ ром до сих пор существует цельй ряд проблем, и в том число- проблемы эпидемиологии (Начес КМ, 1983; 1S89). Поэтому вагглм этапом исследования должно явиться изучение зпидемиологнчесшж 'показателей данных злокачественных новообразований на территории Томской области.

В последнее десятилетие в литературе все'чаще встречаются описания случаев семейной агрегация рака гортани, . интерпретация которых затруднена в связи с малочисленностью наблюдений (Смердов Г. í.í, 1976; SenerS.F. , 1985; Gens i k A. S, 1983; Lynch Н. Т., 1988).

Частое сочетание опухолей полости рта, глотки, гортни, а также рака пищевода с некоторыми шногенно наследуемыми сютдрома-

ми, такими как синдром Блума, семейным множественным эндокринным аденоматозом, семейным раковым синдромом Li -Fraumeni, синдромом Lynch И типа, является достаточно установленным, хотя и малопонятным фактом (Шише. Р. Н., 1979; Погосянц Е. Е., 1989; Lynch Н. Т. &, 1988; 1989). -

Развитие рака верхних отделов дыхательного и пищеварительно го тракта принято связывать с действием экзогенных факторов. Отрицание роли наследственных факторов в этиологии злокачественных новообразований органов головы и шеи в ранних семейных исследованиях объясняется, отчасти, "органным подходом" оценки предраспо-лоиености к раку (WooIf С.М. , 1961; Strong L.C., 1977; tvtohr U. &, 1989). .' .

Постоянным итогом семейно-популяционных исследований широко распространенных форм рака является обнаружение труднообъяснимой агрегации среди родственников не только исследуемых злокачественных новообразований, но и некоторых других локализаций рака (Чу-'дина А. П., Акуленко Д В., 1984; Белев Е Ф., 1985; Казубская Т. Е , 1986; Нефедов И.Д., 1987а.

Заслуживают внимания гипотезы существования "системного" предрасположения к раку, "единого поля канцерогенеза" (Berg J.W. ft, 1970; Vays J. J., Desai P. B., 1981). Такая постановка вопроса актуальна для опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, учитывая онтофилогенетическую общностью зпители-ев этой группы органов, морфо-функциональное сходство (Кнорре А. Г., 1971; Токин Б. Н., 1987), а также данные о зависимости экспрессии онкогенов от гистогенеза опухоли (Мазуренко H.a. 1991).

Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о значительной межиндивидуальной вариации метаболизма и фарма.-кокинетики канцерогенов, детерминированной генетически (Лильин Е. Г. и соавт., 1984; Фогель Ф.-, Мэтульски А., 1990). С индивидуальными особенностями метаболизма и пролиферативной активности клеток в пределах конкретного органа связан органотропизм канцерогенов, которые, вероятно, определяют лишь "выбор локализации рака" (Дильман В.Ы. , 1987; 1989).

Для решения вопроса о существовании наследственной предрасположенности к раку органов области головы и шеи необходимо выполнение генегико-эшдешологическях исследований, которые до

- 5 -

настоящего времзнн не проводник-!..

Цель и зэдэтн исследования:

Цзлью настоящего исследования является изучение фзоторэв распространенности рака верхних отделов дькательнсго и пищеварительного тракта з популяции и семьях.

В задачи данного исследования входило:

Í. Создание регистра з ¿окачестгеишЬ; оптходеК облгетк ?олош и таи для территории Томской области, тучею» ваболзвасмасти ñ распространенности злокачественна" новообразований гортани, полости рта, глотга, полости коса и околоносовьк пазух.

2. Получение корректных оценок популяцкэпны.: частот злокачественных новообразований верхних отделов дькателыюго и пищеварительного тракта. _ ..

3. Изучение распространенности олзкачестпгнных опухолей области голов» и ггеи, а токае других локализаций рака ередк родственников болыш.

4. Оценка соотносительного вкгада генетических и средсвыя {акторов з подверкелность к раку верхних отделов пкг.зварптельногс тракта.

5. Определение генетических взаимосвязей мэхну раком верзотш: отделов дыхательного и пищеварительного тракта.

5. Разработка таблиц для определения вероятности возникновения рака верхних отделов дихатсльного и пищеварительного,-тракта в семьях больных.

Научная новизна работы:

В результате исследования получены новые сведения о заболеваемости и распространенности рака полости рта, глотки, полости носа, гортани на территории Томской области. Установлены оценки риска возникновения злокачественных опухолей области голова п шеи в зависимости от пола и возраста. Впервые получены оценки популя-ционных частот рака рассматриваемых локализаций.

В сетях репрезентативной выборки пробандов определены пока-

затели распространенности злокачественных опухолей среди родствен пиков. Епервые показана агрегация в семьях больных с раком полости рта и глотки, злокачественных опухолей верхних отделов пищеварительного тракта (включая рак пищевода).

В раусах генетико-эпидемиологического исследования использован новый подход к оценке подверженности к раку на основании концепции существований "единого поля канцерогенева". Схожсть половозрастных особенностей распределений в популяции, морфо-функциональная близость, данные изучения эмбрионального гистогенеза эпи-телизв-данной группы органов позволили рассматривать рак полости рта, рото- и гортааоглотки, а также рак пищевода как единый фено-тшшческий признак - рак верхних отделов пищеварительного тракта. Впервые была показана значимость наследственных Факторов в детерминации данного фенотшического признака: получена количественная оцелка вклада аутосонных генетических и случайных средовых факторов в 1 подвержнность к раку рассматриваемых локализаций.

Результаты генеткко-корреляционного анализа позволяют говорить о существовании общей подверженности к злокачественному росту в границах онтофилогенетически единых эпителиев верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта.

Практическая значимость

Создание регистра опухолей головы и иеи, а такж полученные а ходе исследования популяцданные оценки открьшают возможность решения задач клинических и эпидемиологических исследований. Рассчитанные эпидемиологические показатели, оценки ряска развития злокачественных опухолей головы и шеи могут учитываться при планировании онкологической помощи.

Таблицы реккурентного риска могут использоваться в практике ыедико-генетического консультирования. <Еоршровшше "групп повы-пенного риска", с учетом семейной агрегации злокачественных новообразований, открывает -новые возможности диспансерного наблюдения, раннего выявления и лечения больных.

Основное' значение данной работы состоит в создании научных и методических предпосылок для дальнейших медико-генетических иссле дований злокачественных новообразований.

- 7 -

Основные положения, выносимые на за^ггу:

- распространенность злокачественных опухолей верхних отделов пищеварительного тракта среди родственников больных ракоы полости рта, рото- и гортапогдотки значительно превышает популяци-оннуга частоту;

- наследственные факторы вносят существенный вклад в детерминацию подверженности к ржу верхних отделов пищеварительного тракта;

- существует общая подверженность к раку верхних отделов ди- ■ хательного и пищеварительного тракта. .

Апробация работы.

Основные положния диссертаций долокены на совместной кочфа-ренции отделения опухолей головы и шеи, отделения хишютерашш, лаборатории профилактики и ранней диагностики и отдела планирования и координация научных исследований ТНЦ РАШ в йоте 1693 года; заседании Томского медицинского общества онкологов в июне 1602 г.; годичной конференции НИИ медицинской генегшэт ТЩ РАМ в ыае . 1989 года; итоговой научной конференции НИИ онкологии ТЩ РАМН я апреле 1989 г.

Публикация результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем , и структура работы.

Диссертация изложна на печатных стр. машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственного исследования и их обсуждение (2 главы), заключение, выводы и приложение. Список литературы включает 215 источников, из которых 70 - отечественных и 145 -зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ! И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .

Настоящее исследование выполнено на материалах автоматизированного регистра больных злокачественными опухолям! головы и шеи Томской области, который был создан в отделении опухолей головы и шеи НЖ онкологии ТЩ РАМН.

Эпидемиологические материалы данного исследования получзнн в

результате учета (на основе первичной документации- учетная карта Н SO) всех случаев здасачествеякьк опухолэй области головы и шеи на территории Томской области в период 1988-1980 года. Сюда воили сведений о поло-возрастной структуре группы больных, впервые выявленных в данный период времени (267 человек), а так:,® сведения о лицэх, -заболевших ранее, г.о б период 1988-1930 гг. состояв, па учете в Томском областном онкологическое диспансере (277 чело-

1.8К).

Классификация клинических признаков заболевания осуществлялась по едины;,! критериям, на основе общепринятых принципов отечественной онкологии. Клшшгсо-шрфологическая харакгерислиса неоплазм! определялась . согласно гистологической классификации Кзэдтародного справочного цэнтра ВОЗ.

• Больные эпидемиологического регистра (544 человека) представляли нзвыо'орочиум группу, отражающую клинический полиморфизм и социально-демографические характеристики больных в популяции '^сценой области.

Ш. основе данных эпидемиологического регистра рассчитаны показатели заболеваемости и распространенности злокачественных оаужша головы и дан, а таю;® показатели болезненности (зарегистрированное ва год общее число случаев изучаемой патологии, 5>КмОТ£й удорзшх сольных), которые рассматривались как популяцион-нан частота данной патологии.

Лри сравнении ¡заболеваемости среди городских и сельских жителей Томской области использован метод прямой стандартизации. Кроме того получены стандартизованные показатели заболеваемости, расчитанш пряьш методом по мировому стандарту Ы Segt (Марков А. 11 , Поляков Л.Е., 3 974).

Расчет "накопленной ¡заболеваемости" и риска возникновения рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта для .коосго члена популяции в аависимости от пола и возраста проведен на основе повозрастных показателей заболеваемости (Сагайдак Е IL , Гучев L В. , 1973; Breslow Н. Е., Day N. • Е. , 1980; Чудина А. П. , йгуленко JIB.-, 1984).

Цатериалом семейного исследования, служили медико-генетические сведения о G05 больных (пробандах) с гистологически подтвержденным диагнозом pasta гортани, полости рта, глотки, полости носа

- 9-и околоиосошх пазух, Сбор материала осуществлялся шшшко-генеа-логическим методом, при личной беседе с больным и его доступными для обследования родственники. В отношении большк и их родственников изучена медицинская документация архива 1ИИ онкологии v. Томского областного онкологического диспансера.

Сопоставление выборки пробандов с эпидемиологическим регистром больных злокачественными опухолями головы п глеи по. оскови'гм демографическим и клиническим признакам (по полу, возрасту установления диагноза, давности наблюдения, кяинико-морфологическсТ характеристике опухолевого процесса, преимущественной форме' роста опухолл, стадии опухолевого процесса, наличию метастазов з регионарные лимфоузлы) проведено в соответствии с методическими требованиями генетической эпидемиологии мультифакториальних заболеваний (Гиндилис В. iL, 1979; Гинтер S, К.. , 1982; рицнер М. С. , 1937).

Клинико-генеалогические катгриаяи включали в себя сведения о 1957 родственниках 1 степени родства (родители, братья, ' сестра.' дети), достигших на момент исследования 20-летнего возраста, ив них 654 человека- родственники 1 степени родства больных раком полости рта и глотки (101 человек) и 1239 человек- родственники больных раком гортани (186 человек).

При сопоставлении частоты злокачественных новообразований среди родственников и в популяции использованы два методических подхода.

Один из них предполагает получение оценок относительного риска при расчете ожидаемой "накопленной в течение июни" частоты злокачественных опухолей для разных категорий родственников с учетом поло-возрастной структуры заболеваемости популяцк: (Сагайдак В. IL , Пучев А. К , 1973; Breslow U.E. , Day N. Е. , 1980; «удина А. П., Акуленко Л В., 1981).

При другом подходе сопоставление частоты злокачественных опухолей в семьях и в популяции, вычисление коэффициентов корреляции проводится с коррекцией на возраст, при учете "рискового" периода по T.Larson и Т. SJorgen (1954).

Структура факторов распространенности злокачественных опухолей в популяции и среди родственников пробандов исследовалась с помощью мультифакториальной пороговой модели.

Вычисление параметров мультифакториальной пороговой модели

основано на анализе коэффициентов корреляции"ыеаду определенными группами родственников. Коэффициент корреляции между родственниками вычислялся согласно предложенной T.Reich и соавт. (1972), N. R. Шnde 11, Р.. С. Eiston (1974) аппроксимации коэффициента корреляции Пирсона, с последующим компонентным разло;,;енйем общей феноти-пической дисперсии (Гиндилис ЕЕ, 1979; Трубников Eil, Гиндилис ЕМ. , 1981).

Общая фенотипическая дисперсия признака определяется различными типами эффектов генетических и средовых факторов, которые влияет на степень выраженности и частоту проявления признака Кадцый коэффициент корреляции по группам родственников в мульти-факториальной модели может быть представлен в виде суммы генетических и средовых компонент с определенным коэффициентом: ■ г - £4liGl + ^NjEj + Ew , где i J

Gl - генетические компоненты, Ej - систематические средовые компоненты, Еч - случайная средовая компонента, Mi, Nj - коэффициента

Коэффициенты при генетических компонентах фенотипической дисперсии определяются вероятностью передачи генов от родителей потомкам. В данной работе попользованы вычислительные процедуры и матрицы коэффициентов генетических и средовых компонент, предложенные В. Ы. Гиндилисом (1979). В качестве приемлемого решения рассматривали набор компонент, не имеющих отрицательного значения и ошибки, превышающей их собственное значение.

•Для проверки генетической общности (или гетерогенности) рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта использовали формулы вычисления генетической и средовой корреляции (Гиндилис Eli, 1079). Результаты генетико-корреляционного и генетико -дисперсионного анализов рассматривались в рамках двух моделей подверженности: Ch. Smith (1976) - о двух коррелирующих подвержен-ностях и T.Reich и соавт.. (1672) - о единой подверженности к заболеванию с двухпороговым проявлением.

Таблицы реккурентного риска забалеваниядля родственников рассчитывались по методу Ch. Smith (1971).

При расчете ассоциации партеров крови систем ABO и резус-фактора с раком верхних отделов дыхательного и пнщеваритель-

- и -

ного тракта использован стандартный статистический метод, предложенный В. Woolf (1955). В качестве контроля были использованы данные о частоте групп крови и резус фактора среди 1875 здоровых доноров, жителей Томской области старше 20 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Создание эпидемиологического регистра злокачественных опухолей головы и шеи для Томской области позволило оценить показателя заболеваемости и распространенности рассматриваемых локализаций рака, а также получить поло-возрастные- характеристики распределения больных.

Таблица 1

Показатели заболеваемости и распространенности злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта среди кителей Томской области, 1988-19С0 т. г.

Локализация злокачественной опухоли Показатели заболеваемости Показатели распространенности

интенсивные стандартизованные

мул лвн муж йен муя тан

Рак полости рта 2,7 0,7 3,3 0.5 10,6 г, 5

Рак ротоглотки 1,6 0,4 1.0 0,4 3,5 1,9

Рак гортаног-ки 1,9 0,1 1,9 од 3,5 0,2

Рак носоглотки 0,06 0,1 0,03 0,09 0,8 0,4

Рак гортани 8,8 0,9 10,3 0,8 39,5 4,1

В результате исследования получены интенсивные и стандартизованные (по М Segl) оценки заболеваемости злокачественными опухолями головы и шеи для населения - Томской области в период 1988-1990 гг., а также показатели распространенности, характеризующее контингент больных на конец 1S90 г. (таблица 1, расчет на 100 ООО населения).

Следует отметить, что т рассматривали средние за три года показатели, а также сочли возможным ориентироваться на дату установления диагноза злокачественного опухолевого процесса.

Показатель заболеваемости злокачественными опухолями гортани за период 1988-1990 гг. составил 4,7 на 100.000 населения, полос-

ти рта- 1,6 на 100.000 иаселения. Вначенш интенсивных показателей для рака ротоглотки и рака гортаноглотки в данном регионе оказались одинаковыми п составили 0,0 на 100 ООО. .

Выявлено различие в заболеваемости раком гортани в рассматривает! трехлетний период времени среди мужксго населения городской (г.Томска, г.г. Кодпашэво, Стре*ввой, Асино) и сельской местности (Р<0.01). Стандартизация показателей прямым.методом (за стандарт принят поло-возрастной состав населения Томской области па 1.1.1039 г.) подвердила более высокую заболеваемость раком гортани среди мукчин, прс;:шва»Щ1х в сельской местности (39,8 против 28,0 на 100 ООО населения). Для ¡кеншдн различай в заболеваемости раком гортани между городскими и сельскими кителями не выявлено. Для рака полости рта, рото- и гортаноглотки оценки заболеваемости в городской и сельской местности оказались близкими.

В цело«, интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости рака гортани, полости рта, рото- и гортаноглотки среди иуь'дкого населения выше, чем среди кенского (Р<0.01).

Получены оценки повозрастной и "накопленной" заболеваемости, характеризующее риск развития изучаемых карцином соответственно в

Таблица 2

Накопленный риск рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта для жителей Томской области, (%)

Возраст Рак полости рта

С в рото- и горта- Рак гортани

годах) ноглотки

мук кан мук ЗгЕН

35-39 0,00 0,02 0.01

40-44 0,04 0,00 0,07 0,02

45-49 0,04 0,01 0,15 0,02.

50-54 0,18 0,01 0,20 0,03

55-59 0,35 0,03 ■0,49 0,05

60-64 0,57 0,08 0,74 0,06

65-69 0,82 0,12 1,04 0,09

70-74 0,83 0,13' 1,32 0,10

75-79 0,89 0,14 1,59 0,10

определенной возрасте или в течение кивни. Оценки накопленного риска, оценивающие суммарную вероятность заболеть до определенного возраста, приведены в таблице 2.

В изучаемом регионе ожидаема^ доля пораженных раком гортани

в течение жизни до 69- летнего возраста составляет 1,0% для нуд-чин и 0,1% для кенщин. Оценки накопленного риска ршса верхних отделов пищеварительного тракта для 69-летнего возраста составляют 0,827» для мужчин и 0,12% для жнцнн. При этом, риск рака слизистой оболочки полости рта равен 0,38% н 0,06%; рака ротоглотки -0,21% и 0,04%; pajía гортаноглотки- 0,23% и 0,02%, соответственно.

При раке верхних отделов пищеварительного тракта у мужчин заболевание наблюдается в более раннем возрасте, чем у генщин. Однако, характер возрастного распределения при рассматриваемых локализациях рака не меняется в зависимости от деления больных по полу. Статистически значимых различия поло-возрастного распределения больных с злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта не выявлено.

На основании первичной учетной документации Томского областного онкологического диспансера изучены особенности поло-возрастного распределения болышх раком пищевода (1S88-1S90 гг.). Распределение больных по полу и возрасту при раке пищевода оказалось близким 1С полученным характеристикам распределения при раке полости рта, рото- и гортаноглотки (Р<0.Об).

Среди всех впервые выявленных случаев новообразований верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта эпителиальные опухоли составили 96,9%, при этом в 92,4% случаев они имели строение плоскоклеточного рака различной степени дифференцировки.

Распространенность опухолевого процесса на момент установления диагноза рака гортани в 1988-1990 г. г. расценивалась как I -II стадия в 33% случаев; III стадия- в 57Х случаев; IV стадия- в 12% случаев. Для patea полости рта и глотки эти цифры составили 20,2%, 56% и 23,8%, соответственно.

Наиболее частил профессиональным фактором среди больных с .злокачественными новообразованиями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта мужского пола явился контакт с горюче-смазочными материалами (30-44% больных); средняя длительность контакта - 25,5+8,2 года. Различий между жителями городской и сельской местности в частоте экспозиции к данному фактору не обнаружено. У женщин профессиональных контактов с горюче-смазочными материалами не установлено. Следующим по частоте фактором, как среди мужчин, так и среди зканщии, явилась работа в условиях запы-

ленности (33 -37%), пониженной температуры (20-30%), загазованности (19-26%) и т.д. У 28,3% больных в анамнезе не выявлено контактов с какими-либо неблагоприятными профессиональными факторами: у 53 % женщин и у 23,6 % мужчин (Р <0.001).

Из числа больных 81,2% муотин курили, 10% были экс-курильщиками. Среди кенщин курящие составили 26%. Не выявлено различий между больными с разными локализациями карцином в зависимости от интенсивности и длительности курения. В равной мере привычка курения была свойственна жителям городской и сельской местности.

Основным результатом первого этапа исследования явилось получение популяционных частот злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, в качестве которш принято среднее число всех случаев рака данной локализации, наблюдаемых в течение года

Сравнение поло-возрастного распределения родственников 1 степени родства больных и населения Томской области выявило вна чимые различия 27,7-, Р<0.01): родственники пробандов в сред нем старше, чем население. Для устранения смещения по возраст; использован метод коррекции, учитывающий "рисковый период": данном исследовании- интервал 20-79 лет.

В таблице 3 приведены популяционные"частоты злокачественны опухолей рассматриваемых локализаций (с учетом коррекции на воз раст-8авис1шьй характер проявления заболевания). Популяционна частота рака гортани составила 0,096%; рака полости рта, рото-гортаноглотки - 0,052%; рака пищевода- 0,041%.

Таблица 3

Оценки популяционных частот злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта среди кителей Томской области, 1988-1990 г. г. (на 100 ООО населения)

Локализация злокачественной опухоли Популяция

мужчины женщины оба пола

Рак полости рта 51,4 0,3 27,8

Рак ротоглотки 20,2 6,7 12,1

Рак гортаног-ки 24,8 1,4 11,7

Рак носоглотки 3,7 2,9 3.2

Рак гортани 195,6 17,9 95,9

У 25,4% больных подтверждено наличие злокачественных опухолей различных локализаций среди родственников 1 степени, родства.

Среди родственников наблюдались отдельные случаи рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, причем локализация опухоли у родственников не точно соответствовала наблюдаемой у пробанда Высокой среди родственников 1 степени родства оказалась частота рака пищееода: 1,2% среди мужчин и 0,4% - среди жнщин.

Частота рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта среди родственников 1 степени родства больных раком полости рта, рото- и гортаноглотки составила 0,7%; частота рака пищевода- 1,3%, что значимо (Р<0.01) превышало популяционныЯ уровень. При этом частота рака пищевода была высокой как среди родственников мужчин, так и среди женщин: 1,5% и 1,2%, соответственно.

Среди родственников 1 степени родства больных раком гортани частота исследуемых локализаций злокачественных опухолей головы и шеи составила 0,4%; частота рака пищевода- 0,6% (Р<0.05): 1,1% -среди мужчин, среди женщин данных злокачественных новообразований не наблюдалось.

Мы сочли возможным отойти от традиционного "органного подхода" оценки предрасположенности к раку, учитывая, во-первых, достаточную условность принятых анатомических границ в рамках данной анатомо-топографической области, онтофилогенетическую общность и морфо-функциональноя близость эпителиев верхних отделов пищеварительного тракта Такой подход обусловил объединение карцином полости рта, рото- и гортаноглотки с карциномами пищевода и анализ единого фенотипического признака - эпителиальные опухоли верхних отделов пищеварительной системы.

В дальнейшем анализе не учитывались данные о родственниках при наличии у пробанда злокачественной опухоли незпителиального генеза (3 случая).

В целом, частота рака верхних отделов пищеварительного тракта (включая рак пищевода) среди родственников первой степени родства пробандов с злокачественными новообразованиями полости рта, рото- и гортаноглотки составила 1,6%. При этом частота заболевания среди отцов, братьев- и сыновей выше (2,3%), чем среди матерей, сестер и дочерей (1,2%) пробандов, хотя различие не значи-

мо статистически. Сравнение частота рака верхних отделок пищеварительного тракта среди родственников первой степени родства пробандов с популяционной частотой свидетельствует о семейной агрегации данных карш:нок; (Р<0.01).

Следует отметить, что среди родственников 1 степени родства всей выборки пробандов повышена частота ра;са верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (включая рак пицреодз) б целом (таблица 4). При этом случаи карцином верхних отделов пищеварительного- тракта у пробандов сочетались с случаями рака гортани у родственников, и наоборот.

' Таблица 4

Сопоставление частоты злокачественных новообразований верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта сроди родственикиои 1 степени родства пробандов и в популяции, (%)

Локализация рака у пробандав Родственники пробандов

мужчины женщины

Рак гортани 1,5 ** -

Рак в. отделов пшд-го тракта 3,0 ** 1,2 л

Все пробанды 1,8 А* 0,4

Популяция 0,38 0,06

Пшшзчание: сравнение с популяцией >': - р< 0.05, ** -- Р< 0.01

Сопоставление частоты других форм рака в популяции и среди родственников больных приведено в таблице 5. Популяцисншл частоты расчитаны с учетом возрастной корректирующей поправки, исходя из общего числа случаев рака ва год. Частота рака матки, молочной железы, яичников расчитана исходя из численности г:внского населения Томской области.

Среди родственников пробандов с раком гортани частота новообразований легкого, желудка, а также всех злокачественных новообразований в целом, превышала популяционный уровень (Р<0. 01). Среди родственниц больных повышена частота рака матки (Р<0.01).

Среди родственников пробандов с карциномами верхьих отделов пищеварительного тракта повышена частота рака желудка (Р<0.05) и всех новообразований в целом (Р<0.05).

Таблица б

Сопоставление частоты злокачественных новообразований среди родственников 1 степени родства посбандов'и в популяции, (%)

Злокачественные новообразования Популяция Родственники пробандоз

рак гортани рак в. отделов пищ-го тракта

Легкого 0,4 2,0 А* 1,3

Хйлудка 0,5 2,8 **' 1,9 А-

Губы 0,4 ОД

Молочной .гзлезы 1.4 1,6 1,9

Тела и пэйки матки 1,7 4,5 А* 2,5

Яичников 0,2 0,6

Мочевого пузыря 0,1 0,1

Все опухоли, в т. ч перечисленные выкэ 0,6 11,4 А* 9.4 *

Примечание:

сравнение с популяций: -а - Р< 0.05, ** - Р< 0.01

Нар'яду с этим, использован иной метод сопоставления частот в популяции и выборках родственншсов- расчет относительного риска заболевания с аппроксимацией популящгонной заболеваемости на группу родственников. Расчет "накопленной частоты рака" выполнен для каздого из родственников в соответствии с полом и возрастом на момент обследования или смерти ( Сагайдак В. IL , Пучев А. В. , 1973).

В группе родственников больных раком гортани относительный риск рака пищевода для мужчин составил 2,4 (Р<0.05), рака полости 'коса- 10,0 (Р<0.01). Среди родственниц больных данной группы относительный риск был высоким только для одной локализации- рак тела и шейки натки- 2,2 (Р<0. 05). Относительный риск рака легкого, тв-лудка, молочной далезы, а также всех злокачественных новообразо-' ваний в целом в данной .группе родственников не превышал единицу.

В группе родственников больных злокачественными опухолями верхних отделов пищеварительного тракта среди мужчин .относительный риск рака гортани равен 1,2, рака глотки- 2,5 (Р<0.05), paita

пищевода - 3,5 (Р<0.05). Относительный риск развития рака верхних отделов пищеварительного тракта в целом (включая рак пищевода) для родственников данной группы пробандов составил 2,5 для мужчин (Р<0.05) к 7,1 для женщЕц; (Р<0. 01).

Следует учитывать, что оба подхода не лшзни методических ограничений. Статистика учета больных с впервые ь и-зглл установленным диагнозом злокачественного новообразования дао г представление не о Бсболеваеыости , а об относительной частоте выявления Оольиьк. С другой стороны, показатель болезненности зависит от су^",;ы трудно учитываешь факторов: смертности, системы медицинс-icoro учета, демографической структуры населения и т.п.

Ориентация на полные данные собственных эпидемиологических исследований позволила получить в обоих случаях сходный результат: подтверждение накопления в сеш>ях больных с карциномами полости рта, ротоглотки и горишоглотки карцином верхних отделов нишеварительrtorо тракта.

Шпольвоззшше показателя "накопленной частоты" позволяет достаточно корректно учгшязать поло-возрастную структуру. заболе-ваемэсти популяции и особенности поло-возрастного распределения сравнительно небольших групп родственников. Это определило выбор данного метода при исследовании влияния статуса курения на семейную агрегации злокачественных опухолей.

Статус курения оцензя у 1092 родственников 1 степени родства больных раком гортани и 680 родственников больных с карциномам* верхних отделов пищеварительного траста.

Курящие родственники составили 593 человека (557 му.зднн и 23 женщин); некурящие- 1079 человек (205 мужчин и 874 зхенщин).

Оценки "ожидаемой частоты " получены на основании поло-возрастной структуры заболеваемости злокачественными опухолями для Томской области за 1989 год.

В группе курящих родственников относительный риск повышен для рака пищевода (Р<0.02), полости носа и околоносовых пазух, губы (Р<0. ОБ). В целом, для злокачественных опухолей, "ассоциированных с курением" (Lynch Н.Т. &, 19В6) - рак легкого, поджелудочной железы, мочевого-пузыря,' губы, пищевода, опухоли верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта - относительный риск, составил 1,4 (Р< 0.05).

Таблица 6

Относительный риск развития злокачественных опухолей у родственников 1 степени родства всей выборки больных

Злокачественные новообразования Курящие родственники Некурящие родственники

Легкого 1,0 0,5

Иэдудка 1,3 0,8

Пищевода 3,1 ** 3,3

Глотки 1,6 -

Полость носа 25,0 * -

Губы 20,0 л -

Гортани 0,8 -

Подлелудочной железы 2,0 -

Матки 6,7 *** 1.6

Молочной мелезы 7,6 *** 0,5

Все опухоли 0,9 0,8

Примечание: * - Р< 0.05; ** - Р< О. 02 ; -а** - Р< 0. 01

Среди родственников 1 степени родства больных с 'карциномами полости рта, рото- и горТаноглотки относительный риск рака пищз-вода составил 6,7 (Р<0.001). При этом риск был повышен как среди курящих (в 5 раз; Р<0.02), так и среди некурящих родственников (в 10 раз, Р<0.001). ' '

Статистически значимого повышения риска рака пищевода среди родственников больных раком гортани на обнаружено. Среди родственниц данной группы больных, зне зависимости от привычки куро-ния, повышен риск рака шейки и тела матки.

Характер семейного накопления•карцином верхних отделов пищеварительного тракта па давал основания предполагать ионогенный тип наследования данного признака. Ш попытались оценить вклад генетической компоненты в подверженность к раку верхних отделов пищеварительного тракта на основе мультафакториалыгой пороговой модели, без учета возможной генетической гетерогенности.

В ходе компонентного разложения дисперсии дифференцирована аддитивная генетическая юмонента (Ба), равная 61,1+19,3%. Вклад случайных средовых факторов в структуру феготшшчэсетй дисперсии составил 38,9%.

Предпринята попытка оценить параметры ьг/льтифакториалъной пороговой модели для (ирцпяоы, локалчзовачньк б области глотки (рото- и гортаноглотки). В результате получена оценка 5а, равная 64,5%. Таким образом, оценка вклада генетических и сродоис: компонент б детерминацию признака, при учете среди больных, их родственников и в популяции одной из возмогглих локализаций опухолевого процесса в верхних отделах пищеварительного тракта, практически не изменилась.

Стрешсь к рассмотрению случаев развития иеоплаотпчоского процесса в границах морфологически однородного эшиелия-ьи такие исключили из анализа те случаи рака гортаноглотки, которые, в связи с распространенностью опухолевого процесса, были трудно дифференцируемы с поражением гортани, к в этой случае оценка вклада (Зз в детерминацию подверхкнностй к развитию рака зерхнкх отделов пищеварительного траста составила 62,0 + 20,92;,

Полученные в данном исследовании результаты «©специфичного (по отношению к локализации рака у пробаида) .накопления среди родственников■карцином верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта заставил;! предположить существование обпих свойств двух морфологически различающихся эпителиев верхних отделов дыхательной и пищеварительной системы, видимо, связанных с их онгофигогекетическкм единство;,!, принадлежностью 1: одко!.г/ тканево-ьу типу- эпвдеркаиьных эпителиев.

Для оценки степени генетической гетерогенности (или общности) двух форы рака били вычислены гаэффициекты гекзтнчеко;! корреляции (лез,ду раком верхних отделов дыхательного тракта (рак гортани, носоглотки, полости носа и околоносовых пазух) и раком верхних отделов пидэзарителького тракта (рак полости рта, рото- и гортаноглотки, пищевода). Результаты анализа показали, что генетическая корреляция ^составляет 0,99. Это позволяет предположить наличка единой подверженности к раку верхних ртделов дыхательного и пищеварительного тракта. Коэффициент наследуемости общего фено-типического признака - рак верхних отделов дыхательного и пищева-

рительного тракта, полученный в ранках мультифакториальной модели, составил 41,7+ 12,2%.

Прогнозирование заболевания является завершающим этапом ге-нетико-зпидемиологического исследования. Принятие мультифакториальной модели наследования рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта позволило на основе подученных данных построить таблицы вероятности появления повторных случаев рака в семье. Построение таблиц реккурентного риска (таблица 7) имеет практическую значимость для научно-обоснованного медико-генетического консультирования.

Таблица 7

Относительная оценка риска возникновения рака верхних отделов пищеварительного тракта для потомства в семьях больных раком полости рта, рото- и гортаноглотки

Число детей в семье Число сибсов, больных раком верхних отделов пищеварительного тракта • о ,1 г

1. При бра} 2 3 4 в двух здор< 1 1 1 )вых родителе? 15,5 15,5 15,5 15,5 54,4 51,1

2. При бра! отделов 1 2 3 4 се с одним пс шщеварителы 16,7 16,7 16,7 16,7 фшкеннын раке ¡ого тракта 57,8 54,4 52,2 зм верхних родителем 112,2 105,5

Конкретная процедура вычисления риска сводится к установлению семейной ситуации и определению по таблицам индивидуального риска. Высокий риск заболевания (превышающей популяционную оценку в 10 и более раз) диктует необходимость диспансерного наблюдения.

Существенное значение для формирования " групп риска" имеет поиск генетических маркеров заболевания, которые позволили бы решить проблему идентификации генетк-чески предрасположенных к раку лиц. Представляло интерес проверить имешиеся данные об ассоциации рака полости рта и глотки с группой крови А СТО (Фогель Ф., Мотульски А., 1989). В данном исследовании ассоциации рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта с группами крови системы АВО не подтверждено.

ВЫВОДЫ

1. Популяцшнная частота "злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта составляет 0,095%-для рака гортани и 0,052% - для рака полости рта, рото- и горта-ноглотки.

2. Сушарнат вероятность заболеть до 69-летнего возраста раком гортани для кителей Томской области равна 1% для мужчин и 0,1% для кеншлн. Для рака верхних отделов пищеварительго тракта накопленный риск равен 0,87. для мужчин и 0,1% для женщин.

3. Частота рача верхних отдэлов пищеварительного траста среди родственников 1 степени родства больных с карциномами полости рта, рото- и гортаноглотки составляет 1,6%, превышая популяцион-ную частоту в 18 раз (Р<0.01).

4. В семьях больных раком полости рта, poro- к гортаноглотки накопление рака верхних отделов пищеварительного тракта не связано с привычкой курения родственников.

6. В<лад генетических факторов в подверженность к.раку верхних отделов пищеварительного тракта равен 61%, средовых факторов-S9Z.

6. Результаты генегико-корреляционного анализа свидетельствуют о существовании обгцей подверженности к раку верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (генетическая корреляция равна 0,99).

7. Предполагаемая ассоциация злокачественных опухолей головы и шеи с группами крови системы ABO не подтверждена.

8. В результате геиетико-эпидемиологического исследования получении оценки повторного риска заболоваиия раком верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, которые в виде таблиц могут быть использованы для медико-генетического консультирования больных и членов их семей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУШКОВАНКЫХ ГО ТЕМ2 ДИССЕРТАЦИИ

1. оаюяогдоэсказ патология в сзиь яу Соль та рагоу гсрханя // Генетика человека и патологии: пгсерпахы I итогсоой кон'Тзрэн-цки ШШ гздицинской гзнетшси. - Тс;.:ск, 1989. - С. 111. (соазт. Чойпзоноз Е. Л., Шудьга IL А.)

2. Комплексный анализ предраополагсзиия к мска'йигсгсшй'и новообразования» головы я es к // Гэнзтая человека и hütos.cгпя: Материалы I итоговой кснферэнцш НШ яздздинсшй генетика. - Токск, 1989.-с. 124. (соавг. Чойпзонов Е. Я.. Еиццзжк а Д., Щудьгз НА.)

3. Генеткго-эпидеьяологичгскса исследование рака гортани // /ктуалыше вопросы ооверсанотовшш онкологического кегаонзкта диспансеризации: Шгериалы веесоазной конференции. - токск, 183Q. - С. 134-136. (соавг. Чэйнзоноз Е.Л)

4. Прогностическио критерии эффективности лзчения болыпк опухолями головы и шеи // Актуальные попроси гакначгской онтологии и преканцерогенеза: Тезисы докладов VI республиканской itoH-fe-ронции онкологов. - Якутск, 1990.- С. 1С2-164. (ссавт. ЧЬЯнэоноз В. Л , Исаева Т. 11 ,, Пэдоплегаш В. Д., Еульга Е А.)

б. Заболеваемость раком гортани на территории Г о некой области // Актуальныз проблема современной сшсолзгпи. - Томск, 1S91. -Вып. 8.- С. 79-82 (ссавт. Чойнеонов Е. JL, ЕуяьгаНА., Губерт Э. А. ). •

б. Этапы исследований семейного рака // Актуально проблем современной онтологии. - Томск, 1ЙЭ1. - Еш. 8.- С. 103-103 (соавт. Г. Л. 'Мнзонов, II А. Шульга). .

Заяао 159, nrpas-ICO Ротапринт ШСУР