Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития)

Г Б ОД

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

*

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н. БЛОХИНА

На правах рукописи

СЕЛЬЧУК Владимир Юрьевич

УДК 610-006.04

ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ (КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ)

14.00.14 - онкология АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских паук

МОСКВА - 1994

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте клинической онкологии Онкологического научного центра им.Н.Н.Блохила Российской Академии медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кныш ВЛ. доктор медицинских наук, профессор Подцубнап И.В. доктор медицинских наук, профессор Лильин ELT.

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена Минздрава Российской Федерации.

Защита состоится "29" декабря 1994 года в _ часов на заседании

Специализированного Ученого совета Д.001.17.01 при Онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ им.Н.Н.Блохнна РАМН.

Автореферат разослан "23" ноября 1994 года

Ученый секретарь специализированного совета

к.м.н. Ю.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичная множественности злокачественных опухолей из казуистических наблюдений в начале XX века получила широкое обсуждение в 60-70 годы в связи с внушительным ростом числа больных, страдающих полинеоплазией. До 13% всех онкологических больных составляют . пациенты с первичио-множественными новообразованиями (Schoenberg and Christine, 1977). Рост числа больных этой патологией порождает новые клинические проблемы дифференциальной диагностики и лечения, требует пересмотра работы онкологической службы по диспансерному наблюдению за онкологическими больными с солитарными опухолями, заложил основы для всестороннего изучения лучевой и химиотерапии, обладающих мутагенными свойствами, как возможных ятрогенных факторов, играющим важную роль в генезе вторых и последующих опухолей у леченного онкологического больного, а также заостряет внимание к экологическим проблемам, которые остаются на первом месте среди причин, влияющих на показатели здоровья населения. Наряду с клиническим значением проблема первичной множественности злокачественных новообразований является не только клинической, но и актуальной биологической проблемой. Развитие в одном организме двух, редко трех, а иногда и больше злокачественных опухолей ставит вопрос об индивидуальных биологических особенностях этого организма и их исследовании у больных с этой патологией.

При проведении настоящего исследования мы исходили из того, что каждый случай первично-множественного злокачественного новообразования - это уникальный случай, требующий безусловной гистологического подтверждения диагноза. Всякие сомнения в истинности

диагноза первичной множественности опухолей служили основной причиной исключения данного случая из исследования. Гистологический диагноз являлся основным критерием для отбора больных первично-множественными злокачественными опухолями в анализ.

Целыо настоящего исследования явилось изучение особенностей первично-множественных злокачественных новообразований с учетом клинических проявлений и определение значимости наследственных факторов в их развитии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

В области клинических исследований:

1. Определить закономерности в распределении больных первично-множественными злокачественными новообразованиями по полу, возрасту, группам крови по системе ABO и Rh-фактору.

2. Изучить особенности распределения всех злокачественных опухолей, выявленных у больных, по анатомическим зонам тела, анато-мо-функциональным системам и органам с учетом гистогенеза, макроскопического и гистологического строения опухолей.

3. Проанализировать роль современных методов диагностики злокачественных опухолей в выявлении больных первично-множественными злокачественными новообразованиями и причины неудач в их выявлении.

4. Исследовать различия в клинической картине первично-множественных злокачественных новообразований в зависимости от времени их выявления.

5. Изучить закономерности развития первично-множественных злокачественных опухолей с локализацией в области головы и шеи, гру-

ди, живота, таза и конечностей, а также в лимфатической и кроветворной тканях.

6. Проанализировать методы лечения больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями, оценить их осложнения и отдаленные результаты лечения.

1. Провести количественную оценку наследственных факторов, участвующих в развитии первично-множественных злокачественных опухолей, в рамках моногенных моделей.

2. Сопоставить семейные и клинические ассоциации различных форм злокачественных опухолей.

3. Провести оценку наследуемости к проявлению первично-множественных злокачественных опухолей в рамках мультифакто-риальной модели.

В области молекулярно-биологических исследований:

1. Исследовать структуру протоонкогенов На-с-гаэ и с-тус в клетках злокачественных опухолей больных с полинеоплазией.

2. Сопоставить структуры протоонкогенов первично-множественных опухолей, развившихся в одном организме.

3. Определить возможные варианты клинического и биологического значения выявленных деолекулярно-биологических изменений генома опухолевых клеток.

Научная новизна работы. В представленном исследовании впервые проведено комплексное клиническое иселедсшэште первично-множественных злокачественных новообразований всех локализаций с учетом не только морфологических, но и клинических признаков с рас-

пределением и уточнением в зависимости от анатомической и анатомо-функциональной зоны, групп крови, методов клинического выявления новообразований, стадии, вида лечения Анализ этих и других клинических параметров с привлечением факторного анализа выявил закономерности развития опухолей, значение паллиативного лечения, отдаленные результаты во взаимообусловленных связях, проливающих свет на первично-множественные злокачественные опухоли, как особую онкологическую проблему, отличающуюся по многим клиническим характеристикам от солитариых новообразований.

Клинико-генетическое исследование больных первично-множественными злокачественными новообразованиями проведено впервые в Европе. Полученные результаты по наследуемости предрасположения к развитию первично-множественных злокачественных новообразований позволяют подтвердить высокую роль наследственных факторов в их развитии.

Молекулярно-биологические исследования генома злокачественных меток первично-множественных опухолей выявили как стабильный, так и изменчивый полиморфизм структуры ДНК в различных новообразованиях. Результаты этих исследований приводятся впервые в мире.

Практическая значимость работы. Полученные данные о неслучайном сочетании солитарных опухолей головы и шеи, груди, живота, таза, конечностей, а также кроветворной и лимфатической ткани с опухолями органов других анатомических областей явились основой для составления схем научно-обоснованного поиска возможного развития вторых и третьих злокачественных опухолей у онкологического больного. Показано, что паллиативное лечение как одной из опухолей

при радикальном лечении других новообразований, так и при лечении двух и более опухолей, имеет существенное значение в выживаемости больных с первично-множественными новообразованиями. Установление факта повышенной частоты злокачественных опухолей в семьях больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями, превышающей в семь раз уровень популяционной частоты злокачественных опухолей, является одним из путей целенаправленного поиска злокачественных новообразований и их выявлении на ранних стадиях.

Внедрение результатов исследования. Практические рекомендации, сформулированные в исследовании, внедрены в практику работы кафедр онкологии Московской Медицинской Академии им.И.М. Сеченова и Академии последипломного образования врачей Минздрава Российской Федерации, отделение амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ клинической онкологии Онкологического научного центра им. H.H. Блохина, других клинических подразделений НИИ клинической онкологии и НИИ детской онкологии Онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Итоговой научной конференции Томского научного центра АМН СССР в 1989 году, на VIII Республиканской научной конференции онкологов Молдавии в ноябре 1990 года, на IX Всесоюзном съезде медицинских генетиков в г. Алма-Ате в декабре 1990 года, на VIII международном симпозиуме по профилактике и выявлению рака в марте 19УЗ года в г. Ницце (Франция), на VII Европейской конференции по клинической онкологии в ноябре 1993 года в г. Иерусалиме (Израиль).

Объем и структура исследования. Диссертация состоит из введения, семи глав, представленных литературным обзором, описанием материалов и методов клинических, генетических и ыолекулярно-биологических исследований, результатов собственных исследований, обсуждением результатов, выводами, указателем литературы, который включает 54 источника отечественной и 219 источников зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на результатах клинических, медико-генетических и молекулярно-биологических исследованиях больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями.

В основу клинических исследований положены материалы, полученные от 1050 больных, находившихся на лечении в клиниках Науч-но-исследовательдкого института клинической онкологии Онкологического научного центра Российской Академии медицинских наук с 1970 по 1992 годы. Основным критерием отбора больных для настоящего исследования служил гистологический диагноз первичной множественности злокачественных опухолей. Если диагноз злокачественной опухоли органа был установлен по клиническим данным, подтвержден данными цитологического исследования, а при гистологическом исследовании картина опухоли не подтверждалась или была сомнительной -такие случаи в исследование не включались. Не рассматривались в данной работе и случаи подтверждения злокачественной опухоли внутренних органов лишь по данным цитологического исследования в силу невозможности по тем или иным причинам проведения гистологического исследования.

К синхронным опухолям мы относили такие случаи первично-множественных злокачественных новообразований, которые выявлялись одновременно или в срок до 6 месяцев после выявления предыдущей опухоли. Вторые и последующие опухоли, выявленные сверх шестимесячного срока после предыдущей из них, мы огносили. к метахронным первично-множественным злокачественным новообразованиям. У больных, имевших три злокачественные опухоли и более -

нарлду с синхронным и метахронным выявлением новообразований, наблюдались случаи сочетанного (синхронно-метахронного, метахрон-но-синхронного) выявления опухолей во временном промежутке. Отдельно, icaic мультицентрические, учитывались первично-множественные злокачественные новообразования, развившиеся и выявившиеся одновременно или (и) последовательно в одном анатомическом участке или органе.

При планировании клинического исследования нами совместно со старшим инженером лаборатории ' информационно-статистического анализа Н.А.Пироговой была разработана программа базы данных о больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями для их ввода в персональный компъютер. Все материалы вводились согласно разработанной программы в персональный компъютер IBM PC/XT. Обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с применением пакета SURV. и пакета SAS. Факторный анализ первично-множественных злокачественных опухолей проводили согласно программы,' разработанной сотрудником кафедры оценки эффективности бортовых комплексов оснащения летательных аппаратов Московского авиационного института им. С. Орджоникидзе Е.А. Колосовым.

При проведении генетических исследований были использованы клинико-генеалогические данные о 305 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями, лечившихся в онкологических клиниках и находившихся по регулярным наблюдением онкологов поликлиник г. Москвы. Для удобства анализа больные (196 женщин и 109 мужчин) были распределены на отдельные группы по локализации первой выявленной у них опухоли. В исследование включены 1817 родственников первой степени родства больных пер-

вично-множественными злокачественными новообразованиями старше 20 лет. Выбор такой возрастной группы обусловлен возрастом начала заболевания больных первично-множественными злокачественными новообразованиями. В качестве контроля служили группы больных с солитарными злокачественными опухолями, подтвержденными данными гистологического исследования и лечившимися в онкологических лечебных учреждениях Москвы за период с 1983 по 1987 годы. В первую контрольную группу входил 951 больной раком желудка, во вторую - 1046 больных раком молочной железы, в третью - 691 больной с меланомой кожи. Опрос больных опытной и контрольной групп проводился по единой методике, в основном с акцентом на получение достоверных генеалогических данных.

Материалом для установления популяционной частоты рака желудка, молочной железы, меланомы и первично-множественных злокачественных новообразований служили сведения о больных старше 20 лет, состоявших на конец 1985 года на диспансерном учете в 20 поликлиниках четырех районов Москвы. Данные о количестве взрослого населения, находящегося под наблюдением этих районных поликлиник, получены в Московском центральном статистическом управлении. По-пуляционная частота, частота повторных случаев заболевания в семьях, коэффициенты фенотипических и генотипических корреляций вычислялись с коррекцией на возраст-зависимый характер проявления заболевания с учетом так так называемого.рискового периода (Larson and Sjogren, 1954). Используя данные о возрастном состав^ популяции (группы наблюдения) - искомую частоту с коррекцией на возраст; пр-лучали по формуле:

о = —Р-

Na + £(Ni*Wi)

i.t

где = (ХьХ1) / (Х2-Х1); О - искомая частота.с коррекцией на возраст; XI - середина 1 интервала; XI - начало рискового периода; Х2 - конец рискового периода; Ыа - общее число пораженных; N1 - число здоровых в интервале; - вес в интервале

Обработку полученных данных проводили как стандартными статистическими методами, так и методами генетического анализа, в частности для изучения генетической общности рассматриваемых форм опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями, а также для определения доли общих генов, участвующих в их детерминации, использовали формулы для вычисления генетической и средовой корреляций (Гиндилис В.М., 1979):

где Гц - коэффициент фенотипической корреляции между i-м и j-м признаками; Гну - корреляция i-ro признака одних родственников с j-м признаком других родственников; Гкц - корреляция j-ro признака 1-го класса родственников с i-м признаком 2-го класса родственников; Gai, Gaj - наследуемости признаков.

Генетико-математический анализ проводился в лаборатории гене-

тики (зав, - проф. Гиндилис В.М.) Научного центра психического здоровья Российской Академии медицинских наук.

Молекулярно-биологические исследования проводились на препаратах злокачественных опухолей и препаратах нормальных тканей,

П] = Гд1] * VGai * GaJ + ГеЦ * ^(1-Gai)*(1-Gaj); — * iTRii + ГИ1)

- и -

непораженных опухолью, получали от онкологических больных, оперированных в НИИ клинической онкологии Онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук. Весь биопсийный материал, отобранный для молекулярно-генетических исследований, контролировался данными гистологического исследований, быстро замораживался и помещался для хранения при температуре -70 градусов по Цельсию. Дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) из препаратов опухолевой и нормальной ткани выделяли по общепринятой методике (Маниатис и др., 1984) путем обработки проназой и доде-цилсульфатом натрия с последующей депротеинизацией фенолом и хлороформом. Фрагментирование ДНК осуществляли рестриктазами НПО "Фермент" (г.Вильнюс), в условиях, рекомендованных производителем. Фракционирование в геле агарозы и перенос ДНК на нитроцеллюлозу "Schleicher and Shuell BRD вели согласно метода Саузерна (Southern, 1975).

Фильтры гибридизовали в буфере следующею состава 5xSSC, 2-х кратный растзор Денхардта, 50% формамид, 250 мкг/мл т-РНК дрожжей, 0.05 М раствор с pH = 6.5 Na-фосфатного буфера, 0.1% доде-цилсульфат натрия,

(2-3) х 1 000 000 cpm/ml 32-Р-меченой ДНК плазмид, при температуре 42 градуса по Цельсию в течение 24-42 часов.

Плазмиды, содержащие последовательности гена СЗ-ras человека (Shih and Weinberg,1982) и c-myc (Gazin and al.,1984) были любезно предоставлены д.б.н.Татосяном А.Г. и проф.Лихтенштейнсм A.B. (НИИ канцерогенеза ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН проба гена бета-актина (Fyberg and aL, 1980) - проф. Лихтенштейном A.B. Стпнгэли блоты последовательно буферами, содержащими 2xSSC, 0.1% SDS; lxSSC, 0.1%

ОЛхБЗС, 0.1% БББ - при температуре 42 и 62 градуса по Цельсию.

Автографирование проводили на пленке фирмы СШ\УО (ГДР) при температуре -70 градусов по Цельсию несколько дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ.

Обшая характеристика материала. Среди 1050 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями наблюдалось 447 лиц мужского пола и 603 - женского (р < 0.01). С двумя злокачественными новообразованиями наблюдалось 927 больных (88.29%), с тремя - 104 больных (9.90%), с четырьмя - 17 больных (1.62%) с пятью и семью новообразованиями - по одной больной (0.095%). Всего у 1050 больных было выявлено 2246 злокачественных опухолей. Все случаи опухолей имели гистологическую верификацию диагноза.

Случаи первой злокачественной опухоли у больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями регистрировались в возрасте от 3-х месяцев до 83 лет, второй - от 1 года до 84 лет, третьей от 24 до 76 лет, четвертой - от 24 до 73 лет, пятой - от 30 до года, шестой и седьмой - в 30 лет. Средний возраст больных, включенных' в данное исследование, к моменту выявления первой опухоли составил 53.54 ± 0.231 года, второй - 57.05 ± 0.321 лет, третьей - 55.83 ± 0.432 лет, четвертой - 57.95 ± 0.121 лет, пятой - 45 ± 0.5 лет, шестой и седьмой - 30 лет. Отмечено, что в возрасте до 30 лет мезенхимальные опухоли преобладают над эпителиальными, тогда так после 50 лет -выявляются в подавляющем числе случаев злокачественные опухоли эпителиальной природы. При анализе групп крови отмечается относительна равномерное распределение больных с первой и второй группами кропи (376 и 385 соответственно), третья группа крови наблюдалась у 209 больных и IV - лишь у 80. Число больных как с первой, так и со второй группами крови существенно отличались от числа больных с третьей и четвертой группами (р < 0.01). У подавляющего числа боль-

ных (899) выявлялась кровь с резус-положительным фактором (85,62%) и у 151 больного (14.38%) - с резус-отрицательным фактором.

Наиболее часто первично-множественные злокачественные опухоли локализоались в области малого таза, органах груди и живота (таблица 5).

Уабдина 5,

Распределение первично-множественных опухолей по анатомическим зонам

№ п/п Анатомическая зона Количество. попообразований Муж. Жен. Р

Ь. Голова 237 <10.55±0.65%) 162 75 < 0.01

2. Шея 159 ( 7.08±0.54%) 92 67 <0.05

3. Грудь 565(25.1610.92%) 186 379 < 0.01

4 . Жииот 502(22.3510.88%) 271 231 <0.05

5. Таз 606(26.98+0.94%) 130 476 < 0.01

б. Нижняя конечность 42( 1.8710.29%) 18 24 < 0.05

7. Верхняя конечность 27( 1.2010.23%) 13 14 < 0.05

8. Без указания на анат. зону *) 108( 4.8110.45%) 49 59 < 0.05

Всего: 2246 ( ****10.00%) 921 1325 < 0.01

*) больные лейкозами, другими системными и первично генерализованными опухолями

Первично-множественные опухоли наиболее часто развиваются в органах пищеварительной системы, затем в - в коже и в её гистогене-

тическом производном - молочной железе. Далее по частоте наблюдения, первично-множественные опухоли отмечены в половых органах,

органах дыхания и мочеотделения. Редко наблюдались исследуемые опухоли в органах центральной нервной системы и костях (табл.6).

Таблица С,

Распределение новообразований по анатомо-функциональным системам

№ п/п Анатомо-функциональная система Вссго (% + ошибка) Муж. Жен. р

1. Пищеварительный аппарат 698 (31.0810.98%) 395 303 <0.05

2. Кожа 504(22.4410.88%) 102 402 < 0.01

3. Полопые органы 429(19.1010.83%) 41 388 < 0.01

4. Дыхательный аппарат 232 (10.3310.64%) 196 36 < 0.01

5. Мочспыдслитсль пая спет. 122 ( 5.4310.48%) 82 40 < 0.01

б. Система кропи 85( 3.7810.40%) 37 48 < 0.С5

7. Эндокринная система 65( 2.8910.35%) 22 43 < 0.05

8 . Лимфатическая система 57 ( 2.5410.33%) 25 32 < 0.05

9. Мягкие ткани 42 С 1.8710.29%) 16 26 < 0.05

10. Косгная ткань 9( 0.4010.13%) 4 5 < 0.05

11. Нервная система. 3( 0.1310.08%) 1 2 < 0.05

Всего: 2246( ****10.00%) 921 1325 < 0.01

Важно подчеркнуть, что несмотря на более низкое число выявленных первично-множественных злокачественных опухолей у мужчин, чем у женщин (р < 0.01), в органах пищеварительного аппарата, дыхательной и мочевыделительной системы - злокачественные опухоли у мужчин встречались достоверно чаще, чем у женщин. Не получено половых различий в частоте распределения выявленных опухолей кроветворной и лимфатической ткани, нервной и костной систем.

Органы, в которых наиболее часто отмечалась локализация злокачественных опухолей у больных с полинеоплазией - представлены з таблице 7.

Таблица 7,

Распределение первично-множественных злокачественных новообразований по органам

№ п/п Орган Всего Муж. Жен. Р

1. Молочная железа 329 4 325

2. Толстая кишка 273 106 . 167 < 0.01

■ 3. Матка 241 - 241 -

4. Желудок 230 135 95 < 0.05

1 5* Легкое 146 121 25 < 0.01

6. Яичники 138 - 138 -

7. Костный мозг 76 32 44 > 0.05

8. Лимфатические узлы 63 ' 29 34 > 0.05

9. Гортань 61 57 4 < 0.01

10. Мочевой пузырь 60 44 16 < 0.01

11. Слизистая полости рта 58 44 14 < 0.01

12. Почка 57 36 21 < 0.05

13 . Щитопидная железа 57 15 42 < 0.01

14 . Пищспод 47 41 6 < 0.01

15. Грудная стенка 36 20 10 > 0.05

16. Язык 29 24 5 < 0.01

17 . Простата 28 28 - -

18. Ротоглотка 27 23 0 < 0.01

19. Нижняя губа 17 14 3 < 0.05

20. Другие: 271 142 129 > 0.05

Псего: 2246 921 1325 < 0.01

У мужчин достоверно чаще, чем' у ясоищии, выявляются (с порядке уменьшения) злокачественные опухоли ксалудз»,. легкого, гортани, мочевого пузыря и слизистой оболочки полости рта, шпцесода, почки, ротоглотки и нижней губы (55.92% всех опухолей у лиц ыулсского . пола). У женщин достоверно чаще встречались опухоли колонной железы, толстой кишки, щитовидной железы (40.3% всех опухолей у лиц женского пола). Опухоли вышеуказанных локализаций составили почти половину (46.7%) всех злокачественных опухолей, встретившихся у 1050 больных. Если у больных мужского пола 23% всех злокачественных новообразований, наблюдаемых у 1050 больных, локализуется и

выявляется в девяти органах, то у женщин 23.7% всех злокачественных опухолей - лишь в трех: молочной железе, толстой кишке и щитовидной железе. А с учетом злокачественных опухолей половых органов (матки и яичников) этот процент с 23.7 увеличивается до 40.6% всех опухолей, выявленных у 1050 больных мужского и женского пола. 68.9% составляют злокачественные опухоли этих легализации среди всех первично-множественных опухолей, развившихся у женщин.

Другой отличительной чертой первично-множественных злокачественных новообразований явилось то обстоятельство, что у больных женского пола их локализация ниже диафрагмы достоверно превышала частоту опухолей выше диафрагмы, а у лиц мужского пола - опухоли'нижа диафрагмы встречались приблизительно с той же частотой, что и выше её.

При анализе макроскопических характеристик роста первично-миозкественныя злокачественных опухолей отмечалось преобладание экгофитаых форм солидных и кистозных новообразований (табл.9).

Таблица 9.

Характеристика макроскопических форм роста первично-ииогяеетпепных злокачественных новообразований

№ п/п Тип роста опухоли Всего Муж. Жен. Р

1, Экзофятный 1141 496 645 < 0.01

2. ЭндофитныП 731 251 430 < 0.01

3. Смешанный 227 112 115 > 0.05

4. Но установлен ♦ 147 62 85 < 0.01

Всего: 2246 921 1325 < 0.01

*) некоторые солидные опухоли, не получившие отражения формы роста опухоли с истории болезни и гемобластозы -

При анализе гистологического строения 2246 злокачественных новообразований у больных с полинеоплазйей установлено, что все мно-

гообразие этих опухолей укладывается в 44 микроскопических диагноза формы бластомы. При этом у 1004 больных (95.62%) первично-множественные опухоли имели строение только рака, а у 46 больных (4.38%) наблюдалось сочетание ра1«а с опухолями другого гистолопгче-ского строения. Общая характеристика гистологического строения первично-множественных злокачественных опухолей, выявленных у 1050 больных, представлена в таблице 10.

Таблица 10.

Морфологическая характеристика первично-множественных злокачественных новообразований

№ п/п Диагноз Всего Муж. Жен. Р

1. Адснокарнииома 755 257 498 ' <0.01

2. Карцинома 678 196 482 < 0.01

3. Плоскоклеточный рак 458 330 12В < 0.01

4. Меланома 62 27 35 > 0.05

5. Лимфогранулематоз 43 17 26 > 0.05

б. Хронические лейкозы 42 23 19 > 0.05

7. Лимфосаркомы 36 19 17 > 0.01

8. Острые лейкозы 22 б 16 < 0.05

9. Смешанный рак 19 - 19 -

1С. Внутриэпитслиальный рак 13 1 12 <0.01

11. Лейомиосаркома 11 5 6 > 0.05

12. Другие 107 40 67 > 0.05

Всего: 2246 921 1325 < 0.01

Очевидно, что злокачественные опухоли, имеющие строение рака, составляют 85.62% всех первично-множественных опухолей.

Несмотря на достоверное преобладание лиц женского пола практически по всем значимым количественным характеристикам гистоло-

л

гического строения первично-множественных злокачественных опухолей, наблюдаемых у 1050 больных, только при плоскоклеточном раке отмечено достоверно более частое его развитие у мужчин, чем у женщин. Недостоверные половые различия были установлены для гемо-

бластозов (исключение составляют лишь острые лейкозы, наблюдавшиеся достоверно чаще у больных женского пола, чем мужского), ме-ланомы, некоторых сарком и единичных случаев некоторых других опухолей.

Диагностика первично-множественных злокачественных новообразований. При характеристике методов диагностики первично-множественных злокачественных новообразований мы учитывали дополнительные методы диагностики, позволившие выявить вторую злокачественную опухоль, поскольку первичная множественность новообразований определяется наличием второй и последующих новообразований. Так как количество больных с тремя и более новообразованиями значительно меньше, чем с двумя опухолями, то наибольшее значение в диагностике первичной множественности имеют методы выявления второй злокачественной опухоли, с которой и ведется счет первично-множественных злокачественных опухолей.

В табл.11 приведены методы обследования больных, позволившие заподозрить, а затем и подтвердить результатами гистологического исследования первичный, а не метастатический характер второго злокачественного новообразования.

Таблииа 11.

Методы выявления первичной множественности злокачественных новообразований

№ н/п Метод выявления К-во больных %% Муж. Жен. Р

X. Клинический 420 (40.00±0.51%) 125 295 < 0.01

2. Рентгенологический 329(31.3311.43%) 189 140 <0.05

3. Лабораторный 102 ( 9.7110.91%) 27 75 < 0.01

4. Эндоскопический 94 ( 8.9510.88%) 64 30 < 0.01

5. Хирургический 80 ( 7.62±0.82%) 25 55 < 0.01

б. Аутопсия 19 ( 1.8110.41%) 15 4 < 0.05

7. Улыразвуковая КТ 3( 0.2910.16%) 1 2 > 0.05

8. Другие 3( 0.2910.16%) 1 2 > 0.05

Нее го: 1050( ****10.00%) 447 603 < 0.01

Как видно из табл.11, в диагностике первично-множественных злокачественных новообразований ведущей остается клиника заболевания. Высоким удельным весом отличается и рентгенологический метод диагностики опухолей. На третьем месте стоит лабораторный метод, включающий цитологическое исследование пунктатов, гистохимическое исследование костного мозга и клинические анализы крови при гемобластозах, иммуноморфологическую диагностику опухолей с помощью радиоиммуносоединений и определение, в частности, некоторых маркеров опухолей. Эндоскопическое исследование в клинике Института выполняется после рентгенологического, поэтому выявление второй опухоли с помощью эндоскопа без указаний на диагноз новообразования при предшествующем ренгенологическом исследовании - мы относили к эндоскопическому выявлению опухоли. Если во время операции по поводу, например, рака желудка, хирург выявил вторую опухоль в толстой кишке, которая до операции себя ничем не проявила, выявление последней мы относили к хирургическому методу диагностики. Несмотря на высокий уровень Диагностических возможностей Института -

ощутимое число случаев первично-множественных злокачественных новообразований выявляются случайно во время хирургических вмешательств и на аутопсиях.

В диссертации детально рассматривается значение каждого из этих методов исследования в диагностике первиччо-множествеиных злокачественных опухолей.

Синхронные и метахрокпые опухоли. Условно все первично-множественные опухоли разделяются по времени выявления каждой из них на две большие группы - на синхронные и мстахронные. Одновременное или в срок до 6 месяцев выявление в одном организме двух и более первично-множественных злокачественных новообразований относят к синхронным опухолям. Вариант случаев синхронных опухолей, выявленных в одном органе или ткани, часто одинакового гистологического строения - обозначается как мультицентрические опухоли. Выявление опухолей сверх указанного срока - относится к метахрон-ному. А сочетание синхронного и метахронного выявления первично-множественных злокачественных опухолей, которое может наблюдаться у больных с тремя и больше новообразованиями - относится к еоче-танному.

С синхронными злокачественными опухолями мы наблюдали 348 больных (мужчин - 166, женщин - 182, р > 0.05), 656 - с метахронными (мужчин - 268, женщин - 388, р < 0.01), 11 больных с мультицентриче-скими (мужчин - 2, женщин - 9) и 35 с сочетанными новообраз55£чия-ми ^мужчин - 11, женщин - 23). Наибольшее клиническое значение еют локализации злокачественных опухолей,,.которые синхронно выявляются. Локализации двух синхронных злокачёственных~опулолей,~кота-. рые выявлялись у больных мужского и женского пола - представлены на схемах 1 и 2.

Схема 1,

Распределение синхронных первично-множественных опухолей у больных мужского пола с двойной локализацией

№ п/п Локализация первой ОПУХОЛИ Частота %% 1 ошибка Локализация второй опухоли Частота %% ± ошибка

1. Легкое 27(16.7±2.7%) Легкое 21(13.012.6%)

2. Желудок 38(23.5±3.3%) Желудок 21(13.0±2.6%)

3. Гортань 14( 8.6+2.2%) Ободочная кишка 15 ( 9.3±2.3%)

4. Пищепол 12 ( 7.4±2.1%) Полость рта 15( 9.3±2.3%)

5. Полость рта 11( 6.8±2.0%) Почка 13( 8.012.1%)

6. Прямая кишка 8 ( А.911.7%) Моч. пузырь 12 ( 7.4+2.1%)

7. Ободочная кишка 8( 4.911.7%) Прямая кишка 7 { 4.311.6%)

8. Кожа лица 7( 4.3±1.6%) Пищевод 7( 4.311.6%)

9. Простата 6( 3.7±1.5%) Костный мозг 6( 3.711.5%)

10. Моч. пузырь 5( 3.1±1.4%) Гортань 6( 3.711.5%)

11. Почка 4 ( 2.511.2%) Кожа лица 5( 3.111.4%)

12. Костный мозг 3( 1.9±1.1%) Простата 4( 2.511.2%)

13. Лимфоузлы 2( 1.2±0.9%) Кожа головы 4( 2.511.2%)

14. Надпочечник 2 ( 1.210.9%)^ Фате ров сосок 3( 1.911.1%)

15. Яички 2 ( 1.2+0.9%) Поджел. "железа 3( 1.911.1%)

16. Другие 13{ 8.0±2.1%) Другие 20(12.512.6%)

Всего: 162( ***±0.0%) Всего: 162( ***10.0%)

Схеыа.2»

Распределение синхронных первично-мпожсственпых опухолей у больных женского пола с двойной локализацией

№ п/п Локализация перпой опухоли Частота %% ± ошибка Локализация второй опухоли Частота %% 1 ошибка

1. Матка 36(25.413.7%) Матка 30(21.113.4%)

2. Молочная железа 34 (23.913.6%) Молочная железа 22(15.513.0%)

3. Яичники 12( 8.5±2.3%) Яичники 21(14.813.0%)

4. Желудок 11( 7.8±2.2%) Ободочная кишка 14(9.912.5%)

5. Ободочная кишка 9( 6.3±2.0%) Желудок 12(8.512.3%)

6. Прямая кишка 9( б.3±2.0%) Щитовидная железа 8(5.611.9%)

7. Кожа лина 5{ 3.5+1.6%)

8. Костный мозг 4( 2.811.4%) Костный мозг 6(4.211.7%)

9. Легкое 3{ 2.111.2%) Почка 5(3.51Г.6%)

10. Полость рта 3( 2.1+1.2%) Прямая кишка . 5(3.511.6%)

11 Почка 2( 1.411.0%) Мочевой пузырь 5(3.511.6%)

12. Щитовидная железа 2( 1.411.0%) Кожа лица 3(2.111.2%)

13. Гортань 2{ 1.411.0%) Волосистая часть головы 2(1.411.0%)

14. Грудная стенка 2( 1.411.0%) Полость рта 2(1.411.0«)

15. Поджелудоч ная железа • 2 ( 1.411^-

16. Другие б( 4.211.7%) Другие 7(4.911.8%)

Всего: 142( ***10.0%) Всего: Гч2(***+0.0%)

Распределение метахронных опухолей у мужчин и жйпцин по органам представлено на схемах 3 и 4.

Схема .3,

Поорганное распределепис иетахропиых первично-множественных новообразований у мужчин (две опухоли)

№ н/п Локализация первой опухоли Частота %% ± ошибка Локалнзац ия второй опухоли Частота %%± ошибка

1. Полость рта 32(12.212.0%) Желудок 48(18.512.4%)

2. Гортань 25( 9.511.8%) Легкое 46(17.512.3%)

3. Лимфат.узлы 22( 8.411.7%) Полость рта 20( 7.611.6%)

4. Легкое 19( 7.211.6%) Гортань 19 ( 7.211.6%)

5. Желудок 18( 6.811.6%) Ободочна я кишка 16 ( 6.811.6%)

6. Ободочная кишка 15( 5.711.4%) Пищевод 15 ( 5.711.4%)

7. Костный мозг • 14( 5.3±1.4%) Прямая кишка 13 с 4.911.3%)

8. Кожа лица 14( 5.311.4%) Мочевой пузырь 11( 4.211.2%)

9. Мочевой пузырь 13( 4.911.3%) Кожа лица 10( 3.811.2%)

10. Грудная стенка 10( 3.811.2%)

11. Другие: (*) 81(30.812.9%) Другие: (♦) 63(24.012.6%)

Всего: 263( ***10.0%) Всего: 263( ***10.0%)

*) локализации с числом наблюдений <10

Схем» Л,

Поорганвое распределение метахроняых порвично-множестпснных новообразований у женщин (две опухоли)

№ п/п Локализаци я первой опухоли Частота %% ± ошибка Локализаци я второй опухоли Частота %% 1 ошибка

1, Молочная железа 107(30.3±2.5%) Молочная железа 77(21.812.2%)

2. Матха 77(21.812.2») Матка 56(15.911,9%)

3. Гемоблас-тозы 41(11.611.7%) Желудок 41(11.611.7%)

4. Прямая кишка 22( 6.211.3%) Ободочная кишка 30 ( 8.511.5%)

5. Желудок 16( 4.511.1%) Прямая кишка 28 ( 7.911.4%)

6. Ободочная кишка 1б( 4.511.1%) Гемоблас-тозы 23 { 6.511.3%)

7. Щитовидна я железа 11( 3.1+0.9%) Щитовидна я железа 11{ 3.110.9%)

8. Легкое 15( 4.311.1%)

9. Другие: (♦) 63(17.912.0%) Другие: (♦) 72(20.412.1%)

Всего: 353( »**±0.0%) Всего: 353( ***±0.0%)

*) локализации с числом наблюдений <10

В отличие от пациентов мужского пола - метахронные злокачественные опухоли у больных женского пола развиваются наиболее часто при раке молочной железы, матки, при хронических гемобласто-зах, а также при раке толстой кишки, желудка, щитовидной железы и некоторых других. Вторые опухоли чаще всего выявляются через промежуток времени, равный 5.67 лет, и локализуются в молочной железе, матке, желудке, толстой кишке, костном мозге и лимфатических узлах, легком, щитовидной железе и в некоторых других органах.

Первично-множественные злокачественные -опухоли головы, и шеи. Среди 1050 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями у 321. (30.57%) больного выявились опухоли в

области головы и шеи. Распределение больных по числу новообразований и по полу представлено в табл.51.

Таблица 51.

Распределение больных первично-множественными злокачественными опухолями головы и шеи а зависимости от числа новообразований

№ н/п Кол-во опухолей Всего больных Муж. Жен. Р

1 2 292 195 97 < 0.01

г 3 21 5 16 <0.05

3 4 7 6 1 < 0.05

4 5 1 - 1 -

Псего: 321 206 115 < 0.01

22.4% всех опухолей головы к шеи у больных первично-множественными злокачественными новообразованиями локализуется в полости рта и ротоглотки и по 10.9% - в гортани и на коже головы. Другие органы и ткани области головы и шеи являются "мишенью" для злокачественных опухолей значительно реже. Наиболее частыми другими органами, в которых развиваются сочетанные опухоли - являются органы желудочно-кишечного тракта, включая грудной отдел пищевода, легкие и молочная железа.

ч Подавляющее число первично-множественных злокачественных опухолей с поражением области головы и шеи имели гистологическое строение, соответствующее картине рака. Важно отметить, что число раковых опухолей (601), развившихся у лиц мужского пола (393), существенно преобладало над числом аналогичных опухолей у женщин (208), при этом р < 0.01. Подобное сравнение всех опухолей другого гистологического строения - не выявило существенной разницы в их частоте у мужчин и женщин.

В области головы и шеи наиболее часто синхронно выявляются опухоли полости рта и ротоглотки (50% всех локализаций). Гистологи-

ческое строение этих новообразований во всех случаях соответствовало картине плоскоклеточного рака. Реже встречались опухоли кожи лица и волосистой части головы, гортани и торта ноглотки, а также опухоли щитовидной железы. Вторые опухоли в области головы и шеи мета-хронно выявляются наиболее часто в органах пищеварительной системы (32.8%) и органах дыхания (24.8%). Причем около 1/3 нсех ново-образовазшй второй локализации (32.1%) выявляется та клее в области головы и шеи. Среди органов пищеварительной системы наиболее часто развиваются опухоли в органах желудочно-кишечного тракта, а среди органов дыхания - в легких.

Первично-множественные опухоли груди. Среди 1050 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями наблюдалось 283 больных (26.9%) с локализацией первой опухоли в области грудной клетки. Среди них мужчин было 83, женщин - 200. Возраст больных составлял от 17.5 до 83.5 лет. Медиана возраста больных данной группы составила 57.210.197 года. Распределение новообразований по их количеству, выявленному у одного больного представлены в таблице 52.

Таблица 52.

Количество опухолей, выявлеппых у одпого больпого с первично- , множественными повообразоватиши груди

№ п/п Число опухолей у 1 больного Количество больны* (%% ± ошибка) Кол-по выхоленных опухолей в группе (%% 1 ошибка)

1. 2 145(30.1112.97%) 290(71.43+2.24%)

2. 3 29(16.0212.73%) 87 (21.4312.04%)

^ , л 6( 3.3111.33%) 24( 5.91+1.17%)

4 . ъ 1( 0.5510.55%) 51 1- 23+0.55%) •■•

Всего: 181 ( ****±0.00%) 406 ( ****10.00%) '

Как видно из таблицы - преобладали больные с двумя первично-множественными злокачественными новообразованиями. Наибольший удельный вес среди этих опухолей занимают первично-множественные злокачественные новообразования с поражением молочных желег, пищевода, легких, грудной стенки и средостения.

В диссертации проводится детальный анализ больных с первично-множественными злокачественными опухолями с поражением молочных желез, пищевода, легких, тканей грудной стенки и средостения.

Первично-множественные злокачественные опухоли живота. Среди 1050 всех больных первично-множественными злокачественными новообразованиями, которые были включены в анализ, у 187 (17.8%) больных (109 мужчин и 78 женщин) первая опухоль локализовалась в области живота. Возраст выявления первой злокачественной опухоли • составил, в среднем, 52.4±0.146 года. Количество новообразований, выявленных у одного больного,представлено в таблице 88, а распределение больных в зависимости от типа выявления новообразований - в таблице. 89.

Таблица 99,

Распределение больных периично-множсствеииыми злокачественными новообразованиями области живота в зависимости от числа опухолей, выявленных у одного больного

№ Количество Число больных %% ± ошибка

п/п опухолей

1. 2 168 89.84 ± 2.21%

2. 3 16 8.56 ± 2.05%

3. 4 3 1.60 ±0.92%

Всего:. 187 100 ± 0.00%

Таблица ВО.

Распределение больных первично-множественными злокачсствсннм-ми новообразованиями области живота о зависимости от типа выявления новообразований

№ н/п Тип выяилсния ноиообрлзопапий Число больных %% ± ошибка

1. Мстахрониый 93 49.73 ± З.Сб%

2. Синхронный 85 45.45 ± 3.64%

3. Сочетанный б 3.21 ±1.291

4. М ультицентричсский 3 1.60 ± 0.92"»

Всего: 187 100 ± 0.00%

Первично-множественные злокачественные новообразования наиболее часто развивались у больных со злокачественными опухолями желудка, ободочной кишки и почки. Из 187 больных первично-множественными злокачественными опухолями у 157 (83.96 ± 2.08%) первая опухоль локализовалась в органах пищеварительной системы, у 19 - в органах мочевыделительной системы (10.16 ± 2.21%), у 4 больных (2.14 ± 1.06%) в мягких тканях, у трех больных в коже и у трех больных в органах эндокринной системы (по 1.60 ± 0.92%) и у одного больного в органах лимфатической системы (0.53 ± 0.53%).

Злокачественные опухоли в области живота больных, у которых наблюдалось развитие первично-множественных злокачественных новообразований, более, чем у 90% случаев имели строение рака.

Вторые злокачественные опухоли по локализации отличались относительно широким спектром органов без выраженного преимущественного поражения какого-либо из них. Поэтому интерес представляет распределение вторых опухолей по анатомическим областям и ана-томо-функциональным системам, которые представлены в таблице,93 и 94.

Таблица 93,

Распределение вторых локализаций злокачественных опухолей в зависимости от анатомической области у больных сипхроиными новообразованиями с развитием первой из них в области живота

№ п1п Анатомическая область Число наблюдений %% ± ошибка

1. Живот •40 47.06 ,± 5.41%

2. Таз 20 23.53 ± 4.60%

3. Грудь 15 17.65 + 4.13%

4. Голова и шея , 7 8,24 ± 2.98%

5. Без указания на анатомическую область (*) 3 3.53 ± 2.00%

Всего: 85 100 ± 0.00%

*) первично-диссеминированные гемобластозы

Таким образом у больных с опухолями живота синхронно злокачественные первично-множественные новообразования выявляются наиболее часто в органах живота и таза (70%). В анатомических областях, расположенных выше области живота, синхронные вторые опухоли встречаются реже (грудь - 18%, область головы и шеи - 8%).

Тулина П,

Распределение вторых синхронных злокачественных опухолей в зависим ости от анатомо-функцнональной системы органа у больных с первой опухолью области живота

№ Лнатомо-функциональная Кол-во %% ± ошибка,

п/п система наблюдений

1. Органы пищеварения 37 43.53 ± 5.38%

2. Органы мочеотделения 13 15.29 ± 3.90%

4. Кожа . ■ 10 11.76 ± 3.49%

5. Половые органы 9 10.59 ± 3.34%

6. Органы дыхания 6 7.06 ± 2.78%

7. Эндокринные органы 5 5.88 ± 2.55%

8. Система крови 3 3.53 ± 2.00%

9. Мягкие ткани 2 2.35 ± 1.64%

Всего: 85 100 ± 0.00%

Вторые синхронные опухоли в своем подавляющем большинстве имели гистологическое строение paita (90% случаев), что также повторяет характеристики первой опухоли.

Как и при синхронном выявлении - вторые метахронные злокачественные опухоли у больных новообразованиями области живота наиболее часто выявляются в толстой кишке. Роль вторых злокачественных опухолей других локализаций при метахронном выявлении отличается от синхронных новообразований. Легкое и молочная железа являются наиболее частыми метахронными локализациями у больных со злокачественными новообразованиями живота, а не почка и желудок, являющимися наиболее частыми органами-'мишенями" вторых опухолей при синхронных новообразованиях.

Далее в диссертации приводится детальный анализ больных с первично-множественными опухолями желудка, ободочной кишки и почки.

Первично-множественные опухоли таза. Среди 1050 больных первично-множественными злокачественными опухолями у 265 (202 женщины и 63 мужчины), что составило 25.2%, первая опухоль локализовалась в органах таза.. Возраст больных, в котором был установлен диагноз первого злокачественного новообразования в органах таза, колебался от 21 до 81 года, составляя, в среднем, 54,8 ±4,203 года. Распределение больных в зависимости от типа выявления первияно-множеспзелных злокачественных новообразований представлен в таблице 10".

ТаЗдида 107.

Распределение больных с первично-множественными опухолями таза в зависимости от типа выявления новообразований

№ п/п Тин пмяшгсиияая Кол-во больных %% ± ошибка

1. Метахронный 146 55.09 ± 3.06%

2. Синхронный 108 40.75. ± 3.02%

3. Сочстапный 8 3.02 ± 1.05%

4 . М ул ьти 11С1 прически й 3 1.13 ± 0.65%

Всего: 265 100 ± 0.00%

Как и в анатомических областях, рассмотренных выше, число больных с сочетанными и мультицентрическими опухолями составляют небольшое число наблюдений. Однако по соотносительному числу ме-тахронных и синхронных опухолей - больших различий не получено при первично-множественных опухолях таза.

Наиболее часто развивались первично-множественные злокачественные опухоли у больных раком матки, прямой кишки, яичников, мочевого пузыря и предстательной железы. Более 90% всех злокачественных опухолей органов и тканей таза составляет рак, причем - доминирующая роль первой опухоли, имеющей строение аденокарциномы, у больных первично-множественными опухолями таза, очевидна. Синхронные опухоли у больных злокачественными опухолями органов таза более, чем в 90% случаев - имели строение рака.

У больных с первичными опухолями области таза последующие новообразования развивались наиболее часто в органах таза, а затем в органах области живота и груди.

Выявление метахронных новообразований у 146 больных опухолями таза наблюдалось в сроки от нескольких дней, превышающих шестимесячный период, и до 20 лет после выявления первой опухоли. В среднем этот период составил 5,27 ± 0.231 года. 58% всех вторых ме-

тахронныы опухолей у больных с новообразованиями таза, составляют новообразования, локализующиеся в молочной железе, желудке и толстой кишке. В 88% эти новообразования имеют строение рака. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что у 9% больных с первично-множественными опухолями таза, вторые метахрочные опухоли явились гемобластозами. Единичные случаи метахронных сочетаний злокачественных опухолей таза наблюдались с меланомоЛ, мышечными и синовиальной саркомами.

Далее в диссертации анализируются больные с первично-множественными опухолями матки, яичников, прямой кишки и мочевого пузыря.

' Первично-множественные опухоли кроветворной и лимфатической систем. Среди 1050 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями всех локализаций было 74 больных (34 лица мужского пола и 40 женщин), у которых первая опухоль локализовалась в костном мозге и органах лимфатической системы. Две опухоли выявлено у 70 больных, три - у 4 пациентов. У 25 из 74 больных (34.5%), как отмечено в материалах историй болезни, у родственников первой и второй степени родства больных первично-множественными злокачественными новообразованиями отмечались случаи злокачественных опухолей. Возраст больных, в котором был установлен диагноз гемобластоза, колебался от 12 лет до 71 года, составляя, в среднем, 46.62 ± 0.230 лет..

Диагнозы злокачественных опухолей с локализацией в органах кроветворной и лимфатической системы представлены в таблица 123. ,

Таблица 123.

Злокачественные опухоли лимфатической и кроветворной ткани

П} л/и Диагноз злокачественной опухоли Количество наблюдений %% ± ошибка

1. Хронический лимфолейкоз 25 36.25 ± 5.55%

О Лимфогранулематоз 25 36.25 ± 5.55%

3. Лимфосаркома 12 16.44. ± 4.34%

4. Хронический мислолейкоз 4 5.48 ± 2.66%

5. Миеломная болезнь 4 5.48 ± 2.66%

6. Острый миелобластный лейкоз 2 2.74 ± 1.91%

7. Острый лимфобластный лейкоз 1 1.37 ± 1.36%

8. Синдром дн Гулсльмо 1 1.37 ± 1.36%

Всего: 74 **** ± 0.00%

Вторые злокачественные опухоли у 66 больных выявлялись мета-хронно, у 8 больных - синхронно. Возраст больных, у которых выявлялись синхронно вторые опухоли, колебался от 17 и до 80 лет, составляя, в среднем, 52.164 ± 0.221 лет. Метахронно вторые злокачественные опухоли у больных с гемобластозами выявлялись от 6.5 месяцев и до 28 лет, составляя, в среднем, 6.185 ± 0.081 лет. После лечения гемо-бласгозов вторые злокачественные опухоли наиболее часто выявляются в молочной железе и сочетаются с опухолями кроветворной ткани. Более, чем в 63% случаев, вторые метахронные опухоли у больных с гемобластозами представлены различными вариантами рака. Около 22% этих новообразований составляют лейкозы и лимфомы, что подтверждает положение, которое мы наблюдали и при других локализациях - у больных с гемобластозами вторые метахронные опухоли с повышенной частотой локализуются в кроветворной и лимфатической Ткани, т.е. в системе, в которой выявлено первое новообразование.

Первично-множественные опухоли конечностей. Среди 1050 больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями наблюдался 41 больной (3.90%), у которых первая опухоль локали-

зовалась в области верхней или нижней конечностей. Среди последних наблюдалось лиц мужского пола - 21, женского - 20. Две опухоли выявлены у 40 больных, три - у одного. Метахронное выявление новообразований проведено у 36 больных, синхронное - у 4, сочетанное - у 1 больного. Возраст больных, в котором выявлялась первая опухоль, колебался от 21 до 72 лег, составляя, в среднем, 40.854 ± 0.335 лет. Вторая опухоль выявлялась у больных в возрасте от 24 до 76 лет, составляя, в среднем, 53.390 ± 0.322 года. Синхронные опухоли встретились у одного больного мужского пола и у трех - женского. Среди них у мужчины меланома левого плеча I стадии сочеталась с карциномой I стадии когки волосистой части головы в области затылочной области справа. У женщин первые опухоли локализовались в области плеча и бедра ( меланома) и на коже голени - плоскоклеточный рак. Синхронные вторые опухоли у женщин выявлялись в теле матки (аденокарцинома), молочной железе (инфильтрирующая карцинома) и на коже плеча (карцинома). Метахронные злокачественные новообразования у больных опухолями конечностей выявлялись в период от 1 до 18 лет, составляя, в среднем, 5.000 + 0.117 лет. Среди 36 больных с первично-множественными опухолями конечностей у 23 больных опухоли локализовались в области нижней конечности и у 13 - в области верхней конечности. Из 36 опухолей - в 14 случаях были выявлены меланома . (38.9%) и саркомы (38.9%), а рак, как первичная опухоль кожи, локализующаяся в области конечностей, наблюдался лишь у 15 -больных (22.2%). .

Вторые новообразования у больных со злокачественными опухолями конечностей локализовались практически во всех анатомических областях. Однако обращает на себя внимание то обстоятельство, что вторые опухоли с локализацией в области конечностей встречаются у

этой группы больных реже, по сравнению с больными первично-множественными злокачественными новообразованиями других анатомических областей, например - груди, живота или таза. Гистологическое строение вторых новообразований у большинства больных соответствовало картине рака (80.5 6%). Саркомы встретились лишь в трех наблюдениях (8.30%), гемобластозы - у двух больных (5.56%), меланома - у одного (2.78%).

Лечение первично-множественных злокачественных новообразований. Лечение 2246 опухолей у 1050 больных первично-множественныши злокачественными новообразованиями в зависимости от объема лечебных мероприятий представлено в таблице 130.

Лечение злокачественных опухолей у больпых первично-множсствсниыми новообразованиями

Объем лечебных мероприятии

Нз оиу- XOJI1I Il/п Радикальный (кол-во опухолей) Паллнатмвпый (кол-во опухолей) Симптоматический (кол-во опухолей) Всего больных

I 812 (77.33+1.29%) 192 <13.29+1.19%) 46 ( 4.38+0.63«) 1050

II 605(57.62+1.53%) 317(30.19±1.42%) 128(12.19+1.01%) 1050

III 54 (43.9014.47%) 51(41.46±4.44%) .18(14.63+3.19%) 123

IV- 9(47.37111.77%) 7(36.84+11.37%) 3(15.7918.59%) 19

V 2(*****±0.00%) - - 2

VI • 1(* * * * *+0.00%) - - 1

VII 1 (*****+0. 00%) - - 1

1484(66.07±1.00%) 567(25.24±0.92%) 195(8.68+0.59%) Ю50

Всего опухолей 2246

Среди 1050 больных радикальному лечению по поводу всех опухолей было подвергнуто 500 лиц (47.62%). В последней группе наблюдалось 188 мужчин и 312 женщин (р < 0.01). Среди них две опухоли имели 463 больных, три опухоли - 29, четыре - 6, пять новообразований - 1, семь - 1 больная. Синхронные опухоли имели место у 145

больных, метахронные - у 336, сочетанные (синхронно-метахронные, метахронно-синхронные) - у 12 и, наконец, мультицентрические - у 7 пациентов. Характеристика методов радикального лечения, предпринятого у данной группы больных, представлена в таблице 131.

Виды противоопухолевого воздействия у радикально леченных больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями

№ Вид радикального лечения Кол-во %% ± ошибка

п/п опухолей

1. Хирургическое 938 89.42 ± 0.95%

2. Лучевая терапия 84 8.01 ± 0.84%

3. Химио-лучепое лечение 25 2.38 ± 0.47%

4. Химиотерапия 2 0.19 ± 0.13%

Всего: 1049 »*** + 0.00%

Из 500 больных у 19 (3.8%) проведено радикальное лечение ало-качественных опухолей, развившихся в парных органах. Наиболее чясто радикальному лечению подвергаются больные с опухолями, локализующимися в области груди и таза (28.3% и 22.9% соответственно), живота (22.7%), головы и шеи (21.5%), конечностей (3.5%), при сочетании данных областей, отмечаемое наиболее часто при лимфогранулематозе - в 1.1% случаев среди всех новообразований. Наиболее часто радикальному лечению подвергаются больные, опухоли у которых локализуются в органах пищеварительного аппарата -30.0%, коже -27.6%, половых Органах - 16.8%, органах дыхательной системы - 12.0%, органах мочевыделительной системы - 5.1%, эндокринных органах -4.9%, в тканях опорно-двигателыюго аппарата и лимфатических узлах - по 1.8% всех новообразований.

Рассмотрим наиболее частые осложнения лечения онкологических больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями. Эти данные представлены в таблице 135.

Таблица 135.

Осложнения лечения больных с первично-мноягественными злокачественными новообразованиями

№ Осложнения Число %% ± ошибка

п/п символов

1. Гематологические 39 3.71 ± 0.58%

271 Гпойно-поспалитсльныс 36 3.43 ± 0.56%

3. Ссрдечио-госудистыс 9 0.86 ± 0.28%

4. Другие 8 0.76 ± 0.27%

5. Не было 958 91.24 ± 0.87%

Всего: 1050 **** ± 0.00%

Наиболее частыми осложнениями являлись повреждение костного мозга ионизирующим излучением и химиопрепаратами с последующими явлениями лейкотромбоцитопении и гнойно-воспалительные осложнения, включая перитониты, эмпиемы, флегмоны и прочие осложнения, требующие хирургического вмешательства. Наряду с этим отмечались флебиты, пневмонии, обострения некоторых хронических воспалительных заболеваний, требующие консервативного антибактериального и противовоспалительного лечения. Сердечно-сосудистые осложнения были представлены острыми инфарктами миокарда и головного мозга, а также тромбоэмболиями легочной артерии. Из других осложнений наиболее частыми были острая почечная недостаточность, острые гастро-энтеро-колиты, деформирующая индурация кожи и мягких тканей в области полей облучения. Однако у большинства больных (91%) каких-либо осложнений, связанных с лечением, нз отмечалось.

Для выяснения влияния каждого из методов лечения, применявшихся для лечения первого, второго, третьего и т.д. новообразований на

количество выявленных опухолей, а та кисе их вклад а выживаемость больных - мы привлекли методы факторного анализа. При изучении связей параметров противоопухолевого лечения и количества олокаче-стзешгых новообразований - шюгофакторные функции П1 и IV порядка позволили описать математически данные взаимоотношеш1Я по функциям с высокой степенью адекватности реальной зависимости по Г критерию Фишера. Лучевая и лекарственная противоопухолевая терапия, как возможные этиологические факторы новых последующих злокачественных опухолей, применялись как в "чистом" и сочетанием между собой виде, так и в комбинации с хирургическим лечением.

В результате изучения лечения всех 2246 опухолей с учетом вышеуказанных параметров по многофагеторному анализу полинома IV степени получен вклад этих параметров в величине, эквивалентной изменению ожидаемого числа опухолей у больного (таблица 138).

о

Таблица 138.

Величины пссовых коэффициентов миогофакторной функции полинома IV степени, эквивалентной изменению ожидаемого числа опухолей (все новообразования)

№п/п ПАРАМЕТРЫ больного и лечения его опухолей (2246) КОЭФФИЦИЕНТЫ

КРИТЕРИЙ - КОЛИЧЕСТВО ОПУХОЛЕЙ

1. Пол - 0.173

2. химиотерапия - 0.161

3. лучевая терапия + 0.111

4. радикальное лечение - 0.134

5. хнмио-лучеиая терапия - 0.081

6. предопер.лученая терапия - 0.030

7. предопер.химиотерапия + 0.091

8. предопер.химно-луч.терапия - 0.190

9. послеоперлучепая терапия - 0.070

10. послсопер.химиотерапия + 0.175

11. послеопер.химио-луч.тсрапия - 0.094

12. хирургическое лечение + 0.106

13. ВОЗРАСТ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ + 0.056

14. 2 ВОЗРАСТ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ - 0.003071

15. 3 ВОЗРАСТ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ . + 0.000052

166. 4 ВОЗРАСТ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ - 0.000000

ПОСТОЯННЫЙ КОЭФФИЦИЕНТ + 2.393

Методы лечения злокачественных опухолей вносят неоднозначный вклад в ожидаемое число новообразований. Так химиотерапия, применяемая в "чистом" виде как самостоятельный метод лечения злокачественных новообразований, вносит вклад с отрицательным знаком в эквивалент ожидаемого числа опухолей. Но химиотерапевтическое лечение злокачественных опухолей, применяемое в предоперационном и послеоперационном периоде - повышает эквивалент ожидаемого числа злокачественных опухолей. Хирургическое лечение и лучевая терапия, применяемые как самостоятельные методы лечения злокачествен-" пых опухолей - вносят положительный вклад в эквивалент ожидаемого числа опухолей. Однако лучевая и химио-лучевая терапия, применяв-

мые в предоперационном и послеоперационном периодах снижают эквивалент ожидаемого числа опухолей. Еще раз хотим подчеркнуть, что эти и другие результаты были получены по многофакторной функции полинома IV степени, которая с высокой точностью адекватна реальной зависимости по Г критерию Фишера (Р / Гкр = 0.055 / 1.000).

Отдаленные результаты лечения больных первично-• множественными злокачественными новообразованиями. При сравнении выживаемости после лечения первого новообразования в зависимости от пола больных - установлено, что для группы женщин медиана выживаемости составила 6.5 года, нижнее значение выживаемости составило 4.7 лет, верхнее - 7.6 лет, а для всей группы мужчин медиана

выживаемости равнялась 11 лет, при нижнем значении 8.3 года, при *

верхнем - 13.3 года. Выживаемость мужчин после лечения первой опухоли достоверно превышала выживаемость женщин ^ = 32.13; р < 0.001). Для второй опухоли эти же показатели для женщин составили, соответственно - 2Л22 (1.7315 и 2.7534), а для мужчин - медиана 4.0680 лет, нижнее значение выживаемости 3.3014, верхнее - 7.3534. Выживаемость мужчин после лечения второй опухоли оказалась достоверно выше выживаемости женщин (I = 33.17; р'< 0.001). Для третьей опухоли выживаемость больных мужского пола оказалась достоверно выше,

\

чем женского: медиана для мужчин составила 2.9033 лет, (верхнее значение 4.9836;^ нижнее - 2.000), а для женщин - 0.92438 лет (верхнее значение 2,8027; нижнее - 0.6 года), г = 5.895; р < 0.001. Разница в выживаемости мужчин и женщин после лечения четвертой опухоли оказалась несущественной (I = 0.8599 р > 0.05). Кривые выживаемости больных мужского и женского пола представлены на рисунке. Из рисунка видно, что наибольшие различия в выживаемости мужчин и женщин отмечены после лечения второй злокачественной опухоли.

После лечения третьего новообразования эти различия становятся даже меньше выживаемости больных после лечения первого новообразования. Половые различия в выживаемости больных после лечения четвертой опухоли - оказались статистически недостоверными.

Анализ выживаемости больных в зависимости от стадии представлен в таблице 141.

Выживаемость больных первично-множественными злокачественными опухолями о зависимости от стадии

№ п/п №(*) опухоли / стадия Выживаемость ( в годах )

Медиана Нижнее значение Верхнее значение Число прослеженн их случаев

I опухоль

• 1. I 10.6340 7.9890 18.397 214

2. II 9.9268 7.8877 11.419 335

3. " III 6.5608 4.8329 8.3507 342

4. VI 2.5529 2.0164 5.8110 57

II опухоль

5. I 5.8499 4.6959 10.995 272

6. II 4.6975 3.7151 10.868 234

7. III 2.3468 1.7699 3.2575 327

8. VI 0.9364 0.77534 1.2000 126

III опухоль

9. I 4.6088 2.2438 - 32

10. II 3.6531 2.5589 - 32

11. III 1.4066 0.77260 1.8904 38

12. VI 0.96484 0.60000 - 13

*) ввиду небольшого числа прослеженных больных выживаемость больных с четырьмя опухолями не приводится

При анализе выживаемости больных после выявления и леченимя второй опухоли установлено, что выживаемость больных с первой стадией заболевания существенно выше, чем со второй ^ = 2.297; р < 0.05).

Кривые выживаемости в зависимости от порядкового номера опухоли, пола, стадии, типа выявленных первично-множественных ново-образоваш1Й и вида лечения - представлены на рис. 1-7.

Оымнмот больших с ПМЗН (Ш + IV опухоль)

* Жищц|»>

< ( м

Срот тблмдммя

Рис. 3

При сравнении выживаемости больных в зависимости от номера злокачественной опухоли, установлено, что у лиц мужского пола с по-линеоплазией отдаленные результаты лечения лучше, чем у лиц женского пола как после лечения первого новообразования, так и после лечения второго, третьего и четвертого (Рис. 1-3). .

При анализе выживаемости больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями в зависимости от стадии как при лечении первой опухоли, так и второй - лучшие результаты получены в случаях первой и второй стадии, по сравнению с третьей стадией (р < 0.01). Выживаемость больных в рамках I и II стадий достоверно ни отличается (Рис. 4-5).

Изучение выживаемости больных первично-множественными злокачественными новообразованиями в зависимости от типа выявления новообразований выявило наихудшие результаты в случаях мультцентрических опухолей и наилучшие при метахронных олокаче-

ственных опухолях. Синхронные опухоли в прогностическом отношении отличаются достоверно худшим прогнозом, чем метахронные (р < 0.01) и сочетанные (р < 0.05) (см. Рис .6).

Выюпм«мостъ бопмых с ПМЗН р опухоль)

1<0 м и . 7Р

«О

и

40

N 13 <0

\\

V п

Д\

\ к ^ м

\

\

-НС1ММ -1УС1ММ

к

Рис 4

Выяммгаоеп (типа о ЛМЭН (Ш

100 м

\\

\ \]

% ■—л .....

-«С11М

спят

• 110 Сума твчццпн

Рис. 5

Выживаемость больных с ПМЗН

Сроки мОлмдмм (гади

Рис. 6

При анализе выживаемости больных в зависимости от вида проведенного лечения мы анализировали лечение второй опухоли, так как последняя является первым и достаточным клиническим признаком полинеоплазии. При этом установлено, что наряду с радикальным лечением, паллиативная терапия вторых злокачественных новообразований вносит существенный вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, которые хуже радикального (р < 0.05), но значительно лучше симптоматического (р < 0.01) (см. Рис. 7).

быямкммостъ больных в ПМЗН

fiyrwt мАицмм

Рис. 7

Обшая характеристика материала, В. основу генетических исследований положены клинико-генеалогические данные, полученные ш 305 больных первично-множественными злокачественными новообразованиями, лечившихся в различных онколотческих клиниках и находившихся под наблюдением онкологов 20 поликлиник г.Москвы и 1817 их родственников I степени родства, от которых были получены кли-нико-генеалогические данные. Критерием отбора пробандов служили только гистологически доказанная первичная множественность злокачественных новообразований. Среди 305 исследуемых лиц женщины составили 196 человек (64.2612.74%), мужчины - 109 (35.7412.74%). Пробаиды женского пола достоверно превышали число пробандов мужского (р < 0.001). У 196 пробандов женского пола синхронные опухоли наблюдались у 31 (15.8212.61%), метахронныа - у 165 (84.1812.61%), а из 109 мужчин синхронные опухоли встретились у 43 пробандов (39.45+4.68%) и метахронные - у 66 (60.5514.68%). Три опухоли выявлено у 7 (6.42±2.35%) пробандов мужского пола и у 10 (5.1011.57%) - женского. На основе данных о распространенности первично-множественных злисачественных опухолей в популяции (сходные цифры распростравненности получены по четырем районам г.Москвы) была рассчитана оценка популяциоиной частоты этого заболевания, которая в целом составила 0.007510.002.

Для изучения взаимосвязи первично-множественных злокачественных новообразований с другими формами злокачественных опухолей, путем сравнения их частоты в популяции и среди родственников больных этим заболеванием, были получены соответствующие по-

пуляционные частоты таких опухолей как рак желудка, молочной железы, толстой кишки, эндометрия, яичников и др. (таблица 142).

Распространенность первично-множественных и других злокачественных опухолей в четырех районах г.Москвы (1986-1989 гг.)

№ п/п Клинические формы злокачественных новообразований Частота в популяции

Абсолютные числа %% .

1. П М 3 Н * 23 0.0075

2. Рак молочной же;1еиы 3079 1.36

3. Рак толстой кишки 1380 0.46

4 . Рак желудка 1466 0.66

5. Рак эндометрия 606 0.32

6. Рак яичников 282 0.15

7. Все злокачественные новообразования 11956 4.2

*) первично-множественные злокачественные новообразования

Данные изучения распределения больных первично-множественными опухолями по полу и возрасту показало, что наибольшее число случаев заболевания множественными первичными опухолями наблюдается в возрастной группе 45-49 лет (21.6%) и относительно часто в возрастных интервалах 50-54 и 55-59 лет (14.8% и 15.7% соответственно). Причем в группе женщин наибольшая частота случаев полинеоплазии наблюдалась в более раннем возрасте 45-49 лет (26.0%), чем у мужчин, у которых наибольшая частота случаев заболевания наблюдалась в возрастной группе 55-59 лет (20.2%), хотя эти различия не были статистически значимыми (р > 0.05). Однако, сравнение средней величины возраста начала заболевания, в зависимости с'г пола, показало значительно более раннее проявление первой пер-иичной опухоли у женщин (48.9±0.9 года), чем у мужчин (52.9±1,3 года). Последние различия оказались статистически достоверными (р < 0.01).

При изучении возраста клинического проявления второй первичной опухоли обнаружено, что в целом она наиболее часто возникает в возрасте от 55 до 69 лет. Средний возраст проявления второй первичной опухоли среди мужчин и женщин почти не отличался и составил 56.9±1.3 года и 58.6±1.0 года, сооответственно. Средний же интервал времени между проявлением первой и второй первичной опухоли у женщин оказался длиннее (10 лет), чем у мужчин (4 года).

Семейные исследования. Проведенный клинико-генеалогический анализ 305 семей больных- первично-множественными злокачественными опухолями, состоявших из 196 женщин, 109 мужчин и 1817 их родственников, указал на наличие факта накопления различных злокачественных новообразований у родственников 1-ой степени родства (матерей, отцов, братьев, сестер, детей). В целом, из 305 семей больных первично-множественными опухолями в 50% случаев имеются повторные случаи злокачественных новообразований у родственников 1-ой степени родства. В контрольной группе больных раком желудка 40% пробандов имели родственников с различными злокачественными опухолями, в группе больных раком молочной железы 41% случаев, а больных меланомой - 33%. Поскольку вероятность заболеть злокачественной опухолью выше у лиц пожилого возраста, был определен возраст начала заболевания пробандов в стравниваемых группах. Средний возраст пробандов (больных с полииеоплазией) в целом составил 49.8±0.9 года, у больных раком желудка - 56.7±0.6 года, у больных раг ком молочной железы - 55.2±0.2 года, у больных-меланомой - 46.210.6 года. Частота злокачественных опухолей, выявляемых в семьях больных с полииеоплазией и контрольных групп, а также возраст проявления этих заболеваний представлены в таблице 145.

Таблида 145,

Частота случаев злокачественных оиухолейи средний возраст их выявления у родственников пробандов с нолинеоплазией и у родственников пробандов контрольных группах

Кол-во Пробанды Пробанды контрольных групп

№ больных с Рак желудка Мсланома

«/п родственников П М 3 Н (♦) кожи

N = 305 N = 951 N =691

1. 1 36% 30% 27%

2. 2 10% 8% 5%

3. 3 4% 2% 1%

4,. Средний воз-

раст выявле- 49.810.9 56.710.6 46.210.6

V ния опухоли

*) первично-множественные злокачественные новообразования; N -количество больных

Вычисленная частота различных форм опухолей, в целом, среди родственников 1-ой степени родства больных . первично-,. множественными злокачественными новообразованиями (табл. 145) после проведенной коррекции на возраст оказалась равной 26.911.8%, что в 7 раз превышает популяционную частоту злокачественных опухолей, равную 4.010,03% (р < 0.01).

Анализ идентичных опухолей у пробандов и их родственников показал, что частота рака молочной железы среди родственников больных первично-множественными злокачественными опухолями (8.513.1%) выше по сравнению с таковой в группе с аналогичным единственным раком, равной 5.6±1.5% (р > 0.05%) и в 7 раз превышает популяционную частоту рака молочной железы - 1.4±0.01% (р < 0.01). Частота аналогичных опухолей среди родсгвеников больных раком жа-. лудка в группе пробандов с полинеоплазйей (4.212.1%) была ниже, чем в группе с аналогичным единственным раком - 7.8±0.4% (р > 0.05). Од-

нако она в 7 раз превышала популяционную частоту рака этой локализации, которая составила 0.7±3.01% (р < 0.01).

Ранний возраст начала развития опухоли у больного и случаи первично-множественных злокачественных опухолей могут служить индикаторами, указывающими в первую очередь на значительную генетическую компоненту, обусловливающую возникновение опухоли. Однах», чтобы получить научно обоснованные данные, подтверждающие более высокую генетическую отягощенность клинических слу-чзез с поликеопдазиями, было проведено изучение совместного проявления первым и вторых первичных опухолей. Надо отметить, что при наличии у г.сенщин первой первичной опухоли в молочной железе, вторая перпичпзл спу::оль чаще всего локализовалась в толстой кишке -З-СТЬ, о органах ::сс"с::сЛ репродуктивной системы - 5.6% (эндометрии, шсПкэ ьптг„*1 я япчпитх), в желудке - 5.6%. При локализации первого paita о толстой геишпэ второй наиболее частой легализацией была так-толстая иишка (3.G%), на втором месте - молочная железа (4.6%) и па третьем - сндемстрпй (2.0%). Аналогичный анализ, проведенный у муигсга, пс:«сзл леноа преобладание локализаций первых и вторых ггерпгеныз опухолей в органах пищеварительного тракта: желудок-толстая шпика - 0.5%, толстая кишка-желудок - 4.6%, толстая кишка-толстал 1ПШПСЗ - 20.6%. Полученные данные, по-видимому, свидетельствуют о неслучайности найденных ассоциаций. Таким образом, при генетическом исследовании, также как и при клиническом анализе первичной множественности злокачественных новообразований подтверждается тенденция к определенным органным сочетаниям в проявлении данной патологии, что является основной предпосылкой для изучения возможных генетических связей с аналогичными опухолями у членов их семей.

Сегрегационный анализ. Сегрегационные частоты для групп семей больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями представлены в таблице 147.

Таблица 147.

Сегрегационная частота для групп семей больных с полинеоплазией, объединенных по признаку "рак"

Тип брака родителей Число семей Общее число детей Число аоражеи-пых деттн Сегрсга-цноииая частота Критерий Стьюдепта 1

Рецессивная модель Доминантная модель

Пробанды - женшины:

Родители здоропы 121 501 167 0.12±0.02 7.706 7.234

Один родитель пора|жсн раком 55 195 75 0.14±0.03 12.076 12.161

Оба родителя поражены раком 3 14 4 0.0910.9 10/-4-88 7.626

Пробанды - мужчины:

Родители здоровы 75 281 95 0.0910.02 7.413 7.706

Один родитель пора'жен раком 23 91 28 0.0710.003 13.474 13.553

Оба родителя поражены раком 2 10 4 0.2510.15 4.899 3.277

Мужчины и женщины в целом:

Родители здоровы 196 782 262 0.1210.001 10.13 8.703

Один родитель пора[жен раком 78 286 103 0.1210.02 17.35 17.464

Оба родителя поражены раком 5 24 . 8 0.1610.08 10.066 7.099

Отмечается неоднородный характер сегрегации в семьях пробан-дов мужчин и женщин. Так при типе брака с одним пораженным родителем в семьях пробандов-жешцин оценки сегрегационной частоты (14.1±3.0%) выше, чем таковая у мужчин (7.0±3.0%). Несмотря на некоторое увеличение сегрегационных частот в разных вариантах семей, тем не менее, они не достигают оценок теоретически ожидаемых для моногенного наследования. Таким образом, распределение первично-множественных злокачественных опухолей в семьях не согласуется ни с одной из возможных моногенных гипотез. Однако, полученные уровни сегрегационных частот могут свидетельствовать как з пользу мульти-факториальной природы первичной множественности злокачественных новообразований, так и в пользу их генетической неоднородности, когда наблюдается сочетание наследственных форм опухолей с с ненаследственными или мультифакториальными формами.

Анализ связи между различными формами злокачественных опухолей в семьях больных полинеоплазиями. В приведенном выше семейном исследовании обратило на себя внимание совместная встречаемость различных форм злокачественных опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями. В этой связи, анализ корреляции между формами заболевания про-бандов и формами заболевания их родственников может дать представление о выраженности связей определенных форм* опухолей в семьях и их взаимообусловленность. Кроме того, полученные значения корреляций между различными формами злокачественых опухолей у больных и их родственников являются основой для определения степени наследуемости или степени генетической обусловленности исследуемых форм опухолей. Это стало основанием для изучения степени общности между совместно встречающимися формами опухолей у

больных первично-множественными злокачественными новообразованиями и соответствующими формами солитарных опухолей у их родственников.

Для получения точных представлений о степени общности между совместно встречающимися формами опухолей у пробандов и соответствующими формами солитарных опухолей у их родственников - был проведен корреляционный анализ (таблица 149).

Таблица 149.

Оценки генетической корреляции между различными формами первых опухолей у пробандов с полинеоплазнями и аналогичными соли-тармыми опухолями у их родственников первой степени родства и коэффициенты наследуемости этих опухолей

Клиническая форма псрвов опухоли у пробапдов Клиническая форма опухоли у родственников первой степени родетрэ

Рак молочной железы Рак эндометрия Гак толстой мтун Рак яичпяхов Рак желудка

Рак молочной железы Н2=50114% 0.39±0.34 0.7210.32 0.61±0.35 0.8010.37

Рак эндометрия Нг-50±14% 0.9610.23 0.63±0.45 1.11±0.45

Рах (оястой КЧШКИ Нг=92124» 0.63±0.24 0.6610.23

Рак »ИЧ1ШКОВ — Нг-67130% 1.1410.50

Рй* желудка — с Нг-42120%

Примечание: Н2 - коэффициент наследуемости соответственных форм опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями

Полученные рценки генетических корреляций оказались достаточно высокими - от 0.60 до 1.0. Исключением явился коэффициент , , корреляции между раком молочной железы и эндометрия, равного 0.39. Это может свидетельствовать о том, что предрасположенность к этим

формам опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями обусловлена влиянием небольшой доли общих генов (40%). Наличие высоких генетических корреляций между раком молочной железы и раком желудка (0.8), раком эндометрия и раком толстой кишки (0.9) свидетельствует о генетической общности в развитии этих заболеваний в семьях больных первично-множественными опухолями.

Изучение распространенности различных форм опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями позволило провести расчет эмпирического риска развития злокачественных опухолей для их родственнихоа Оценки риска вычислялись для всех форм злокачественных новообразований, исходя от пробанда. Например, если в семье пробанд-женщина больна множе-ственой первичной опухолью, то риск развития злокачественной опухоли любой формы для ее матери равен 34%, для сестры 34%, для дочери 11% и т.д. Аналогичным образом определяется риск в случае мужчины-пробанда с первично-множественными злокачественными новообразованиями (таблица 150).

Оценки эмпирического риска (в %%) возникповешш различных форм йпухолей для родственников пробапдов больных первично множественными злЬКаОДстЬенными повообрйзованиякп

1 Пробанды Родствснн Jrica'ri tffldfritBa

отец мать брат сестра сын дочь

Женщины 34.2 34.2 25.5 34.2 24.0 11.1

Мужчины 27.1 27.4 18.8 27.7 • 7.1 6.2

Эмпирический- риск до 10% является небльшим и приближается к общепопуляционному, однако, при риске выше 10%, следует проявлять онкологическую настороженность по отношению к непораженным членам семьи.

РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Общая характеристика материала. В анализ было включено 10 больных с синхронными первично-множественными злокачественными новообразованиями, находившимися на лечении в НИИ клинической онкологии ОНЦ имЛ.Н.Блохина РАМН. Характеристика больных и сведения о злокачественных опухолях представлены в таблице 151.

Возраст больных составлял от 51 до 71 года, составляя, в среднем, 59.70 ± (3.76 лет. У 10 больных было выявлено 21 злокачественную опухоль: 9 больных имело две злокачественные опухоли, а один больной -три опухоли (два рака желудка и один гипернефроидный рак левой почки). Все опухоли имели гистологическое строение рака.

Исследование структуры протоонкогенов На-с-га5 и с-тус в клетках злокачественных опухолей больных с полинеоплазией. Полученные данные по молекулярно-бкологическоыу исследованию первично-множественных опухолей представлены в таблице 152.

TaftntraJSl

Общая характеристика больных синхроапыми первичпо-мпожсствеппыми злокачественными новообразованиями, отобраииых для ыолекулнрио-биологмческих исследований

№ п/п Ф.И.О. больного Пол Возраст Клинический диагноз Гистологический диагноз Лечение

1. К.С.В. М. 63 1 • Рак желудка II ст., pTjNoMo Са simplex mucocellularae, САТ-I, SAT-3, inf.Y Субтотальиая резекция желудка

2. Рак мочевого пузыря I ст., pTiNoMo Переходно- клеточный рак Трансурстралъиая резекция пузыря

2. Ф.Н.Я. M 68 1 • Рак желудка I ст., pTiNoMe Adenocarcinoma, CAT-I, SAT-3, inf.Y Субтотальиая резекция желудка

2 • Рак правой почкп I ст., pTiNoM» Почечпо-клеточлый рак Правосторонняя вефрактоиия

3. Г.В.А. M 50 1 • Рак желудка I ст., pTiNaMo Са simplex mucocellularae, САТ-1, SAT-1, inf.Y Субтотальиая резекция желудка

2 ■ Рак прямой кишки И Б ст., pTiNoM. Аденокарципома высокодцфферетшровалпая Брюшно-промсжпосиая экстирпация прямой гашиш

4. К.ВА. M 53 1 • Рак аптралыюго отдела желудка IJ ст., pTjNoMo Са simplex mucocellularae, САТ-Ш, SAT-3, inf.Y Гаегректомня

2. Рак тела желудка! ст., pTiNoMo Адеаокаршшодо CAT-I, SAT-1, inf.($ Гаетректоьшя

2 • Рак левой почки I ст., TiNoMo Почечмо-клсточный рак Нефрактоши

5. П.М.С. ж 56 1 • Pau ецпювядпой кишка II ct.JTîNOMO Высокодиффсрешшрованпая аделокаршшома Резекши сшш

2 ■ Рак слепой кишки I ст., TiNoMo Низкодмфферешшроваипая аденокаршшома Правосторонняя гемиколонэктомнл

Продолжение Таблицы 151

№ п/п Ф.И.О. больного Пол Возраст Клинический диагноз Гистологический диагноз Лечение

6. М.Н.И. Ж 63 1 • Рак мочевого пузыря I ст., тмм» Переходно-клсточный рак Электро резекция мочевого пузыря

2. Рак тела матки I ст., "ПМоМо Адепока рцннома Экстирпация матки с придатками

7. Б.Э.Б. М 51 1 • Рак тела желудка с метастазами в печень IV ст., рТзЬШ, Адснокаршшома СДТ-Ш, 5АТ-2, шГ.у Гастрэктомня с резекцией левой доли печени

2. Рак левой почки I ст., ТММо Почечно-клсточиый рак Нофрзстомия

8. Ж.НЛ. Ж 71 1 * Рак левой молочной железы ИБсг-.Т^Мо Инфильтратпвный долысовын рак с метастазами в 5 лимфатических узлах Радикальная мастектомия по Пейти

2. Рак правой молочной железы II ст., рТ^оМо Папиллярный рак без метастазов в лимфатических узлах Радикальная мастектомия по Пейти

9. Б.М.И. М , 60 1 • Рак желудка 11 сг., рТзЫоМо Адснокаршшома САТ-Ш, БАТ-П, ¡пГ.В Субтотальн^я резекция зжелудка

2. Рак прямой кишки 1Б ст., рТаЫоМо Высокбднффе ре «пировали ая адепокарцияома Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки

10. Ф.Л.С. Ж 62 1. Рак правой молочной железы НБ ст., Т1Н1М0 Инфнльтративиый протоковый рак с метастазами в два лимфатических узлах Радикальная мастектомия по Пейти

2. Рак левой моточной железы ЦБ ст., Т^Мо Ипфильтратмваый дольковый рак с метастазами в два лимфатических узлах Радикальная мастектомия по Пейти

о

0

1

Таблица 152.

Результаты молекулярно-биологическнх исследований больных синхронными первично-миожественными злокачественными новообразованиями

№ п/п Инициалы больного Локализация злокачественной опухоли Гистол о ги чески й диагноз RFLP (*)

с-тус Ha-c-ras

1. К.С.В. Желудок Carcinoma simplex mucocellularae Nt Nt

Мочевой пузырь Переходио-клеточный рак Nt Nt

2. Ф.Н.Я. Желудок Адснокарцинома - -

Почка Рак - -

3. Г.В.А. Желудок Carcinoma simplex mucocellularae - -

Прямая кишка Адепокарцинома - +

4. К.В.А. Желудок Carcinoma simplex mucocellularae - -

Желудок Адснокарцинома - -

Почка Рак - +

5. П.М.С. Сигмовидная кишка Адепокарцинома выеокодифференци- ропанная

Слепая кишка Адепокарцинома низкодифференци- роиапная

6. М.Н.И. Мочспой пузырь Рак - -

Тело матки Адснокарцинома - -

7. Б.Э.В. Желудок Адснокарцинома - -

Почка Рак - -

8. Ж.Н.Л. Левая молочная железа Долькоиый рак - -

Правая молочная железа Папиллярный рак - -

9. Б.М.И. Желудок Адепокарцинома - -

Прямая кишка Высокодифферснци- рованиая адепокарцинома +

10. Ф.Л.С. Правая молочная железа Папилярный рак - -

Левая молочная . железа Дольковый рак - -

(*) N1 - не тестировано; + обнаружены изменения в ДНК опухолевых клеток в виде дополнительного аллеля; - изменения не обнаружены.

В одном случае синхронного рака была обнаружена мутация гена с-ту с в клетках рака прямой кишки и отсутствие этих изменений в ДНК клеток как нормальных тканей, так и втрой опухоли - рака желудка. У двух больных с синхронными первично-множественными злокачественными новообразованиями удалось обнаружить присутствие дополнительного алеля гена На-с-гаэ в клетках одной из злокачественных опухолей и отсутствие этих Изменений в клетках другой опухоли и клетках нормальных тканей.

Полученные результаты позволяют полагать, что, по крайней мере, в некоторых случаях молекулярные механизмы возникновения нескольких опухолей у больного различны для каждой из них, учитывая селекцию клеток с разным генотипом.

Р^водн

1. Первично-множественные злокачественные новообразования являются редкими заболеваниями. Их популяционная частота, вычисленная на основании изучения распространенности перзично-множественных злокачественных опухолей в г.Моасве с коррекцией

' на возраст-зависимый характер проявления патологии - составила 0.0075 ± 0.002.

2. Проблема достоверной диагностики первично-множественных злокачественных опухолей является не клинической, а патолого-анатомической проблемой. За исключением лейкозов, диагностика которых основана на цитоморфологическом и цитохимическом исследовании крови и костного мозга - диагноз первичной множественности злокачественных новообразований достоверно может быть установлен лишь при гистологическом исследовании опухолей. Все другие методы клинической диагностики и морфологического исследования, включая цитологическое, являются лишь предположительными, требуют гистологической верификации диагноза и без последней - случаи первично-множественных опухолей не могут быть объектом научного анализа.

3. На материалах клинических исследований. 1050 больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями установлено, что у женщин первично-множественные злокачественные опухоли достоверно чаще встречаются, чем у мужчин (р < 0.01), а средний возраст к моменту установления этого диагноза (выявления второй опухоли) статистически не различался и, в среднем, составил 57.05 ± 0.32 лет.

4. В клинической диагностике первичной множественности злокачественных новообразований основными являются общеклинический и рентгенологические методы исследования, которые позволяют выявить вторую опухоль и установить предположительный диагноз первичной множественности злокачественных новообразований у 71.3% всех больных, в том числе у 41.4% женщин и 29.9% мужчин

5. Не выявлено каких-либо клинических ассоциаций между первично-множественными злокачественными опухолями и группами крови по сисистеме ABO и Rh-фактору.

6. У подавляющего числа больных с первичной множественностью опухолей (88.29%) развивается два злокачественных новообразования. Три опухоли выявляется у 9.9% больных, четыре - у 1.62%, пять у 0.095% и семь - также у 0.095% больных.

7. Наибольшее число первично-множественных злокачественных опухолей развивается в области таза (26.98 ± 0.94%), груди (25.16 ± 0.92%) и живота (22.35 ± 0.88%), в органах пищеварительного аппарата (31.08 ± 0.98%), коже и молочной железе (22.44 ± 0.88%), половых органах (19.10 ± 0.83%) и органах дыхания (10.33 ± 0.64%). Наиболее часто у больных полинеоплазией злокачественные опухоли развиваются в молочной железе, толстой кишке, матке, желудке, легком, яичниках (60.4%). 85.7% всех злокачественных опухолей имеют строение рака.

8. У больных женского пола 68.9% всех первично-множественных злокачественных опухолей выявляется в четырех органах - молочной железе, матке, яичниках и щитовидной железе. У мужчин этот же процент злокачественных новообразований локализуется в 11 органах.

9. Установлена закономерность развития вторых и последующих злокачественных опухолей от анатомической и анатомо-функциональной локализации первой злокачественной опухоли, позволяющая целенаправлено обследовать больных солитарными новообразованиями при диспансерном наблюдении.

10. Анализ методов лечения с привлечением многофакторной функции полинома четвертой степени установил вклад каждого из них в ожидаемое число опухолей, выявляемых у одного больного. При этом установлен как положительный, так и отрицательный вклад методов противоопухолевого лечения - хирургического, лучевого и химиотерапевтического, а также их сочетаний в ожидаемое число злокачественных опухолей у больного.

11. Отдаленные результаты лечения больных первично-множественными злокачественными новообразованиями, в общем, приводят к более высоким показателям выживаемости, чем при со-литарных опухолях, и они достоверно выше у больных мужского пола, чем женского. Наибольшая продолжительность жизни отмечается у больных с метахронными новообразованиями, наименьшая -при мультицентрических опухолях. Синхронные первично-множественные опухоли занимают по продолжительности жизни промежуточное положение.

12. На материалах генетических исследований 305 больных (109 мужчин и 196 женщин) первично-множественными злокачественными новообразованиями и 1817 их родственников. первой степени родства, а татке контрольных групп - установлено, что частота различных форм злокачественных опухолей, в целом, среди родственников первой степени родства больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями оказалась равной 26.9 ± 1.8%,

что в семь раз превышает популяционную частоту злокачественных опухолей (4.0 ± 0.03%; р < 0.01). Сравнение генетических корреляций, полученных в семьях пробандов с первично-множественными злокачественными опухолями и у больных контрольных групп -свидетельствуют о наличии более значимой генетической отягощен-ности в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями по сравнению с семьями больных соли-тарными злокачественными опухолями.

13. Анализ связи между различными формами злокачественных опухолей в семьях больных полинеоплазиями и в семьях больных со-литарными опухолями выявил значимую генетическую общность совместного наследования таких форм опухолей, как рак молочной железы, рак толстой кишки, эндометрия, яичников и желудка. Выявленная связь свидетельствует об общности механизмов генетического канцерогенеза у больных первично-множественными злокачественными новообразованиями.

14. Исследование структуры протоонкогенов На-с-гаэ и с-шус в клетках первично-множественных злокачественных опухолей выявило случаи селекции опухолей по генотипу, что указывает на возможность участия различных молекулярных механизмов в возникновении и развитии первичной множественности злокачественных новообразований у одного и того же больного.

СПИСОК опубликованных работ по теме диссертации

1. Галецкий С.А., Никифоров В.Г. и Сельчук В.Ю. "Структура Е1-г. • гена у больных с первично-множественными злокачественным! опухолями", Материалы I итоговой конференции НИИ медицинском генетики Томского научного центра Академии медицинских наук СССР, - Томск, Издательство университета, 1989, с.61-62.

2. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю., Трубников В.И. и Гиндилис В.М. "Генетический анализ предрасположения к раку желудка", Вопросы онкологии, 1987, Т.ХХХШ, № 11, с.17-23.

3. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю. "Анализ генетической предрасположенности к раку в семьях больных первично множественными злокачественными новообразованиями", Цитология и генетика, 1992, т.26, № 2, с.32-36.

4. Золотова В.И. и Сельчук В.Ю. "Злокачественные опухоли челюстно-лицевой области у больных гемобластозами" в книге "Труды научно-практической конференции, посвященной 80-летию Центральной клинической больницы N 4 им.Н.А.Семашко МПС России "Проблемы клинической медицины", т.2, Москва, изд."Россия молодая", 1994, с.160-161.

5. Золотова В.И. и Сельчук ЕЛО. "К вопросу о диагностике полинео-плазий" в книге "Труды научно-практической конференции, посвященной 80-летию Центральной клинической больницы № 4 им.Н.А.Семашко МПС России "Проблемы клинической медицины", т.2, Москва, изд."1^сия молодая", 1994, с.161-163.

6. Казубская Т.П. и Сельчук В.Ю. "Семейно-популяционное изучени;' первично-множественных злокачественных новообразований" в сборнике "Тезисы докладов Второго Всесоюзного съезда медицин-

ix генетиков в Алма-Ате 4-6 декабря 1990 года", 1990. М., 1990.

176-177.

чименков А.А., В.Ю.Сельчук и АЛЧудина "Перспективы генетических исследований рака органов желудочно-кишечного тракта", В-стник АМН СССР, 1981, с.49-52.

,'ельчук В.Ю. и Казубская Т.П. "Генетическая гетерюгенность и прогнозирование первично-множественных злокачественных новообразований", в кн."Тезисы докладов VIII Республиканской научной конференции онкологов Молдавии, ноябрь 1990 года", 1989, Кишинев, "Штиинца", с.9-10.

>■ Сельчук В.Ю. "Лечение первично-множественных злокачественных новообразований", Вестник ОНЦ АМН России - Приложение -, 1993, вып.1, с.30-33.

10. Сельчук В.Ю., Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Нефедов М.Д и Гарькав-цева Р.Ф. "Генетические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований", Вестник Всесоюзного онкологического научного центра АМН СССР, 1990. Ks 1, с.28-31.

11. Chudina АР., Selchuk V.J., Akulenko L.V. "С-Heterochromatin Variants In Patients With Primary Malignant Neoplasms", Human Cytogenetics Papers of the European Society of Human Genetics the Dubrovnik Symposium 6-8 October 1980. p.ll.

12. Kazuobskaya Т., Selchuk V., Belev N. and Garkavtseva R. "Genetic-Epidemiological Study of Multiple Primary Malignant Neoplasms", Cancer Detection and Prevention, - Official Publication of the International Society for Preventive Oncology 1993, v.l7/Issue 1, 114-15.