Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (эпидемиологические и иммуновирусологические аспекты, оценка эффективности лечения)

Б од

ОПТ 1305

чойнзонов

ЕВГЕНИЙ ЛХАМАЦЫРЕНОВИЧ

РАК ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ДЫХАТЕЛЬНОГО И ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА (ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ)

14.00. 14 - онколог ия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения АМН России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор З.'Д.Кицманюк Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В.Вержбнцкий доктор медицинских наук, профессор В.Е.Гольдберг член-корр. Р АМН, доктор медицинских наук,, профессор А.М.Дыгай

Ведущее учреждение: Онкологический научный центр Р АМН им.Н.Н.Блохина (г.Москва)

Защита диссертации состоится "_"__ 1995 г.

в" " часов на заседании диссертационного совета Д.001.34.01 Научно-исследовательского института онкологии Томского научного Центра СО Р АМН (634050, г.Томск,пер.Кооперативный ,5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института онкологии Томского Научного Центра СО Р АМН (г.Томск, пер.Кооперативный, 5)

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.Д. Киселева

Актуальность проблемы. В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют 20-30 % (Пачес А.И.,1991). За последнее десятилетне число выявленных лиц , страдающих этими новообраюваниями неуклонно увеличивается (Тихонова H.A. с соавт., 1987; Ольшанский В.О. с со-авт., 1991; Baden Е.,1987), что определяет повышенный интерес специалистов к данной проблеме. В большинстве рабог эпидемиологические показатели злокачественных опухолей головы и шеи,в подавляющем проценте случаев которые представлены раком верхних отделов

ч-

дыхательного и пищеварнтелышго тракта, как правило, не содержат достаточно полной информации о всех локализациях леи группы опухолей. Исключением являются публикуемые материалы опюси-тельно рака горталн (Огольцова Е.С.,1984; Кицманюк ЗД.,1987; Estelter М.Е. et al.,1987 ).

Поэтому, изучение лщдемиолошческих показателей злокачественных новообразований верхних отделов дыхательного и пищеварительного факта в популяционной группе - па территории Томской области - является важной п перспективной задачей в планировании организационных и лечебных мероприятий в онкологии.

Необходимо подчеркнуть, что немногочисленные клннико-.эпидемиологическне исследования не содержат корректных данных о распространённости злокачественных новообраюваний среди родственников больных. Отсутствие сведений о семьях больных злокачественными опухолями в области головы и шеи не привело к организации их диспансерного наблюдения п не позволило приблизиться к решениючадач ранней диагностики этой группы опухолей.

Несмотря на доступность и возможность раннего клинического распознавания, несвоевременность диагностики опухолей этих локализаций остаётся достаточно высокой. Правомерность такого вывода вытекает из анализа статистических материалов, свидетельствующих

о том, что свыше 60 % больных впервые взятых на учёг по поводу рака в области головы н шеи имели третью стадию заболевания (Пачес А.И. с соавт.,1988; Огольцова Е.С.,Матякин Е.Г. 1989; Yang С.Р. et al., 1987). Неудовлетворительное состояние ранней диагностики, не может не отразиться на результатах лечения. Существующие успехи в лечении, как правило, достигнуты у больных на ранних стадиях заболевания (Любаев В.Л.,1985; Битюцкий П.Г., 1990).Несмотря на большое число клинических исследований при злокачественных опухолях головы и шеи, пока не преодолены многочисленные противоречия в лечебной тактике как при ранних, так и при распространённых формах (Шантуров А.Г.,1986; Ольшанский В.О.,1987; Бойков В.П., 1989; Воробьев Ю.И., 1994 ; Volterrani Е. et al.,1987 ).

Остаётся не ясным, почему больные с одной и той же распространённостью опухолевого процесса, морфологической структурой, топографическим расположением опухоли, получавшим к тому же сходное лечение, имеют разную продолжительность жизни. Для достоверного определения исхода заболевания требуется всесторонний анализ многих факторов. Однако, в литературе нет единого мнения о том, какая именно совокупность факторов наиболее информативна для правильной оценки эффективности проводимого лечения. Большинство авторов, как правило, в оценке типа течения опухолевого процесса опирается на одну, редхо две категории критериев: местные -характеризующие саму опухоль и клинические - характеризующие состояние больного (Каньшина Н.Ф.,ВержбицкийТ.В.,1978 ; Битюцкий П.Г.,1990 ). При этом из анализа выпадают общие критерии, . определяющие функциональное состояние основных гомеостатиче-ских систем (Городилова В.В., 1987; Васильев Н.В., 1988; Кицманюк З.Д.,1988).

Учитывая наличие доказанной связи между противоопухолевой резистентностью, с одной стороны, и иммунологическим статусом с

другой, становится очевидной необходимость развития и внедрения и клиническую практику прогностических подходов, основанных на тестировании именно этих звеньев организменного гомеостаза.

Исходя из изложенного выше, для правильной оценки распространённости злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, планировании организационных, и лечебных мероприятий и определения исхода заболевания требуется совокупный анализ многих факторов, в том числе эпидемиолошческик, клинических, морфологических и иммунологических .

Цель работы. Создать популяционный регистр злокачественных опухолей верхних отделов дыхательною и пищеварительного тракта для решения комплекса клинико-чпидемнологнческих задач и на основании совокупного анализа клинических, иммунологических, морфологических показателей выработать кршерии эффективности лечения больных указанной локализацией рака.

Задачи исследования.

1. Сформировать регистр злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта для территории Томской области, изучить заболеваемость и распространённость злокачественных новообразований гортани, полости рта, глшкн, полости носа и околоносовых пазух.

2. В рамках клинико-геиеалогнческого исследования получии. корректные оценки популяциОнных частот злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта, а также оценки распространённости злокачественных, новообразовании среди родственников.

3. Изучить отдалённые результаты лечения больных злокачественными опухолями гортани и полости рта и дать оценку эффективности различных методов лечения.

4. Исследовать состояние системы иммунитета и особенности ЭБВ-специфического иммуннного ответа у больных злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта до лечения, в динамике различных видов терапии с учётом их эффективности.

5. Определить клинические, морфологические и иммунологические критерии эффективности лечения больных злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта. .

Научная новизна работы. Впервые в результате исследования получены оценки популяционных частот рака верхних отделов ддыхательного и пищеварительного тракта на территории Томской области.

Впервые получены данные о семейной агрегации злокачественных новообразований. Получены новые сведения о заболеваемости и распространённости рака гортани, полости рта, глотки,полости носа и околоносовых пазух.

Определена информативность общепризнанных клинических признаков злокачественных опухолей гортани и полости рта в совокупности с морфологическими критериями для изучения характера клинического течения заболевания и эффективности лечения. .

Проведен анализ системы иммунитета и изучены особенности ЭБВ-специфического иммуннного ответа при проведении различных ' видов терапии с учётом характера течения опухолевого процесса. .

Практическая значимость. Создание регистра злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеваритель-

ного тракта. а также полученные и ходе исследования популяционные оценки, открывают возможность решения задач практического здравоохранения.

Полученные данные о семенной агрегации злокачественных новообразований верхних отделов дыхательного, и пшцеварителыюю тракга открывают новые возможности диспансерного наблюдения, раннего выявления и лечения больных указанных локализаций рака.

Показана целесообразность комбинированных методов лечения больных с распространённым опухолевым процессом юртанн и полости рта.

Обоснована необходимость комплексного аиалта системы иммунитета и ЭБВ ассоциированного иммуннного отвею в целях определения характера течения опухолевого процесса и эффективности проводимой терапии.

Поло е н н и я, в ы и о с и м ы е на за щ и г у:

- распространенность злокачественных опухолей верхних отделов пищеварительного тракта среди родственников больных раком полости рта, рото- и гортаноглотки значительно превышает популя-ционную частоту;

- в показателях общего, местного и вирус-специфического иммунитета у больных раком верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта наблюдаются однонаправленные сдвиги;

- наиболее часто рецидивы и метастазы рака гортани н полости рта возникают в сроки до 2-х лет у больных с регионарными метастазами, инфнльтративной формой роста рака, третьей степенью злокачественности опухоли и сопровождаются усилением дисфункции или срывом иммунорегулязорных механизмов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях НИИ онкологии ТНЦ GO РАМН в 1986-1992 гг., заседаниях властного общества онкологов (Томск, 1986-1995 гг.), на Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы профнлакт ики диагностики и лечения злокачественных опухолей" (Томск,1987 г.), на III Всероссийском съезде онкологов (Ростов на Дону, 1986 ), на Всесоюзном симпозиуме "Метастазирочание злокачественных опухолей: новые подходы" (Киев, 1987 г.), на Всероссийской конференции "Опухоли головы и шеи" (Томск, 1994 г.), на совместном заседании сотрудников отделений опухолей головы и шеи, торако-абдоминалыюй онкологии, химиотерапии, профилактики и ранней диагностики опухолей, лабораторий онковирусологии и иммунологии НИИ онкологии ТНЦ СО Р АМН (1995).

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 53 печатных работах, отражающих основные положения диссертации . Получено одно ■ авторское свидетельство ■ на изобретение (A.C. N1384013 от 22 ноября 1987 г.). ,

Объём и стр у к т у р а р а б о т ы. Диссертация написана п форме монографии и изложена на 284 страницах, включая 27 рисунков и 68 таблиц в тексте, содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, приложение. Библиографический указатель включает 354 источника, в том числе 157 отечественных и 197 иностранных .

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа основана на комплексном анализе 957 больиых.злокаче-океннымп опухолями верхних отделов дыхательного н пишевари-

тельного тракта однородной популяционной группы, которые наблюдались и лечились в 1979-1990 гг. в клиниках научно-исследовательского института онкологии ТНЦ СО РАМН и областном онкологическом диспансере.

Эпидемиологические материалы настоящего исследования получены в результате учета (на основе первичной документации - учетная карта N 30) всех случаев злокачественных опухолей гортани, полости рта, глотки, полости носа и околоносовых пазух на территории Томской области в период 1988-1990 года. Сюда вошли сведения о поло-возрастной структуре группы больных, впервые выявленных в данный период времени (267 пациентов), а также сведения о лицах, заболевших ранее, но в период с 1988-1990 гг. состоявших на учете в Томском областном онкологическом диспансере (277 пациентов). На основе данных эпидемиологического регистра рассчитаны показатели заболеваемости и распространенности злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного н пищеварительного тракта, а также показатели болезненности (общее число случаев изучаемой патологии, зарегистрированное за год, включая умерших больных), которые рассматривались как популяционная частота данных злокачественных новообразований.

Стандартизованные показатели заболеваемости рассчитаны прямым методом по мировому стандарту M.Segi (Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974).

Материалом семейнцго . исследования служили медико-генетические сведения о 306 больных с гистологически верифицированными злокачественными образованиями указанных локализаций.

Клинико-генеалогические материалы включали в себя сведения о 1957 родственниках 1 степени родства достигших на момент исследования 20-летнего возраста.

Таблица I.

Распределение больных злокачественными опухолями верхних

отделов дыхательного и пищеварительного тракта по _локализациям и стадиям.____'

Локализация опухолевого Стадия Число

процесса больных

Рак гортани ТШОМО 40

Т2Ы0М0 98

тгтмо 9

ТЗМОМО 144

• Т31М1-2М0 36

тзызмо 4

Т4Ы0М0 14

Т4М1-2М0 4

Все стадии • . 349

Рак гортаноглотки ТЗЫОМО 29

ТЗШ-2М0 27

ТЗММО б

Т4И0М0 4

T4NI-ЗM0 ' 10

Все стадии 76

Рак ротоглотки Т2Ы0М0 4

Т2Ж-2М0 5

ТЗЫОМО 22

ТЗЫ1-2М0 27

Т4Ы0М0 2

ТЗГ4Ж-ЗМ0 8

Все стадии 68

Рак ттомо 6

полости рта T2N0M0 20

Т2Ы1-2М0 3

ТЗЫ0М0 35

ТЗШ-ЗМО 28

T4N0M0 . -4

ТЗ-4М1-ЗМ0 5

Все стадии 101

Рак полости носа и 2А 4

околоносовых пазух ЗА 17

ЗБ 3

4А 8

• 4Б 5

Все стадии 37.

Примечание: классификация злокачественных опухолей по системе "ШМ не содержит сведений о раке полости носа и околоносовых пазух..

Таблица 2,

Клинико-морфологическая характеристика злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта больных Томской области (1988-1990 гг.)

Морфологическое строение опухоли Локализация опухоли

-1- -2- -3- - 4- -5- -6- Итого

Эпителиальные опухоли

I.Карцинома in situ I 2 3

2.Плоскоклеточный рак: 40 23 29 4 124 221

ороговевающий 34 18 19 2 96 170

неороговевающин 6 5 10 2 28 51

ЗЛимфоэпителиома 1 1

4.Цилнндрома 2 2

5. Переходноклеточный 1 1

6.Недифференцированный 2 3 2 7

Опухоли мягких тканей

Зл. гемангиоперицитома 1 1

Опухоли лимфатической и кроветворной ткани

Лнмфосаркома 2 2

Опухоли смешанного генеза

Эстезионейробластома 1

Примечание: 1-рак полости рта, 2-рак ротоглотки, 3- рак гортаноглотки, 4- рак носоглотки,

5- рак околоносовых пазух и полости носа,

6- рак гортани.

При сопоставлении частоты злокачественных новообразований среди родственников и в популяции использован метод возрастной коррекции по T.Larson и T.Sjorgen (1954).

В табл.! представлены данные о ранее леченных первичных больных в зависимости от локализации опухолевого процесса (631 больной). •

Степень распространённости злокачественного новообразования учитывали по системе Т N М, разработанной специальным комитетом Международного противоракового союза.

Клинико-морфологическая характеристика неоплазий определялась согласно гистологической классификацию Международного справочного центра ВОЗ.

Среди злокачественных новообразований преобладали эпителиальные опухоли • 97,9 %, при этом преимущественно - они имели. строение плоскоклеточного рака различной степени дифференцировки: в 71,1 % случаев был ороговевающий рак, в 21,3 % - неороговсваюший плоскоклеточный рак.

Определены три случая внутриэпителиального рака: 2 при раке гортани и I при раке полости рта. Недифференцированный рак ил-' блюдался в 2,9 % случаев (табл.2).

Лабораторные методы исследования.

Помимо общеклинических лабораторных методов применялись методы исследования иммунологического статуса .характеризующие . различные звенья системы иммунитета.

I.Общие Т-лимфоциты - метод спонтанного роэеткообраэова-ния с эритроцитами барана (Gondal M.et al. 1972).

2."Активные" Т-лнмфоциты - по методу G.Wybran (1973).

3.Теофиллнн резистентные и теофиллин-чувствительные Т-лимфоциты (Limatibul S.et al.,1978).

4.В-лнмфоц|пы -методом комплементарною розеткообр.поьа-ння с эритроцитами барана.

5.РБТЛ - реакция блатрансформации лимфоцитов периферической крови в присутствии ФГА.

6.Сывороточных иммуноглобулинов классов ^ в, ^ А. ^ М методом радиальной нммуноднффузни.

Факторы естественной резистешносги

1.Комплементарная активность сыворотки определялась по 50% гемщл1пу (Релшкова Л.С.,1967)

2. Активность лизоцнма сыворотки крови определяли по мсшлу В.Г.Дорофейчук (1968).'

Состояние местного иммунитета

Состояние местного иммунитета ротовой полости оценивали при исследовании следующих показателей слюиы:

-общий белок секрета;

-концентрация иммуноглобулинов классов 0,А,М,а также Б О А;

-активность слюнного лизоцнма;

-В-лнтнческая активность слюны.

Определение уровня антител к вирусу Эпшгейна-Барр (ЭБВ).

В качестве тест-системы для выявления антител к антигенам вируса Эпштенна-Барр использовали фиксированные препараты суспензионной лимфобластоидной линии РЗНЯ-1. Клетки выращивали на среде ЛРМ1-1640 с добавлением фетальной сыворотки теленка н антибиотиков. Определение титра специфический антител проводили методом непрямой иммунофлюоресценцин. Учет реакции вели с помощью люминесцентного микроскопа МЕОУАЯ 2Р (Австрия). Клетки, синтезирующие специфические антигены вируса, были окрашены

в изумрудно-зеленый цвет и хорошо контрастировали на фоне красновато-бурых клеток.

За титр принимали конечное разведение сыворотки, при котором еще наблюдалось специфическое свечение клеток.

Также были изучены показатели системы общего и местного иммунитета и вирусспецифического иммунного ответа у 245 больных хроническими заболеваниями ЛОР органов и челюстно-лицевой области ну 126 практически здоровых людей сопоставимого возраста и пола, показатели которых явились контролем .

Обработка материала проводилась на 1ВМ.РС применением стандартных программ статистических вычислений.

Из числа основных характеристик для каждой группы обследованных определяли значения средних величин признаков и показатели репрезентативности выборочных групп. Оценку достоверное! и различий средних величин проводили с использованием I - критерия Стьюдента.

Характер связи и доверительный интервал для коэффициентов парной корреляции уточняли с использованием таблиц приведенных и монографии Славина М.Б.( 1989).

Методы лечения больных

Фотонную терапию проводили на гамма-терапевтических установках " Луч-! " Агат- С ", " Рокус-М " или бетатроне 25 МЭВ тормозным излучением по методике : РОД- 2 Гр., 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 40 Гр. па основной очаг и облаегь регио- , нарного метастазирования при комбипированнном лечении (предоперационная и послеоперационная лучевая терапия). Использовалась методика облучения одним или двумя противолежащими полями размером от 6 * 8 см. до 10 * 10 см. Площадь полей выбиралась индивидуально в зависимости от размеров опухолевого поражения .' При

лучевой терапии по радикальной программе суммарная доза достигала 60 Гр.на основной очаг ис55-б0 Гр. на зону регионарного метасза-зирования. С профилактической целью облучение зоны регионарного лимфоотгока осуществляли до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Лучевая терапия проводилась отрудниками отделения радиологии.

Оперативные вмешательства на первичном очаге и зонах регионарного метастазирования выполняли по общепринятым методикам описанным в монографии А.И.Пачеса (1983) и других руководствах.

При всех методах комбинированного лечения и хирургического в самостоятельном плане они были идентичными . Согласно классификации объёма хирургического вмешательства в нашем исследовании проводились комбинированные, расширенные и расширенно - комбинированные операции .

»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Данные сформированного эпидемиологического регистра рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта для Томской области позволи оценить показатели заболеваемости и распространённости рассматриваемых локализаций злокачественных опухолей, а также получить поло-возрастные характеристики больных (рис. 1).

Установлено, что доля рака полости рта и глотки в общей структуре онкологической заболеваемости составила 1,6 % ; доля рака гортани - 2,2 %. В структуре заболеваемости мужской части населения рак гортани занимает 9 место, а рак полости рта й глотки - 15-16 место, в структуре женской части - рак полости рта и глотки находятся на 16-17 месте, тогда как рак гортани является редко встречаемой локали-' зацией.

а)

. , и

■дП.едЛ

Рис. 1 Показатели заболеваемости (А), распространенности (В) и болезненности (С) для злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта для мужчин (а) и для женщин (б), где: I - рак полости рта, II - рак ротоглотки^ III- рак гортапоглотки, IV - рак носоглотки, V- рак полости носа, VI- рак гортани.

Для всех рассматриваемых злокачественных новообразовании (за исключением рака носоглотки, полости носа) пик заболеваемости отмечается в возрасте 50-69 лет.

Показатель заболеваемости раком гортани составил - 4,7 больных на 100 ООО населения. Величина интенсивных показателей для рака полости рта составила 1,6 на 100 000 , а для рака ротоглотки и рака гортаноглотки - 0,9 на 100 000. Для всех изучаемых локалтанин рака интенсивные и стандартизованные показатели заболеваемости (но M.Segi) среди мужчин значительно превышают показатели среди жен-шин (Р< 0,01).

Выявлено различие в заболеваемости раком гортани в рассмаь рнпаемый трёхлетний период времени среди мужского населения городской и сельской местности (Р < 0,01). Стандартизация показателей прямым методом позволила подтвердить более высокую заболеваемость раком гортани среди мужчин- жителей сельской местности (39,8 против 28,0 на 100 000. нас.) Для женщин различий в заболеваемости раком гортани между городскими и сельскими жителями не выявлено. Для рака полости рта, рото- и гортаноглотки оценки заболеваемости в городской и сельской местности оказались близкими.'

Популяционная частота (с учетом коррекции на возраст-зависимый характер проявления заболевания) составила 0,096% для рака гортани, рака полости рта, рото - и гортаноглотки - 0,052 %. Частота данных опухолей среди родственников 1 степени родства больных раком полости рта, гортано -и ротоглотки составила 0,7 %, при раке гортани -0,4 % .Обращает на себя внимание то, что среди родственников оказалась высокой частота рака пищевода: среди родственников больных раком гортани - 0,5 %, среди родственников больных раком верхних отделов пищеварительного тракта - 1,3 %. Эти данные существенно превышали популяционный уровень - 0,04 %.

Некоторая условность анатомо-топографических границ в области головы и шеи, общность эмбрионального происхождения и морфо-функциональная близость эпителиев верхнего отдела пищеварительного тракта позволила объединенить рак полости рта, рото-и гортаноглотки с карциномами пищевода для анализа единого фе-нотипического признака - эпителиальные опухоли верхних отделов пищеварительного тракта.

Частота злокачественных опухолей верхних отделов пищеварительного тракта среди родственников мужского пола в 11 раз превышает популяционную частоту рака данной локализации (0,2%). Подобный факт семейной агрегации рака верхних отделов пищеварительного тракта является достоверным (Таблица 3).

Таблица 3.

Сопоставление частоты злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта среди родственников пробандов I степени родства и в популяции, (%)

Локализация рака у пробандов Родственники пробандов

мужчины женщины

Рак гортани 1,5»* -

Рак верхних отделов пищеварительного тракта 3,0 1,2*

Все пробанды 1,8 0,4

Популяция 0,38 0,06

Примечание: сравнение с популяцией * - Р < 0,05; - Р < 0,01

Следует отметить, что анализ семейного накопления злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта свидетельствует об органной неспецифичности поражения родственников по отношению к локализации опухолевого процесса у пробанда.

В пользу существования наследственной подверженносги' к раку верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта свидетельствует н тот факт, что при супружеском контроле не наблюдалось ни одного случая рака изучаемых локализаций.

Полученные данные диктуют целесообразность диспансерного наблюдения родственников больных, что, безусловно, позволит приблизиться к решению задач ранней диагностики этой группы опухолей.

К сожалению, за последние годы в вопросах ранней диагностики рака не было достигнуто существенного прогресса. В свою очередь, неудовлетворительное состояние в решении этой проблемы не может не отразиться на результатах лечения больных данной формой онко-патологии. Несмотря на большое число клинических исследований при злокачественных опухолях головы и шеи, пока не преодолены многочисленные противоречия в лечебной тактике как при ранних, так и при распространённых формах .

Остаётся неясным, почему больные с одной и той же распросгра- . ценностью процесса, морфологической структурой,топографическим расположением опухоли, получавшим к тому же сходное лечение, имеют разную продолжительность жизни. Для достоверного определения прогноза течения заболевания требуется всесторонний анализ мнр-гид факторов.

Полученные нами данные убедительно свидетельствуют о том, что весьма важное значение на отдалённые результаты лечения оказывает распространённость первичной опухоли (Т).

А

t . • 8 12 18 18 21 24 27 30 33 38 38 42 46 48 81 84 87 80

8 8 8 13 It 1* 21 24 2T 30 13 M 3* 42 49 48 91 94 87 80

Рис.2. Выживаемость больных раком гортани (А) и

полости рта (В) стадий Tl (I), Т2 (II). ТЗ (III), Т4 (IV) в различные моменты времени после лечения.

Так, кумулятивный показатель пятилетен выживаемое)и у больных с первичным опухолевым процессом TI составляет: ;1ля гортани - 88,7±10,4 %, для рака полости рта - 79.7+8,7 ">'„, >ги показатели

/

достоверно превышают аналогичные значения у больных с распространённым процессом ТЗ - 35,б±2,5 %, и 30,8±5,1 % соответственно (рис.2).

Следовательно, начальную стадию опухолевого процесса следует считать прогностически благоприятным фактором, отражением которого являются отдалённые результаты лечения.-

Дополнительным фактическим материалом в пользу раннего начала лечения больных злокачественными новообразованиями, слу- ' жат полученные результаты пятилетней выживаемости в зависимости от сроков появления первых симптомов заболевания. Оказалось,что отдалённые результаты лечения больных раком гортани, у которых временной интервал от момента появления первых симптомов заболевания до начала лечения был равен I - 3 месяца, составили 64,6±4,6 % , тогда как при сроках свыше 12 месяцев - 32,2+5,4 % ( Р < 0,05 ). Аналогичные материалы получены и у больных раком органов полости рта : соответственно 67,8±5,8 % и 23,4±6,7 % (Р < 0,001).

Наилучшие результаты пятилетней выживаемости по результатам исследования получены у лиц более молодого возраста - до 50 лет: 65,1±5,7 % у больных раком гортани и 58,6±8,0 % у больных раком ор--ганов полости рта .В иных возрастных группах отдалённые результаты лечения достоверно ниже. Так, у больных раком гортани в интервале 50-59 лет кумулятивная величина пятилетней выживаемости составила 39,5±2,7 %, а в возрасте старше 60 лет - 43,2±4,8 % . Сопоставимая зависимость выявлена в аналогичных возрастных диапазонах у больных раком полости рта : 32,2±6,0 % и 30,1±?,4 % соответственно.

Большое значение в исходе лечения имеет локализация опухоли в конкретной анатомической части органа. Так, при складочной локализации рака результаты лечения достоверно превышают показатели

пятилетней выживаемости больных с поражением над - и подскладоч-ного отделов гортани . Эги обстоятельства обусловлены различиями в системе лимфо- и кровообращения, состоянием подслизистого слоя анатомических отделов гортани. Аналогичная зависимость в результатах пятилетней выживаемости установлена и у больных раком органов полости рта. При поражении опухолевым процессом языка, клиническое излечение наступало в достоверно большем проценте случаев по сравнению с локализацией процесса у больных на слизистой оболочке дна полости рта.

К существенным прогностическим факторам> определяющим в конечном счете исход заболевания относят и состояние регионарного лимфати. Так, при сравнительном анализе отдалённых результатов лечения рака гор+анн двух сопоставимых групп больных -с отсутствием регионарных метастазов (ТЗЫОМО) и наличием метастатических лимфатических узлов (ТЗМ1-2М0) различия были существенными. При отсутствиии метастазов пятилетняя выживаемость равнялась 46,6±3,2 %, а при наличиии - 35,4±4,4 % (Р < 0,05). Аналогичная зависимость установлена и по отношению к больным раком органов полости рта : 51,7±8,1 % при ТЗЫОМО и 21,6±6,4 % при ТЗЖ-2М0 (Р <0,001).

Оценка степени злокачественности опухоли с учётом клинических и морфологических критериев позволила обосновать следующие признаки.

Первая степень злокачественности: экзофитная опухоль, разме-■ ром до 2 см. в диаметре преимущественно альвеолярной формы роста • (реже акантотическая и трабекулярная). Некрозов ист. Парабластома-тозная дессиминация отсутствует.Метастазов в регионарных лимфатических узлах нет.

Вторая степень злокачественности: инфнльтратнвно-язвеннон формы роста опухоль, размером до 3 см. в диаметре, медуллярная

форма роста опухоли. Парабластоматозная дессиминация не выражена. Метастазы в лимфатические узлы. Лимфоидная инфильтрация выражена сильно или умеренно.

Третья степень злокачественности - ннфильтратквно-язвснной формы роста опухоль любых размеров со скиррозно -медуллярным типом роста. Некрозов может не быть. Выраженная парабластомаюз-ная дессиминация. Метастазы в лимфатические узлы. Лимфоидная инфильтрация или не выражена, или выражена слабо.

Данные пятилетней выживаемости указывают на то, что более результативными являются комбинированные методы лечения с пред-или послеоперационной лучевой терапией.В подтверждение сказанного можно привести следующие данные : у 54,9±6,7 % больных раком гортани комбинированное лечение с предоперационным облучением и у 53,1±4,8 % с послеоперационной лучевой терапией .обеспечили бла1 гопрнятный отдалённый результат.В то время как, в самостоятельном плане лучевая терапия и хирургическое лечение привели к клиническому излечению 46,2±3,7 % и 38,3±10,1 % больных соответственно.

Существенно низкий процент пятилетнего излечения отмечен нами у больных раком полости рга после лучевой терапии по радикальной программе - 21,2+7,3 % , что было достоверно ниже показателей комбинированного лечения : 46,7±7,3 % с предоперационной лучевой терапией и 40,4±9,4 % с послеоперационным курсом облучения. Достаточно высокая пятилетняя выживаемость установлена у згой ка-тегорн больных после хирургического.лечения - 72,4±12,6 %. Не исключено, что это обстоятельство было обусловлено несколькими моментами: локализацией опухоли (язык, средние отделы дна полости рта) и экзофитной формой роста ( 7 из 22 ) и морфологической диффе-ренцировкой опухоли.

В целом, безрецндивный период у больных раком гортани в сроки наблюдения пять лет составил 42,4±1,8 % , а у больных раком органов полости рта - 48, (±5,5 % (рис. 3).

Рис. 3. Безрецидивный период после лечения больных раком гортани (1) и полости рта (II).

Как и следовало ожидать, чем меньше первичный опухолевый процесс, тем больше период безрецедивности. Так, при градации опухоли Т1 у больных раком гортани этот показатель был равен 87,4±3,8%, а у больных раком органов полости рта - 72,4±8,? %. В противоположность приведенным данным , при распространёном опухолевом процессе ТЗ показатель безрецидивности достоверно ниже : у больных раком гортани - 36,7±2,7 %, а больных раком органов полости рта -36,4±7,4 %.

Если прй сопоставлении результатов пятилетней выживаемости получена чёткая направленность в пользу комбинированной тера-

пни, то анализ частоты возникновения рецидивов и метастазов такой закономерности не выявил .

Анализ полученных результатов с данными литературы под- ' тверждает обоснованность того,что определение прогноза заболевания с учётом только' морфологических и клинических факторов не всегда обеспечивает высокий процент точности . По мнению ряда авторов достоверность прогноза не превышает 60 - 70 % (Нум'маев Г., 1985; Бойков В.П., 1989). Следовательно, существуют иные факторы, влияние которых на конечный исход заболевания весьма существенно. Среди них важное значение отводится системе иммунитета.

Данные по секреторному иммунитету у больных злокачественными новообразованиями различной локализации представлены в табл. 4. Показано, что у больных раком верхних отделов дыхательного тракта не выявлено статистически достоверных изменений в системе местного иммунитета. У больных же с опухолями, локализованными в ротовой г.олости, как и при хронических заболеваниях в области головы и шеи, отмечено достоверное по отношению к контрольной группе снижение уровней суммарного I; А в сыворотке и секреторного А.

Результаты иммунологического обследования больных с предраковыми, а также опухолевыми процессами в верхних отделах дыхательного и пищеварительного трактов свндстельстуст о значительных изменениях их иммунологической реактивности, затрагивающих систему как локального, так и систему общего иммунитета. Ещё на стадии хронизации воспалительных процессов в органах области головы и шеи отчётливо выражено снижснне уровня локальной зашиты. Не исключено,ч' то эти изменения обусловлены длительным функциональным напряжением системы местного иммунитета и, по-внд1гмому, предрасполагают развитию злокачественных новообразований .В наибольшей степени снижение показателей местного иммутггета

проявлялось' у больных со злокачественными новообразованиями. Причём, в зависимости от локализации опухолевого процесса выявлены существенные различия уровней слюнных иммунологических показателей.

Снижение локальной защиты ротовой полости наиболее резко было выражено в группе больных с опухолями, локализованными непосредственно в полости рта.

Существует основание пологать, что ослабление локальной защиты есть проявление дисбаланса в системе общего иммунитета. Установлено что, при хронических воспалительных процессах и злокачественных новообразованиях наблюдается повышение абсолютного количества моноцитов в периферической крови.

Согласно современным представлениям, моноцитарные фагоциты являются основной регуляторной и эффекторной клеткой тканевого гомеостаза (Маянский А.Н.,Маянский Д.Н., 1980) и любые патологические ситуации (инфекционный процесс, хронические заболевания или злокачественные новообразования) резко меняют состояние сети макрофагов, вызывая нх активацию.

Результаты исследования системы общего иммунитета дают основание утверждать, что у больных злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта наблюдается нарушение иммунной системы.

Материалы исследований убедительно доказывают, что показатели, характеризующие различные звенья иммунитета, адекватно отражают состояние организма, больного в различных клинических ситуациях. Об этом свидетельствуют и определённые изменения исходного иммунологического фона, их динамика в ходе лечения и частичная нормализация на фоне ремиссии.

Таблица 4.

. Внешнесекреторные иммунологические показатели у здоровых лиц, больных хроническими заболеваниями и злокачественными новообразованиями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (М ± ш, п).

Показатели ■Здоровые Хронические заболевания головы и шеи Рак верхнего отдела дыхательного тракта Рак верхнего отдела пищеварительного тракта

Общий белок слюны, мг/мл 2,77±0,38 2,40±0,23 3,49+0,51 2,92±0,44

17 30 22 18

1§С слюны, мг/мл 0,16±0,05 0,232±0,04 0,215±0,053 0,176±0,039

20 • 32 23 21

(¿С слюны, мг/мл белка 0,061±0,025 0,154±0,038 0,084±0,018 0,115±0,027

17 30 22 18

слюны, мг/мл 0,151±0,02 0,1±0,012 * 0,119±0,027 0,09±0,017 *

20 32 23 21

^А слюны, мг/мл белка 0,079±0,018 0,058±0,012 0,105±0,035 0,04±0,008

17 30 22 18

БкА слюны, мг/мл 0,395±0,069 0,449±0,08 0,463±0,093 0,324±0,06 •

20 32 24 21

слюны, мг/мл белка 0,304±0,11 0,192±0,029 0,238±0,056 0,164±0,043

17 30 22 18

Лизоцкм слюны,"» 18,76±3,59 14,40±3,08 21,43±3,94 19,3±4,0

17. 30 23 20

Примечание: * - отличие достоверно от показателя, характеризующего группу здоровых (Р<0,05).

Данные исследования иммунологического фона у нелеченных больных показывают, что на ранних стадиях опухолевого процесса существенных отклонений от нормы не происходит. Так, содержание Т- и активных Т-лимфоцитрв, у больных раком верхнмих отделов дыхательного и пищеварительного тракта с 1-2 стадиями заболевания не отличаются от данных контроля.

Таблица 5.

Т- и Т-активные лимфоциты у больных злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта

Группы обследованных Число наблю дений Т-лимфоциты абс % Т-активные лимфоциты абс %

Контрольная группа 45 1114±77, 615±55

51,3±2,1 30,9±2,0

1-2 стадия 46 1151±155 621±116

. 52,4±3,2 29,5±4,4

3 стадий * 114 1121±76 650 ±71

52,1±1,8 34,6±2,2

. 4 стадия ° . 47 876±87* 450±59*

49,6±2^5 22,9±2,9*

1-4 стадия 207 1099±113 609,5±66,5

51,1±|,3 32,4±2,Г

Примечание: * Р< 0,05

* -статистически достоверные отличия от показателя в контрольной группе. .

Отличимые от нормы колебания зарегистрированы на третьей стадии и, как правило, приобретают статистически значимые величины по мере прогрессировани* рака (табл. 5).

Таблица 6

Субпопуляция ЕАС- И ЕА-РОК у больных злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта.

Группы обследованных Число наблюде нии ЕАС-РОК абс ЕА- РОК абс

% %

Контрольная группа 45 26(±59 314±45

13,6±2,9 17,б±2,4

1:2 стадии 46 297±34 325±35

!5,2±1,9 19,7±1,7

3 стадия 114 393±24 424±29 *

20,3±0,9* 23,9±1,9 *

4 стадия 47 367±31 443 ±44 •

21.711,2 * 23.1±1,3 •

1-4 стадии 207 315±24 357±27

17.5±1,3 20,4±1,9

Примечание : * Р< 0,05

* - статистически достоверные отличия от показателя п контрольной группе.

■Аналогичная картина наблюдалась и со стороны лнзонимной активности сыворотки крови (37,7±3.5 усл.сл. в контроле, 35,0+3.2

усл.ед. при 1-2 стадии, 29,1±2,3 усл.ед.и 24,7±3,| при 111 и IV стадиях соответственно).

Выявленная нами дисгаммаглобулинемия, сочетающаяся с достоверным увеличением ЕАС-РОК и Е-РОК, обьясняеися, по. видимому, прежде всего перестройкой происходящих в структуре субпопуляций лимфоидных клеток (табл. 6).

Восстановление или " нормализация" иммунитета может являться благоприятным признаком.

Так, наиболее демонстративна динамика иммунологических показателей при хирургическом удалении новообразования. Восстановление или "нормализация" параметров иммунитета после оперативного удаления опухолевой массы описано и другими авторами и при иных локализациях опухолевого процесса (Смольянинов Е.С.,1992).

Поэтому, у больных с резервом защитно-компенсаторных возможностей оперативное лечение ведёт к устранению дисбаланса в иммунологической системе. Но подобная картина наблюдается не у всех больных. У больных с генерализованным процессом, с более глубокими нарушениями иммунитета дополнительный стресс (в данном случае операция) приводит не к ликвидации, а к усугублению ситуации.

По результатам наших исследований оперативное вмешательство приводило к увеличению уровня Т-лимфоцитов и, чэо не менее важно-к перераспределению субпоиуляций Т-лимфоцитов. Если динамика со стороны В-лимфоцитов непосредственно после''оперативного вмеша-• тельства отсутствовала, то в более поздние сроки В-лимфоциты снижаясь приобретают значения контрольной группы. Не исключено, что в соответствии с данными литературы этот эффект объясняется устранением опухолевой массы (Городилова В.В. 1981).

Реакция комплементарной и лпзоцимной активности сыворотки крови на хирургическое вмешательство была разнонаправленной.

Учитывая тесную связь системы комплемента со свёртывающей системой крови не приходится сомневаться в том, что комплемент является одним из главных механизмов, ответственных за поддержание го-меостаза (Ченчикова Э.П.,1978; Вершнгора А.Е.,!990). Занимая промежуточное положение между системой иммунитета и факторами не-спецнфической резистентности,комплемент принимает активное участие во многих адаптационных реакциях организма (Бернет Ф., 1974; Петров Р.В. с соавт.,1984).

Динамика иммунологических параметров при комбинированном лечении имеет определённые отличи* от таковой прн хирургическом лечении в самостоятельном плане. Своеобразие в характеристике наблюдаемых сдигов, очевидно, отводится в последовательности того или иного этапа лечения.

Пред- или послеоперационные курсы лучевой терапии оказывали на Т-звено иммунитета приблизительно одинаковое воздействие - при СОД. 40,0 Гр. имело место снижение Т- и активных Т-лимфоцнтов, Т-супрессоров и Т-хелпсров. РБТЛ в реакции на ФГА и абсолютное число лимфоцитов достоверно снижается при проведении предоперационного курса лучевой терапин.Облучение, после хирургического удаления опухоли приводило к повышению РБТЛ. Аналогичная картина наблюдается и со стороны комплементарной активности сыворотки крови.Амплитуда регистрируемых колебаний, как правило, зависела от того значения, какое имел показатель прн начале лучевой терапии .

Колебания со стороны В-лимфошггов имели разнонаправленный характер. Хотя и в том.н в другом случае эти сдвиги не были под- -тперждены статистически.

Учитывая высокую радиочувствительность Т-клеток супрессо-. ров, можно предполагать,что уменьшение общего числа Т-лимфоцитов • связано в данном случае как раз с этим обстоятельством.

Как и следовало ожидать, лучевая терапия по радикальной программе угнетает Т-лимфоцнтарное звено иммунитета. Аналогичная динамика со стороны Т-супрессоров и Т-хелперов лишь дополнительно подтверждает глубину происходящих качественных сдвигов от величины суммарной дозы. Однонаправленные изменения установлены в ФГА тесте и со стороны РБТЛ.

Ионизирующее излучение по радикальной программе приводило к увеличению абсолютного числа Ь-лимфоцитов. Последующая динамика ЕАС-РОК и ЕА-ЮК характеризуется тенденцией к снижению

и процентного, и абсолютного выражения . Не исключено ,что усиле-

ч

нне иммунодепрессии, развивающейся по мере увеличения дозы излучения, связано с разрушением клеток предшественников Т- и В- лимфоцитов (Городилова В. В.,Боева М.Н., 1983).

Не менее определённым была.взаимосвязь тестируемых показателей с клиническим эффектом. У. больных с клиническим излечением к 24 месяцам после окончания лечения показатели'системы иммунитета приобретали значения близкие к контрольным. В отличие от них, у больных с неблагоприятным течением опухолевого процесса не наблюдается "нормализации" со стороны иммуиологическонй реактивности организма.

Подводя итоги' исследований, направленных на изучение дина-микнчюказателей иммунитета на фоне различных схем лечения, следует отметить,, что в целом минимизация объёма опухоли или же полное удаление приводит к частичной либо полной коррекции нарушений в системе иммунитета. В то же время, само лечебное воздействие способно вызывать изменения показателей иммунологической реактивности организма.

^Наиболее важнымм выводом, которое может иметь практическое значение в клинике , является зависимость показателей иммунитета от наличия или отсутствия рецидивов или метастазов. Эти данные

могут служить дополнительным критерием оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий . '

. Сказанное согласуется с данными полученными относительно специфического иммунного ответа на антигены ЭБВ.

Таблица 7.

Среднегеометрические тнтры антител к вирусу Эпштейна-Барр у больных опухолями различных локализаций в области верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта.

Обследуемые группы Показатели

N Ю к ВКА "А* 4А к ВКА % Ю к РА

Здоровые 128 +4,9 60.3 -4,0 4,6 0.2 1,6 0.2 1.6

Рак носоглотки II +809,4 1445.4 -518,9 81.8 +33.8 49,0 -20.0 90,9 +55.2 80.0 -32.1 90.9

Рак.гор-таноглотк и 50 +36,9 255,7 -32,0 64,0 + 1.0 5.5 -0.8 66,0 + 1.4 6.5 -1,1 76,0

Рак ро го-глот! 25 . +80.5 260.6 -61.5 64,0 +1.3 6,4 -1,1 68.0 +2.5 10.4 -2,0 84.0

Рак гортани 216 + 14,4 194.1 -13.4 62,5 +0,4 5,3 -0,4 66,1 +0,4 5.2 -0,4 64,5

Рак носа и околоиосо -пых пазух 17 +77,9 194.9 -55.6 64,7 + 1.7 5,9 -1,4 70,5 +1,7 5,0 -1.2 84,7

Рак ПОЛОС 111 рта 115 +20,3 162.8 -18,1 53,9 +0.7 5.2 -0,6 65.4 +0.6 5.3 -0.6 66.7

Примечание: N - количество обследованных лиц.

Обследовано S37 больных на наличие в сыворотке периферической крови антител к антигенам ЭБВ.В качестве контроля мы использовали сыворотки 128 клинически здоровых людей сопоставимого возраста и пола (табл. 7).

Показано, что наибольшие значения титров ЭБВ-специфических антител наблюдаются при раке носоглотки, средние значения которых достоверно (Р < 0,001) отличаются не только от среднего уровня антител к ЭБВ у здоровых людей, но'и на лор&док превышают аналогичные показатели при других сравниваемых опухолях. Средний уровень ЭБВ-антител при раке нёбных миндалин, рото-и гортаноглотки в несколько раз превышает уровень антител у здоровых лиц. При раке гортани и полости рта титры ЭБВ-ассоциированных антител статистически достоверно отличались от аналогичных параметров контроля, ■но это различие было не столь демонстративным. Наиболее ярко они проявляются при сопоставлении комплекса серологических показателей, характеризующих G-антитела к BKA и РА ЭБВ и А-антитсла к BKA ЭБВ.

Частота встречаемости высоких титров О- антител к BKA при злокачественных новообразованиях колеблется от 54 % у больных раком полости рта до 64 % у больных раком полости носа и околоносовых пазух.

н В группе здоровых лиц частота встречаемости высоких титров G-антител к BKA была равна лишь 4,6 %, выявляемость G-антител к РА и

о

А-антител к BKA ЭЁВ состав'ила только 1,56% для каждого класса антител . • •

Распространённость злокачественного процесса оказывала существенное влияние На показатели вирусспецифического иммунитета. Полученные результаты демонстрируют достоверное увеличение титров G-антител к BKA по мере распространённости опухоли от I до 3 стадии.

Однако,при 4 стадии заболевания наблюдается иная картина -снижение уровней ЭБВ-антИтел.

У 138 пациентов с хроническим гипер пластическим ларингитом, гиперкератозом голосовых складок; папнлломатозом гортани, лейкоплакией слизистой полости рта установлены высокие титры антител к антигенам ЭБВ. Повышенные титры А-антител к BKA были засвидетельствованы у 68,2% больных (в том числе у 2,2% - 1:20 и вьтше). Повышенные титры G-антнтел к РА ЭБВ установлены у 80"п больных

(втом числе 1:20 и выше в 11% ) (рис. 4).

%

400 350 300

230 по iso 100 >а о

Рис. 4 Сравнительные показатели уровней антнтсл к антигенам ЭБВ у больных раком гортанн, хроническими заболеваниями в об ласти головы и шеи и здоровых. За I00 % принят уровень антител здоровых (0).

I - уровень G - антител к BKA ЭБВ:

II - уровень А - антител к BKA ЭБВ;

III - уровень G - антител к BKA ЭБВ: А - больные рахом гортани;

В - больные химическими заболеваниями;

При динамическом наблюдении в течение двух лет у девяти (6,6% от числа больных с высокими титрами антител к антигенам ЭБВ) пациентов морфологически верифицирован злокачественный процесс: у семи диагностирован рак гортани и у двух - рак гортаиоглогки

Наиболее интересным является установленный в работе факт: профиль ЭБВ ассоциированных антител у пациентов с различным течением заболевания неодинаков. Группа больных с благоприятным течением заболевания после проведенного радикального лечения имела низкие фоновые титры антител к антигенам ЭБВ. В отличие от предыдущей, у большинства больндо с рецидивом или метастазом опухоли после относительно благоприятного клинического течения заболевания изначально повышен уровень G-ацтител к BKA. Увеличение более чем в два раза, показателей ЭБВ -антител в процессе лечения у больных с минимальными фоновыми значениями , свидетельствовало о неблагоприятном течении заболевания.

И, наконец, группа больнцх с неблагоприятным исходом заболевания .

Отмечено, что для таких пациентов характерны высокие тигры антител к антигенам ЭБВ, Причём в процессе лечения они не уменьшались и через небольшой промежуток времени ( до 6 месяцев ) .больные вновь поступали в клинику с продолженным ростом опухоли или метастазом.

Полученные ндои данные позволяют несколько приблизиться к решению наиболее важной проблемы клинической онкологии - прогноза течения злокачественных опухолей. Возможность прогнозировав ния исхода и, следовательно, степени биологической агрессивности опухолевого процесса способствует выбору адекватной тактики лечения и повышению эффективности лечебных мероприятии.

Использование серологического маркёров ЭБВ в процессе лечения позволит объективно оценить состояние больного и эффективность проведённого лечения.

ВЫВОДЫ

1.Создан регистр злокачественных опухолей верхних отделов дыхательного н пищеварительного тракта , который позволил уточнить на 15,5 % материалы статистической отчётности и может быть рекомендован в качестве справочного материала в работе организаторов противораковой службы . .

2.В среднем показатели заболеваемости (на 100 тысяч человек) составляют 4.7 - для рака гортани ; 1.6 - для рака полости рта; 0,9 -для рака ротоглотки и гортштглотки: 0.06 -для рака носоглотки ; 0,3 - для рака полости носа н околоносовых пазух . •

3.Популяцноннпя частота злокачественных опухолей верхних отделов дыха rcjibiioio и пищеварительного тракта составляет 0,1 % для рака гортани и 0,05 % для рака полости рта, рото - и гортаноглоткн.

4. Среди родственников больных раком верхних отделов пищеварительного тракта частота'злокачественных опухолей данной локализации превышает популяшюнную оценку в II раз у мужчин и в 40 раз у женщин.'Среди родственников больных злокачественными опухолями верхних отделов-дыхательного тракта установлено нсспе-нифическос накопление случаев рака.

5. Результаты семсйно-полуляцнонного исследования отвергают представление об органоспснифнческом характере предрасположенности к злокачественным опухолям в области головы и шеи. Можно предположить существование единой подверженности к раку п границах онтогенетически единого эпителия верхних отделов питснирп-

тельного тракта (включая рак пищевода), а также верхних отделов дыхательной системы.

6.Больные злокачественными опухолями верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта и предопухолевой . патологией той же локализации имеют однонаправленные сдвиги в показателях общего, местного и вирусспецифическогр иммунитета.

7.Метастазиро»ание рака верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта развивается на фон'е-угнетения функциональной активности клеточного иммунитета и стимуляции гуморального.

8.Наиболее часто рецидивы и метастазы рака гортани и полости рта наблюдаются в сроки до 2-х лет у больных с регионарными метастазами, ннфильтратнвной формой роста рака .третьей степенью злокачественности опухоли и сопровождается усилением дисфункции или срывом иммунор'егуляторных механизмов иммунной системы

9.Более результативными являются комбинированные методы лечения , позволяющие добиться пятилетней выживаемости у больных раком гортани р 34,9 % (облучение + операция ) и 53,1 % (операция + облучение). В самостоятельном плане лучевая терапия и хирургическое лечение обеспечивают клиническое излечение у 46,2 % и 38,3 % больных раком гортани.

Комбинированные методы и хирургическое лечение обеспечивают пятилетнюю выживаемость у больных раком полости рта в 46,7% (операция -Ь облучение ), 40,4 % и 72,4 % соответственно, существенно гизкий процент -21,2 % достигается пси!ле лучевой терапии .

10. У больных с клиническим излечением после радикального'.лечения в сроки до 2-х лет наблюдается тенденция к нормализация всех звеньев общего и специфического иммунитета,хотя дисбаланс системы иммунитета сохраняется на протяжений всего периода наблюдения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Неспецфнческие факторы иммунитета у больных раком гортани //Вестник оториноларингологии, -1984.-N3.-C.4I-44 (в соавт.с Кнц-манюком З.Д., Смольяниновым Е.С.)

2. Ассоциация вируса Эпстайна-Барр с некоторыми неопластическими новообразованиями // Вопросы ранней диагносппси профилактики и лечения злокачественных новообразований - Якутск, 1984. -C.I29-I30. (в соавт. Рузаевым Л.Н., Подоплсетгным В .Д., Зыряновым Б.Н., Корольчук Л. В).

3. Влияние комбинированных методов лечения на показатели клеточного иммунитета больных раком органов полости рта // Опухоли головы и шеи. Вып VI-Томск, 1985. -С.160-168.( в соавт. Ктамато-ком З.Д., Васильевым Н.В..Смол«.яншювым Е.С).

4. Возможности современной лучевой терапии в лечении рака органов полости рта // Опухоли головы и шеи.Вып VI -Томск. 1985. -С. 168173. ( в соавт. с Кикмаиюком З.Д., Мусабаевой Л.И.).

5. К вопросу организации специализированной помощи больным злокачественными новообразованиями гортани па территории Сибири и Дальнего Востока // III Всероссийский съезд оикологов.(Ростов на Дону 3-5 июняЬРостов на Дону. 1986.-С.119-121 (я соавт.с Кицманю-ком З.Д., Писаревой Л.Ф., Васильевой И.П., Фаетсо Н.С., Филимоновой Л.Т.).

6. Метастаз бронхонепиого рака легкого а я тык // -Стоматология. -I986.-T.65.- N 5. -С.72 (в соавт.с Шишкиным А. А. Ивановым АЛ)-

7. Malignanl growht, stress and immunity ft Abstrait of lecto rc». «ymposia and free communications 14 th Interna fional cancer Ccm grcss, Budapest, August 21-26. 198 -Budapest, 1986. . 2554 (VasiUev N.V., Ogrcba V.I., Smoljaninov E.S.).

8. Способ диагностики метастазов в регионарные лимфатические узлы при опухолях головы и щей // Авторское свидетельство N 1384013 от'22 ноября 1987 г. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Васильевым Н.В., СмольяннновымЕ.С.).

9. Метасгазирование и имунньш статус больных раком полости рта // Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы: Тез.дохл. 1 Всесоюзного симпозиума (14-16 окт. 1987 г.)-Киев,1987 -С. 140 (в соавт. с Кицманюком З.Д., Смольяннновым. Е.С.).

10.Комбинированное лечение опухолей полости носа и придаточных пазух с использованием фотонного излучения бетатрона с энергией 25 Мэв II Актуальные вопросы клинической онкологии: Тез. докл.,-Оренбург .1987.-С.8-9 ( в соавт. с Кицманюк З.Д.,Новиковым В.А.).

11.Профилактика рака гортани II Актуальные вопросы эпидемиологии, профилактики"И ранней диагностики злокачественных новообразований, Тез. докладов.-Томск,1987. -С. 109-(10. (в соавт. с Кнцманюком З.Д).

12.0собенносги иммунного ответа к вирусу Эпштейна-Барр у больных раком гортани // Вестник огорнно ларингологии,-1988 - N 2.-С.51-54. (в соавт. с Исаевой Т.М.-, Подоплекнным В.Д., Рузаевым Л.Н.).

13.Лучевые изменения нормальных тканей при нейтронно-фотонной терапии рецидива рака корня языка// Медицинская радиологня,-Н>88„ - N 3.-С.46-48. (в соавт. с Мусабаевой Л.П., Лавренковым К.А.). .. ••

14.Способ предупреждения нарушения венозного оттока при двусторонней операции Крайля.// Удостоверение на рационализаторское предложение N 129 от 02.03.88 г. выданное в НИИ онкологий ТНЦ АМН СССР. ,

15.0собеиности уровня антител к вирусу Эпштейна-Барр при опухолях различных локализаций головы и шей // Актуальные проблемы современной онкологии, в.б-Томск, изд. ТГУ, 1988. -С.48-51. (в соавт. с

Исаевой Т.М., Подоплекиным В Д., Рузаевым J1.H. Кицманюком

з.д.). •

1б.Оценка эффективности различных схем лечения больных раком органов полости рта //-Стоматология. -1986. - T.65.-N 5-С.72. (в соавт. с Кицманюком З.Д.).

17.Хирургическое лечение больных раком ротоглотки //-Вестник оториноларингологии.-1988 -N 5.-С.68-69 (в соавт. с Кицманюком З.Д., Сталиным Г.И.).

18.Состоянне показателей иммунитета у больных раком органов полости рта II Иммунологическая недостаточность. Клинические и лабораторные методы выявления. Иммунокоррекция: Тез. областной на-учно-практическои конф.-Томск,1988. -С.47-48.

19.0нкологическая патология в семьях больных раком гортани// Генетика человека и патология. Матер. I итоговой конф. НИИ мед. генетики. -Томск. 1989.-С.1П-112. (в соавт. с Терещенко II.В., Шульгой И.Л.).

20.Комплекснын '.'налш предрасположения к злокачественным опухолям голоны и шеи II Генетика человека и патология. Матер. 1 итоговой конф. НИИ мед. генетики. -Томск.1989,- C.I24 (в соавт. с Кицманюком З.Д.. Тсрещопсп И.В., Шульгой H.A.).

21,Злокачественные опухоли головы и шеи у лиц молодого возраста // Актуальные вопросы клинической онкологии: Тез. докладов. Томск, иэд ТГУ,1989:-С.133-135. (в соавт. с Кицманюком ЗД., Новиковым В.А.. Волковым Ю.М., Шуль. -'Ж.А.).

22.В|1С1гшесекрсториые факторы иммунитета при хронических, воспо-лттми.ных и опухолевых процессах в области головы и щей // Актуальные »опросы клинической онкологии: Тез. докладов. Томск, изд ТГУ.19К9 -С.51-53 (и соавт. с Кологрнвопой E.H.. Шульгой H.A.). ■

23.Иммунологические показатели у больных раком горити при проведении лучевой терапии // Актуальные проблемы современной он-

кологии, в.5 Томск, изд. ТГУ, 1987.- C.1Q2-1Q7. (в соавт. с Кицманю-ком З.Д., Смольяниновым Е.С.).

24.Влияние лучевой И химио-лучевой терапии на показатели гуморального иммунитета больных раком полости рта. II Актуальные проблемы современной онкологии, в-5 Томск, цзд. ТГУ, 1987.- С. 114-116. (в соавт. с Дизер H.A., Пикаревской Е.В.).

25.Электронная терапия злокачественных опухолей головы и шеи II Актуальные проблемы современной онкологии, в.. 6 Томск, изд. ТГУ, 1988. -С. 121-123. (в соавт. с Полнщук П.Ф.).

26.Динамика уровней антител к антигенам вируса Эпстайна-Барр у больных с I-1II стадией рака носовой части глотки, гортани и поло- сти рта// Журнал ушных, носовых и горловых болезней.- 1989. -N 6.

С.45-47. (в соавт. с Исаевой Т.М., Подоплекиным В.Д.).

27.Модифицированный способ резекции нижней челюсти при опухолях ротоглотки.// Удостоверение на рационализаторское предложение N 161 от 15.11.89 г. выданное в НИЦ онкологии ТНЦ АМН СССР (в соавт. с Шишкиным A.A.).

28.Сравнительная'характеристика иммунитета к вирусу Эпстайна-Барр у больных опухолями и хроническими заболеваниями ЛОР органов// Актуальные проблемы современной онкологии, в-7 Томск, изд. ТГУ, 1989.-С. 17-21. (в соавт. с Исаевой Т;М.> Подоплекиным В.Д.).

29.Прогностические критерии эффективности лечения больных опухолями головы if шеи // Актуальные вопросы клиничес кой онкологии и преканцерогенеза. Тез. -докладов VI респуб. конф. онкологов.-Якутск)990.-С.162-164 (в соавт. с Исаевой Т.М., Подоплекиным В.Д. Шульгой H.A., Терещенко И.В.).

. ЗО.Уровни антител к антигенам, вируса Эпстайна-Барр • дополнительный критерий при. формировании групп повышенного риска по раку легкого и опухолям ЛОР-органов // Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации: Тез. докла

дов Всесоюзной коиф,- Томск,1990. (в соавт. с Подоплекнным В.Д., Кузнецовой Т.И., Сияновым B.C., Уразовой Л.Н:).

31.Генетнко-зпидемиологическое исследование в скрининге рака гортани // Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации: Тет. докладов Всесоюзной конф,-То мск, 1990. -С. 134-136. Терещенко И. В.).

32,Опыт лечения рака гортани н гортаноглотки быстрыми нейтронами// Рукопись депонирование в НПО "Союзмедииформ" N Д-18808 от 29.11.89. (в соавт. с Мусабаевой Л.И.. Кицманюком З.Д., Модяе-вым В.П., Лавренковым Б.А., Подоплекнным М.В.).

■ ЗЗ.Наблюденне метастаза плоскоклеточного рака легкого в носовую кость.// Вестник оториноларингологии-1991,- N 4.-С.48-49. (в соавт. с Сияновым B.C.. Лыткиным A.C.. Попович В.И.).

34.Показатели общего и местного иммунитета при хронических и нео-пласгнческих процессах в области головы и шеи// Вестник оториноларингологии. -1991... N 5.-C.49-5I. (в соавт. с Кологрнвовой E.H., Шулыой H.A., Васильевой Н.В.).

35.Псрпично-реконе1'рукт1тные операции у больных злокачественными новообразованиями ротоглотки и рстромолярной области// Ор-ганосохрапяющпе и реконструктивные операции в онкологии. Тез. докладов Всесоюзном конф. -Томск.t99l.-C.79-81. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Новиковым В.А,, Демочко В.Б.. Шишкиным A.A., Ба-лацкоП Л.Н.).

Зб.Оцспка эффективности оргаиосохранных операции у больных раком гортани// Ортносохраняющне и реконструктивные операции в онкологии. Тез. докладов Всесоюзной конф. -Томск, 1991.-С. 148-150. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Новиковым В.А.).

37.Рак гортани, развившийся у больного вульгарной пузырчаткой//-Вестник оториноларинголоп1Н.-1991.- N 6.-С 59-60. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Окссновым Б.С.).

38.Компьютерная томография в диагностике злокачественных новообразований околоносовых пазух и слизистой оболочки полости рта.// Новые методы лучевой диагностики в онкологии. Тез. докладов Межреспублик.конф. -Томск, 1992.-С.59-61.. (в соавт. с Кнцманюком З.Д., Новиковым В.А., Вихляновым М.В., Попович В.И., Погодской НС.)..

39,Огдаленные результаты комбинированного лечения злокачественных новообразовании полости цося и околоносовых пазух с прнмен-неннем листан цнонной нейтронной терапии.// Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей, Труды Всесоюзной конф.- Томск,1992. -С. 114-119. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Новиковым В. А.).

40.Примененне сочетшший иейтронио-фотонной лучевой терапии в комбинированном лечении злокачественных опухолей гортани.// Быстрые нейтроны в лучевой терапии -злокачественных опухолей, Труды Всесоюзной конф. -Томск,1992. -С..132-136. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Дихович М.Ф.,'Попович В.И., Подоплёкиным М.В.).

4(.Ассоциации вирусов с некоторыми опухолями человека.// Актуальные вопросы медицинской технологии, ч. 2 Томск, 1992.- С. 112-115. (в соавт. с Исаевой Т.М., Подоплёкиным М-В.)-

42. Маркеры вируса Эпштейна-Барр в дифференциальной диагностике

опухолей слюнных желез.// Журнал ушных, носовых и горловых бо-* . '

лезней,- 1992. -Ы 5/6,-С.40-42. (в соавт. с Исаевой Т.М., Подоплёкиным М.В.). °.. .

43. Первично-множественные злокачественные новообразования области головы и шеи.// Вопросы онкологии. 1992.-И 11.-С. 1362-1364. (в соавт. с Терешенко И.В., Кнцманюком З.Д.)

44.Влияние морфологических особенностей опухоли на клиническое течение н прогноз рака гортани, гортанной и роговой частей глоткн, а также органов полости рта.// Журнал ушных, носовых и горловых

болезней.-1993.-N I. - С.5-9. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Зобниной М.Н., Малышевой Н.М.).

45.Внутрнартериальная регионарная полихимнотерапия в комбинированном лечении больных раком органов полости рта.// Материалы научной конференции "Актуальные проблемы фармокологии и поиска новых лекарственных препаратов".-Томск,1994.-Т7.-С.79-80 (в соавт. с Кицманюком З.Д., Дёмочко В.Б, Шишкиным A.A.).

46.Особенности иммунного ответа к вирусу Эпштейна-Барр у больных с опухолями головы и шеи.// Вестник оториноларингологии.-1994. -N I .-С.73-76. (в соавт. с Исаевой Т.М., Подоплёкиным М.В.).

47.Example of Using Registers of Upper Aero-Digestive Tract Cancer.// The abstract book The 2nd Far-Eas tern international Symposium Multimo dality Treatment of Cancer (26.09-02.10.1994). -Vladivostok,1994. -P. 16. (Teryeschenko I.V., Kitsmanyuk Z.D.)

48,Организация медицинской помощи в отделении опухолей головы и шеи НИИ онкологии Томского научного центра СО Р АМН.// Опухоли головы и шеи. Диагностика, лечение: Материалы Всерос. конф. Томск, 1994.-С.72-75. (в соавт. с Кицманюком З.Д., Новиковым В.А;, Попович В.И., Карасёвой В.В.).

49.Антитела к вирусу Эпштейна-Барр как дополнительный диагностический критерий при некоторых опухолях головы и шеи.// Опухоли головы и шеи. Диагностика, лечение: Материалы Всерос. конф. Томск,1994. -С.бЗ-65. (в соавт. с Исаевой Т.М., Уразовой Л.Н., Кузнецовой Т.И., Подоплскиным М.В.).

50.0ненка Заболеваемости й распространённости злокачественных опухолей головы и шеи в популяции Томской области.// Опухоли головы и шей. Диагностика, лечение: Материалы Всерос. конф., Томск,1994.-C.I25-I28. (в соавт. с И.В.Терешенко).

51.Отдалённые результаты лечения больных злокачественными опухолями головы и шеи.//Опухоли головы и шеи. Диагностика, лечение:

Материалы Всерос. конф. -Томск,1994. -С.133-135. (в соавг. с И.В.Терещенко, Э.А.Губерт).

52.Клиншса и лечение злокачественных опухолей горталоглозки.// Опухоли висцеральных локализаций: Тезисы докладов" Всерос.конф. -Томск, 1905.-С. 139-141. (в соавт. с Кицманюком З.Д.).

53.Анализ частоты различных локализаций рака в семьях больных злокачественными новообразованиями головы и шеи.// Опухоли висцеральных локализаций: Тезисы докладов Всерос.конф. -Томск, 1995. -С1227-228.

Сдано в печать 20.08.1995 г. Бум. тип. № I. Тира* 100 экз. Заказ №1010. Ротапринт ТАСУРа.