Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Зависимость динамики тромбоза коронарных артерий у больных инфарктом миокарда от некоторых коагулогических показателей

Научно-исследовательский институт кардиологии им. А.Л.МЯСНИКОВА Кардиологического научного центра Российской АМН.

РГб од На правах рукописи

КЛГЛН-ПОНОМАРЕВ МИХАИЛ ЯКОВЛЕВИЧ

ЗАВИСИМОСТЬ ДИНАМИКИ ТРОМБОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИИ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА ОТ НЕКОТОРЫХ КОАШОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва - 1993

Работа выполнена в Институте кардиологии им.А.Л.Мясннкова Кардиологического научного центра РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Михаил Яковлевич Руда кандидат биологических наук Анатолии Борисович Добровольский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Игорь Николаевич Бокарсв

доктор медицинских наук Юрий Александрович Карпов

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова МЗ Российской Федерации.

Защита состоится " ¿СС, С ^ 1993 года в 13 часов 30 мин. 1И заседании Спсциализировашюго совета К. 001.22.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Институте кардиологии им. А.Л.Мясннкова КНЦ РАМН (Москва. 121552. 3-я Черепковская ул.. д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН. Автореферат разослан "_"_ 1993 года.

и|||1Ш1|и|НШ1|»||ш1||||>Ги аопотп,

КЖиШЛпТ М'ЛПИННпкМХ Иаун Тит1.ш1н Юлвопнд Полиций

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. В настоящее время общепризнано, что причиной подавляющего большинства крупноочаговых инфарктов миокарда(ИМ) является тромботическая окклюзия коронарной артерии. Наиболее доступным и широко использубШм в настоящее время методом раннего восстановления коронарного кровотока является тромболитичоская терапия (ТЛТ). Однако добиться восстановления кровотока по инфаркт-связанной артерии (ИСА) даже при использовании современных тромболитических препаратов в адекватных дозах не удается у 25-50% больных (Erbei et ai, 1987). Причиной неэффективности ТЛТ, по-видимому, могут быть индивидуальные особенности свертывающей и противосвертывающей систем крови. Роль последней и фибринолиза в развитии и течении ИМ не одно десятилетие привлекает внимание исследователей и клиницистов ( Кудряшов Б.А. ,1960; Чазов Е.И.,1963; Андреенко Г.В.,1967; Hamsten et ai, 1985). Исследованию особенностей свертывающей и фибринолптической систем у больных ИМ посвящено много работ, но особенности различных подгрупп больных ИМ, например, с успешной и безуспешной ТЛТ, только начинают изучаться (Barbash et al.,I989; Andreotti et al.,1990; Sakamoto st ai.,1992). В мировой литературе практически отсутствуют данные о предпосылках к ранней спонтанной реканализации ИСА у 5ольных ИМ. Немногочисленны и противоречивы сообщения о связи зеокклюзии ИСА и повторного ИМ с изменениями коагулологических показателей (Hamsten et al.,I987; Hing et al. , 1988; Rapold et il. ,1989; Stump et al. , 1989; Gulba et al.,I99I; Jansson et

ii -, 1991; Munkvad et ai.,I99I). Влияя на динамику коронарного тромбоза, коагулологические факторы могут. по-видимому, во шогом определять и прогноз заболевания, однако и эта

1роблема в настоящее время остается малоизученной. Вышесказанное

создало предпосылки для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить зависимость динамики тромбоза коронарных артерий у больных ИМ от некоторых коагулологических показателей.

Задачи исследования:

1) Изучить особенности коагулологической системы у больных со спонтанной реперфузией ПСА.

2) Изучить комплекс показателей свертывающей и противосвертыващей систем у больных ИМ в зависимости от эффективности тромболитической терапии.

3) Оценить прогностическое значение коагулологических показателей в развитии реокклюии ИСА, повторного ИМ и летального исхода у больных ИМ.

— Научная новизна_исследования. Выявлены комплексы

| коагулологических параметров. позволяющих прогнозировать

"| вероятность достижения ратей (до 6 часов от начала ИМ)

•! реперфузии ИСА после ТЛТ, риска развития ее реокклюзии,

| повторного ИМ и летального исхода как в стационаре, так и при

;| последующем амбулаторном наблюдении. Впервые показано, что у

больных без признаков реперфузии в первые 6 часов ИМ повышены исходные значения ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) и плазшнргенз. .. Активность ИТАП при поступлении в изучаемой выборке коррелировала со сроком от начала ИМ, что позволило впервые предположить, что одной из причин снижения эффективности ТЛТ при более позднем ее начале ' является увеличивающаяся прямо пропорционально сроку от начала

ИМ активность 1ГГАП. Высказана гипотеза, что ранняя спонтанная репорфузия ИСА может быть связана с повышенной активностью противосвертываюшен системы у этих больных.

Практическая_____^ш^шость. Обоснована необходимость

мониторирования коагулологических показателей в остром периоде ИМ. Выделены коагулологические параметры, связанные с неблагоприятным исходом ТЯГ, с повышенным риском реокклюзии, реинфаркта, летального исхода в стационаре и в последующем, и определены их пороговые значения, позволяющие выделить подгруппы больных ИМ, требующие более активной тактики для достижения реперфузии ИСА и предупреждения реокклюзии, реинфаркта и летального исхода.

Апробация работы состоялась 25 декабря 1992 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. Результаты работы докладывались 22 апреля 1993 г. на 5-й международной конференции "Противотромботическая терапия в клинической практике: Новое в теории, диагностике, лечении".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 тезисов, приняты к'печати 4 статьи.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения. 4 глав, заключешя. выводов и списка литературы. Изложена на 131 странице машинописи. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 2 рисунками, библиографический указатель содержит 175 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовано 163 больных ( 153 мужчины и 10 женщин) в возрасте от 30 до 76 лет (в среднем 52,3±0,7 года), поступивших в блок интенсивного наблюдения в первые 6 часов развивающегося ИМ. Время от начала болевого приступа до поступления в стационар составило в среднем 3.1±0.1 часа. Диагноз ИМ был подтвержден в соответствии с критериями ВОЗ (1970). У 77 больных ИМ был передней локализации, у 81 - нижней, у 5 - передней локализации с переходом на нижнюю стенку. ТЛТ проводилась 140 больным.

Стрептокиназу ("Streptase" фирмы "Behring", ФРГ) ВВОДИЛИ

внутривенно в дозе I миллион ед. в течение 30 минут 44 больным. Стрептодеказу в дозе 3 миллиона ед. за 30 минут внутривенно - 40 больным, рекомбинантный тканевой активатор плазмшогена ("Actylise" фирмы "Boehringer Ingelheim", ФРГ) В ДОЗе 100 МГ внутривенно в течение 3 часов - 56 больным. Все больные получали гепарин (после струйного введения 5000 ед.продолжали инфузию со скоростью 700-1000 ед в час в течение 4-5 суток ), за исключением 21 больного, которым в первые 48 часов вводилось плацебо. 22 пациента после отмены гепарина получали фешиин. С 1-го дня 149 больных получали аспирин в дозе 125 мг в сутки (Остальным пациентам препарат не назначался в связи с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта).

Восстановление кровотока по ИСА оценивали во всех случаях по общепринятым критериям: снижение сегмента sT в отведении с максимальной элевацией не менее, чем на 50 % в течение 3 часов от начала ТЛТ , достижение максимума активности креатинкиназы и ее МБ фракции в течение 16 часов от начала болезни. У 80 больных коронарную реперфузию диагностировали по данным коронарной ангиографии.

У 24 больных вышеперечисленные признаки (у 13 из них - по данным КЛ) отмечены до начала ТЛТ в первые 6 часов ИМ и позволили предполагать спонтанное восстановление кровотока по ИСА( I группа). 2 группу составили 68 больных, у которых коронарный кровоток был восстановлен в первые 6 часов ИМ после ТЛТ. 3 группа -71 больной без признаков коронарной реперфузии в первые 6 часов.

За время пребывания в стационаре учитывали возникновение осложнений ( постинфарктная стенокардия . недостаточность кровообращения (в остром периоде по классификации кпир(1968),

■х • ■ • - ■

позднее - nyha(I964), эпистенокардитнчоский перикардит,

аневризма сердца. тромбоз полости левого желудочка, тромбоэмболия, нарушения ритма сердца. повторный инфаркт миокарда) и летальный исход заболевания.

За выписанными больными проводилось амбулаторное наблюдение. Повторные осмотры проводились через 3, 6, 12 и 24 месяца от начала ИМ. Средний срок наблюдения составил 17±2 месяца.

Коронарную ангиографию (КА) по методу м. Judkins проводили 80 больным при поступлении в стационар и через 90-180 минут после начала TJIT, ощо 24 больным - на 2-60 сутки ИМ. Велоэргометрическая проба проведена НО больным на 3-4 неделе заболевания по стандартной методике (ВОЗ.1975).

Пробы крови (3.(5 мл в пробирку с 0,4 мл 3,8% цитрата натрия) у всех больных брали: I - при поступлении, 2-8 - через 3. 6 . 9, 12 , 24 . 36. 4В часов от начала ТЯГ, 9-10 -7 сутки ИМ иперед выпиской из стлционара( в среднем 22,6±0,5 суток), II—14 - через 3, 6, 12 и 24 месяца от начала заболевания. Сразу после взятия кровь центрифугировали 10 минут при скорости 2000 об/мин. В плазме немедленно определялись фибриноген (ФГ) функциональным фотометрическим методом (по U. Becker et al. (1984) норма 2-4 г/л). активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (норма 22-35 сек), протромбиновое и тромбиновое время (ПВ,ТВ - норма 10-14 и 16-20 сек.). Оставшаяся плазма хранилась при температуре -40"С с последующим определением

плазминогена (ПГ, норма 70-140%), а^-антиплазмина (АП, норма 80-120% ), антитромбина-ш ( AT, норма 80-120%) амидолитическими методами с использованием наборов фирм "Behring" и "Boehrlnger Mannhelm", протеина С (ПС, Норма

70-150%) с использованием активатора ПС. полученного по методу

Сторожиловой А.Н. и др. (1989) и ингибитора тканевого активатора плазминогена i типа (ИТАП, норма 5-15 МЕ/мл) по chandler et ai(I989). Кроме того, перед выпиской, через 3, 6, 12 и 24 месяца от начала ИМ определяли (по Ranby et ai.. 1982) активность тканевого активатора плазминогена (ТАЛ) в образцах крови, взятых после 10 минутной венозной окклюзии, поддерживаемой с помощью сфигмоманометра при давлении в манжетке, среднем между систолическим и диастолическим артериальном давлении. I мл нитратной крови, полученной после венозной окклюзии,

закислялся 0,5 мл I М ацетатного буфера и центрифугировался I минуту при скорости 10 ООО об/мин. Плазма до момента определения хранилась при температуре -40°С.

Статистический анализ проводился с использованием пакетов

программ spss и ess. При сравнении групп использовались для

р

категоризированных данных - критерий х Пирсона, для количественных - критерии t Стьюдента, и Манна-Уитни и дисперсионный анализ. В связи с тем, что на фоне терапии временше показатели коагулограммы у большинства больных были получены в виде, например, ТВ >250 секунд и т. п. ,

вместо средних в каждой группе определялась медиана. Многофакторный анализ для выявления предикторов изучаемых событий( реперфузия и реокклюзия ИСА, повторный ИМ и летальный исход) проводился с использованием дискриминантного анализа, метода логистической регрессии и модели пропорциональных рисков Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Коагулологические особенности изучаемых групп.

С5§ЕГЬ1ванно_крови. При поступлении в стационар по временным показателям, характеризующим свертывание крови, I группа достоверно отличалась от 2-й только по ТВ, от 3-й - по всем

исследуемым характеристикам за исключением ФГ (Таб.1). Обращает на себя внимание повышение свертываемости от I ко 2, от 2 к 3 группе. При дальнейшем наблюдении показатели свертываемости достоверно между группами не различались, за исключением ПВ через 48 часов после ТЛТ, которое во 2 группе было ниже, чем в 3-й (медианы 11,8 и 12,5 сек. соответствешю, р=0,02).

Исходно средние значения ФГ по группам не различались. В период 3-12 часов от поступления или начала ТЛТ более высокий ФГ в I группе (РисЛВ) отражает меньшую частоту использования ТЛТ (33% в I группе. 100% - во 2-й и 90% - в 3-й, р<0,001). Уровень ФГ возрастал к 7 дню от начала заболевания, затем снижался, что согласуется с острофазовой природой этого белка. На 7 сутки ИМ уровень фибриногена был достоверно ниже в I группе, чем в двух других (3,9*0,3 ; 4,5±0,2 и 4,7±0,2 г/л - р<0,05).

Таблица I Исходные колгулологическио показатели.

гр. I N=24 гр. 2 N=68 гр.З N=71 р

АЧТВ (с) 67.6 44.1 31.5 <0.05,.,

Протромбиновое время(с) 13.5 12,6 II.7 <0.05,

Тромбиновое время (с) >250 20,1 17.3 <0.05, 1

Фибриноген (г/л) Антитромбин-III (%) а -антиплазмин (%) 2,9±0,3 Ю3,9±7,4 П0,2±5,1 2,810.1 107,913.9 102,1±4,3 2. 108 105 8±0,1 ,5±3.3 ,6±4,0 >0,05 >0,05 >0,05

Плазминоген (%) 109,0±5,9 ПО.6i3.0 120 ,7±3,9 <0,05, ,

ИТАП ( МЕ/мл) 17,3±3,2 18,I±2,I 25 ,6±3,1 <0.05, „

Протеин С (%) 121,6+9,9 117.816.3 123,8±5,8 >0,05

" Указаны медианы.

Система_противосвертьщашя. Средние уровни АТ и ПС при поступлении находились в пределах нормы и достоверно не

различались между группами (Таб.1). Через 3 месяца от начала ИМ уровень АТ (РисЛД) несколько повысился и был выше в I и 3 группах, чем во 2-й (121,5±4,3% по сравнению с 141,3±8,7% и 147,1±6,5% - р<0,05). Уровень ПС в первые часы ИМ самым низким был у больных I группы (РисЛЕ). В 3 и 4 точках средние значения ПС были соответственно 104,1±6,2%; 122,8±4,2%; 127,8±5,1% (р<0,05) и Ю4,0±5,5% ; 129,8±4,7% ; 120,8±4,5 (р<0,05).

Йбрщолщическая_система. По исходному содержанию АП группы не различались (Таб.1), уровень ПГ был самым высоким в 3 группе, достоверно выше, чем во 2-й. Отсутствие достоверности между I и 3 группами объясняется, возможно, малочисленностью 1-й. Более высокое содержание этих компонентов в I группе (Рис. 1А и 1Б) на протяжении первых 2 суток от начала заболевания, как и в случае с ФГ, является следствием меньшей частоты использования ТЛТ. Наблюдалась тенденция к более низкому уровню АП у больных 2 группы, чем у больных 3-й, которая была статистически значимой через 12 часов от развития ИМ: 39,6+2,2% и 53,4+5,3% (р=0,02). Активность ИТАП при поступлении была самой низкой в I группе, в 3 группе достоверно выше, чем во 2-й (Таб.1). Наблюдалась положительная корреляция между активностью ИТАП и временем от начала ангинозного приступа до поступления (г=0.3 р=0,02) и до начала ТЛТ (г=0.3 р=0,02). Это позволяет предположить, что одной из причин снижения эффективности ТЛТ при более позднем ее начале является увеличивающаяся прямо пропорционально сроку от начала ИМ активность ИТАП.Значения ИТАП возрастали во всех группах в остром периоде заболевания и снижались к концу пребывания больных в стационаре. Обращает

пг

%

1А

АП

%

1Б

, о о я 120 -I

.. 0---0--

■V

° 7

• /

Рис.1 Динамика коагулологических показателей

ТАП после ВО МЕ/мл

о - группа 1 (спонтанная реперфузия) Л группа 2 (реперфузия после ТЛТ) ° группа 3 (без признаков реперфузш

* р<0,05 при сравнении 1 и 2 групп + р<0,05 при сравнении 1 и 3 групп

22 з в и # р<0,05 при сравнении 2 и 3 групп

сутки месяцы

Рис.1 Динамика коагулологических показателей (продолжение).

внимание, что при восстановлении коронарного кровотока'"быстрее начиналось снижение и ниже был пик активности ИТАП (Рис. 1Г). Эти данные свидетельствуют, что ИТАП является белком острой фазы, и повышение его активности можно рассматривать как следствие ИМ. Отмечена тенденция к более высокой активности ТАП после венозной окклюзии перед выпиской в I и 2 группах по сравнению с 3-й ( 50,3±12,4; 54,9±Ю,5 и 35,9±6,1 МЕ/мл- р>0,05).

Таким образом, в нашей выборке у больных без признаков реперфузии в первые 6 часов ИМ отмечается недостаточность фибринолитической системы. что проявляется повышенной активностью ИТАП и вследствие этого более высоким исходим.! уровнем плазминогена ( из-за снижения его потребления). Группы ранней спонтанной и медикаментозной реперфузии но различаются между собой по исходным параметрам фибринолиза, но в первой из них в ранние сроки ИМ достоверно ниже уровень протеина С. Пониженный уровень ПС у больных I группы, по нашему мнению, может свидетельствовать о повышенном его потреблении вследствие высокой активности антикоагулянтной системы тромбомодулин - протеин С. Это позволяет нам предположить, что ранняя спонтанная реперфузия у больных ИМ связана с формированием на фоне повышенной активности противосвортываюшей системы менее прочного тромба, который легче поддастся

эндогенному лизису. Возможность такого механизма подтверждается в эксперименте (с!е гоии е1 а1. ,1987).

Прогнозирование реперфузии ИСА после ТЛТ.

При пошаговом дискриминантом анализе факторами, наиболее значимыми в определении прогноза реперфузии ИСА у больных, получавших ТЛТ (2 и 3 группы), оказались АЧТВ(обозначим хз; ь=-0,006 р=0.0006), 1ГТАП(х1; ь=0,023 р=0,0007) и время от' начала ИМ до поступления (х,; ь=0,731 р=0.0004)-Прогностический индекс

и

реперфузии на фоне ТЛТ: 1)(тлт)=0,023x^0.731хг-0.006хз-2,291

При 1^0 - _реперфузия в первые 6 часов ИМ маловероятна, при ^<0 - высока вероятность ранней реперфузии ИСА

(чувствительность 75%, специфичность 69%, правильная классификация - 72%). При аналогичном анализе только коагулологических показателей лучшими оказались АЧТВ( ь=-0,01 р=0,02), ИТАЛ( ь=0,03 р=0,04) и ПГ( ь=0,02 р=0,03).

Факторы, связанные с реокклюзией ИСА.

Из 71 больного, которым хотя бы еще один раз повторялась КА в стационаре(на 2-24 сутки ИМ), реокклюзия ИСА выявлена у 12. У 5 из них реокклюзия была выявлена после подтвержденного обычными критериями рецидива ИМ. а у 7 больных (58%) была бессимптомной. В первые трое суток ИМ реокклюзия ИСА произошла у 9 пациентов, в последующие дни стационарного лечения - у 4 ( у одного из больных после преходящей реокклюзии в ранние сроки окклюзия ИСА была вновь выявлена при КА перед выпиской). 41 больному КА повторялась через 5-32 месяца от начала ИМ (медиана 13 месяцев), при этом выявлено 16 новых окклюзий, из которых 13 были реокклюзиями ИСА, 3 появились в другой коронарной артерии. У 3 больных выявлению новых окклюзий (2 реокклюзии ИСА) предшествовало развитие повторного ИМ, 13 поздних окклюзий (в том числе 12 реокклюзий ИСА) были бессимптомными.

При анализе коагулологических показателей оказалось, что больные с реокклюзией ИСА в первые 72 часа ИМ отличались от больных, у которых в эти сроки ИСА оставалась проходимой, по уровню ФГ через 3 часа ( 2,0±0.3 и 1.2±0.1 г/л, р=0,04). АТ и ПС на 7 сутки (соответственно 92,2±2,6 и 122. 7±4,Зу., р=0,01; 52.7±22.5 и Н4.7±7.8х, р-0.02), ПГ перед выпиской и через 24 месяца(73,3*13,7 и 103.4*5,1* - р=0.01: 102,6±6,3 и 139.2±6.3к -

),04). ДТ через 24 месяца (92.0+10.9 и 155.1±6,1 - Р0.01), гивностн ИГАП через 12 месяцев (3,6±2,1 и 19.8±3,5 МЕ/мл -),04), исходному значению ПВ (медианы 12,1 и 13,2 сек. -),05), ЛЧТВ через 3 часа (38.5 и >250 сек. - р=0.04) и 1чению ТВ через 24 часа(13,5 и 40,9 сек. - р=0,03). Отмечена шенция к более низким у больных с реокклюзией значениям ТВ зез 3 и 12 часов(35,2 и >250 сек. -р=0,052; 17,2 и >250 сек. -0,07) и повышенному уровню ФГ через 12 часов ютветственно 2,4±0,4 и 1,710.1 г/л - р=0,08). Эта группа 1ьных также отличалась большими интервалаш времени от начала до начала ТЛТ и достижения реперфузии ИСА:4,9±0,3 и 3,6±0,2 :а - р=0,008; 6,2±0,8 и 4.7+0,2 часа - р=0,04). у них реже »водилась терапия гепарином( 29 и 75% - р=0,04), отмечена щенция к более частому(р=0,07) гемодинамически 1Чимому( >70°/) остаточному стенозу ИСА. Эти показатели и ;гулологические параметры, связанные с реокклюзией и юсящиеся к ранним срокам ИМ (не позднее I суток), были аочены в пошаговый многофакториый дискриминантный анализ для влония наиболее прогностически значимых факторов. Ими зались интервал от начала ИМ до начала ТЛТ(р=0,004), уровень через • 12 часов(р=0,005), гемодинамически значимый остаточный иоз ИСА(р=0,005), отсутствие лечения гепарином(р=0,006), чение ТВ через 24 часа(р=0,007) и исходное значение ПВ 0,009). Больные с реокклюзией ИСА в стационаре позже

вых трех суток ИГЛ отличались от больных с сохраняющимся в т период кровотоком по ИСА по следующим показателям: уровень через 36 часов (2.4±0,3 и 3,5±0.2 г/л - р=0,008), ТВ в этой точке( медианы 13,80 и 19,95 сек. - р=0,02) и АП через 6 ов(П,8±1,6 и 39,4+5.7°/ - р=0,02). Отмечена тенденция к более кому уровню ФГ через 3 часа: 0.6±0,3 и 1,6±0,2 г/л (р=0,07).

При дискриминантном анализе, в который помимо этих 4 коагулологических параметров были включены также показатели: "лечение гепарином" и "гемодинамически значимый остаточный стеноз ИСА", достоверно позволяли прогнозировать позднюю госпитальную реокклюоию ИСА все эти показатели за исключением уровня ФГ через 36 часов. Коагулологические особенности у больных с реокклюзиями в любой срок стационарного лечения представлены в Таб.2. Лучшим из этих показателей при многофакторном анализе оказалось значение ТВ через 3 часа после ТЛТ (р=0,002).

Таблица 2. Показатели, связанные с реокклюзией ИСА в стационаре.

Реоккл. N=12 Без реок. N=50 р

АЧТВ ( сек.) через 3 часа 38.5 >250 0,009

АЧТВ ( сек.) на 7 сутки 52.5 31.4 0,046

Тромбиновое время (сек.) через 3 ч. 38,8 >250 0,02

Протромбиновое время (сек.) на 48 ч 12.9 11,7 0,02

Протромбиновое время (сек.) на 22 с 17,0 12,8 0,048

Антитромбин-1П(%) на 7 сутки 95,2±3.6 123,3*4,5 0,007

Протеин С (У.) на 7 сутки 63,3±9,I 115,518,0 0.02

ИТАП(МЕ/мл) на 22 сутки З.Ы.4 13.112,5 0,049

• Указаны медианы.

Реокклюзии в стационаре реже развивались у больных, получавших гепарин ( 4% по сравнению с ЗЯ'< - р=0,0008). Фактором риска реокклюзии в стационаре оказалась и степень резидуального стеноза ИСА : у больных с последующей реокклюзией поражение ИСА чаще, чем у больных без реокклюзии, превышало 70%(р=0,02). При пошаговом дискриминантом анализе всех показателей, достоверно различающихся в группах больных с

реокклюзией ПСА и сохраняющейся ее проходимостью, наилучшее предсказание реокклюзии обеспечивали 2 показателя: лечение гепарином ( р=0,0005; ь=2,0) и гемодинамически значимое р'зидуальнос поражение ПСА ( р=0,00005: ь=-1,5).

При сравнении группы больных с новыми окклюзиями (в том тело реокклюзиями ИСА) при повторной КА через 12 месяцев с товторно ангаографированныш в эти сроки больными, у которых ювых окклюзий не выявлено, найдены различия по следующим токазателям: ТВ через 24 часа после ТЛТ (медианы >250 и 21,1 ;ек.р=0,04), АТ через 6 часов после ТЛТ (II2.5t5.9 и 93,5+4,3%-1=0,03), АЧТВ через 24 часа (189 и 38,2 сек. - р=0,008), ТАП тосле ВО через 6 месяцев (33,7+8,6 и 13,2±4,5 МЕ/мл -з=0,007), фибриноген через 24 месяца ( 3,6±0,4 и 2,7±0,2 г/л -з=0,03). ТВ в этот же срок (медианы 15,2 и 16,9 сек. - р=0,03). «ксимальная активность КФК (1869,8+234,4 и 3071,6±387,6 (ИЕ/мл - р=0,02) и ЛДГ (1026.8+123,7 и I5II.2±I45,5 МЕ/мл- р=0.01). При аискриминантном анализе, в который были включены параметры, зтносящпеся к стационарному периоду, наиболее значимыми {акторами риска поздней реокклюзии оказались ТВ через 24 laca после ТЛТ (ь=0.8: р=0.007) и максимальная активность ТДГ(ь=-0,7 - р=0.005).

Факторы, связа 11 i ¡ые с повторным ИМ и летальным исходом.

В период стационарного лечения (до I месяца) повторный ИМ отмечался у 10 больных (6%) на 3-8 сутки. У всех 10 больных токализлция iiuDiojiioro ¡11.1 совпадала с локализацией первичного юкроза. Фатальным он оказался у 3 пациентов, кроме того в зтационлре скончались от осложнении первого ЮЛ еще 14 больных. Зсего 17 (10,4%) больных умерло в стационаре: 8 - в первые ;утки, 6 - на 2-4, 3 - на 16-22 сутки. При последующем шбулаторном наблюдении 146 больных, составившем в среднем 17±2

месяца, повторный ИМ отмечался у 15(10%). У 9 - той же локализации, у 6 -другой. В течение II месяцев после выписки отмечалось 4(2,7%) повторных ИМ (на 3-7 месяц), остальные- в последующие годы (на 14-32 месяц от начала первого ИМ). Фатальными оказались 2 из них. кроме того 6 больных скончались внезапно(5,5%).

При анализе коагулологических показателей оказалось. что больные с повторным ИМ в стационаре отличались от остальных больных по уровню АП через 3 часа от начала ТЛТ( соответственно, 6,8*2,6 и 23,9±3,2% - р=0,046) . АЧТВ и ТВ на 7 сутки (медианы 47,7 и 32,4 сек.-р=0,04; 36 и 16.6 сек.- р=0.02). Два последних показателя относятся у большинства больных к периоду уже после рецидивирования ИМ и отражают лишь результат более длительной терапии гепарином у этих больных. Тенденция к более низкому АП сохранялась у больных с рещшнзировашем ИМ и чорез 48 часов от начала ТЛТ: 79,2±16,1 и 106,942.9% (р=0.06).

Больные с повторными ИМ в поздние сроки достоверно отличались от остальных больных по следующим показателям: ПС через *36 часов от начала ТЛТ (76.Ш3.1 и П0,1±4,5% - р=0.04), ИТАП через 48 часов от начала ТЛТ (26.8±6."8 и 13,4±1,4 МЕ/мл-р=0,04), ТВ через 24 и 48 часов ( медианы >250 и 38,5 сек.- р=0,005; >250 и 21,5 сек. - р=0,002) и АЧТВ в эти же сроки (117 и 45,9 - р=0,02; 237 и 38.8 - Р=0.03).

Десять показателей стационарного периода, отличающие больных с повторными ИМ после выписки из сташюн ;ра от больных без ИМ в этот период с р<0,1 (к упомянутым выше добавлены ТВ через 36 часов от начала ТЛТ, ПГ и фибриноген на 7 сутки ИМ) были включены в многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Сильнее всего при многофакторном анализе с прогнозом была связана комбинация предикторов: ТВ

через 24 часа >27 сек.. ЛЧТВ через 48 часов после ТЯГ > 75 сек. и фибриноген на 7 сутки < 3,0 г/л (р=0,0008).

С летальным исходом в стационаре были связаны 17 коагулологических показателей: уровень ФГ во 2-5 точках (соответственно больше 0.55( р=0,02), 2,0 (р=0,0001), 2.6 (р=0,0002) и 1,5 г/л (р=0,0002) , ПГ - в 4-6 и 8 -выше 99%(р=0,02),85,6% (р=0,0005), 1Щ (р=0,007) и ниже 77%(р=0,02), АП в 3-6 точках-. соответствешю выше 34% (р=0.006), 84%(р=0,005), 487„(р=0,005) и 8ЩР=0,009). ПВ в 8 точке больше 12,4 секунд (р=0.002). АТ в 3 точко меньше 917. (р=0,02), ПС в 4 точке выше 13РД р=0,03), ЭТАП при поступлении и через 48 часов выше 32 МЕ/мл (р=0.01) и 24,2 МЕ/мл(Р=0,002). При сравнении с клинико-анампестическимн предикторам! госпитального летального исхода коагулологические показатели уступали в прогностической значимости таким традиционным, как наличие любых признаков недостаточности кровообращения(р=0,0000007), в том числе кардиогенный шок (р=0.0000008) и отек легких(р=0.0000003). При многофакторном анализе при отборе комбинаций признаков наиболее значимой оказалась : наличие отека легких и отсутствие реперфузии к 6 часу ИМ (р=0,0000003).

Большинство коагулологичоских параметров, связанных с неблагоприятным госпитальным исходом, коррелируют между собой. Влияя на эффективность ТЛТ и/или отражая связанные с успешной или безуспешной ТЛТ изменения в системе гемостаза, коагулологические показатели влияют и на госпитальный прогноз. Факторы противосвортывания (АТ.ПС) не коррелировали с другими показателями, и, по-видимому, являются независимыми факторами риска неблагоприятного госпитального прогноза . Уровень ПС при поступлении больше 144%(р=0,01) оказался также фактором риска отдаленного летального исхода наряду со значением АЧТВ в 7

точке меньше 30 сек (р=0,002).

ВЫВОДЫ.

1. Мониторирование коагулологических показателей у больных ИМ необходимо не только для контроля за проводимой тромболитической и атикоагулянгной терапией, но и является ценным методом в прогнозировании динамики коронарного тромбоза и его последствий.

2. Раннее (до 6 часов от начала ИМ) восстановление коронарного кровотока обычно наблюдается у больных с более активным фибриногатаом. У больных без признаков реперфузии в первые 6 часов ИМ недостаточность фибринолиза проявляется повышенной активностью ИТАП и вследствие этого более высоким исходным уровнем плазминогена.

3. Активность ИТАП у больных ИМ при поступлении в стационар коррелирует со сроком от начала заболевания и, возможно, является одной из причин снижения эффективности ТЛТ при более позднем ее начале.

4. Группы ранней спонтанной и медикаментозной реперфузии достоверно не различаются по параметрам фибринолиза, но большая активность противосвертывакхцей системы отмечается в первой из них.

5. Факторами, позволяющими прогнозировать вероятность ранней реперфузии "ИСА после ТЛТ, являются интервал от начала ИМ до поступления и начала ТЛТ, исходные значения ИТАП и АЧТВ.

6. Реокклюзия ИСА в первые трое суток ИМ связана с интервалом от начала ИМ до начала ТЛТ, уровнем ФГ через 12 часов, гемодинамически значимым остаточным стенозом ИСА, лечением без гепарина, значением ТВ через 24 часа и исходным значением ПВ. Реокклюзия ИСА в последующие дни госпитального периода была связана со следующими показателями: уровень ФГ через 3 часа. ТВ через 36 часов, АП через 6 часов, лечение

фином и гемодинлмически значимый остаточный стеноз ИСА.

последних показателя являлись факторами, сильнее всего 5а гагыми с прогнозом реокклюзпй за весь срок лечения в щонаре.

Независимыми факторами риска отдаленной реокклюзпй (по данным через I год) являются ТВ через 24 часа после ТЛТ и зимальная активность ДДГ. Фактором риска реинфаркта в стационаре ( на 3-8 день) тется уровень АП через 3 часа после ТЛТ. Наиболее гностически значимая комбинация факторов риска повторного ИМ по выписки из стационара включает значения ТВ через 24 часа, 3 через 48 часов после ТЛТ и уровень ФГ на 7 сутки ИМ. ровни ФГ, АП. ПГ в ранние сроки ИМ и активность ИТАП при гуплешш во многом определяют госпитальную

алыгость. Показа т ели протнвосвертывающей системы в ранние кн ИМ являются независимыми факторами риска госпитальной (АТ, и отдаленной летальности (ПС).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, больных ИМ для контроля за проводимой тромболитической и икоагулянтнои ■' терапией и определения прогноза динамики «парного тромбоза и его последствий необходимо проводить .телыюе мониторировапие коагулологических показателей, [более ценными в прогностическом отношении являются «деления коагулологических параметров при поступлений до '). через 3. 6. 24. 48 часов от начала ТЛТ и на 7 сутки ИМ.

Лечение гепарином в первые 5 суток ИМ снижает вероятность шей реокклюзпй поело успешной ТЛТ и должно проводиться всем 1ьным ИМ при отсутствии противопоказаний.

СПИСОК работ по теме диссертации.

1. Коагулологические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока. - Кардиология, 1994, n , с. (соавторы: А.Б.Добровольский, И.И. Староверов,Е.В.Титаева А.М.Кравец, М.Я.Руда).

2. Коагулологические факторы, связанные с развитием повторного инфаркта миокарда. - Кардиология, 1994, n , С. (соавторы: А.Б.Добровольский, И.И.Староверов, А.М.Кравец, Я.А.Подиновская Е.В.Померанцев, Е.В.Титаева. М.Я.Руда).

3.Прогностическое значение коагулологических факторов у больны инфарктом миокарда. - Кардиология, 1994. N .С. (соавторы А.Б.Добровольский, И.И.Староверов. Я.А.Подиновская.Е.В.Титаева).

4. Прогнозирование реокклюзии инфаркт-связанной корокарно! артерии у больных инфарктом миокарда в стационаре и i последующем. - Кардиология, 1994, n , С. (соавторы: А.Б.Добровольский, А.М.Кравец, Е.В.Титаева, И.И.Староверов).

5. Correlation between coronary reperfusion, plasminogen, tissue plasminogen activator Inhibitor С PAI-1) and .protein С li patients with acute myocardial infarction. - Thromb Haemost 193;

vol. 69 - P. 1353 (Abstr). (соавторы: А. Б. Добровольский, E.В.Титаева, И.И.Староверов).

6. Usefulness of haemostatic variables in prediction of re Infarct Ion. - Thromb Haemost 1993 - Vol. 69 - P.1091 (Abstr). (соавторы: А.Б.Добровольский. Я.А.Подиновская. Е.В.Титаева).