Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Зависимость антиангинального эффекта анаприлина и коринфара от патогенетических механизмов стенокардии напряжения

5 М

$ ^Министерство здравоохранения и медицинской промышленности российской федерации санкт-петербургский государственный медицинский университет имени академика и.п.павлова

На правах рукописи

Лопухов Андрей Александрович

ЗАВИСИМОСТЬ АНТИАНГИНАЛЬНОГО ЭФФЕКТА АНАПРИЛИНА И КОРИНФ АРА ОТ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ СТЕНОКАРДИИ

НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996 г

Работа выполнена в научно-исследовательском институте кардиологии МЗ и МП РФ, Санкт-Петербург

Научный руководитель - доктор медицинских наук Э.В.Кулешова Научный консультант - Заслуженный деятель науки России, профессор

В.А.Цырлин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор А.О. Нестерко доктор медицинских наук, профессор В.Н. Хирманов

Ведущее учреждение: институт физиологии имени академика И.П. Павлова РАН

Защита состоится " 1996г. в № час. на заседании диссерта-

ционного Совета №1 Д.074.37.01. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого Совета. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан " 1996г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Т.В. Антонова

Актуальность проблемы:

В настояшее время известно, что в патогенезе приступа стенокардии, наряду с несоответствием между потребностью миокарда в кислороде и доставкой крови к сердцу, ограниченной атеросклеротнческим сужением венечной артерии, важное значение имеет преходящее снижение коронарного кровотока или динамическая коронарная обструкция (B.C. Гасилин, и соавт., 1982; Brown, 1984). Традиционно динамическая коронарная обструкция рассматривалась как важный патогенетический механизм таких форм ИБС, как нестабильная стенокардия, стенокардия покоя, а также ИБС при неизмененных и малоизмененкых коронарных артериях (В.С.Гасилин, Б.А. Сидоренко, 1987; Н.А.Грацианский, 1989). Меньше внимания уделялось роли динамической коронарной обструкции в патогенезе стенокардии напряжения стабильного течения. Между тем широко известны колебания толерантности к физической нагрузке (Strano et al., 1982). Прямые доказательства наличия динамической коронарной обструкции были получены при проведении коронарогра-фических исследований во время динамической и изометрической нагрузки, когда у ряда больных выявлялись признаки спазма (Fuller et al., 1980) или уменьшения просвета сосуда в месте атеросклеротического поражения (Gage et al., 1986).

Вместе с тем значение и частота динамической коронарной обструкции в патогенезе стенокардии напряжения, а также возможные механизмы ее возникновения требуют уточнения, так как могут влиять на клиническую эффективность антианги-нальных средств, применяемых при лечении стенокардии.

В клинических и экспериментальных исследованиях было обнаружено, что уменьшение диаметра крупной коронарной артерии при физической или эмоциональной нагрузке обусловлено усилением iieiipoгенных влияний и активацией альфа-адренорецепторов гладких мышц эпикардиальных сосудов (Moreland et al., 1984; Feigl, 1987). Это явление носит название адрснергической вазоконстрикции и обеспечивает перераспределение коронарного кровотока для предупреждения ишемии субэндокардиальных слоев миокарда (Brown cl al., 1984). Однако сужение коронарной артерии может приводить к увеличению функциональной значимости имеюще-

гося атеросклеротического стеноза, что уменьшает коронарный резерв. Следовательно, адренершческая вазоконстрикцня, являясь звеном регуляции коронарного кровотока в норме, при наличии атеросклеротического поражения может способствовать возникновению динамической коронарной обструкции у больных стенокардией. Однако реальное участие адренергической вазоконстрикции в формировании динамического стеноза и ее частота у больных стенокардией напряжения не изучены. Не исследовано также, в какой степени адренергическая констрикция коронарных артерий отражает генерализованную реакцию симпатической нервной системы на афферентное воздействие. Нуждается в уточнении связь между характером обструктивного поражения коронарного русла и способностью венечных артерий к динамической обструкции во время физичесхой нагрузки.

Одним из способов изучения роли адренергической вазоконстрикции в патогенезе стенокардии напряжения является анализ влияния соединений, селективно блокирующих альфа-1 адренорецепторы, и, соответственно, уменьшающих сужение ми-окардиальных коронарных артерий во время физического усилия, на толерантность к нагрузке и на показатели, характеризующие величину коронарного кровотока.

Широко применяемые при лечении стенокардии напряжения неселективные бе-та-адреноблокаторы, воздействуя на рецепторный аппарат коронарных сосудов, обеспечивающий их дилэтацию, могут приводить к возрастанию вазоконстрикции и препятствовать увеличению коронарного кровотока при усилении сердечной деятельности. С другой стороны известно, что клинический эффект соединений, спо-собньк вьвьшать коронарную вазодилатацию, в частности, коринфара, в повседневной практике нередко оказывается меньше ожидаемого. Поэтому требует ответа вопрос о том, зависцт ли эффективность антиангинальных препаратов различных групп при стенокардии напряжения от степени функциональной обструкции, возникающей во время фнзцческоц нагрузки, и в какой степени эта эффективность может быть прогнозируема в зависимости от наличия или отсутствия функционального стеноза коронарных, артерий.

Цель исследования:

Оценить значение функциональной коронарной обструкции в патогенезе стенокардии напряжения, уточнить ее патогенетические механизмы и обосновать выбор медикаментозной терапии в зависимости от наличия или отсутствия динамического стеноза сосудов сердца.

Задачи исследования:

1. Выявить наличие функциональной коронарной обструкции у больных стенокардией напряжения П-Ш функционального класса во время физической нагрузки.

2. Изучить влияние блокатора альфа-1 адренорецепторов пратсиола на толерантность к физической нагрузке и изменения показателей, характеризующих коронарный кровоток, у больных стенокардией напряжения с наличием или отсутствием динамического стеноза артерий сердца.

3. Сопоставить интенсивность рефлекторной констрикции сосудов кисти и предплечья у больных стенокардией напряжения с наличием или отсутствием функциональной коронарной обструкции.

4. Оценить характер атеросклеротического поражения коронарных сосудов у больных стенокардией напряжения с наличием или отсутствием динамического стеноза.

5. Изучить влияние анаприлина и коринфара при однократном приеме на толерантность к нагрузке и показатели, характеризующие коронарный кровоток, у больных стенокардией напряжения с наличием или отсутствием функционального сужения сосудов сердца.

6. Изучить зависимость антиангиналыюго эффекта анаприлина и коринфара при лечении больных стенокардией напряжения от наличия или отсутствия динамического коронарного стеноза во время физической нагрузки.

Положения, выносимые на защиту:

У 38% обследованных больных стенокардией напряжения в патогенезе ангн-нальных приступов, вызванных физической нагрузкой, имеет значение не только органический стеноз коронарных артерий, но и их динамическая обструкция.

Блокада альфа-1 адренорецепторов сосудов сердца у больных стенокардией напряжения препятствует проявлению динамического коронарного стеноза, возникающего при физической нагрузке.

Отсутствие динамической коронарной обструкции при физической нагрузке у 62% обследованных больных стенокардией напряжения не связано с особенностями реагирования симпатической нервной системы этих пациентов на афферентное воздействие.

Антиангииальный эффект анаприлина и коринфара как при однократном применении, так и при лечении больных стенокардией напряжения, зависит от наличия или отсутствия у пациентов динамической обструкции коронарных артерий.

Научная новизна:

Показано, что динамическая коронарная обструкция в патогенезе стенокардии напряжения имеет место у 38% обследованных больных. Впервые обнаружено, что у больных стенокардией напряжения с признаками динамического стснозирования коронарных сосудов при велоэргометрии блокатор альфа-1 адренорецепторов пратсиол увеличивает физическую работоспособность и показатели, характеризующие коронарный кровоток при пороговом уровне нагрузки. Впервые получены данные, свидетельствующие о том, что рефлекторная активация симпатической нервной системы у обследованных больных приводит к сужению резистивных сосудов кисти и предплечья одинаковой интенсивности, независимо от наличия или отсутствия у них ад-ренергической констрикции коронарных артерий при велоэргометрии. Показано, что способность к коронарной вазоконстрикции при физической нагрузке у больных стенокардией напряжения не имеет прямой связи с распространенностью атероскле-ротического поражения венечных артерий, обнаруженной при ангиографическом

исследовании. Впервые обнаружено, что аитнаипшальный эффект аналрилина и ко-ринфара как при однократном применении, так и при лечении больных стенокардией напряжения зависит от наличия или отсутствия у пациентов динамической обструкции коронарных артерий, возникающей при физической нагрузке.

Практическая значимость:

Обосновано проведение повторных велоэргометрических проб утром и вечером одного и того же дня для выявления больных, у которых в патогенезе ангинозных приступов при физической нагрузке имеет значение динамический коронарный стеноз. Показана информативность проведения велоэргометрии с однократным приемом пратсиола для прогнозирования эффективности анаприлина при терапии больных стенокардией напряжения с разными патогенетическими механизмами заболевания. Установлена целесообразность использования коринфара при терапии пациентов со стенокардией напряжения, у которых в патогенезе заболевания имеет место динамический стеноз коронарных артерий.

Апробация и реализация результатов работы:

Фрагменты работы доложены на У международной конференции "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств" (Тбилиси, 27-31 октября 1990).

Методика выявления динамической коронарной обструкции используется в клиниках Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, принципы дифференцированной терапии стенокардии напряжения с учетом наличия или отсутствия динамического стеноза применяются в Ленинградском областном кардиологическом диспансере и в клинике института кардиологии МЗ и МП РФ.

Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского медицинского университета

им. акад. И.П. Павлова и при обучении клинических ординаторов и врачей-кардиологов в НИИ кардиологии.

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем работы:

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, указателя литературы, включающего 33 отечественных н 157 иностранных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 9 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для работы послужили результаты обследования 56 больных стенокардией напряжения II и Ш функционального класса (по классификации Канадской ассоциации кардиологов), среди которых были 54 мужчины и 2 женщины, в возрасте от 41 до 61 года (средний возраст 55±7 лет).

Основным методом, использованным в работе, была велоэргометрия (ВЭМ) по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки. Всего выполнено 444 нагрузочные пробы.

Исходно в покое, в конце 2-й минуты каждой ступени, на высоте нагрузки, сразу после прекращения нагрузки, на 1, 2, 4, 6 и 8 минутах восстановительного периода определялось систолическое (АДс) и диастолическое (АДд) артериальное давление -(АД) методом Короткова и производилась регистрация ЭКГ. Оценивалась длительность нагрузки СДН), пороговая мощность (ПМ) и объем выполненной работы (ОВР). В состоянии покоя и на высоте нагрузки рассчитывался индекс 'пульс-давление" (ИПД) как АДс-ЧСС/100 (Robinson, 1967). Для оценки экономичности работы сердечно-сосудистой системы вычислялось отношение ИПД на пороговом уровне нагрузки к объему выполненной работы (ВД. Чурин, 1976; Л.П. Ермилов, 1982).

Парные ВЭМ проводились после однократного приема пратсиола, нитроглицерина, ананрилииа и коринфара, повторные нагрузки выполнялись утром и вечером одного и того же дня.

Для количественного определения изменений кожно-мышечного кровотока и сосудистого сопротивления в ответ на рефлекторную активацию симпатической нервной системы 26 больным была проведена холодовая проба с измерением объемного кровотока методом окклюзионнон плетизмографии и вычислением сопротивления сосудов предплечья (Greenfield et al., 1963). В качестве плетизморецептора использовалась манжета Sphepherd (1948).

Исследования выполнялись в утренние часы, не ранее, чем через 2 часа после приема пищи. В течение 30 минут перед проведением пробы больные находились в горизонтальном положении в условиях комфорта (температура воздуха не ниже 20 градусов, тишина). Холодовая проба проводилась путем аппликации пузыря со льдом на верхнюю часть живота в течение 1 минуты. Всем пациентам дискретно регистрировались АДс и АДд по методу Короткова, а также среднее АД с помощью пальцевых манжет на приборе UT-9001 до и в конце холодовой пробы. Плетизмограмма записывалась трижды до и трижды в конце холодовой пробы.

19 больным была выполнена селективная коронарная ангиография по методу Judkins. При анализе учитывалось число пораженных артерий, локализация поражения и глубина обструкции. Степень обструктивного поражения определялась по величине максимального стенозирования в проксимальном отделе магистральной артерии или ее основных ветвей и выражалась количественно в баллах от 0 до 5: нормальные коронарные артерии - 0 баллов, неравномерность диаметра артерии - 1 балл, от 26% до 509с - 2 балла, от 51% до 75% - 3 балла, субокклюзия - 4 балла, окклюзия - 5 баллов (Gensini et al., 1971). Вычислялся обструкционный индекс, равный сумме баллов для каждой артерии.

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. За три дня до исследований всем больным отменялись антиангинальные препараты, кроме таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии.

2. Каждому пациенту давалась пробная доза (0,5 мг) пратсиола за сутки до начала исследований. Лица с выраженной ортостатической гипотензией в ответ на пробную дозу пратсисша, сопровождавшейся головокружением, шумом в голове, по-

темнением в глазах, в исследование не включались. Также в обследование не включались пацненты с заболеваниями сосудов кисти и предплечья (болезнь Рейно и др.).

3. Утром следующего дня, не ранее, чем через 2 часа после легкого завтрака, проводилась ВЭМ до и через 2-3 мин после приема нитроглицерина в дозе 0,5 мг. Для оценки колебаний толерантности к физической нагрузке у 22 больных в тот же день выполнялись ВЭМ в вечернее время (между 15 и 17 часами). У 49 больных оценивались показатели повторных ВЭМ, выполненных в различные дни в утреннее время (между 10 и 12 часами). Определялись те же показатели, что при первой ВЭМ, рассчитывались различия показателей между этими исследованиями.

4. В последующие дни проводились ВЭМ пробы до и через 60 мин после приема празозина в дозе 1 мг (Пратсиол, фирма "Орион", Финляндия), анаприлина в дозе 60 мг, нифедипина в дозе 20 мг (Коринфар, фирма AWD, Германия). Препарат считался эффективным при увеличении длительности нагрузки на 1 мин и более.

5. После завершения исследования реакции на однократный прием антианги-нальных препаратов проводилась холодовая проба с определением объемного кровотока и периферического сопротивления сосудов предплечья методом окклюзионной плетизмографии.

6. Результаты лечения оценивались у 41 больного, из них 17 получали анапри-лин, 24 - коринфар. Суточные дозы препаратов были индивидуальны и составляли для анаприлина 60-100 мг, для коринфара 40-60 мг.

7. На 10-14 день лечения через I час после приема утренней дозы препарата снова проводилась ВЭМ. Определялись те же показатели, что при парных ВЭМ.

Полученные данные были обработаны на персональной ЭВМ типа IBM PC/AT 286. Для статистических расчетов использовалась программа "Statgraphics". Достоверность различий определялась по методу доверительных интервалов с использованием t критерия Стьюдента. Для протезирования эффективности лечения анапрнлином и коринфаром использовалась мера информативности по Кульбаку.

результаты собственных исследований

Влияние селективного альфа-1 адреноблокатора пратсиола на переносимость физических нагрузок и показатели гемодинамики, характеризующие коронарный кровоток, изучено у всех 56 пациентов.

После однократного приема 1 мг пратсиола толерантность к физической нагрузке (ТФН) у больных изменялась по-разному: у 38% лиц пратсиол повышал ОВР, у 48% - не изменял и у 14% - уменьшал. Соответственно, эти больные составили I, II и III группы.

Изменения порогового ИПД, характеризующего уровень коронарного кровотока на высоте нагрузки, также было неоднородным: у больных I группы он увеличился на 17%, у больных II группы практически не изменился, а у пациентов из III группы уменьшился на 16% (различия достоверны). Таким образом, у пациентов I группы прием альфа-адреноблокатора пратсиола приводил к увеличению коронарного кровотока во время ФН. После приема пратсиола у больных I группы АДд на высоте нагрузки снизилось, хотя и недостоверно (исходно 91±3 мм Hg, после приема пратсиола 86±3 мм Hg). Как известно, коронарный кровоток, как и кровоток в любом регионе, прямо пропорционален перфузионному давлению и обратно пропорционален сопротивлению сосудов. Увеличение коронарного кровотока у больных I группы не сопровождалось увеличением АДд, которое является перфузионным для миокарда, что позволяет говорить об уменьшении сосудистого сопротивления в системе коронарных артерий.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у 38% нз обследованных больных (I группа) при физическом усилии имеется динамическая коронарная обструкция, связанная с адренерпгческой коронарной вазоконстрикцией, у 62% - вазокон-стрикторные реакции отсутствуют (II и III группы).

Для проверки представления о вазодилатирующем действии пратсиола были проведены парные ВЭМ с нитроглицерином. Одним из наиболее постоянных эффектов нитроглицерина является расширение эпикардиальных коронарных артерий. Достоверное увеличение величины ИПД в сочетании с повышением толерантности к

нагрузке у больных I группы отражало возрастание коронарного кровотока пол влиянием нитроглицерина у этих лиц (рис. 1). Во И группе ИПД увеличивался недостоверно, а в III группе его изменения были минимальными, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния нитроглицерина на коронарный кровоток у больных II и III групп.

Однонаправленное действие нитроглицерина и пратсиола на ТФН и показатели гемодинамики на высоте нагрузки у больных I группы может рассматриваться как подтверждение коронароднлатируюшего действия пратсиола. При последующем анализе больные II и III групп рассматривались как единая группа - с отсутствием динамического коронарного стеноза.

Сравнение данных ВЭМ, выполненных утром и вечером одного и того же дня у больных с различной реакцией на пратсиол выявило достоверные спонтанные колебания показателей работоспособности и порогового ИПД в течение дня у больных I группы и отсутствие их у остальных больных. Возрастание ИПД (с 190±12 у.е. до 228±22 у.е., р<0,05) в сочетании с достоверным увеличением ОВР (с 442±54 до 553±86 Вт-мин) и ПМ (с 86±6 до 106±9 Вт, р<0,05) в I группе служит косвенным подтверждением динамической коронарной обструкции у этих больных.

ОВР, ВТхИИН

800--700--600--500- -400- -300--200* -100--

Р 7 :*:•'

нпя,

и.».

гриппа вольных

ИСХОДНО

- после приема пратсиола

* - р < о. 0S

Рио. 1 Влияние пратоиояа и нитроглицерина на

л

й

гриппа больных

- после приема нитроглицерина

ОВР и НПД при нагрузочных пробах

Для ответа на вопрос, связаны ли разные реакции коронарных артерий на адре-нергическую стимуляцию у пациентов двух групп с особенностями реагирования симпатической нервной системы на афферентное воздействие или обусловлены свойствами самих коронарных артерий, проводилось сопоставление изменений кровотока в сосудах кисти и предплечья при стандартном рефлекторном раздражении (холодовой пробе) у лиц с различной реакцией на прием пратсиола. Полученные результаты не выявили статистически достоверных различий в степени периферической вазоконстрикции у больных I и II групп - кожно-мышечный кровоток в сосудах предплечья уменьшался (на 17,2% в I группе и на 13,4% во П), а сосудистое сопротивление повышалось в одинаковой степени (на 31,9% в 1 группе и 24,5% во II). Это позволило предположить, что наличие или отсутствие у обследованных пациентов адренергической коронарной вазоконстрикции при физической нагрузке обусловлено особенностями реагирования самих коронарных сосудов.

Для изучения связи реакции коронарных артерий на симпатическую активацию с морфологическими изменениями в них, было проведено сравнение данных корона-рографии у больных с наличием и отсутствием динамического коронарного стеноза. Оказалось, что по локализации атеросклеротического поражения и числу пораженных коронарных артерий исследуемые группы больных существенно не различались (среднее число пораженных артерий на одного больного в I группе было 2,2±0,7, во II - 2±0,5, р>0,05). Степень обструкции также достоверно не различалась у пациентов обеих групп. В I группе средний обструкционный индекс был равен 8±3, а во II -7±2 (р>0,05). Таким образом, полученные данные дают основание полагать, что различие в ответе коронарных артерий на усиление симпатической активности не имеет прямой связи с характером обструктивного поражения коронарных артерий, выявляемого при коронарографии.

Учйтывая различия в степени выраженности динамической коронарной обструкции, было проведено сравнение эффективности бета-адреноблокаторов и анта-

гонистов кальция при однократном приеме и при лечении больных двух групп, различающихся по характеру реакции на прием пратсиола. Данные об изменениях работоспособности и основных показателен гемодинамики после однократного приема и после лечения анаприлином представлены в таблице 1.

Таблица 1

Изменения работоспособное™ и основных показателей гемодинамики после однократного приема и на фоне лечения анаприлином у больных с наличием и отсутствием динамической коронарной обструкции во время физической нагрузки

№ Кол-во дн ПМ ОВР На высоте нагрузки

ВЭМ больных (мин) (Вт) (Вт-мин) ЧСС (УД- в мин) АДс (мм Н§) ипд (У-е.)

I группа

1 п=21 5,0±0,3 96±б 477±55 121±5 167±5 203±12

2 п=21 5,7±0,3 104±7 594±71 102±4* 150±5* 154±9*

3 п=5 5,4±0,5 90±7 3901:70 Ш±3* 138±10* 153±18*

II группа

1 п=35 4,4±0,2 81±5 367±40 122±3 153±5 187±7

2 п=35 5,4±0,2* Ю1±6* 530±51 * 107±3* 141±4 152±б*

3 п=14 5,2±0,3* 102±12* 522±94* 108±4* 152±11 164±14

Примечание: № ВЭМ -

1 - до приема препарата

2 - после однократного приема анаприлина

3 - на фоне лечения анаприлином

* - р<0,05 (по отношению к исходным данным) Как видно из табл. 1, однократный прием анаприлина у пациентов I группы не приводил к достоверному увеличению ТФН. Лечение анаприлином этих лиц не выя-

вило клинического улучшения, более того, у одного больного отмечалось снижение переносимости физических нагрузок и появление приступов стенокардии покоя, которых раньше не было. Показатели работоспособности снизились и практически сравнялись с исходными данными, в связи с чем в последующем анаприлин у пациентов I группы для лечения не применялся. У больных II группы после однократного приема анаприлина показатели работоспособности достоверно возрастали. При длительном назначении препарата ДН, ПМ и ОВР оставались достоверно выше, чем при исследовании до начала терапии.

Таким образом, наличие или отсутствие динамической коронарной обструкции при физической нагрузке отразилось на эффективности анаприлина как при однократном приеме, так и при длительном применении.

Результаты однократного приема и лечения коринфаром больных стенокардией напряжения представлены в табл. 2.

Таблица 2

Изменения работоспособности и основных показателей гемодинамики после однократного приема ц на фоне лечения коринфаром у больных с наличием и отсутствием динамической коронарной обструкции во время физической нагрузки

№ Кол-во ДН ПМ ОВР На высоте нагрузки

вэм больных (мин) (Вт) (Втмин) ЧСС АДс (мм ИПД

(уд. в мин) Нё) (У. е.)

I группа

1 п=14 4,5±0,3 88±6 395±54 112±6 170±4 192±11

2 п=14 6,3±0,3* 121±8* 744±50* 134±5* 173±5 233±14*

3 п=14 6,8±0,2* 133±8* 817±7б* 139±5* 181±6 253±12*

II группа

1 п=10 4,1 ±0,4 84±7 350±47 118±3 15б±7 184±3

2 п=10 5,4±0,4* 106±10* 56б±91* 132±6* 154±6 206±15

3 п=10 5,4±0,4* 106±10* 568±71* 130±б 148±8 194±16

Примечание: - 1 - до приема препарата

2 - после однократного приема коринфара

3 - на фоне лечения коринфаром

* - р<0,05 (по отношению к исходным данным) Как видно из табл. 2, как однократный прием коринфара, так и лечение больных приводило к достоверному увеличению ДН, ПМ, ОВР у пациентов обеих групп. Увеличение ТФН, сопровождавшееся приростом порогового ИПД (на 23,5% от исходного), позволило предположить, что увеличение работоспособности у больных I группы под влиянием коринфара прежде всего связано с увеличением коронарного резерва. На фоне лечения коринфаром у больных I группы отмечалась тенденция к возрастанию показателей работоспособности и порогового ИПД по сравнению с

однократным приемом (на 143,1% и на 33,9% соответственно по отношению к исходному уровню). 1

У больных Н группы коринфар также увеличивал переносимость физических нагрузок, однако степень возрастания толерантности к нагрузке при 2-недельном лечении у этих лиц была существенно ниже, чем у больных I группы (66,1% от исходного). Отсутствие достоверного прироста порогового ИПД при приеме коринфара позволило заключить, что в этом случае возрастание ТФН не связано с увеличением коронарного кровотока. По-видимому, эффективность коринфара у больных II группы обусловлена преимущественно повышением экономичности работы сердечно-сосудистой системы (отношение ИПД/ОВР исходно составляло 6,0±0,8, на фоне лечения коринфаром 3,7±0,3, р<0,05). При этом степень возрастания ОВР у больных П группы при лечении коринфаром была сопоставима с таковой при лечении анапри-лином (66,1% и 56,7% соответственно). Таким образом, была обнаружена связь между патогенетическими механизмами стенокардии напряжения и механизмом.антиан-гинального действия коринфара.

Обнаруженная зависимость между антиангинальным эффектом анаприлина и коринфара и наличием динамической коронарной обструкции во время ФН позволила осуществить попытку математического прогнозирования результатов лечения на основе ВЭМ с однократным приемом пратсиола, анаприлина и коринфара. Данные математической обработки с использованием меры информативности по Кульбаку позволили заключить, что при прогнозировании эффекта лечения анаприлином максимальной информативностью обладает изменение ОВР после однократного приема пратсиола и несколько меньшей - после однократного приема анаприлина (табл. 3). Если ОВР после однократного приема анаприлина возрастает, то будет эффективно и лечение им, однако точность прогноза повышается при проведении дополнительно парной ВЭМ с пратсиолом: вероятность положительного результата повышается в случаях, когда однократный прием пратсиола не приводит к увеличению ОВР. В то же время информативность изменений ОВР после однократного приема трех препаратов для прогнозирования результатов лечения коринфаром низка, так как послед-

ний оказывает положительный эффект у больных обеих групп, хотя и существенно различающийся по выраженности.

Таблица 3

Информативность изменений ОВР после однократного приема пратсиола, анаприлина и коринфара при определении эффективности лечения больных стенокардией напряжения анапршншом или коринфаром

Признак Информативность по Информативность по

Кульбаку для лечения Кульбаку для лечения ко-

аналрилином ринфаром

1 5,86 1,40

2 4,19 0,64

3 0,17 1,62

Примечание: 1 - Изменение ОВР после однократного приема пратсиола'

2 - Изменение ОВР после однократного приема анаприлина

3 - Изменение ОВР после однократного приема коринфара.

ВЫВОДЫ

1. Стенокардия напряжения неоднородна по патогенетическим механизмам, так как у ряда больных ангинозные приступы при физической нагрузке обусловлены не только фиксированным коронарным стенозом, но и адренергической констрикцией сосудов сердца.

2. Способность к адренергической вазокоистрикции не имеет прямой связи с выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий, определяемого при ангиографическом исследовании.

3. Различия в способности к коронарной вазокоистрикции у больных стенокардией напряжения не обусловлены особенностями реагирования симпатической нервной системы этих лиц на афферентное воздействие, так как рефлекторное сужение кожно-мышечных сосудов кисти и предплечья одинаково у всех больных, независи-

мо от наличия или отсутствия у них динамической коронарной обструкции во время физической нафузкп.

4. При однократном приеме и лечении больных стенокардией напряжения без динамического коронарного стеноза анапршшн и коринфар в одинаковой степени повышают толерантность к физической нагрузке, в то время как у лиц с функциональной коронарной обструкцией антианптальный эффект корннфара проявляется в большей степени, чем анаприлина.

5. Антиангинальньш эффект корннфара зависит от патогенетических механизмов стенокардии напряжения: при наличии динамического компонента коронарной обструкции противоишемическое действие препарата обусловлено преимущественно дилатацией коронарных артерий, у лиц без функциональной коронарной обструкции при физической нагрузке - снижением потребности миокарда в кислороде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительного критерия при прогнозировании эффекта лечения анаприлином больных стенокардией напряжения может быть использована парная ВЭМ с однократным приемом 1 мг пратсиола: если после приема пратсиола ТФН не изменяется, вероятность положительного эффекта при лечении анаприлином значительно повышается.

2. Велоэргометрическая проба, выполненная утром и вечером одного и того же дня, дает возможность выявить лиц, у которых в патогенезе приступов стенокардии напряжения имеет значение динамическая коронарная обструкция. Спонтанные колебания толерантности к физической нагрузке и порогового ИПД свидетельствуют о наличии динамического коронарного стеноза.

3. У пациентов с признаками коронарной вазоконстршсцин при физической нагрузке коринфар следует считать препаратом выбора для длительной терапии и профилактики приступов стенокардии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Применение антианпшальных препаратов для изучения патогенетических механизмов стенокардии напряжения / V международная конференция "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочные действия лекарственных средств". - Тбилиси, 1990. - С.22-25.(совм. с Э.В. Кулешовой, В.А. Цырлиным, HJ1. Лоховининой, И.С. Антоновой, B.C. Морошкиным).

2. Фармакологические пробы в оценке толерантности к физической нагрузке у больных ИБС / В сб. "Ишемическая болезнь сердца (вопросы патогенеза, диагностики, лечения)". Ред. В.А. Алмазов, Л.В. Чирейкин,- Ленинград, 1990,-С.52-57. (совм. с B.C. Морошкиным, НЛ. Лоховининой, И.С. Антоновой).

3. Влияние антиангинальных препаратов на динамику показателей нагрузочных проб больных ИБС / В сб. "Современные методы лечения сердечно-сосудисиых заболеваний". Ред. В.А. Алмазов, Н.Б. Перепеч,- Ленинград, 1991.- С.68-74. (совм. с B.C. Морошкиным, НЛ. Лоховининой, И.С. Антоновой, C.B. Родионовым; Т.Ю. Ковалевой).

4. Изучение роли адренергической вазоконстрихции в формировании динамической коронарной обструкции у больных со стенокардией напряжения // Кардиология,- 1992.- №.!.- С.22-25. (совм. с Э.В. Кулешовой, И.С. Антоновой, НЛ. Лоховининой, B.C. Морошкиным, В.А. Цырлиным).

5. Связь между патогенетическими механизмами стенокардии напряжения и

фармакодинамикой антианпшальных средств // Кардиология,- 1993,- №.8.-С.23-25. (совм. с Э.В. Кулешовой, В.А. Цырлиным, B.C. Морошкиным, НЛ. Лоховининой, И.С. Антоновой).

6. Эффективность антианпшальных средств у больных стенокардией напряжения с различной степенью адренергачсской вазоконстрикции / Всероссийская научная конференция "Кардиолотя: успехи, проблемы, задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий)".- Санкт-Петербург, 1993.- С.120-121.

7. Рефлекторная констрнкцня сосудов сопротивления у лиц с разными патогенетическими механизмами стенокардии напряжения // Физиология человека. -1996,- Т.22, №.3.- С.1-3. (совм. с Э.В. Кулешовой, О.Г. Зверевым, В.А. Цырлиным).

I

Подписано к печати 17.06.06. Зак. 481. Тир. 100, Формат бумаги 60x84 1/16. Печ. л. 1,4. Тип. ВТИ ВДВ и ВОСО.