Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагонистов кальция на агрегацию тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

I

На правах рукописи

£

СУББОТИНА ВЕРА ГРИГОРЬЕВНА

УДК 616.12-005.4-155.2:615.015.23-546.41 (04)

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицннскнх наук

САРАТОВ 1995

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних б о лез ш Саратовского государственного медицинского университета

Научный руководитель - Действительный член МАВШ, член-кор МАЭИН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Киричук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Л.С. Юданова; доктор медицинских наук, профессор В.С.Волков.

Ведущая организация - Российский Государственный медицинский университет.

Защита состоится " /У " мая 1995 года в ^ часов на заседании диссертационного совета К 084.37.04 в Малом зале Саратовского государственного медицинского университета (Театральная пл., 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан апреля 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Н.Е. Бабичелко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее важной проблемой сердечно-сосудистой патологии. Это обусловлено, с одной стороны, быстрым и непрерывным ростом заболеваемости, особенно среди лиц молодого и трудоспособного возраста, сопровождающегося высокой частотой инвалидизации и летальности при этом заболевании, а с другой - отсутствием достаточно четких представлений о механизмах развития патологического процесса и трудностями в поисках наиболее эффективных путей лечения и профилактики.

В последний годы утвердилось представление о ведущей роли тромбоцитов при внутрисосудистом тромбообразовании и наклонности крови к гиперкоагуляции у больных ИБС (Люсов В.А. и др., 1981, 1992, 1993; Баркаган З.С., 1980-1988; Балуда В.П. и др., 1980-1990; Грицюк И.А., 1989; Каган-Пономарев М.Я. и др., 1993 -1995; Guy J.M. etal., 1993; KimataS., 1993), что приводит к изменениям микроциркуляторной гемодинамики, а при совокупности отягчающих факторов (нарастающая сердечная недостаточность и др.) к развитию синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (Мачабели М.С. и др., 1988; Бокарев И.Н. и др., 1989; Lasch J. et al., 1991).

Установленная наклонность к возникновению внутрисосудистого тромбоза в микроциркуляторном русле у больных ИБС является показанием к назначению средств, устраняющих или уменьшающих внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, снижающих коагулянтный потенциал, и, таким образом, улучшающих состояние микр оциркуляции.

Поскольку в механизме агрегации тромбоцитов особое место занимает изменение концентрации ионов кальция, то лекарственная регуляция этого процесса в цитоплазме тромбоцитов играет исключительно важную роль, и фармакологические препараты, которые регулируют уровень ионов кальция, могут иметь терапевтическое значение как антиагрегационные средства. В связи с этим одной из актуальных проблем современной кардиологии является поиск высокоэффективных средств, влияющих как на отдельные проявления сердечно-сосудистой патологии, так и способных препятствовать внутрисосудистой агрегации тромбоцитов за счет избирательного торможения трансмембранного тока ионов кальция в клетку (Ткачук

В .А., 1983; Фофанова Т.В., 1992; Krikler D.M. et al., 1983; Khan S. et al., 1985; Schwartz A. et al., 1985). К таким веществам относятся антагонисты кальция (АК), в их числе наиболее популярные представители этой группы верапамил и коринфар.

Сведения о влиянии АК на функции тромбоцитов пока ограничены и подчас противоречивы, хотя преобладают сообщения о том, что АК различным образом угнетают агрегационные свойства кровяных 'пластинок. Исследованиями Y. Ikeda et al. (1981) выявлено снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, при назначении финоптина внутрь в дозе 80 мг у здоровых добровольцев. Антиагрегационное действие финоптина наблюдали В.М. Коваленко и др. (1991); В.И. Волков и др. (1992); J.L. Mehta et al. (1983, 1985, 1986); дилтиазема - G. Cólica et al. (1990); фелодипина - H. Sengelov et al. (1989). Противотромботическое действие нифедипина, верапамила, дилтиазема наблюдали при различных экспериментальных моделях тромбозов К.М. Лакин и др. (1988), P. Jain et al. (1992).

H.А. Шинбаева и др. (1983), Ск. А. Рахман (1990), С.Ю. Марцевич и др. (1990, 1994) в своих работах проиллюстрировали неприемлемость стандартного подхода при назначении АК, так как нет строгого соответствия между дозой АК, способом приема и антиангинальным, гемодинамическим эффектами, что диктует необходимость учета индивидуальной чувствительности больных к этим препаратам. Кроме того, сегодня среди врачей нет единства во взглядах в отношении выбора антиагрегационных препаратов из группы антагонистов кальция, определения дозы, оценки степени эффекта, способа и необходимости контроля за проводимой терапией, а также неизвестно, в какой степени следует блокировать агрегацию тромбоцитов.

Все это побудило нас провести исследование по изучению антиагрегационной активности АК коринфара, финоптина, нифекарда у больных с различными формами ИБС.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы явилось изучение антиагрегационной активности антагошкггов кальция коринфара, финоптина, нифекарда у больных с различными формами ишемической болезни сердца. В соответствии с целью в задачи исследования входило:

I. Изучить влияние разовых доз коринфара, финоптина, нифекарда и курсового лечения на агрегацию тромбоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

2. Оценить антиагрегационные эффекты указанных препаратов у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

3. Сравнить эффективность антиагрегационной активности данных препаратов у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

4. Применить метод "распознавания образов" по алгоритму "Форель-2" для сравнительного анализа антиагрегационной активности препаратов коринфар, финоптин, нифекард.

5. Выявить методом "главных компонентов" наиболее значимые параметры оценки антиагрегационного эффекта антагонистов кальция.

6. Разработать показания к назначению данных препаратов в зависимости от индивидуальной чувствительности к их антиагрегационному эффекту.

7. С учетом исходных агрегационных ответов методом множественной корреляции разработать критерии индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов больным ишемической болезнью сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведен комплексный клинико-инструментальный анализ антиагрегационной активности антагонистов кальция коринфара, финоптина, нифекарда у больных с различными формами ишемической болезни сердца. Дана сравнительная оценка их антиагрегационной активности при разовом приеме, проведении короткого (7 дней) и длительного (месяц) курсов лечения каждым из названных препаратов с помощью метода "распознавания образов" по алгоритму "Форель-2".

Впервые из совокупности данных, характеризующих антиагрегационный эффект приема препаратов, выделены показатели агрегатограммы, которые с достаточной полнотой позволяют контролировать этот процесс. Причем этот перечень показателей ранжирован по степени своей значимости. Для решения этой задачи использован метод "главных компонентов".

С учетом исходных агрегационных ответов методом множественной корреляции выявлена возможность индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Исследованные антагонисты кальция - коринфар, финоптин, нифекард - у больных с различными формами ишемической болезни сердца снижают агрегационную способность тромбоцитов.

2. Антиагрегационный эффект антагонистов кальция не зависит от формы ишемической болезни сердца, пола, возраста больных.

3. Антиагрегационный эффект антагонистов кальция имеет четкий дозозависимый характер и определяется индивидуальной

чувствительностью больных к антиагрегационному эффекту отдельного препарата.

4. Степень антиагрегационного эффекта разовой дозы отдельного антагониста кальция может служить критерием целесообразности проведения курсового лечения.

5. Лучшим антиагрегационным эффектом обладает коринфар в сравнении с финоптином и нифекардом, так как вызывает более 'выраженные и у большего процента больных изменения параметров агрегатограммы.

6. Методы статистической обработки полученных данных ("распознавания образов" и "главных компонентов") могут быть рекомендованы дня статистического анализа результатов медицинских исследований, а метод множественной корреляции - для индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов у больных ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты позволили установить:

1. Антиагрегационный эффект коринфара, нифекарда, финоптина у больных с различными формами ишемической болезни сердца.

2. Влияние однократного приема различных доз названных препаратов и курсового лечения на агрегационную способность тромбоцитов.

3. Дозозависимый характер антиагрегационного эффекта коринфара, финоптина, нифекарда и четкую индивидуальную чувствительность больных к этому эффекту.

4. С помощью метода "главных компонентов" наиболее значимые параметры для оценки антиагрегационного эффекта антагонистов кальция.

5. Возможность индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов у больных ишемической болезнью сердца методом множественной корреляции.

Полученные результаты позволят повысить эффективность лечения больных ИБС, так как в схемы лечения могут быть включены препараты, обладающие не только антиаигинальным, гипотензивным эффектами, но и антиагрегационным эффектом с учетом дозозависимой индивидуальной чувствительности больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований доложены на II съезде кардиологов Узбекистана (Ташкент, 1988 г.), на VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988 г.), на заседании

городского кардиологического общества г. Саратова (ноябрь 1989 г.), на юбилейной конференции по законченным научным исследованиям, посвященной 80-летию Саратовского медицинского института (январь 1990 г.), на XVII Международном региональном симпозиуме по реологии (Саратов, 1994 г.) и на совместном заседании Саратовских отделений Всероссийских обществ физиологов, патофизиологов, биохимиков, фармакологов, кардиологов (март 1995 г.).

ВНЕДРЕНИЕ. Данные, полученные в ходе исследований, внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений второй городской клинической больницы г. Саратова, НИИ кардиологии при Саратовском государственном медицинском университете, а также применяются в практической работе на кафедре клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета. Изданы в соавторстве учебно-методические рекомендации для студентов старших курсов медицинского университета и врачей факультета постдипломного образования "Превентивная терапия больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией".

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, принято 2 рацпредложения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка основной использованной литературы, включающего 208 отечественных и 206 зарубежных авторов, приложения. Текст диссертации изложен на 288 страницах машинописного текста, иллюстрирован 124 таблицами, 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В основу настоящего исследования положены наблюдения за 137 больными различными формами ишемической болезни сердца, находившимися на лечении в 10, 11 терапевтических отделениях 2 городской клинической больницы г. Саратова, в НИИ кардиологии при Саратовском государственном медицинском университете. Из 137 больных ИБС у 56 человек была стенокардия I-II-го функциональных классов, у 46 - стенокардия III-IV-го функциональных классов, у 35 -инфаркт миокарда в подострый период, протекавший без осложнений.

Среди обследованных больных мужчин было 85, женщин - 52 в

возрасте от 36 до 69 лет. Контрольную группу составили 23 человека, возрастной состав которых колебался в пределах от 25 до 46 лет (из них 17 мужчин, 6 женщин).

Диагноз стенокардии ставился на основании клинического обследования больных, велоэргометрической пробы с физической нагрузкой, коронарографии.

Сбор анамнеза производился с использованием формализованного опросника, разработанного Э.Ш. Халфеном (1984) на основании анкеты Rose.

Больным ИБС, стенокардией I-III функциональных классов проводилась велоэргометрия на велоэргометре типа 380 В фирмы "Сименс-Элема".

27 больным ИБС, стенокардией I-III функциональных классов проведена селективная коронарная ангиография на аппарате "Филипс" (Голландия).

Диагноз инфаркта миокарда 35 больным был поставлен на основании клинической картины заболевания, данных ЭКГ, ферментативных сдвигов (КФК, ЛДГ, ACT, AJIT). У 20 обследованных больных диагностирован трансмуральный, у 15 - нетрансмуральный инфаркт миокарда.

Выбор дня изучения антиагрегационной активности коринфара, фи-ноптина, нифекарда был обусловлен тем, что в настоящее время это наиболее популярные представители группы антагонистов кальция в клинической практике кардиолога, высокая эффективность которых при ИБС не вызывает сомнения. Кроме того, нами была поставлена задача сравнить антиагрегационную эффективность АК различных по химической структуре, селективности, биохимическим механизмам действия (коринфар, финоптин) и фирме-изготовителю (нифекард -международное название nifedipin, производитель - фирма LEK, Словения; коринфар - международное название nifedipin, производитель - фирма AWD, Германия).

При проведении острых лекарственных проб не менее чем за 2 дня до исследования больным отменялись все препараты, кроме нитроглицерина, для купирования приступов стенокардии. Исследование агрегации тромбоцитов проводили дважды: утром, натощак, и спустя 2 часа после приема одного из АК внутрь. При изучении антиагрегационной эффективности курсового лечения АК также отменялись все препараты, кроме нитроглицерина. Исследование проводили до и спустя 7 дней, месяц лечения одним из АК.

Агрегацию тромбоцитов определяли методом Born (1962), в Андреев

модификации O'Brien (1966), позволяющим наблюдать динамику агрегации кровяных пластинок.

Для измерения оптической плотности агрегации тромбоцитов использовали фотоколориметр типа ФЭК-56М, к выходу которого подключали автоматический потенциометр-самописец типа ЭПП-09М.

В начале исследования перед добавлением агрегирующего агента проводили запись спонтанной агрегации в течение 1-3 минут, затем в кювету с плазмой добавляли АДФ фирмы "Reanal" (Венгрия) в дозе 0,5 мкМ на 1 мл плазмы. После добавления индуктора агрегации, записывали кривую агрегации, на которой определяли следующие параметры: максимальную амплитуду агрегатограммы (Ма, мм), время достижения максимальной амплитуды (Тша, сек), площадь агрегации (S, см2), скорость агрегации (Vag, мм/мин), угол а - угол наклона кривой агрегации тромбоцитов после добавления АДФ, процент падения оптической плотности (% поп).

За процессом агрегации наблюдали в течение 10 минут при постоянном размешивании плазмы.

Наряду с указанным методом нами определялась агрегация тромбоцитов методом, предложенным в 1989 году З.А. Габбасовым и др., разработанным в КНЦ АМН РФ при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного через интерфейс с IBM-совместимым компьютером.

В качестве индукторов в этом методе исследования агрегации тромбоцитов также использовали АДФ (в концентрациях 0,1; 0,5; 1 мкМ). Всереагентыиз набора "Агтрисгин-тест" фирмы "Reanal" (Венгрия).

Для оценки агрегатограммы, полученной по методу З.А. Габбасова и др. (1989), определяли следующие показатели: - время задержки -1 -интервал времени после добавления индуктора агрегации; - скорость начальной стадии агрегации - v; - лаг-период q - отрезок, отсекаемый на оси времени касательной, проведенной к кривой агрегации в точке перегиба; - максимальную скорость агрегации - тангенс угла наклона ука-занной касательной; - степень агрегации QT - максимальное относительное изменение светопропускания в результате агрегации; -время агрегации Т; - глубину дезагрегации; - вторую волну агрегации (при ее наличии).

Длительность регистрации процесса агрегации тромбоцитов составляла 5 минут.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Статистическая обработка результатов исследований проведена с использованием пакета прикладных программ (ППП) Statgraphics (Statistical Graphics System), разработанный фирмой STSC.Inc. для IBM PC-совместимых компьютеров. Из состава этого ППП использовались программы для вычисления одномерных статистик, а также двух-выборочный t-критерий (критерий Стыодента) и доверительные интервалы для разности математических ожиданий и разности дисперсий.

Обработка на ЭВМ ЕС-1035 по программе "HAUPT" методом "главных компонентов" результатов антиагрегационного эффекта приема АК у больных ИБС позволила выделить наиболее значимые параметры агрегатограммы, которые охватывают 84,5% обобщенной дисперсии антиагрегационного эффекта рассматриваемой группы параметров.

Задача выявления степени антиагрегационного эффекта АК у отдельного больного и группировка больных в группы по эффекту воздействия была реализована методом "распознавания образов" с помощью пакета прикладных программ на ЭВМ ЕС-1035 (ОТЭКС-ЕС) по алгоритму "Форель-2" (Институт математики СО АН РФ).

Расчеты, проведенные на основе использования пакета прикладных программ (ППП) STADIA 4,5 на IBM PC AT 286, позволили составить уравнения множественной регрессии для индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов с целью проведения эффективной антиагрегационной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами изучено влияние разовой дозы коринфара в 10 мг на агрегацию тромбоцитов у 48 больных, 20 мг и 30 мг - у 40 больных ИБС; разовой дозы финоптина в 40 мг у 42 больных, 80 мг и 120 мг - у 40 больных ИБС; разовой дозы нифекарда в 10 мг у 47 больных, 20 мг -у 39 больных и 30 мг - у 31 больного ИБС.

Эффект воздействия препарата оценивался как выраженный, если исходные параметры агрегации тромбоцитов уменьшались на 50% и более, средний - при угнетении агрегации на 25-50%, слабый - если показатели агрегатограммы снижались менее чем на 25%.

В исследование были включены больные ИБС, у которых имелась чувствительность к антнагрегационному эффекту АК, т.е. при

проведении разовой пробы (однократного приема одного из АК) степень агрегации тромбоцитов снижалась. 28 человек (17% от числа больных ИБС, у которых имелась разная степень чувствительности к антиагрегационному воздействию АК) из исследования были исключены, т.к. оказались ареактивны к антиагрегационному эффекту АК.

В табл. 1 представлен сравнительный анализ антиагрегационных сдвигов при однократном приеме разовых доз коринфара, финоптина, нифекарда у больных ИБС, из данных которой видно, что при разовом приеме минимальных доз АК отмечается небольшой процент больных ' в группах выраженных антиагрегационных сдвигов. В диапазоне слабого агрегационного эффекта при приеме 10 мг коринфарфа показатели изменились у 58,4% больных, при приеме 40 мг финоптина у 50% больных, при приеме 10 мг нифекарда у 59,6% больных. Таким образом, прием коринфара, финоптина, нифекарда в минимальных терапевтическихдозахвызывает сдвиги агрегатограммы преимущественно в диапазоне группы слабого эффекта.

При увеличении дозы АК процент больных в группе слабого эффекта уменьшается и составляет 35% при приеме 20 мг коринфара; 42,5% при приеме 80 мг финоптина; 41,03% при приеме 20 мг нифекарда. При дальнейшем увеличении дозы АК прослеживается тенденция к уменьшению числа больных в группе с низким антиагрегационным эффектом. Так, при приеме 30 мг коринфара в указанном диапазоне эффекта показатели агрегатограммы уменьшились у 30% больных, при приеме 120 мг финоптина у 37,5% больных, при приеме нифекарда у 41,94% больных. Обращает на себя внимание более высокий процент больных в группе слабого антиагрегационного эффекта при приеме 30 мг нифекарда по сравнению с приемом 30 мг коринфара, 120 мг финоптина.

В диапазоне средних агрегационных сдвигов отмечается достоверная положительная корреляция между увеличением дозы АК от одной до двух таблеток и процентом больных, у которых изменились показатели агрегатограммы. Прием коринфара в дозе 20 мг вызвал изменения параметров в указанном диапазоне у 40% больных, т.е. на 15% больше, чем прием 10 мг. Эта же тенденция прослеживается между приемом 10 мг и 20 мг нифекарда. Прием 20 мг нифекарда вызвал изменения параметров в диапазоне средних агрегационных сдвигов у 41,03% больных, в то время как прием 10 мг нифекарда - у 29,8% больных. Таким образом, при увеличении дозы нифекарда от 10 мг до 20 мг эффективность приема 20 мг была на 11,23% выше, чем

эффективность приема 10 мг нифекарда у больных ИБС.

Однако в диапазоне средних изменений параметров увеличение дозы финоптина от 40 мг до 80 мг не привело к отчетливому увеличению процента больных, у которых изменились параметры в указанных пределах. Прием 80 мг финоптина вызвал изменения параметров агрегатограммы в этой группе больных у 37,5%, в то время как прием 40 мг финоптина у 35,7%, т.е. разница степени эффективности очень небольшая, составляет только 1,8%.

В диапазоне выраженных изменений агрегатограммы особенно отчетливо прослеживается тенденция между увеличением дозы и степенью эффективности при приеме коринфара. Прием коринфара в дозе 10 мг вызвал уменьшение параметров агрегатограммы в диапазоне выраженных изменений у 16,6% больных, прием 20 мг коринфара у 25% больных, прием 30 мг коринфара у 30% больных, т.е. эффективность приема 30 мг коринфара в указанном диапазоне на 5% выше эффективности приема 20 мг и на 13,4% выше эффективности приема 10 мг коринфара.

При увеличении дозы финоптина от 40 мг при разовом приеме до 80 мг отмечается увеличение процента больных, у которых произошли выраженные изменения параметров агрегатограммы. Так, при приеме 40 мг финоптина показатели агрегатограммы уменьшились в указанном диапазоне у 14,3% больных, а при приеме 80 мг - у 20% больных. Однако увеличение дозы финоптина до 120 мг при разовом приеме к нарастанию степени эффективности в диапазоне выраженных изменений параметров не привело.

Прием 10 мг нифекарда в группе выраженных изменений параметров агрегатограммы был эффективен у 10,6% больных. Увеличение дозы разового приема нифекарда до 20 мг в диапазоне выраженных сдвигов агрегатограммы привело к нарастанию процента больных, у которых произошли изменения. Прием 20 мг нифекарда был эффективен у 17,94% больных, т.е. на 7,34% больше, чем эффективность приема 10 мг нифекарда. Увеличение дозы разового приема нифекарда до 30 мг привело к очень небольшому нарастанию процента эффективности, вызвало уменьшение параметров агрегатограммы в диапазоне выраженных изменений у 19,35% больных, вто время как прием 20 мг у 17,94% больных.

Таким образом, проведенное исследование по изучению влияния на агрегацию тромбоцитов разового приема АК у больных ИБС позволило выявить антнагрегационную эффективность коринфара, финоптина, нифекарда.

Таблица1.

Эффективность антиагрегационных сдвигов (в %) у больных ишемической болезнью сердца при однократном приеме разовых доз коринфара, финоптина, нифекарда.

препарат коринфар финогтшн нифекард

1Р5Ппы по аншасрегациожому: эффекту (абс.вел/%) доза препарата

изменен« параметров : агрегатофаммывдиапозонв 10мг 20мг 30мг 40мг ; 80мг 120мг ; 10мг 20мг 30мг

0%-25% 28 14 : 12 21 : 17 15 ;; 28 : 16 13

58,4 : 35 30 50:: 42,5 37,5 59,6 41,03 41,94

25%-50% : 12 - 16 16 1' 15 15 - 17 14 16 12

25 ■; 40 40 35,7 37,5 42,5 29,8 41,03 38,71

: 50%-100% , 8 10 12 : 6 8 " - - 8 ■ ; { 5 : 7 6

16,6 25 30 14,3 20 - 20 10,6 17,94 19,35

щого% 48 ; 40 ; 4р 42 40/ 40 :: 47 39 31

: 100 100: ! 100 100 100 ; 100 ' I 100 '' : :100 100

Степень антиагрегационной эффективности АК нарастает с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью больных к антиагрегационному воздействию каждого из исследуемых антагонистов кальция. Наибольшей антиагрегационной эффективностью при разовом приеме обладает коринфар по сравнению с финоптином, нифекардом.

По имеющимся литературным данным исследователями отмечается большая антиагрегационная эффективность финоптина по сравнению с коринфаром (Ивлева А.Я. и др., 1989).

Приблизительно одинаковый антиангинальный эффект коринфара и финоптина в средних терапевтических дозах отмечают А.П. Перес и др. (1984), при этом не исключая, что в отдельных случаях лечебное действие одного из препаратов может быть выше, чем у другого. Не исключен и дифференцированный характер влияния коринфара и финоптина на агрегацию тромбоцитов у разных групп больных ИБС. При этом нельзя не отметить, что значительно больше работ посвящено вопросу изучения антиагрегационной эффективности финоптина, чем коринфара.

Сравнение результатов полученных нами исследований по изучению антиагрегационного эффекта АК с результатами других авторов несколько затруднено и тем, что нами изучалось влияние АК на агрегацию тромбоцитов у больных ИБС "in vivo", а в большинстве работ, посвященных этому вопросу - "in vitro". А по мнению многих авторов, агрегация тромбоцитов в условиях "in vitro" тормозится в концентрациях, во много раз превышающих обычную терапевтическую (Белоусов Ю.Б.идр., 1989; Голиков А.П. и др., 1993), а в организме человека - при применении обычных терапевтических доз (Mehta J., 1985). Это авторы объясняют тем, что агрегация тромбоцитов, индуцированная единичным стимулом в условиях "in vitro", не отражает ее состояния в организме, где несколько стимулов действуют на фракции кровяных пластинок в комбинации, которую способны значительно подавлять АК (Mehta J., 1983). Поэтому тромбоциты в условиях "in vivo" более чувствительны к антиагрегационному действию АК. Это может быть обусловлено и синергизмом между АК и просташпслином "in vivo" (Аркадьева Г.Е. и др., 1988).

В последнее десятилетие интенсивно изучается возможность использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, стенокардии напряжения, инфаркта миокарда (Костко С.З. и др., 1986; Фуркало Н.К. и др., 1988, 1991; Ольбинская Л.И., 1990;

Н.А. и др., 1992). Остаются недостаточно выясненными изменения антиангинальной, антиагрегационной эффективности АК при их длительном применении относительно первоначального результата разового приема.

Эффективность курсового лечения, целесообразность его проведения АК будут зависеть не только от антиангинальной эффективности, но и от изменения параметров агрегатограммына фоне курсового лечения.

Нами были проведены короткие (7 дней) и длительные (месяц) курсы лечения коринфаром, финоптином, нифекардом больных ИБС для выявления динамики агрегационных сдвигов тромбоцитов на фоне 5 курсового лечения, а также возможности длительного поддержания эффективного антиагрегационного действия.

Курсовоелечениекоринфаром инифекардом было проведено в дозах по 20 мг, финоптином - в дозе по 80 мг три раза в день.

На рисунках 1, 2, 3 представлен сравнительный анализ степени антиагрегационной эффективности при одноктатном приеме, проведении короткого и длительного курсов лечения коринфаром, финоптином, нифекардом у больных ИБС.

Проведенное исследование по изучению влияния на агрегацию тромбоцитов короткого и длительного курсового лечения коринфаром, ■ финоптином, нифекардом больных ИБС позволило выявить некоторое усиление антиагрегационного эффекта при проведении курсового лечения по сравнению с эффектом разового приема каждым из названных АК.

При разовом приеме коринфара в дозе 20 мг процент больных в диапазоне слабых антиагрегационных сдвигов составил 35%; при проведении короткого курса лечения - 22,5%; при проведении длительного курса лечения - 20%. Уменьшение процента больных в этой группе эффекта наблюдалось при сравнении разового приема нифекарда в дозе 20 мг - процент больных составлял 41,03%; при проведении короткого курса лечения процент больных уменьшился до 32,3%; при проведении длительного курса лечения - до 25,8%. Однако у больных ИБС при одинаковой тенденции влияния короткого и длительного курсов лечения коринфаром и нифекардом на агрегацию тромбоцитов обращает на себя внимание все же несколько большая чувствительность к антиагрегационному воздействию коринфара по сравнению с нифекардом у больных этой группы.

При анализе антиагрегационного эффекта в диапазоне слабых агрегационных изменений разового приема финоптина в дозе 80 мг, проведения короткого и длительного курсов лечения прослеживается

50 _

35

22,5

«55

20

50

40

50

25

разовый прием 20 мг коринфара короткий курс

длительный курс

25

27,5

50

30

Изменение параметров агрегатограммы в диапозонах

|100

Рис1. Сравнительный анализ степени антиагрегационной эффективности при однократном приеме 20 мг коринфара, проведении короткого и длительного курсов лечения у больных ИБС

50

37,5

42,5

разовый прием 80 мг финоптина короткий курс

длительный курс

20

Изменение параметров агрегатограммы в диапоэонах

U1

|25 |50 1100

Рис2. Сравнительный анализ степени антиагрегационной эффективности при однократном приеме 80 мг финоптина, проведении короткого и длительного курсов лечения у больных ИБС

О)

50 —

41,03

25,8

41,03

125

45,2 45,2

- разовый прием 20 мг нифекарда

- короткий курс

- длительный курс

29

17,9

22,5

150

Изменение параметров агрегэтограммы в диапозонах

РисЗ. Сравнительный анализ степени антиагрегационной эффективности при однократном приеме 20 мг нифекарда, проведении короткого и длительного курсов лечения у больных ИБС

несколько иная тенденция: процент больных в указанном диапазоне агрегационных сдвигов при разовом приеме финоптина составлял 42,5%; при проведении короткого курса лечения снизился до 32,5 % (уменьшился на 10%). Однако при проведении длительного курса лечения отмечается увеличение процента больных в этой группе до 37,5%.

В диапазоне средних агрегационных сдвигов отмечается уменьшение процента больных, у которых произошли изменения при сравнении антиагрегационного эффекта разовых доз коринфара, финоптина, нифекарда, проведения короткого курса лечения каждым из названных > АК. Так, при разовом приеме 20 мг коринфара процент больных в этой группе эффекта составлял 40%, при проведении короткого курсового лечения - 50% (т.е. увеличился на 10%); при разовом приеме 20 мг нифекарда он был равен 41,03%, при проведении короткого курсового лечения - 45,2% (т.е. увеличился на 4,17%); при разовом приеме 80 мг финоптина составлял 37,5%, при проведении короткого курса лечения - 42,5% (т.е. увеличился на 5%).

Таким образом, отмечается увеличение процента больных в группах средних агрегационных сдвигов при сравнении эффекта приема разовых доз коринфара, финоптина, нифекарда и проведения короткого курсового лечения. Однако следует отметить, что процент больных, у которых произошли изменения параметров агрегатограммы при проведении короткого курса лечения коринфаром, выше (на 7,5%) по сравнению с процентом больных при проведении коропеого курса лечения финоптином и на 4,8% выше процента больных при проведении короткого курса лечения нифекардом.

Проведение длительного курса лечения коринфаром, финоптином, нифекардом не привело к увеличению процента больных, у которых произошло снижение показателей агрегатограммы в диапазоне средних агрегационных сдвигов. Процент больных остался одинаковым при проведении короткого, длительного курсов лечения коринфаром (50%) и при проведении аналогичных курсов лечения нифекардом (45,2%), хотя при сравнении эффекта длительного курсового лечения коринфаром по сравнению с нифекардом следует отметить несколько большую эффективность коринфара (на 4,8%).

При сравнении эффекта длительного курсового лечения финоптином по сравнению с эффектом короткого курса отмечается небольшое (на 2,5%) уменьшение процента больных, у которых произошли изменения показателей в диапазоне средних агрегационных сдвигов.

Таким образом, динамика агрегационных сдвигов (в диапазоне средних изменений, от 25 до 50%) при сравнении длительного курса лечения каждым из АК прослеживается не столь отчетливо, как при сравнении эффекта разового приема АК и проведения короткого курса лечения.

В диапазоне выраженных агрегационных изменений отмечается увеличение агрегационного эффекта и при проведении короткого и длительного курсового лечениякоринфаром, финоптином, нифекардом по сравнению с эффектом разового приема каждым из названных препаратов. Так, при разовом приеме 20 мг коринфара процент больных в этой группе эффекта был равен 25%, при проведении короткого курсового лечения увеличился до 27,5% ( на 2,5%); при проведении длительного курса лечения составлял 30%.

При разовом приеме 80 мг финоптина процент больных в группе выраженного антиагрегационного эффекта составлял 20%, при проведении короткого курса лечения - 25%, при проведении длительного курса незначительно снизился (на 2,5%) и стал равен 22,5%.

Следует отметить более значительные сдвиги параметров агрегатограммы у больных ИБС в группе выраженных агрегационных сдвигов при сравнении эффекта разового приема нифекарда и проведения короткого и длительного курсового лечения. Так, при разовом приеме 20 мг нифекарда процент больных в группе выраженных изменений составлял 17,94%, при проведении короткого курсового лечения - 22,5% (увеличился на 4,56%); при проведении длительного курса лечения -29% (т.е. увеличился на 6,5% по сравнению с эффектом проведения короткого курса лечения и на 11,06% - по сравнению с эффектом разового приема нифекарда в дозе 20 мг).

Анализируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что при сравнительном анализе влияния разовых доз, проведения короткого и длительного курсового лечениякоринфаром, финоптином, нифекардом больных ИБС в ходе проведенной терапии отмечается изменение чувствительности к антиагрегационному воздействию названных АК. Особенно отчетливо прослеживается тенденция прогрессирующего нарастания степени антиагрегационного эффекта при сравнении разового приема и проведения коротких курсов лечения. При проведении длительных курсов лечения отмечается небольшое нарастание степени антиагрегационного эффекта в группах с исходно низкой и исходно высокой чувствительностью к антиагрегационному действию АК и практически отсутствие динамики агрегационных сдвигов в группах со средними изменениями параметров

агрегатограммы. При этом идентичным представляется прогрессирующее нарастание степени антиагрегационного эффекта при сравнении влияния разового приема, проведения короткого и длительного курсов лечения коринфаром и нифекардом. При сравнении в группе слабого антиагрегационного эффекта влияния разового приема, проведения короткого и длительного курсов лечения финоптином на агрегацию тромбоцитов у больных ИБС отмечается нарастание антиагрегационного эффекта при коротком курсовом лечении по сравнению с эффектом разового приема, но наблюдается некоторое ослабление при проведении длительного курса лечения.

Полученныерезультатысогласуютсясисследованиями В.Н. Волкова и др. (1992), которые отмечают нарастание антиагрегационного эффекта при курсовом лечении коринфаром, финоптином, что авторы объясняют увеличением в динамике лечения синтеза сосудистой стенкой эндогенного простациклина, нормализацией функциональных свойств тромбоцитов.

Нами также проанализировано влияние разового приема, короткого, длительного курсов лечения коринфаром, финоптином, нифекардом на агрегацию тромбоцитов в зависимости от формы ИБС, возраста, пола больных.

Коринфар, финоптин, нифекард вызывали торможение агрегации тромбоцитов независимо от формы ИБС, возраста, пола больных.

При проведении острых лекарственных проб, короткого, длительного курсов лечения коринфаром, финоптином, нифекардом выявлена высокая степень индивидуальной чувствительности больных к антиагрегационному воздействию АК, которая менялась в ходе проведения курсового лечения, что может быть связано с замедлением элиминации АК при их регулярном приеме (Шакарова С.Ш. и др., 1984; Frishman W. et al., 1982).

Высокую индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам, в частности, к антиагрегационному воздействию аспирина, отмечают в своих работах Н.Г. Скакун (1970); K.M. Лакин (1979); В.П. Балуда, K.M. Лакин (1981); В.П. Балуда, Т.Н. Лукоянова и др. (1986). На зависимость успеха антиагрегационной терапии от ее индивидуализации указывают также H.A. Мазур (1988); В.И. Метелица (1988); В.А. Ткачук (1983, 1987); Ш.Э. Атаханов и др. (1991); Э.Р.-Р. Каценович (1994).

В.П. Балуда и др. (1986) разработали метод определения чувствительности организма к антиагрегационному действию аспирина, который основан на определении агрегации тромбоцитов

до приема 0,5 г аспирина и спустя 3 часа после приема. На основании разницы в степени агрегации тромбоцитов авторы судили о чувствительности тромбоцитов пациента к препарату. Этот метод для определения индивидуальной чувствительности к антиагрегационному воздействию препарата, безусловно, высокоинформативен, но нам представляется трудоемким, сопряженным с повторными венепункциями, взятием крови с определением исходных показателей агрегатограммы и показателей, изменившихся под влиянием разового приема отдельного АК, что заставило нас вести поиск оптимальных методов подбора индивидуальной дозы АК с целью проведения эффективной антиагрегационной терапии, применив метод множественной корреляции.

Актуальность исследования возможности прогнозирования течения, эффективности лечения ИБС не вызывает сомнения (Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., 1977; Следзевская И.К. и др., 1993). Особое значите представляет оценка прогностической значимости изменений в системе гемостаза (Затейщиков Д.А. и др., 1993; Аверков О.В. и др., 1994; Шалаев С.В.и др., 1995).

Однако избыточность исходных данных, включение в схемы прогнозирования разных признаков, разная степень информативности каждого из них вызывает трудности при прогнозировании, что и объясняет, почему системы для диагностики и прогноза, разработанные в одном лечебном учреждении, плохо работают в других местах (Петленко В.П. и др., 1992).

С целью выбора наиболее значимых параметров оценки антиагрегационного эффекта АК нами применен метод "главных компонентов", который позволил из совокупности параметров, характеризующих антиагрегационный эффект препаратов (коринфар, финоптин, нифекард), выделить те, которые с достаточной информационной полнотой позволяют контролировать, анализировать этот процесс. Перечень параметров ранжирован по степени своей значимости. В дальнейших исследованиях оценку антиагрегационной эффективности АК и других препаратов можно проводить не по шести, а по трем параметрам агрегатограммы (скорости и площади агрегации, времени достижения максимальной амплитуды).

В нашем исследовании при наличии шести переменных параметров, характеризующих антиагрегационный эффект АК, составлено уравнение множественной регрессии, которое позволяет подобрать индивидуальную дозу АК больному ИБС с целью проведения

адекватной антнагрегационной терапии.

Уравнение множественной регрессии в натуральном масштабе имеет следующий вид:

У = аО+а 1 *Х1 +а2*Х2+аЗ*ХЗ+а4*Х4+а5*Х5+а6*Х6; (1)

где: У - интегральный показатель, характеризующий ожидаемый антиагрегационный эффект у больного ИБС.

аО, а1,..., аб - коэффициенты множественной регрессии;

XI, Х2,..., Х6 - разность параметров агрегатограммы (у больного ИБС и у здорового добровольца);

XI - разность значений по параметру скорость агрегации;

Х2 - разность значений по параметру угол "альфа";

ХЗ - разность значений по параметру максимальная амплитуда;

Х4 - разность значений по параметру время достижения максимальной амплитуды;

Х5 - разность значений по параметру процент падения оптической плотности;

Х6 - разность значений по параметру площадь агрегации.

Выявленные с помощью метода "главных компонентов" наиболее значимые параметры оценки антиагрегационного эффекта АК позволяют представить уравнение множественной регрессии в упрощенном варианте:

У = аО+а1*Х1+а4*Х4+а6*Х6. (2)

В работах, посвященных изучению антиагрегационного воздействия аспирина, дипиридамола и АК, мы не нашли ответа на вопрос: до какого же уровня должны быть снижены параметры агрегатограммы больного ИБС. Дискуссия ведется относительно определения эффективных доз антиагрегантов, и критерием эффективности служит снижение параметров агрегатограммы, по данным разных авторов, на 40%и более от исходных величин. Сравнениерезультатов исследований эффективности антнагрегационной терапии по данным разных авторов затруднено еще и тем, что каждая лаборатория имеет свои параметры нормальной агрегации тромбоцитов, которые зависят от вида и концентрации используемых индукторов агрегации, особенностей постановки метода, обследуемых групп больных и других факторов.

У обследованных нами больных как при проведении острых лекарственных проб по изучению антиагрегационного эффекта АК, так

и при проведении курсового лечения процент больных в группах выраженных антиагрегационных сдвигов составлял менее 1/3 от общего числа больных, чувствительных к антиагрегационному воздействию АК. Учитывая большой разброс исходных показателей агрегатограммы у больных ИБС, разную степень чувствительности к антиагрегационному воздействию АК, мы пришли к выводу, что АК как антиагреганты нельзя назначать без учета того, какой препарат и какому больному назначается. Критерием эффективности следует считать снижение параметров агрегатограммы до цифр, приближающихся к параметрам здорового человека (при этом степень снижения у каждого больного может быть разной). И тогда, возможно, даже низкая степень антиагрегационного эффекта не будет свидетельствовать о нецелесообразности назначения отдельного АК как антиагреганта для проведения курсового лечения, и выявятся потенциальные возможности проведения адекватной лекарственной терапии.

Такие антиагреганты, как аспирин и тиклопидин, имеют преимущества в выраженности дезагрегирующего воздействия по сравнению с АК. Однако имеющаяся у некоторого процента больных ИБС высокая степень чувствительности к антиагрегационному воздействию, а также полиморфизм их фармакологических эффектов свидетельствуют о потенциальной возможности проведения ими курсового лечения больным ИБС в период дестабилизации состояния, которое совпадает с гиперактивацией тромбоцитов. Это будет служить гарантией успеха антиагрегационного лечения у конкретного больного, тем более что антиагрегационная терапия является неотъемлемой частью патогенетического лечения всех форм ИБС.

ВЫВОДЫ

1. Антагонисты кальция - коринфар, финоптин, нифекард -вызывают торможение агрегации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца, что проявляется в уменьшении значений параметров агрегатограммы: скорости, площади агрегации, максимальной амплитуды, времени достижения максимальной амплитуды, угла "альфа", процента падения оптической плотности. Не выявлено существенных различий в характере антиагрегационного эффекта антагонистов кальция в зависимости от формы ишемической болезни сердца, пола и возраста больных.

2. Методом "главных компонентов" выявлены наиболее значимые параметры оценки антиагрегационного эффекта антагонистов

кальция: скорость и площадь агрегации, время достижения максимальной амплитуды.

3. Лучшим антиагрегационным эффектом обладает коринфар по сравнению с финоптином и нифекардом, так как вызывает более выраженные и у большего процента больных изменения параметров агрегатограммы.

4. По результатам однократных фармакологических проб можно выявить чувствительность больных ИБС к антиагрегационному эффекту антагонистов кальция. Степень антиагрегационного эффекта разовой дозы отдельного антагониста кальция может служить критерием целесообразности проведения курсового лечения. Отсутствие антиагрегационного эффекта при проведении однократных лекарственных проб свидетельствует о нецелесообразности назначения антагонистов кальция как антиагрегантов больным ИБС, обусловливает необходимось назначения более сильных дезагрегантов.

5. Антиагрегационный эффект антагонистов кальция имеет четкий дозозависимый характер и определяется индивидуальной чувствительностью больных к антиагрегационному эффекту отдельного препарата. Для определения индивидуальной чувствительности больных к антиагрегационному влиянию антагонистов кальция можно использовать тест агрегации тромбоцитов, который является адекватной клеточной моделью для проведения терапевтического мониторинга лекарственных препаратов.

6. С учетом исходных параметров агрегащш тромбоцитов методом множественной корреляции можно подобрать индивидуальные дозы антагонистов кальция как антиагрегантов, прогнозировать антиагрегационный эффект курсовой терапии.

7. Проведение курсового лечения коринфаром, финоптином, нифекардом в течение месяца приводит к некоторому нарастанию степени антиагрегационного эффекта, зависящей от индивидуальной чувствительности больных ИБС к отдельному препарату, исходных значений агрегационных ответов тромбоцитов при проведении однократных лекарственных проб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная способность коринфара, финоптина, нифекарда влиять на агрегацию тромбоцитов дает основание рекомендовать названные препараты для коррекции агрегационной активности

тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца, имеющих высокую степень чувствительности к их антиагрегационному эффекту.

2. В интересах проведения эффективной антиагрегационной терапии у больных ишемической болезнью сердца целесообразно исследовать показатели агрегатограммы не только перед началом курсового лечения с целью определения индивидуальной чувствительности, но и в ходе проводимой терапии.

3. Составленное уравнение множественной регрессии с учетом исходных параметров агрегации тромбоцитов больных ишемической болезнью сердца позволяет подбирать индивидуальную дозу антагонистов кальция как антиагрегантов для проведения адекватной антиагрегационной терапии.

4. Оценку антиагрегационного эффекта антагонистов кальция и других препаратов можно проводить не по шести, а по трем наиболее значимым параметрам агрегатограммы (скорости, площади агрегации, времени достижения максимальной амплитуды), выявленным с помощью метода "главных компонентов".

5. Методы статистической обработки полученных данных ("распознавания образов" и "главных компонентов") могут быть рекомендованы для статистического анализа результатов медицинских исследований.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Субботина В.Г. Сравнительная оценка антиагрегационной активности антагонистов кальция у больных ИБС // II съезл кардиологов Узбекистана: Тез. докл. - Ташкент, 1988. - С. 50.

2. Богословская С.И., Сабитова А.И., Чалык Н.Е., Субботина В.Г., Бебешко С.Я., Клочков В.А. Разработка методов индивидуальной терапии антагонистами кальция больных ИБС //VI Всесоюзный съезд фармакологов: Тез. докл. - Ташкент, 1988. - С. 123.

3. Богословская С.И., Теплова E.H., Довгалевский П.Я., Каргин Б.М., ЕмелинаЛ.П., Сулковская JI.C., Субботина В.Г. Превентивная терапия больных ИБС и артериальной гипертензией: Учеб.- метод, рекомендации для студентов старших курсов мед. ун-та и врачей. ■ Саратов, 1993. - 78 с.

4. Субботина В.Г. Прогноз эффективности влияния антагонистов кальция на агрегацию тромбоцитов у больных с различными формами ИБС//Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тез. докл. 17 Международного регион, симпоз. по реологии. - Саратов, 1994. - С. 220.

5. Иванова И.А., Субботина В.Г., Филиппова С.Б. Аспиринопрофилактика повторных инфарктов миокарда // Актуальные проблемы кардиологии: Сб. науч. работ. - Саратов, 1995. - С. 120 - 124.

6. Скворцов Ю.И., Субботина В.Г. Антагонисты кальция: опыт клинического применения//Актуальные проблемы кардиологии: Сб. науч. работ. - Саратов, 1995. - С. 152 - 174.

7. Субботина В.Г., Иванова И.А. Сравнительный анализ влияния разового приема антагонистов кальция коринфара, финоптина, нифекарда на агрегацию тромбоцитов у больных ИБС. // Актуальные проблемы кардиологии: Сб. науч. работ. - Саратов, 1995. - С. 174 - 179.

8. Субботина В.Г. Влияние антагонистов кальция на агрегацию тромбоцитов у больных с различными формами ИБС // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тез. докл. Рос. конф. -С.Петербург, 6-8 июня 1995 (в печати).

РАЦПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Способ оценки агрегации тромбоцитов. Рацпредложение N 2115, принято 28.02.95.

2. Метод индивидуального подбора дозы антагонистов кальция как антиагрегантов у больных ИБС. Рацпредложение N 2116, принято 28.02.95.