Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Запущенный рак яичников в Омской области: пути повышения эффективности ранней диагностики и лечения

ГАЧКАЙЛО Андрей Иванович

Запущенный рак яичников в Омской области: пути повышения эффективности ранней диагностики и лечения

14.00.01 —акушерство и гинекология 14.00.14—онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск -

2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Басин Борис Львович.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Коломиец Лариса Александровна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кох Лилия Ивановна.

доктор медицинских наук, профессор Тузиков Сергей Александрович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится С&'бОбСеУ 2004 года в $ ~~ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.096.03 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан £¿£¿£¿-^2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета А. В. Герасимов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема злокачественных новообразований яичников является одной из актуальных в онкогинекологии. Это объясняется как частотой опухолевого процесса этой локализации в структуре новообразований женской половой системы, так и уровнем летальности. Злокачественные новообразования яичников занимают третье место среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы и являются ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных (Харитонова Т.В., 2003; Schenker I.G., 1985; Barber H.R., 1986; Doll R., 1998; Cbi D.S., 2001; Gore M.,2001).

Пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35%, а при IV стадии заболевания снижается до 5%. (Огнерубов Н.А. с соавт., 1995). Одногодичная летальность составляет от 35 до 63%. (Бохман Я.В. с соавт., 1993; Новикова Е.Г., Ронина Е. А., 1999; Аксель Е.М., Козаченко В.П., Ушакова Т.И., 2001; Schenker I.G. 1985).

Особое место при решении проблемы рака яичников играет ранняя диагностика, т.к. в 60-85% случаев больные на стационарное лечение поступают с запущенными стадиями заболевания (Краевская И.С., 1978; Бохман Я.В., 1989; Жордания К.И., 2000; Харитонова Т.В., 2001; Leak R., 1997). При этом максимальный уровень заболеваемости раком яичников приходится на женщин в возрасте 40-60 лет (Аксель Е. М., Козаченко В. П., Ушакова Т. И., 2001; Блюменберг А.Г., 2002; Харитонова Т.В., 2003; Hunter R.W., Alexander N.D.E., Soutte W.P., 1992; Doll R., 1998; Gore M., 2001).

На ранних стадиях рак яичников не имеет патогномоничных клинических симптомов. Болевой синдром нередко проявляется лишь в запущенных стадиях, и даже при наличии диссеминированных форм процесса клиника заболевания может иметь «стертый» характер (Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2000).

Несмотря на расширение диапазона методов уточняющей диагностики злокачественных новообразований яичников, теоретически ожидаемое увеличение частоты начальных стадий злокачественных опухолей этой локализации на практике не подтверждается (Новикова Е.Г., Ронина Е.А., 1999).

Среди причин поздней выявляемости и, соответственно, низкой выживаемости больных являются скрытое течение этой патологии, отсутствие полноценных специфических диагностических методов, несовершенство методов терапии, врачебные ошибки (Винницкая В.К., Мельник А.Н., Рыбалка А.Н., 1983; Вишневская Е.Е., 1994; Жордания К.И., 2000; Бохман Я.В., 2002), а также отсутствие стандартного алгоритма обследования женщин пери- и постменопаузального возраста, где выявляется не только максимальный уровень заболеваемости, но и максимальные показатели запущенности рака яичников, отсутствие преемственности между деятельностью врачей общелечебной сети и врачами женских консультаций, низкая онкологическая настороженность врачей амбулаторно-поликлинического звена.

Много вопросов остается при решении проблемы лечения запущенных форм рака яичников. До сих пор не определена последовательность различных этапов лечения при запущенных формах рака яичников (хирургического, химиотерапевтического, лучевого), роль неоадьювантной химиотерапии, количество курсов полихимиотерапии, показания к прекращению или возобновлению лечения, начало противорецидивного лечения, нет общей точки зрения о понятии «маркерный рецидив», продолжает исследоваться роль иммунотерапии в паллиативном лечении (Новикова Е.Г., Корнеева И.А., 2003). В связи с этим поиск путей повышения эффективности диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода, оптимизации методов лечения больных с запущенными формами рака яичников остается актуальным.

Целью работы явилось повышение эффективности лечебно-диагностической помощи больным раком яичников пери- и постменопаузального периода.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику заболеваемости раком яичников на территории Омской области.

2. Изучить клинические особенности и причины поздней диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального возраста.

3. Изучить особенности иммунологического статуса у больных с запущенными стадиями рака яичников.

4. Оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии и адаптивной иммунотерапии в лечении больных с запущенными формами рака яичников.

Научная новизна. Впервые в Омской области проведен комплексный научный анализ проблемы запущенного рака яичников с эпидемиологических, организационно-методических и клинических позиций. Выявлены негативные тенденции в развитии рака яичников. Показано, что отсутствие медико-организационного фактора в виде программы профилактики и диагностики в существующей амбулаторно-поликлинической системе, связанной с пери- и постменопаузальным периодом у женщин, оказывает влияние на уровень заболеваемости, выявляемости, выживаемости и эффективности лечения рака яичников в этом возрасте. Оптимизирована последовательность хирургического и химиотерапевтического этапов комбинированного лечения больных с запущенными формами рака яичников. Показано, что неоадъювантная химиотерапия платиносодержащими препаратами повышает резектабельность опухоли у больных с запущенными формами рака яичников, улучшает общий эффект лечения, увеличивает 2-х годичную безрецидивную выживаемость. Выявлено, что у больных с запущенными формами рака яичников имеется комплексная иммунная дисфункция, сопровождающаяся изменениямм как количественных, так и функциональных показателей клеточного звена иммунитета, показателей гуморального иммунитета, позволяющих рассматривать рак яичников и как иммунокомплексное заболевание. Важное значение в определении прогноза развития гнойно-воспалительных осложнений у больных с запущенных формами рака яичников

имеет определение содержания лактоферрина. Показана целесообразность и эффективность адаптивной иммунотерапии в паллиативном лечении больных с запущенными стадиями рака яичников.

Практическая значимость работы. Результаты исследования позволили выявить основные тенденции в динамике заболеваемости раком яичников в Омской области; установить, что медико-организационные факторы являются определяющими в поздней диагностике рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода; обосновать необходимость разработки стандартов и алгоритмов лечебно-диагностической помощи для женщин пери-и постменопаузального возраста в целях ранней диагностики рака яичников на региональном уровне. Выявлены факторы риска рака яичников у пациенток пери- и постменопаузального периода. Отмечено, что наследственный фактор для группы больных с запущенными формами рака яичников пери - и постменопаузального возраста встречается только в 18% случаев.

Проведение сравнительного анализа эффективности предоперационной и послеоперационной химиотерапии в комбинированном лечении запущенных форм рака яичников показало преимущество неоадъювантной химиотерапии в достижении лучшего общего эффекта лечения. Установлено, что показатель опухолевого маркера СА-125 в пределах 180 Е/мл перед циторедуктивной операцией является прогностически благоприятным критерием резектабельности опухоли у больных с запущенными формами рака яичников. Назначение адаптивной иммунотерапии при паллиативном лечении больных с запущенными формами рака яичников улучшает качество жизни и увеличивает медиану выживаемости.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для эффективной диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода организационно-методические факторы необходимо учитывать наряду с клинической симптоматикой.

2. Неоадъювантная химиотерапия в комбинированном лечении повышает эффективность лечения больных с распространенными стадиями рака яичников.

3. Адаптивная иммунотерапия при симптоматическом лечении больных с запущенными стадиями рака яичников повышает качество жизни и удлиняет медиану выживаемости у этих больных.

Внедрение результатов исследования. Рекомендуемые диагностические методики и схемы лечения больных с запущенными стадиями рака яичников внедрены в работу гинекологического отделения Омского областного онкологического диспансера, используются на амбулаторном этапе обследования и лечения больных.

Материалы работы используются в процессе преподавания вопросов онкогинекологии на кафедре онкологии Омской государственной медицинской академии для студентов, интернов, врачей - ординаторов.

Апробация работы. Основные работы представлены на областной коференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: к 25-летию областного клинического родильного дома» (Омск, в 2002), на

межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии» (Барнаул, 2002), на областной конференции акушеров - гинекологов «Современные вопросы диагностики и лечения в онкогинекологии» (Омск, 2002), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и онкологии ОГМА (Омск, 2003 г.).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 12 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах

машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 19 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 116 отечественных и 114 иностранных источников.

Работа выполнена на базе гинекологического отделения Омского областного онкологического диспансера (гл. врач — В. В. Константинов, зав. отделением - 3. П. Рожкова). Определение иммунологических показателей и онкомаркера СА-125 проводилось на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ). Омской государственной медицинской академии (зав. ЦНИЛ, д.м.н. Т.И.Долгих), а также в иммунологической лаборатории Омского областного онкологического диспансера (зав. лабораторией — Соколова О. В.). Весь материал получен и проанализирован лично автором.

Материал и методы исследования В настоящей работе проведен клинических анализ 188 больных с запущенным раком яичников (Ш-^ стадии), проходивших лечение в Омском областном онкологическом диспансере с 1990 г. по 2002 год.

У всех больных изучали анамнез, проводили общее и гинекологическое обследование.

Инструментально - лабораторные методы исследования включали: эхографию органов малого таза на аппарате сложного сканирования «Aloka SSD 500» с трансабдоминальным и эндовагинальным конвексными датчиками с частотой 3,5 и 5 МГц (Япония);

- диагностическое выскабливание и вакуум — аспирацию эндометрия;

эндоскопические методы (цистоскопия, ректороманоскопия, фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия);

- морфологические методы (исследование соскобов эндометрия, матки и яичников или их биоптатов после операции);

- цитологическое исследование аспиратов из матки и позадиматочного пространства;

- общие анализы крови и мочи;

- биохимические методы исследование основных показателей крови по стандартным методикам;

- рентгенологический метод (обзорная рентгенография органов грудной полости и рентгенологическое исследование органов желудочно-кишечного тракта).

Определениие онкомаркера СА - 125 проводилось с помощью иммунорадиометрического анализа с использованием наборов «IRMA - тис- 1 gene assjciated antigen» фирмы «Иммунотех» (Чехия) до лечения, в процессе полихимиотерапии, после циторедуктивной операции.

Определение иммунологических показателей и онкомаркеров проводилось на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) Омской государственной медицинской академии (зав. ЦНИЛ, д.м.н. Т.И.Долгих) а также в иммунологической лаборатории Омского областного онкологического диспансера (зав. лабораторией - Соколова О. В.).

Оценка иммунологического статуса проводилась у 24 больных запущенным раком яичников, в том числе 14 больных, получивших комбинированное лечение, 10 больных получивших симптоматическую терапию. Контрольную группу для оценки параметров иммунной системы составили 35 женщин с доброкачественными опухолями яичников, сопоставимые по возрасту.

Функциональную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по величине фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса и индекса завершенности фагоцитоза, используя лабораторный штамм Staphylococcus aureus. Анализ кислородного метаболизма нейтрофилов проводили с помощью НСТ-теста.

Содержание основных классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии в геле по С. Mancini (1965).

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) на оборудовании «Labsystems» (Финляндия) определяли содержание в сыворотке крови субклассов иммуноглобулинов IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 (тест-система фирмы «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург), белка острой фазы воспаления — лактоферрина (тест-системы «Вектор - Бест» Новосибирской области). В основе ИФА лежит образование комплекса «антиген-антитело» на твердой фазе полистирольных планшетов и дальнейшая «трансформация» ферментной метки в соответствующий сигнал, регистрируемый с помощью спектрофотометра. Постановка реакции проводилась согласно прилагаемой к каждому набору инструкции. Учет осуществлялся при длине волны 405 нм и 492 нм в зависимости от примененного субстрата.

Иммунные комплексы выявляли методом селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,5% растворе полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим определением плотности преципитата.

Определение активности комплемента проводили путем измерения гемолитической активности комплемента по титру - набольшему разведению сыворотки, обеспечивающей 50%-ный гемолиз.

Исследование бактерицидной активности сыворотки крови (БАСК) проводилось нефелометрическим методом. Чувствительность

иммунокомпетентных клеток к антигенам (ФГА, туберкулин) оценивали по изменению их активности в реакции торможения миграции лейкоцитов.

Определение Т-лимфоцитов проводилось по методу, описанном В.П. Лозовым с соавт. (1986). В основе метода лежит определение Т-лимфоцитов в периферической крови методом спонтанного розеткообразования (Е-РОК) с эритроцитами барана (Jondal M., 1972). Е-рецептор в процессе дифференцировки и активации Т-лимфоцитов изменяет свои свойства, что позволяет с помощью варьирования режимов розеткообразования идентифицировать Т-лимфоциты с определенными свойствами Е-рецептора, которые отражают дифференцированность и функциональную принадлежность Т-клеток.

Определяли тотальные Е-РОК (тЕ-РОК). С помощью данного метода идентифицировали все Т-лимфоциты, несущие Е-рецептор, с различными свойствами, высокой и низкой подвижностью независимо от аффинности Е-рецептора. Определение ранних Е-РОК (рЕ-РОК) позволило идентифицировать Т-лимфоциты с высоко- и среднеаффинными свойствами Е-рецептора, т.е. Т-индукторы-хелперы. Стабильные Е-РОК (сЕ-РОК) позволили характеризовать поступление в циркулирующую кровь малодифференцированных лимфоцитов. Метод определения восстановленных Е-РОК (вЕ-РОК) позволил установить количественное содержание Т-супрессоров-киллеров. С помощью метода комплексных Е-РОК (кЕ-РОК) определяли лимфоциты, не несущие Е-рецептор. На их поверхности имеется структура для реабсорбции Е-рецептора. Для идентификации этих клеток необходимо, чтобы они контактировали с уже готовыми рецептор-эритроцит комплексами.

По методике в течение последней инкубации Т-лимфоциты, несущие Е-рецептор и структуру для его реабсорбции, образуют розетки с эритроцитами барана и рецептор-эритроцит комплексами; Т-лимфоциты, несущие только структуру для реабсорбции Е-рецептора, образуют розетки с рецептор-эритроцит комплексами. По разности процентного соотношения розеток, полученных этим методом комплексных Е-РОК и методом тотальных Е-РОК, определяют количество предшественников Т-клеток, не несущих Е-рецептор. Количество зрелых Т-лимфоцитов определяли, вычитая из числа тотальных Е-РОК количество предшественников и малодифференцифрованных Т-лимфоцитов. Кроме того, определяли иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) по формуле:

показатель функции тимуса (ПФТ): (тЕ - РОК)2

ПФТ=------

66 х (кЕ - РОК)

Определение количества В-клеток проводили по методу комплементарного розеткообразования (Городилова В.В., 1979).

Наряду с этим были применены дополнительные высокочувствительные методы исследования, позволяющие получить количественную оценку отдельных показателей: субклассов и компонентов комплемента. Для

оценки функции системы комплемента методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе «Марс» (Корея) изучали содержание С3 - и С4 — компонентов.

Оценка эффективности лечения распространенных форм рака яичников проведена у 164 больных, которые были разделены на 3 группы.

I группу составили 39 больных, которые получили комбинированное лечение, где в качестве первого этапа проводилась неоадъювантная химиотерапия в количестве 3-х курсов с последующим оперативным вмешательством и послеоперационной химиотерапией.

II группу составила 71 больная, у которых комбинированное лечение начиналось с хирургического вмешательства, в последующем проводилась послеоперационная химиотерапия.

III группу составили 54 больных, которые получили симптоматическое лечение, эта группа разделена на две подгруппы. Подгруппа ША - 40 больных, которым проводилось только симптоматическое лечение. Подгруппа ШВ — 14 больных, которым симптоматическое лечение проводилось на фоне адаптивной иммунотерапии. Применялись в схеме лечения доступные и хорошо переносимые больными препараты: три курса терапии лейкинфероном по 10 тыс. МЕ в/м 3 раза в неделю №10 и ликопидом в табл. по 0,001 — 1 табл. в день до еды №10 с интервалом в 30 дней.

По возрасту, по морфологической структуре опухоли, общему состоянию больных I и II группы были сопоставимы.

Эффективность лечения оценивалась по следующим параметрам: медиана выживаемости (мес); безрецидивная выживаемость (%); полная регрессия (%); частичная регрессия (%); стабилизация (%); прогрессирование (%); снижение среднего уровня опухолевого маркера СА — 125; индекс Карновского, отражающий качество жизни больных (от 100 до 10%); использование шкалы ВОЗ (от 0 до 4) для определения степени работоспособности онкологических больных.

После контроля качества заполнения карт выбывшего из стационара выполнялась шифровка признаков и группировка в соответствии с программой научного исследования. При статистической обработке материалов применены методы вычисления относительных величин (альтернативный анализ), вариационный анализ, оценки достоверности результатов исследований - 1-критерий Стьюдента, анализ динамических рядов, выравнивание динамических рядов по способу наименьших квадратов, критерий соответствия

Математическая обработка включала расчеты средней арифметической (М), среднего арифметического отклонения ( ). В статистической обработке полученных данных применялись непараметрических методов статистики. Точное вычисление значимости процентов проведено по методу углового преобразования Фишера. При небольшом числе наблюдений применялся точный метод Фишера (Ртмф) и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (и).

Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows с использованием непараметрических методов сравнения.

Таблица 1

_Шкала Карновского_

Шкала Градация

0 Больной сохраняет полную активность, способен выполнять всю работу, которую делал до болезни, без ограничения (90-100% по Карновскому).

1 Ограничен в выполнении напряженной работы, но является ходячим и способен выполнять легкую или сидячую работу, например, легкую работу по дому, канцелярскую работу (70-80% по Карновскому).

2 Является ходячим и сохраняет способность к самообслуживанию, но не способен выполнять какую-либо работу. Находится на ногах более 50% часов бодрствования (50-60% по Карновскому).

3 Способен лишь на ограниченное самообслуживание, находится в постели или кресле более 50% часов бодрствования (30-40% по Карновскому)

4 Совершенно нетрудоспособен. Не может выполнять самообслуживание. Прикован к постели или креслу (10-20% по Карновскому).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ эпидемиологических данных выявил статистически достоверный рост заболеваемости раком яичников с 9,7 в 1990 г. до 20,0 на 100 тыс. женского населения в 2002 г. Расчет прогноза заболеваемости раком яичников по Омской области до 2005 г. свидетельствует о его стабильно высоких показателях (рис.1). Сравнительный анализ заболеваемости опухолей женской репродуктивной системы в Омской области за последние 12 лет выявил, что максимальный прирост заболеваемости за это время отмечен со стороны рака яичников по сравнению с удельным весом рака шейки и тела матки, в тоже время выявлена самая низкая выявляемость ранних стадий при раке яичников. Удельный вес больных с Ш и IV стадиями рака яичников остается стабильно высоким — 60,4% в 1997 году и 69,0% в 2001 году, в то время как для рака шейки и тела матки наметилась небольшая тенденция к снижению запущенных стадий. В 1991 г. показатель летальности на первом году с момента установления диагноза был самым высоким при раке яичников - 37,4%, самым низким при раке шейки матки - 19,9% и, хотя в 2002 г. этот показатель несколько уменьшился при раке яичников - 27,4% , но продолжает оставаться высоким, так как характеризует высокую фактическую запущенность процессов, неудовлетворительное качество лечения.

Расчет соотношения между летальностью на 1-м году с момента установления диагноза и долей больных с IV стадией заболевания показал, что этот показатель в 1991 г. при злокачественных новообразованиях яичников составил 1,3, при раке шейки матки - 1,8 и тела матки - 4,9. Высокие показатели (превышающие 1,0) указывают на несоответствие регистрируемой степени распространения процесса действительному. В 2002 г. этот индекс при раке шейки матки составил 2,1 и тела матки — 1,4; при злокачественных опухолях яичников снизился до 1,0. Хотя снижение данного индекса в некоторых случаях было результатом завышения степени распространения процессов, а также отказа в лечении некоторым больным в связи с общими противопоказаниями к лечению.

При оценке численности контингентов, состоящих на учете на конец года, отмечена самая низкая численность при раке яичников - 80,0; самая высокая при раке шейки матки — 234,5. Самая низкая 5-летняя выживаемость отмечена при злокачественных новообразованиях яичников — 54,4%.

Максимальный индекс накопления контингентов, по данным 2002 г., отмечен при раке шейки матки — 11,3; минимальный при злокачественных новообразованиях яичников - 4,0. Соответственно самая высокая летальность контингентов при злокачественных опухолях яичников - 11,2%, минимальная летальность контингентов отмечена при раке тела матки — 3,4%.

Анализ выявляемости рака яичников на профилактических осмотрах показал, что он был самым низким в 1991 г. и остался таковым и в 2002 г. по сравнению с другими локализациями онкогинекологического рака, кроме того отмечена негативная тенденция к его снижению в 2002 г. Только 37,2% больных осматривались регулярно; 29,8% - нерегулярно и 33% вообще не проходили профилактических осмотров.

До поступления в онкологический диспансер только 22,8% больных не лечились и не обследовались (рис. 2). В то же время 47,9% больных проходили амбулаторное обследование и лечение, а 29,3% - стационарное лечение по поводу сопутствующей соматической патологии, т.к. образом 77,2% больных проходили обследование и лечение в лечебных учреждениях общей лечебной сети, но ни в одном случае диагноз рака яичников поставлен не был.

Таким образом, за анализируемый период в Омской области отмечены негативные тенденции в отношении заболеваемости раком яичников. Выявлен самый высокий прирост заболеваемости раком яичников, показатель запущенности, летальности, самый низкий показатель ранней выявляемости рака яичников, оценки численности контингентов, состоящих на учете на конец года, индекс накопления контингентов, пятилетняя выживаемость по сравнению с другими локализациями онкогинекологического рака. Отмечено ухудшение показателей диспансеризации — низкая выявляемость рака яичников на профилактических осмотрах, низкая онкологическая настороженность врачей общелечебной сети в отношении этой патологии.

При анализе общего состояния больных с запущенными стадиями рака яичников при поступлении в стационар констатировано, что в 90,43% случаев при поступлении в онкологический диспансер отмечалось удовлетворительное

общее состояние; только у 7,98% - состояние было средней тяжести, и у 1,59% - тяжелым. Анемия легкой и средней степени тяжести была выявлена в 42% случаев, кахексия - в 15,4%. Возможно, что подобный диссонанс -несоответствие общего состояния больной и тяжести онкологического заболевания ведет к запоздалой обращаемости за гинекологической помощью и, в то же время, такое «ложное благополучие» в определенной степени является причиной нередких диагностических врачебных ошибок.

Основной жалобой у 81,9% больных были боли. Вторая по частоте жалоба, которая встречалась у 68,0% больных — увеличение размеров живота за счет асцита. Отсутствие аппетита встречалось у 45,7% больных, из них 41,48% отметили снижение массы тела. У 35,63% больных наблюдались нарушения функции со стороны смежных органов — запоры, нарушения мочеиспускания и только 3,72% больных жалоб не предъявляли.

При анализе протоколов причин запущенности выявлено, что основной причиной поздней диагностики у 124 (65,96%) больных было несвоевременное обращение больных за медицинской помощью при выявившихся симптомах неблагополучия. В то же время это нельзя признать объективным, т.к. в течение последнего года перед постановкой диагноза рака яичников 77,2% больных проходили стационарное или амбулаторное обследование, или лечение, причем* у 56 больных (29,7%) раком яичников на тот момент были уже жалобы, длительность которых составляла от полугода до года и более. Отсутствовали симптомы заболевания лишь у 7 больных (3,73%). Рубрику «Неполноценное обследование в лечебном учреждении», которая была причиной поздней диагностики рака яичников у 27 больных (14,36%) тоже нельзя в полной мере считать объективным отражением ситуации, т.к. ни у одной больной из 47,9%, проходивших амбулаторное обследование и лечение на амбулаторно-диагностическом этапе в обще-лечебной сети не поставлен диагноз рака яичников. Дефекты диспансеризации выявлены у 19 больных (10,10%). Ошибки в ходе клинического обследования были у 8 больных (4,26%).

Общеизвестно, что принципы профилактики и ранней диагностики онкогинекологического рака в отечественном здравоохранении ориентированы на первичную медико-санитарную помощь - женские консультации. Их главная функция: выявление болезней, ранняя диагностика, санитарное просвещение, профилактика, программа скрининга и т.д. Нет сомнений в том, что в тенденциях заболеваемости и смертности от рака яичников определенным образом отражается уровень готовности первичного звена к тем задачам и проблемам, которые существуют в современной онкологии. Сегодня можно констатировать, что в проблеме рака яичников полностью отсутствуют два важных звена: профилактика и скрининг. Задачи первичной диагностики полностью переложены на онкогинекологические стационары, где в большинстве случаев больные обследуются с «нулевого цикла». В структуре амбулаторной гинекологической помощи отсутствует направление, связанное с проблемой пери— и постменопаузы, где реализуются наиболее значимые в социальном плане заболевания, на долю которых приходится более 70% причин женской смертности, в том числе и от запущенных форм рака яичников.

Из представленных данных видно, что существующая организационно -методическая система диагностики рака яичников не способна обеспечить эффективное и раннее выявление рака яичников.

Учитывая роль иммунитета в возникновении и развитии злокачественных новообразований, особую актуальность приобретает выявление этих нарушений и обоснование возможности их коррекции на этапах лечения больных. Полученные данные свидетельствуют о значительном увеличении количества «нулевых» клеток на фоне параллельного снижения числа Т-лимфоцитов в обеих группах пациентов, это подтверждает выявленный сдвиг Т-клеток. Выявлена сильная положительная корреляция между уровнем «нулевых» клеток и генерализацией процесса - rs=0,84 (p<0,001).

У пациентов с запущенной формой яичников установлены нарушения со стороны системы фагоцитоза, проявляющиеся в снижении фагоцитарного индекса, при этом во II группе они оказались более выраженными (на 55%; U; р=0,11). Вместе с тем, достоверных различий по сравнению с контрольной группой и между группами при анализе О2-зависимой бактерицидности нейтрофильных гранулоцитов, которую оценивали в НСТ-тесте, не установлено. Механизм иммунологического усиления напрямую связан с IgG, который является главным опсонизирующим иммуноглобулином для нейтрофилов и моноцитов (Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов P.M., 1998; Лужников. Е.А., Гольдфарб Ю.С.,Мусселиус С.Г., 2002). Кроме того, гуморальные антитела соединяются с детерминантами опухолевых клеток, но не оказывают при этом вредного влияния на последних, а обеспечивают «экранирование» опухолевых клеток, защищая их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов (Головизнин М.В., 2001). Учитывая, что при оценке показателей гуморального звена иммунной системы не выявлено достоверных различий по концентрации иммуноглобула IgG с контрольной группой и между группами, был проведен количественный анализ содержания субклассов IgG. Fc-рецепторы нейтрофилов и моноцитов в первую очередь присоединяют IgGt и в меньшей степени IgG3 Кроме того, субклассы IgGp IgG2 и IgG3 осуществляют активацию комплемента по классическому пути, что обусловливает их важнейшую роль в образовании иммунных комплексов антиген-антитело и нейтрализацию токсинов. IgG3 и особенно IgG4 участвуют в инициации аллергических реакций (Вагнер В.П., 1993).

Количественная оценка содержания отдельных субклассов IgG: IgGp IgG2, IgG3 и IgG4 показала значительное превышение контрольного значения по концентрации IgGt и IgG3 в обеих группах: в 3,2 и в 4,0 раза в I-ой и в 4,3 и в 4,8 раза во II-ой группе соответственно (U; р<0,001). Что касается уровня IgG2, то во II-ой группе он в 2,6 раза был выше, чем в контроле (U; р<0,001), и недостоверно отличался от показателя I-ой группы, где прослеживалась четкая тенденция к его повышению.

— — — — — — <SC4<S<S<SC4

---Рак шейки матки -Сглаженная кривая

-Сглаженная кривая

— • — • Рак яичников -Сглаженная кривая

Рис. 1. Динамика заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы в Омской области за 1990-2002 п\, а также прогноз на-2005 п. (на 100 тыс. женского населения).

Уровень субкласса IgG4 был также значительно повышен во П-ой группе - в 2,4 раза по сравнению с контролем (0; р<0,001) и несколько превышал показатель 1-ой группы, в которой также установлено достоверное различие по сравнению с контролем (в 2,1 раза; и; р<0,05).

При изучении уровня содержания общих иммуноглобулинов обращал на себя факт увеличения концентрации IgA во 1-ой группе: он в 1,5 раза превышал контрольное значение (и; р<0,01) и не был достоверно изменен во Н-ой группе. Усиленный синтез этого класса иммуноглобулинов подтверждает высокий уровень антигенного раздражения иммунной системы.

Оценка уровня ЦИК в сыворотке крови больных запущенными стадиями раком яичника показала, что как в I —ой, так и во П-ой группах уровень ЦИК превышал контрольное значение в 1,6 и 1,7 раза соответственно (и; р<0,01) и коррелировал с генерализацией опухолевого процесса - гз=0,80 (р<0,001).

Взаимодействие ЦИК с антигенраспознающими рецепторами иммунных киллеров нейтрализует последних, они теряют способность обнаруживать опухолевые клетки и, следовательно, не могут осуществить свое цитолитическое действие (Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д., 2000; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А., 2001). Кроме того, ЦИК способны «экранировать», как и IgG, мембранные опухолевые антигены. Высокая вероятность опухолевой профессии, осуществляемой за счет иммунной системы организма, возможна ввиду того, что опухолевые клетки обладают способностью к антигенной «мимикрии» и формированию дисфункции иммунной системы и, кроме того, метастазы опухолевых клеток в тимус могут

оказывать влияние на селекцию Т-клеток (Головизнин М.В., 2001; Долгих В.Т., 2001).

Оценка уровня ЦИК в сыворотке крови больных запущенными стадиями раком яичника показала, что как в I-ой, так и во Н-ой группах уровень ЦИК превышал контрольное значение в 1,6 и 1,7 раза соответственно (U; р<0,01) и коррелировал с генерализацией опухолевого процесса - rs=0,80 (р<0,001).

Вместе с антителами комплемент связывается с антигеном, образуя комплекс, участвующий в разрушении, уничтожении чужеродных клеток, а также в активировании фактически всех видов иммунокомпетентных клеток. Было выявлено, что у всех больных имеет место снижение титра комплемента. Оценка концентрации двух основных компонентов комплемента — С3 и С4 показала, что у больных обеих групп прослеживалась тенденция к уменьшению Сз-комплемента, что играло негативную роль в течении заболевания, поскольку такая ситуация приводила к ослаблению опсонирующей функции, фагоцитоза, комплементзависимой цитотоксичности и способствовала накоплению иммунных комплексов. Его снижение могло быть связано как с нарушением его синтеза или усилением катаболизма, так и адсорбцией на иммунных комплексах (Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д.Ю., 2000; Пинегин Б.В., 1998; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин ЮА, 2001).

С3 является ключевым компонентом комплемента и необходим для реализации цитолиза и анафилаксии, синтезируется в печени и входит в состав образующихся иммунных комплексов, активируется по классическому пути комплексами антигена с IgG, IgM, по альтернативному пути - комплексами антигена с IgA, IgE, Fab-фрагментами Ig, полисахаридными антигенами бактерий. (Хаитов P.M., Пинегин Б В., Истамов Х.И., 1995; Моисеенко В.М., Блинов Н.Н., Хансон К.П., 1997).

С4, синтезируясь также в печени, является компонентом классического пути активации комплемента. Литературные данные (Назаренко Г. И., Кишкун А. А., 2000) указывают на увеличение концентрации С4 при злокачественных новообразованиях, однако полученные нами данные при изучаемой патологии показали, что при запущенных стадиях рака яичников имеется достоверное снижение его концентрации по сравнению с контрольной группой. Как в первой, так и во второй группе его содержание составило 15,5 mg/ml и было ниже контрольного значения в 2,5 раза (U; р<0,001). Возможно, это происходило в результате его адсорбции на иммунных комплексах, что наблюдается чаще всего при иммунокомплексных заболеваниях.

Изучение содержания острофазного белка лактоферрина, который продуцируется полиморфноядерными гранулоцитами, показало его резкое снижение в сыворотке крови больных I-ой и II- ой групп: его уровень был ниже контрольных значений в 5,3 раза и в 7 раза соответственно (U; р<0,001). Следует отметить, что низкий уровень лактоферрина коррелировал с генерализацией опухолевого процесса и уровнем онкомаркеров - rs=0,82 (р<0,001) и был крайне низким у больных, у которых имел место летальный исход.

Полученные данные исследования лактоферрина дают основание полагать, что этот вполне доступный тест имеет большое практическое значение, поскольку косвенно свидетельствует о том, что на фоне выраженной иммунной дисфункции, значительно увеличивается риск развития сопутствующей патологии инфекционной природы.

Таким образом, иммунный статус у больных запущенными формами рака яичников характеризуется комбинированной иммунной дисфункцией. В первую очередь это касается клеточного звена иммунитета и сопровождается изменением как количественных, так и функциональных показателей. Полученные данные позволяют рассматривать рак яичника и как иммунокомплексное заболевание. Важное значение в определении прогноза при запущенных формах рака яичников наряду с определением уровня ЦИК, субклассов иммуноглобулинов, С3 и С4 компонентов комплемента и онкомаркеров, можно рассматривать и содержание лактоферрина.

Много нерешенных вопросов остается в проблеме лечения больных с запущенными формами рака яичников. Современная тактика лечения этих больных заключается в комплексном использовании различных методов лечения. Однако до сих пор остается спорным вопрос о последовательности их использования.

Наибольший удельный вес в лечении больных с запущенными стадиями рака яичников составило комбинированное лечение - 58,5%. Симптоматическое лечение было проведено в 28,73% случаев. В 9,04% случаев проведено только хирургическое вмешательство с забором операционного материала для морфологической верификации диагноза. Распространенность опухолевого процесса и тяжесть состояния больных исключала возможность проведения дополнительного специфического лечения в послеоперационном периоде, помимо симптоматического лечения. Только химиотерапевтическое лечение проведено 3,73% больным.

Все больные в плане комбинированного лечения получили химиотерапию (ХТ) по схеме: цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й день с повторением курса через 3 недели. 39 пациенток из первой группы получили три курса ХТ до операции и три курса в послеоперационном периоде. Во второй группе (71 больная) ХТ проводилась только в послеоперационном периоде (6 курсов). Проведено 777 курсов химиотерапии в обеих группах. Хирургический компонент был проведен всем 110 больным.

В первой группе с IV стадий было 12 (30%) больных, в то время как во второй - 15 (21%) больных. Несмотря на то, что у всех пациенток был асцит, оценка его количества, которая была проведена с помощью ультразвукового исследования показала, что по количеству свободной жидкости более 5 л преобладали больные из группы с предоперационной химиотерапией 26 (67,4%), в то время как во II группе таких больных было 27(38,9%).

В процессе работы было выполнено 1188 тестов на содержание в крови у больных опухолевого маркера СА-125. Начальный средний уровень его в

первой группе был 1230,6+138,5 Ед/мл, т.е. в 1,3 раза выше, чем во II группе, где он составил 916,2+110,7 Ед/мл.

Таким образом, первая группа больных перед началом лечения была клинически более тяжелой, с неблагоприятными прогностическими признаками.

После комплекса диагностических мероприятий всем 39 больным первой группы были проведены 117 курсов неоадъювантной полихимиотерапии.

Анализ динамики величины СА-125 у больных после проведения неоадъювантной химиотерапии показал что у 30 (78%) больных он снизился на 75% от первоначальных цифр, что является отражением высокой эффективности лечения (Vermorken J. В, Harper P. G., Buyse M., 1999). На 5075% маркер уменьшился у 6 (15%) больных. Снижение маркера меньше 50% в процессе неоадъювантной химиотерапии, являющееся менее благоприятным фактором, было отмечено в 7% случаев (Сергеева Н. С, 2002). Снижение опухолевого маркера наблюдалось у всех больных I группы. Средний уровень опухолевого маркера СА-125, перед операцией в I группе достиг 180,6 Ед/мл, что в 5 раз было меньше, чем в группе без неоадъювантной химиотерапии на начало хирургического вмешательства.

При сравнении основных характеристик в обеих группах перед оперативным вмешательством обращало на себя внимание, что в группе больных с неоадъювантной терапией улучшился субъективный статус, произошло перераспределение по количеству асцита. Полное его исчезновение, по данным УЗИ, наблюдалось у 27 (69%) больных. Уменьшился объем опухолевых очагов, измеряемый при ультразвуковом исследовании у 35 (89,7%).

Анализ данных по объему циторедуктивных операций свидетельствует о более частом выполнении оптимальных и субоптимальных операций в группе с неоадъювантной терапией (57,7%), в то время как во второй группе этот показатель был достоверно ниже и составил 25,5%. При этом хирургических вмешательств без резидуальной опухоли в большем числе случаев удалось добиться именно в группе с предоперационной терапией (46,9%) (таблица 2).

Таблица 2

Объем циторедуктивных операций у больных распространенными формами рака^ яичников (в %)_

Группы больных Оптимальная циторедуктивная операция (остаточная опухоль не определяется) Субоптимальная циторедуктивная операция (остаточная опухоль менее 2 см) Неоптимальная циторедуктивная операция (остаточная опухоль более 2 см)

I группа 46,9 10,8 18,1

II группа 18,3 7,2 12,4

В послеоперационном периоде были проведены 660 курсов адъювантной химиотерапии. Эффективность последней оценивалась непосредственно по окончании первичного комбинированного лечения.

Анализ полученных данных показал, что удельный вес общего эффекта комбинированного лечения (частота полной и частичной регрессии) в I группе был выше и составил 79%, что на 12% было выше чем во II группе. Полная регрессия опухолевого процесса в I группе наблюдалась в 56% случаев, во II группе в 35%, частичная соответственно 23 % и 32%. Стабилизация процесса в I группе наблюдалась в 9%, во II группе в 14% случаев. Неэффективность лечения в первой группе составила 12% и была в 1,6 раза меньше, чем во второй (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении распространенных форм рака яичников_

Группы больных МВ 2-х летняя БРВ, % ПР ЧР Стабилизация (%) Прогресси-рование (%)

I группа 37 32 56 23 9 12

II группа 26 16 35 32 14 19

Примечание: MB - медиана выживаемости (мес.)

БРВ - безрецидивная выживаемость (%) ПР - полная регрессия ЧР - частичная регрессия

После окончания первичного лечения прослежены все ПО больных в сроки до 5 лет. Рецидивы заболевания выявлены у 23 больных (59%) первой группы и у 45 пациенток (63,3%) второй группы. Безрецидивный период в первой группе в среднем составил 18 мес, в то время как во второй - 13 мес. Таким образом, установлено увеличение его продолжительности на 5 мес. при использовании неоадъювантного компонента. В группе с предоперационной терапией преобладали поздние рецидивы - 27 (65,7%), при которых безрецидивный промежуток был более 6 мес, варьируя от 7 мес до 2 лет, в то время как в группе без неоадъювантной терапии это были ранние рецидивы — 58 (81,2%) с безрецидивным промежутком от 1 до 6 мес. На основании полученных данных установлены достоверно лучшие показатели 2-летней безрецидивной выживаемости при использовании предоперационной терапии. Ко 2-му году в I группе она составила 32%, во второй - 16%, т.е. была в 2 раза больше при использовании в схеме комбинированного лечения неоадъювантной химиотерапии. Анализ отдаленных результатов выявил, что медиана выживаемости в I группе составила 37 месяцев, во II группе - 26 месяцев.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что неоадъювантная химиотерапия улучшает общий эффект лечения, увеличивает безрецидивную выживаемость у больных запущенными формами рака яичников.

Актуальным остается вопрос по поиску путей увеличения продолжительности и качества жизни у самой тяжелой категории больных с запущенными формами рака яичников, которые в силу тяжести общего заболевания получают только симптоматическое лечение. Применение адаптивной иммунотерапии у больных с запущенными стадиями рака яичников на фоне симптоматической терапии способствует повышению качества жизни

этих больных с 34 % до 54% по шкале Карновского и удлинению медианы выживаемости до 6,5 месяцев. В группе больных, которые адаптивную иммунотерапию не получали она составила 3,7 месяцев.

Таким образом, в Омской области выявлены негативные тенденции в развитии рака яичников. Полученные данные позволили обосновать, что одной из приоритетных задач является разработка и внедрение на региональном уровне программы профилактики и ранней диагностики рака яичников для женщин пери- и постменопаузального возраста для амбулаторно-поликлинических учреждений. Комбинированное лечение больных с запущенными формами рака яичников пери- и посменопаузального периода целесообразно начинать с неоадъювантной химиотерапии, позволяющей улучшить общую эффективность лечения. Назначение адаптивной иммунотерапии при симптоматическом лечении больных с запущенными формами рака яичников повышает качество и жизни и удлиняет медиану выживаемости этих больных.

ВЫВОДЫ

1. Статистические показатели по раку яичников на территории Омской области за последние 10 лет характеризуются высоким уровнем заболеваемости - 20,0 (на 100 тыс. женского населения), ростом заболеваемости на 48,5 %, высокой летальностью - 11,2%, распространенностью запущенных стадий -67,9%, низкой пятилетней выживаемостью.

2. Существующая амбулаторно-поликлиническая система диагностических и профилактических мероприятий по выявлению рака на ранних стадиях является малоэффективной: регулярные профосмотры проходили только 37% больных, первичная диагностика рака яичников смещена на онкогинекологические стационары. Отсутствуют программы гинекологической помощи, связанные с пери- и постменопаузальным возрастом, где в 84% реализуются запущенные стадии рака яичников.

3. Основными клиническими факторами риска рака яичников у женщин пери-и постменопаузального периода являются: обменно-эндокринные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, воспалительные процессы придатков матки, шейки матки, количество беременностей 4 и более, абортов 3 и более в анамнезе, поздняя менопауза.

4. У больных с запущенными формами рака яичников пери- и постменопаузального периода отмечается выраженная иммунная дисфункция, характеризующаяся как количественными, так и функциональными нарушениями Т-клеточного иммунитета, снижением показателей субклассов ^ G1,IgG2, IgG3 в 3,2-4,8 раза, С4 комплемента в 2,5 раза, лактоферрина в 5,7-7,0 раз по сравнению с контрольной группой. Уровень циркулирующих иммунных комплексов превышал показатели контрольной группы в 1,6-1,7 раза.

5. Неоадъювантная химиотерапия в комбинированном лечении запущенных стадий рака яичников способствовала увеличению выполнения субоптимальных и оптимальных циторедуктивных операций до 47%, увеличению общего эффекта лечения - 79%, 2-х летней безрецидивной выживаемости - 32% по сравнению с группой, где лечение начиналось с операции соответственно 25,5%, 67%, 16%.

6. Адаптивная иммунотерапия при симптоматическом лечении больных с запущенными стадиями рака яичников достоверно улучшала качество жизни с 34% до 54% по шкале Карновского у больных с запущенными стадиями рака яичников и удлиняла медиану выживаемости на 2,8 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании результатов проведенного научного исследования органам управления здравоохранения предлагается использовать информацию о влиянии организационно-методического фактора на уровень заболеваемости, смертности и выживаемости больных раком яичников для обоснования необходимости разработки и принятия на региональном уровне программы профилактики и диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального возраста.

2. В условиях женских консультаций все женщины пери- и постменопаузального периодов должны проходить комплексное гинекологическое обследование, включающее бимануальный, ректо-вагинальный осмотр, УЗИ малого таза не реже одного раза в год.

3. Комбинированное лечение больных с запущенными формами рака яичников целесообразно начинать с неоадъювантной химиотерапии платиносодержащими препаратами.

4. Снижение опухолевого маркера СА-125 до 180 Е/мл после проведенной неоадъювантной терапии перед операцией является благоприятным прогностическим фактором в плане выполнения оптимальных и субоптимальных объемов циторедуктивных операций.

5. Симптоматическое лечение больных с запущенными формами рака яичников целесообразно проводить с одновременным назначением адаптивной иммунотерапии.

6. Больным с запущенными формами рака яичников для оценки прогноза заболевания в плане комплексного обследования целесообразно определять циркулирующие иммунные комплексы, а также концентрацию субклассов иммуноглобулинов компонентов комплемента, а для прогноза развития у них гнойно-воспалительных заболеваний - лактоферрин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. К вопросу своевременной диагностики рака яичников // Актуальные вопросы онкологии: Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию онкологической службы Алтайского края. - Барнаул, 1996. - С. 67-68 / Соавт. Б. Л.Басин, В. М Якубенко.

2. К вопросу своевременной диагностики рака яичников // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Выпуск 7. - Красноярск, 2000. -С.345-346.

3. Роль лучевой терапии в комплексном лечении больных раком яичников // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. — Выпуск 7. — Красноярск, 2000. - С. 349-351 / Соавт. В. В.Горбунова, М. Ф.Друзюк, Э. М.Пшевлоцкий.

4. Проблемы и перспективы ранней диагностики рака яичников // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: (к 30-летию кафедры акушерства и гинекологии №2). - Омск, 2001. - С. 8-9 / Соавт. Б. Л.Басин.

5. Клиника и диагностика запущенных форм рака яичников // Омская гос. мед. акад. - Омск, 2002. - Зс. Рук. Деп. В ЦНМБ ММА им. И. М. Сеченова № Д -27122 от 08. 07. 2002.

6. Запущенный рак яичников // Омская гос. мед. акад. - Омск, 2002. - Зс. Рук. Деп. В ЦНМБ ММА им. И. М. Сеченова № Д - 27121 от 08. 07. 2002.

7. К вопросу о тактике лечения запущенного рака яичников // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: (к 25-летию областного клинического родильного дома). - Омск, 2002. - С. 96-98.

8. Особенности клинического течения запущенных форм рака яичников, проблемы ранней диагностики // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: (к 25-летию областного клинического родильного дома). - Омск, 2002.-С. 98-100.

9. Запущенный рак яичников как медико-социальная проблема, пути оптимизации диагностики // Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием 5-6 июня 2002 года. — Барнаул, 2002. -С. 136-138.

10. К вопросу о запущенных стадиях рака яичников // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. — Выпуск 10. — Красноярск, 2003. — С. 334-340 / Соавт. Б. Л.Басин.

11. Клиника и диагностика запущенных стадий рака яичников // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Омск, 2004. - С. 142-149 / Соавт. Б. Л.Басин.

12. Лечение запущенных стадий рака яичников // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. — Омск, 2004. — С. 150-151 / Соавт. Б. Л.Басин.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЦНИЛ — Центральная научно-исследовательская лаборатория

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

НСТ-тест — тест восстановления нитросинего тетразолия

ИФА - иммуно ферментный анализ

БАСК — бактерицидная активность сыворотки крови

Е-РОК — метод спонтанного розеткообразования

ИРИ — иммуно-регуляторный индекс

ПФТ — показатель функции тимуса

МЕ - международные единицы

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

УЗИ - ультразвуковое исследование

МВ — медиана выживаемости

БРВ - безрецидивная выживаемость

ПР - полная регрессия

ЧР — частичная регрессия

^ - иммуноглобулин

"»12121

Подписано в печать 12.05.2004 г. Тираж 100 экз. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ №184

Актуальность проблемы.

Проблема злокачественных новообразований яичников является одной из актуальных в онкогинекологии. Это объясняется как частотой опухолевого процесса этой локализации в структуре новообразований женской половой системы, так и уровнем летальности. Злокачественные новообразования яичников занимают третье место среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы и являются ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных (Харитонова Т. В., 2003; Schenker I. G., 1985; Barber Н. R. К., 1986; Doll R., 1998; Cbi D.S., 2001; Gore М., 2001).

Пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35%, а при IV стадии заболевания снижается до 5% (Огнерубов Н. А. с соавт., 1995). Одногодичная летальность составляет от 35 до 63% (Бохман Я. В. с соавт., 1993; Новикова. Е. Г., Ронина Е. А., 1999; Аксель Е. М., Козаченко В. П., Ушакова Т. И., 2001; Schenker I. G., 1985).

Особое место при решении проблемы рака яичников играет ранняя диагностика, т.к. в 60-85% случаев больные на стационарное лечение поступают с запущенными стадиями заболевания (Краевская И.С., 1978; Бохман Я.В.1989, Жордания К.И., 2000; Харитонова Т.В., 2001; Leak R., 1997). При этом максимальный уровень заболеваемости раком яичников приходится на женщин в возрасте 40-60 лет (Аксель Е. М., Козаченко В. П., Ушакова Т. И., 2001; Блюменберг А. Г., 2002; Харитонова Т. В., 2003; Hunter R.W., Alexander N.D.E., Soutte W.P., 1992; Doll R., 1998; Gore M., 2001).

На ранних стадиях рак яичников не имеет патогномоничных клинических симптомов. Болевой синдром нередко проявляется лишь в запущенных стадиях, и даже при наличии диссеминированных форм процесса клиника заболевания может иметь «стертый» характер (Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2000).

Несмотря на расширение диапазона методов уточняющей диагностики злокачественных новообразований яичников, теоретически ожидаемое увеличение частоты начальных стадий злокачественных опухолей этой локализации на практике не подтверждается (Новикова Е.Г., Ронина Е.А., 1999).

Среди причин поздней выявляемости и, соответственно, низкой выживаемости больных являются скрытое течение этой патологии, отсутствие полноценных специфических диагностических методов, несовершенство методов терапии, врачебные ошибки (Винницкая В. К., Мельник А. Н., Рыбалка А. Н., 1983; Вишневская Е.Е., 1994; Жордания К.И., 2000; Бохман Я.В.,

2002), а также отсутствие стандартного алгоритма обследования женщин пери-и постменопаузального возраста, где выявляется не только максимальный уровень заболеваемости, но и максимальные показатели запущенности рака яичников, отсутствие преемственности между деятельностью врачей общелечебной сети и врачами женских консультаций, низкой онкологической настороженностью врачей амбулаторно-поликлинического звена.

Много вопросов остается при решении проблемы лечения запущенных форм рака яичников. До сих пор не определена последовательность различных этапов лечения при запущенных формах рака яичников (хирургического, химиотерапевтического, лучевого), роль неоадьювантной химиотерапии, количество курсов полихимиотерапии, показания к прекращению или возобновлению лечения, начало противорецидивного лечения, нет общей точки зрения о понятии «маркерный рецидив», продолжает исследоваться роль иммунотерапии в паллиативном лечении (Новикова Е. Г., Корнеева И. А.,

2003). В связи с этим поиск путей повышения эффективности диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода, оптимизации методов лечения больных с запущенными формами рака яичников остается актуальным.

Целью работы явилось повышение эффективности лечебно-диагностической помощи больным раком яичников пери- и постменопаузального периода. Задачи исследования.

1. Оценить динамику заболеваемости раком яичников на территории Омской области.

2. Изучить клинические особенности и причины поздней диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального возраста.

3. Изучить особенности иммунологического статуса у больных с запущенными стадиями рака яичников.

4. Оценить эффективность неоадьювантной химиотерапии и адаптивной иммунотерапии в лечении больных с запущенными формами рака яичников.

Научная новизна. Впервые в Омской области проведен комплексный научный анализ проблемы запущенного рака яичников с эпидемиологических, организационно-методических и клинических позиций. Выявлены негативные тенденции в развитии рака яичников. Показано, что отсутствие медико-организационного фактора в виде программы профилактики и диагностики в существующей амбулаторно-поликлинической системе, связанной с пери- и постменопаузальным периодом у женщин, оказывает влияние на уровень заболеваемости, выявляемости, выживаемости и эффективности лечения рака яичников в этом возрасте. Оптимизирована последовательность хирургического и химиотерапевтического этапов комбинированного лечения больных с запущенными формами рака яичников. Показано, что неоадъювантная химиотерапия платиносодержащими препаратами повышает резектабельность опухоли у больных с запущенными формами рака яичников, улучшает общий эффект лечения, увеличивает 2-х годичную безрецидивную выживаемость. Выявлено, что у больных с запущенными формами рака яичников имеется комплексная иммунная дисфункция, сопровождающаяся изменениями как количественных, так и функциональных показателей клеточного звена иммунитета, показателей гуморального иммунитета, позволяющих рассматривать рак яичников и как иммунокомплексное заболевание. Важное значение в определении прогноза развития гнойно-воспалительных осложнений у больных с запущенными формами рака яичников имеет определение содержания лактоферрина. Показана целесообразность и эффективность адаптивной иммунотерапии в паллиативном лечении больных с запущенными стадиями рака яичников.

Практическая значимость работы. Результаты исследования позволили выявить основные тенденции в динамике заболеваемости раком яичников в Омской области; установить, что медико-организационные факторы являются определяющими в поздней диагностике рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода; обосновать необходимость разработки стандартов и алгоритмов лечебно-диагностической помощи для женщин пери- и постменопаузального возраста в целях ранней диагностики рака яичников на региональном уровне. Выявлены факторы риска рака яичников у пациенток пери- и постменопаузального периода. Отмечено, что наследственный фактор для группы больных с запущенными формами рака яичников пери- и постменопаузального возраста встречается только в 18% случаев.

Проведение сравнительного анализа эффективности предоперационной и послеоперационной химиотерапии в комбинированном лечении запущенных форм рака яичников показало преимущество неоадъювантной химиотерапии в достижении лучшего общего эффекта лечения. Установлено, что показатель опухолевого маркера СА-125 в пределах 180 Е/мл перед циторедуктивной операцией является прогностически благоприятным критерием резектабельности опухоли у больных с запущенными формами рака яичников. Назначение адаптивной иммунотерапии при паллиативном лечении больных с запущенными формами рака яичников улучшает качество жизни и увеличивает медиану выживаемости.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для эффективной диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода организационно-методические факторы необходимо учитывать наряду с клинической симптоматикой.

2. Неоадъювантная химиотерапия в комбинированном лечении повышает эффективность лечения больных с распространенными стадиями рака яичников.

3. Адаптивная иммунотерапия при симптоматическом лечении больных с запущенными стадиями рака яичников повышает качество жизни и удлиняет медиану выживаемости у этих больных.

Внедрение результатов исследования.

Рекомендуемые диагностические методики и схемы лечения больных с запущенными стадиями рака яичников внедрены в работу гинекологического отделения Омского областного онкологического диспансера, используются на амбулаторном этапе обследования и лечения больных.

Материалы работы используются в процессе преподавания вопросов онкогинекологии на кафедре онкологии Омской государственной медицинской академии для студентов, интернов, врачей - ординаторов. Апробация работы.

Основные работы представлены на областной коференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: к 25-летию областного клинического родильного дома» (Омск, в 2002), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии» (Барнаул, 2002), на областной конференции акушеров -гинекологов «Современные вопросы диагностики и лечения в онкогинекологии» (Омск, 2002), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и онкологии ОГМА (Омск, 2003 г.).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 12 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 19 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 116 отечественных и 114 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Статистические показатели по раку яичников на территории Омской области за последние 10 лет характеризуются высоким уровнем заболеваемости - 20,0 (на 100 тыс. женского населения), ростом заболеваемости на 48,5%, высокой летальностью - 11,2%, распространенностью запущенных стадий - 67,9%, низкой пятилетней выживаемостью.

2. Существующая амбулаторно-поликлиническая система диагностических и профилактических мероприятий по выявлению рака на ранних стадиях является малоэффективной: регулярные профосмотры проходили только 37% больных, первичная диагностика рака яичников смещена на онкогинекологические стационары. Отсутствуют программы гинекологической помощи, связанные с пери- и постменопаузальным возрастом, где в 84% реализуются запущенные стадии рака яичников.

3. Основными клиническими факторами риска рака яичников у женщин пери- и постменопаузального периода являются: обменно-эндокринные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, воспалительные процессы придатков матки, шейки матки, количество беременностей 4 и более, абортов 3 и более в анамнезе, поздняя менопауза.

4. У больных с запущенными формами рака яичников пери- и постменопаузального периода отмечается выраженная иммунная дисфункция, характеризующаяся как количественными, так и функциональными нарушениями Т-клеточного иммунитета, и снижением показателей субклассов Ig Gi, IgCh, IgGh в 3,2-4,8 раза, С4 комплемента в 2,5 раза, лактоферрина в 5,7-7,0 раз по сравнению с контрольной группой. Уровень ЦИК превышал показатели контрольной группы в 1,6-1,7 раза.

5. Неоадъювантная химиотерапия в комбинированном лечении запущенных стадий рака яичников способствовала увеличению выполнения субоптимальных и оптимальных циторедуктивных операций до 47%, увеличению общего эффекта лечения соответственно 79%, 2-х летней безрецидивной выживаемости - 32% по сравнению с группой, где лечение начиналось с операции - соответственно 25,5%, 67%, 16%.

6. Адаптивная иммунотерапия при симптоматическом лечении больных с запущенными стадиями рака яичников достоверно улучшала качество жизни с 34% до 54% по шкале Карновского у больных с запущенными стадиями рака яичников и удлиняла медиану выживаемости на 2,8 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании результатов проведенного научного исследования органам управления здравоохранения предлагается использовать информацию о влиянии организационно-методического фактора на уровень заболеваемости, смертности и выживаемости больных раком яичников для обоснования необходимости разработки и принятия на региональном уровне программы профилактики и диагностики рака яичников у женщин пери- и постменопаузального возраста.

2. В условиях женских консультаций все женщины пери- и постменопаузального периодов должны проходить комплексное гинекологическое обследование, включающее бимануальный, ректо-вагинальный осмотр, УЗИ малого таза не реже одного раза в год.

3. Комбинированное лечение больных с запущенными формами рака яичников целесообразно начинать с неоадъювантной химиотерапии платиносодержащими препаратами.

4. Снижение опухолевого маркера СА-125 до 180 Е/мл после проведенной неоадъювантной терапии перед операцией является благоприятным прогностическим фактором в плане выполнения оптимальных и субоптимальных объемов циторедуктивных операций.

5. Симптоматическое лечение больных с запущенными формами рака яичников целесообразно проводить с одновременным назначением адаптивной иммунотерапии.

6. Больным с запущенными формами рака яичников для оценки прогноза заболевания в плане комплексного обследования целесообразно определять ЦИК, а также концентрацию субклассов иммуноглобулинов IgGi, IgG2, IgG3, Сз и С4 компонентов комплемента, а для прогноза развития у них гнойно-воспалительных заболеваний - лактоферрин.