Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Закономерности изменений некоторых цитокинов и показателей системы "перекисное окисление липидов - антиоксиданты" у больных с острой шизофренией при применении нейролептиков

На правах рукописи

ОЗОРНИНА НИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ НЕКОТОРЫХ^#ГШКИНОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ "ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ - АНТИОКСИДАНТЫ" У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.06 - психиатрия , л

1 2 ЯНВ 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2012

005007128

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Говорин Николай Васильевич

Сумароков Андрей Алексеевич Солпов Алексей Владимирович

Ведущая организация: ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии" Минздравсоцраз-вития России

Защита диссертации состоится января 2012 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразви-тия России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцраз-вития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан " )()" декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.118.01

д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Несмотря на значительное количество экспериментальных и клинических данных, накопленных в результате исследований патогенеза шизофрении, целый ряд аспектов в этом направлении до сих пор остается невыясненным (Баккер Й.М., 2001). В настоящее время не вызывает сомнений, что нарушения функционирования нейро-медиаторов центральной нервной системы приводят к возникновению тех или иных симптомов этого заболевания (Mechri A. et al, 2001; Yamamoto К., Shinba Т. 2004; Ohara К., 2007). По мнению ряда авторов генетический компонент является одним из основных факторов риска в развитии шизофрении (Brzustowicz Cahn L.M., 2000; Pulver А.Е., 2000; Waterwort D.M. et al., 2002), другие исследователи утверждают, что в патогенезе шизофрении важное значение имеют нарушения процессов апоптоза (Woods В.Т., 1998; Catts V.S., 2000; Chiu H.J. et al., 2001; Kozlovsky N. et al., 2002; Jarskog L.F. et al., 2005), третьи связывают патогенез заболевания с перинатальной патологией развития мозга (Weinberger D.R., 1987; Murray R.M. et al., 1992). В последнее время в научных кругах широко обсуждается возможность признания шизофрении нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующими структурными изменениями мозга, сопровождающееся, прежде всего, уменьшением серого вещества в лобной доле (Molina V. et al., 2004; Nakamura M. et al., 2007).

Еще в начале прошлого столетия внимание исследователей было привлечено к изменениям при шизофрении иммунной системы, что подтверждали аутоиммунные нарушения, патология клеточного и гуморального иммунитета (Говорин Н.В., 1991; Ветлугина Т.П. и соавт., 2003; Семке В.Я. и соавт., 2003; Коляскина Г.И. и соавт., 2004; Muller N. et al., 2002; Schwarz M.J., 2003; Strous R.D., Shoenfeld Y., 2006). К настоящему времени накоплено достаточно данных о вовлеченности цитокинов в процессы дофаминергической, норадренергической, серотонинергической передачи, нейронального роста (Щербакова И.В., 2006). Множество научных исследований, начиная с 80-х годов прошлого столетия, посвящены изучению состояния параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных шизофренией (Говорин Н.В. и соавт., 1987, 1999; Кутько И.И. и соавт., 1996; Рязанцева Н.В. и соавт., 2000; Кутько И.И. и соавт., 2006; Кротенко Н.М. и соавт., 2010). Авторами было показано, что при экзацербации шизофрении происходит усиление процессов липопероксидации, причем их интенсивность зависит от типа течения заболевания, ведущего психопатологического синдрома (Говорин Н.В., Злова Т.П., 1999), а при интенсификации процессов ПОЛ имеет

место ослабление АОЗ (Yao J.K. et al., 2006; Zhang X.Y. et al., 2006; Ben Othmen L. et al., 2008; Dadheech G. et al., 2008; Padurariu M. et al., 2010).

Несмотря на имеющиеся данные, касающиеся изменений в системе "Пе-рекисное окисление липидов - антиоксидашы" и цитокинах у больных шизофренией, исследования по изучению взаимосвязи данных параметров в процессе психофармакотерапии у пациентов с первым приступом настоящего заболевания не проводились. В то же время, по литературным данным, цитокины могут индуцировать процессы липопероксидации, а продукты ПОЛ влиять на некоторые интерлейкины: Так IL1 усиливает продукцию свободных форм кислорода, IL2 стимулирует образование оксида азота макрофагами, IL8 праймирует нейтрофилы к повышенной продукции супероксиданио-на, TNFa вызывает быстрое возрастание внутриклеточного уровня активных форм кислорода, окисленные фосфолипиды могут имитировать действие цитокина на клетки непосредственно через специфический для него рецептор (Лидерман P.P. и соавт., 1980; Кетлинский С.А., 1999; Зенков H.A., 2001; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Ярилин A.A., 2010).

Большой интерес для исследователей представляет изучение биохимических процессов у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении, у которых отсутствуют закрепившиеся патологические нейробиологические механизмы, связанные с длительно текущим шизофреническим процессом (Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., 2010). Кроме того, такие больные ранее никогда не принимали антипсихотические препараты, способные оказывать воздействие на процессы липопероксидации и на продукцию некоторых цитокинов.

Цель исследования: раскрыть закономерности изменений некоторых цитокинов сыворотки крови и параметров системы "перекисное окисление липидов-антиоксиданты" у больных с первым приступом шизофрении в процессе психофармакотерапии рисполептом и галоперидолом.

Задачи исследования:

1. Оценить нарушения в системе "перекисное окисление липидов-антиоксиданты" в крови больных с первым психотическим эпизодом шизофрении.

2. Установить закономерности изменений содержания ILlß, IL2, IL8, TNFa, IFNa, Ат к IFNa и IL4 в крови больных с манифестацией параноидной шизофрении.

3. Выявить действие галоперидола и рисполепта на содержание изучаемых цитокинов, процессы липопероксидации и антиоксидантной защиты у больных с острой параноидной шизофренией.

4. Раскрыть взаимосвязи исследуемых биохимических параметров с психопатологическими симптомами у больных с дебютом параноидной шизофрении.

Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ состояния процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты, продукции цитокинов (ILlp, IL2, IL4, IL8, TNFa, IFNa) и Ат к IFNa у больных с первым приступом шизофрении в процессе терапии рисполеп-том и галоперидолом.

Установлено, что при манифестации параноидной шизофрении наблюдается увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ILip, IL8, TNFa, IFNa), IL2 и снижение IL4. Обнаружено, что после восьминедельной терапии как рисполептом, так и галоперидолом на фоне устранения продуктивных симптомов заболевания, регистрируемых по шкале PANSS, происходит существенное уменьшение уровня провоспалительных цитокинов и IL2. Выявлено, что к 8-й неделе использования рисполепта концентрация IL4 достигает контрольных величин. Одновременно при этом возрастает уровень Ат к IFNa.

Установлено, что у больных с первым приступом шизофрении происходит усиление процессов ПОЛ и снижение содержания факторов антирадикальной защиты. При терапии рисполептом содержание конечных продуктов ПОЛ уменьшается, а при использовании галоперидола увеличивается. При лечении типичным и атипичным нейролептиками после купирования острой психотической симптоматики отмечается тенденция к восстановлению активности шутатионпероксидазы и гаутатионредуктазы.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты позволяют расширить представление о патогенетической роли провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также процессов "перекисное окисление липидов-антиоксиданты" у больных с первым приступом параноидной шизофрении. Установлено, что проводимая терапия рисполептом и галоперидолом не приводит к нормализации содержания исследуемых цитокинов и процессов перекисного окисления липидов.

При использовании обоих препаратов к концу 8-недельной терапии процессы ПОЛ относительно контрольных значений остаются усиленными. При этом терапия рисполептом приводит к уменьшению уровня конечных продуктов липопероксидации, а галоперидолом - к их увеличению.

Неполное восстановление антиоксидантной защиты после купирования психотических расстройств свидетельствует о том, что наряду с применением нейролептиков у больных с острой шизофренией целесообразным является дополнительное использование препаратов, обладающих антиоксидантным действием.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в лечебную практику ГУЗ "Краевая психиатрическая больница № 2" Забайкальского края, а также используются в учебном процессе на ка-

федре психиатрии, медицинской психологии и наркологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на 17 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2010), 18 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2011), научно-практической конференции "Актуальные проблемы психиатрии" (г. Чита, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 18 таблицами, содержит 1 приложение. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 117 отечественных и 148 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В развитие первого психотического эпизода шизофрении существенную роль играет увеличение концентрации lLip, IL2, IL8, TNFa, Ат к IFNa и снижение IL4, а также нарушение процессов липоперок-сидации, сопровождающееся уменьшением активности антиоксидан-тных ферментов (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы).

2. Психофармакотерапия рисполептом и галоперидолом у больных с первым эпизодом шизофрении не приводит к нормализации уровня провоспалительных цитокинов, тогда как концентрация противовоспалительного IL4 при использовании рисполепта достигает нормы, а при лечении галоперидолом не изменяется. При этом сохраняется нарушенное равновесие между уровнем провоспалительных цитокинов и IL4. Терапия нейролептиками не восстанавливает баланс в системе "Перекисное окисление липидов - антиоксиданты".

3. У больных с острой шизофренией между исследуемыми цитокина-ми и параметрами системы "Перекисное окисление липидов - антиоксиданты" установлены реципрокные отношения, что свидетельствует об общих механизмах этих нарушений в патогенезе шизофрении.

4. У больных с первым психотическим эпизодом между когнитивными нарушениями и параметрами системы "Перекисное окисление липидов - антиоксиданты" и уровнем IL4 установлены закономерные связи.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе с обследуемыми людьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki 1964,2000 ред.).

Нами было обследовано 66 больных с манифестацией шизофрении, которые находились на лечении в ГУЗ "Краевая психиатрическая больница № 2" г. Читы в период с 2007 по 2010 годы. Для верификации диагноза были использованы диагностические критерии МКБ-10. У всех больных была диагностирована параноидная форма шизофрении (диагноз по МКБ-10 "Шизофрения параноидная, период наблюдения менее года", шифр F 20.09.). Средний возраст больных составил 24,4±0,5 лет. В исследуемой группе больных мужчин и женщин было приблизительно одинаковое количество (мужчин - 34 (51,5%), женщин - 32 (48,5%)). У всех пациентов общий балл по шкале PANSS перед включением в исследование был не менее 80. Всем больным было проведено нейрофизиологическое исследование (ЭЭГ, ЭхоЭГ). Пациенты были осмотрены терапевтом и неврологом для исключения соматической и неврологической патологии. В исследование не включались больные шизофренией с острыми и обострением хронических соматических заболеваний, органической патологией головного мозга, беременные и лактирующие женщины.

В зависимости от получаемой антипсихотической терапии все больные были разделены на 2 группы:

1-ю группу (п=33) составили больные, получавшие лечение атипичным нейролептиком рисполептом (рисперидоном) (среднесуточная доза составила 7,6±0,2 мг). При возникновении экстрапирамидных расстройств в схему лечения включался циклодол (тригексифенидил) (среднесуточная доза составила 3,6±0,3 мг).

2-ю группу (п=33) - больные, принимавшие типичный нейролептик галоперидол (среднесуточная доза составила 15,6±0,3 мг). Данное лечение также сопровождалось назначением корректора - цикло-дола (тригексифенидила) в среднесуточной дозе 6,2±0,2 мг.

Контрольную группу составили 20 психически и соматически здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу, социальной принадлежности с исследуемыми больными.

Клиническая картина данного заболевания у исследуемых больных была представлена преимущественно двумя ведущими синдромами: галлюцинаторно-параноидным и параноидным.

При проведении настоящего исследования использовались следую-

щие методы: клинико-психопатологический, психометрический, экспериментально-психологический и лабораторные. Все исследования проводили: при госпитализации в психиатрический стационар, через 4 недели и 8 недель от начала лечения.

Клинико-психопатологический метод исследования заключался в подробном анализе всех анамнестических сведений, особенностей течения болезни: длительности и особенности протекания инициального периода, периода манифестации, анализа проводимого лечения. Данные клинико-психопатологического исследования заносились в регистрационные карты.

Психометрический метод исследования заключался в изучении динамики психического состояния, проявлений нейролептического синдрома и эффективности проводимой терапии по следующим шкалам: шкала Позитивных и Негативных синдромов (PANSS) (Kay S.R. et al., 1987, русская версия Мосолов С.Н., 2001), шкала общего клинического впечатления CGI (подшкала степень улучшения состояния в процессе терапии), степень выраженности экстрапирамидной симптоматики регистрировали в соответствии со шкалой Симпсона-Ангуса (SAS) (G. Simpson, J. Angus, 1970).

Для исследования когнитивных функций использовались следующие тесты: тест на запоминание 10 слов (Лурия А.Р., 1969) для оценки вербальной памяти (воспроизведение слухоречевого материала), тест "Лабиринты" (Wechsler D., 1955) - для оценки исполнительской функции (графическое изображение пути к выходу из лабиринта), тест "Шифровка" (Wechsler D., 1955) - для оценки рабочей памяти (графическое воспроизведение символов по указанному образцу), тест "Запоминание цифр" (Wechsler D., 1955) - для оценки механического кратковременного запоминания (воспроизведение числового ряда), тест беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT) (Lezak M.D., 1995) - для оценки вербальной ассоциативной продуктивности и функционирования лексической системы (использовалась категориальная часть).

Оценку эффективности лечения проводили по способу, разработанному Н.В. Говориным, А.Н. Паниной (2007). Данный способ заключается в оценке динамики показателей некоторых когнитивных функций больного шизофренией, а именно: вербальной, рабочей и кратковременной памяти, лексической системы и исполнительской функции до лечения и через 4 недели терапии путем вычисления коэффициента эффективности лечения (отношение суммы показателей когнитивных функций до лечения к сумме показателей этих функций через 4 недели лечения):

£ пдл

Кэл =--------

Е п4н

Кэл - коэффициент эффективности лечения больных шизофренией; X пдл - сумма балов показателей когнитивных функций до лечения; Z п4н - сумма балов показателей когнитивных функций через 4 недели лечения.

При значениях показателя равных или более 1,0 проводимая терапия определялась как малоэффективная, тогда как при значениях коэффициента менее 1,0 - как эффективная.

У обследуемых больных производили забор крови из локтевой вены натощак, в положении сидя, в 8 часов утра Кровь отбирали в 2 пробирки BD Vacutainer® (США): одна служила для получения сыворотки (#367815), вторая с KjEDTA (#367856) - эритроцитов. Эритроцигарную массу отмывали трижды забуференным физиологическим раствором хлорида натрия. В сыворотке крови изучались показатели системы "ПОЛ-АО" (концентрация ТБК-активных продуктов, активность каталазы и общая антиокислигельная активность), уровень цитокинов (ILip, IL2, IL4, EL8, IFNa, At к IFNa и TNFa). Эритроциты служили средой, где исследовали активность супероксидцис-мутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, скорость каталазной реакции, устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу, концентрацию ТБК-позитивного материала, уровень оснований Шиффа.

Исследование показателей системы "ПОЛ - АО". Для изучения уровня промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов использовали тест с тиобарбитуровой кислотой (Л.И.Андреева и соавт., 1988). Уровень оснований Шиффа определяли по интенсивности флуоресценции в хлороформных экстрактах эритроцитов (В.Е.Каган и соавт., 1986). Общую антиокислигельную активность (ОАА) сыворотки крови изучали методом М.Ш. Промыслова и соавт. (1990) в незначительной модификации. Скорость каталазной реакции определяли методом М.А.Королюк и соавт. (1988), активность супероксиддисмутазы (СОД), гпутатионпероксвдазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) - по методике А.И. Карпшценко (2002), устойчивость эритроцитов к перекисному гемолизу - по методу Г.А.Яровой (1987).

Определение концентрации цитокинов. При определении уровня цитокинов использовался иммуноферментный анализатор "Expert 96" (Австрия) и метод твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование цитокинов ILIp, IL2, IL4, IL8, IFN , TNFa и Ат к IFNa сыворотки крови проводили тест-системами фирмы "Вектор-Бест" (г. Новосибирск).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормаль-

ность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, применяли непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го; 75-го прецен-тилей); сравнение независимых выборок с помощью и-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок-применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. В зависимости от поставленных задач в работе применяли корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменения показателей цитокинового звена иммунитета у больных с манифестацией параноидной шизофрении в процессе психофармакотерапии

У больных с первым психотическим эпизодом шизофрении выявлено достоверное увеличение содержания всех групп исследуемых цитоки-нов по сравнению со здоровыми донорами, кроме 1Ь4, уровень которого был ниже на 19,6 % контрольных показателей (р=0,044) (рис. 1).

Примечание-. * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем

Рис. 1. Содержание цитокинов сыворотки крови у больных с первым приступом шизофрении до начала лечения (контрольные значения цитокинов приняты за 100%).

При терапии рисполептом к 4-й неделе наблюдалось статистически значимое уменьшение значений IFNa на 23,8% (р=0,025) и тенденция к снижению концентраций ILip, IL2, IL8 относительно исходного уровня. Содержание ILip, IL2, IL8, TNFa у данной группы пациентов по сравнению со здоровыми донорами оставалось значимо высоким. Вместе с тем, значение IL4 достоверно увеличилось на 22,5% (р=0,048), достигнув контрольных величин. К 8-й неделе монотерапии атипичным антипси-хотиком было обнаружено статистически значимое снижение относительно уровня до лечения и 4-й недели терапии показателей следующих цито-кинов: IL2 на 54,3% (р=0,011) и 48,0% (р=0,024), соответственно; IL8 -на 45,6% (р=0,025) и 33,9% (р=0,029), соответственно; TNFa - на 18,8% (р=0,040) и 25,6% (р=0,018), соответственно, а IFNa - на 29,5% (р=0,037) относительно начального уровня. При этом отмечалось увеличение продукции IL4, значения которого достигли уровня здоровых доноров. На этом фоне происходил достоверный подъем уровня ILip на 14,1% (р=0,041) и 29,9% (р=0,039) относительно показателей до лечения и середины терапии, соответственно.

У пациентов 2-й группы на 4-й неделе терапии обращало на себя внимание резкое снижение концентрации ILip в 1,8 раза (р=0,046), но к концу терапии его значения вернулись к уровню до лечения. Уровень IL4 имел противоположную динамику: так к середине лечения он возрос в 1,5 раза (р=0,040), а к 8-й неделе снизился на 28,1% (р=0,043), возвращаясь к исходным значениям. Продукция IL8, TNFa при использовании галоперидола к 4-й неделе терапии достоверно уменьшилась на 40,6% (р=0,029) и 33,6% (р=0,033), соответственно. К концу лечения значения IL8 и TNFa составили 57,1% (р=0,026) и 33,2% (р=0,011), соответственно, от данных показателей до начала лечения, но их величины оставались выше контрольных. Значения IL2 и IFNa в середине лечения имели только тенденцию к снижению, а к 8-й неделе снизились на 70,5% (р=0,016) и 30,0% (р=0,038), соответственно, по сравнению с уровнем до лечения, и на 65,6% (р=0,013) и 25,7% (р=0,044), соответственно, относительно 4-й недели терапии, но превышали таковые у здоровых доноров.

Динамика изменений продукции Ат к IFNa выглядела следующим образом: так их уровень до лечения был выше в 5,2 раза (р<0,001) у пациентов 1-й группы и в 5,6 раз (р<0,001) у пациентов 2-й группы относительно здоровых доноров (рис. 2). К 4-й неделе лечения рисполептом и галоперидолом данный показатель снизился на 28,6% (р=0,02б) и 42,9% (р=0,019), соответственно, относительно исходного уровня. На 8-й неделе динамика изменений концентрации Ат к IFNa носила разнонаправленный характер. При применении галоперидола уровень Ат к IFNa стал ниже

на 61,3% (р=0,013) относительно уровня до лечения и на 32,3% (р=0,038) относительно 4-й недели терапии. При использовании же рисполепта значения данного показателя выросли в 1,4 раза (р=0,023) относительно 4-й недели и достигли показателей до лечения, превышая значения данного параметра во 2-й группе в 2,3 раза (р=0,005).

Таким образом, основными изменениями цитокинового звена иммунитета в периферической крови больных с первым психотическим эпизодом шизофрении являются повышение продукции ILip, IL2, IL8, TNFa, IFNa, и снижение концентрации IL4. В процессе психофармакотерапии у больных установлено снижение содержания IL2, IL8, IFNa, TNFa независимо от вида антипсихотического препарата с одновременным подъемом противовоспалительного 1L4 при терапии рисполеп-том. При использовании галоперидола произошло снижение концентрации Ат к IFNa, тогда как при лечении рисполептом сначала их содержание снизилось, а затем повысилось. Терапия нейролептиками не оказала существенного влияния на содержание IL 10.

нг/глл 6

5

4

3

2

1

О

• - до лечения А - 4 неделя ^ - 8 неделя

Приложение: * - статистическая значимость различий по сравнению с контролем; ® - статистическая значимость различий по сравнению с уровнем до лечения; ❖ - статистическая значимость различий между показателями 4 и 8 неделями терапии; р - уровень статистической значимости различий между показателями различных видов лечения (Критерий Манна-Уитни).

Рис. 2. Продукция Ат к IFNa у больных с первым приступом шизофрении на фоне терапии различными нейролептиками.

Контроль ' Рисполепт Галоперидол

Изменения параметров системы "ПОЛ - АО" у больных с первым приступом параноидной шизофрении в процессе психофармакотерапии

Изучение параметров системы "ПОЛ - АО" показало, что у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении до начала терапии наблюдалось увеличение интенсивности процессов липопероксидации: значения оснований Шиффа на 54,2% (р<0,001) превосходили величины данного показателя в группе контроля, ТБК-акгавные вещества в сыворотке крови - на 16,7% (р=0,002), ТБК в эртроцитах - на 2,9% (р<0,001) (рис. 3). Изменения со стороны факторов антирадикальной защиты выглядели следующим образом: в эритроцитах активность селен-зависимой пгутатионпероксвдазы была снижена на 37,2% (р<0,001), а шутатионредуктазы - на 26,5% (р<0,001); скорость обезвреживания супероксиданион радикала была увеличена на 15,8% (р=0,021), а пе-роксида водорода соответствовала уровню контрольных значений (рис. 4), активность каталазы в сыворотке была увеличена на 4,8% (р=0,020). Общая антиокислительная активность сыворотки крови и устойчивость эритроцитов к перекисиому гемолизу не отличались от контрольных значений.

шт.

ТБК. Каталки ОАА ТБК- Осжхатя ПРЭ Кагалам ГПО IT СОД

ж™"**» активны» 1ШДОа

продакты продать*

Приложение: * - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем.

Рис. 3. Уровень показателей системы "ПОЛ-АО" крови у больных с первым приступом шизофрении до лечения (контрольные значения системы "ПОЛ-АО" приняты за100%).

Установлено, что у пациентов, принимавших атипичный нейролептик рисполепт на 4-й неделе терапии наблюдалось увеличение концентра-

ции ТБК-активных веществ в сыворотке крови на 5,3% по отношению к уровню до лечения и на 11,1% (р<0,001) по отношению к контрольным значениям. У пациентов, получавших лечение типичным нейролептиком галоперидолом, имело место снижение данного параметра на 5,0% (р=0,010) относительно исходных значений, однако, этот показатель оставался статистически выше уровня контроля на 5,6% (р=0,005). К 8-й неделе терапии уровень промежуточных интермедиатов ПОЛ оставался статистически выше значений данных параметров в контрольной группе как при лечении рисполептом, так и галоперидолом, хотя при использовании последнего значение ТБК-активных веществ было достоверно ниже уровня до лечения. При этом количество ТБК-активных веществ в эритроцитах на 4-й неделе терапии атипичным нейролептиком было ниже значений такового до лечения на 1,4%, однако оставалось достоверно выше контрольных значений на 1,5%. К 8-й неделе терапии рисполептом величины данного показателя достигли уровня группы контроля.

При лечении традиционным нейролептиком к 4-й неделе отмечалось увеличение уровня оснований Шиффа на 7,3%, а к 8-й неделе на 13,7% (р=0,033) по сравнению с показателем данного параметра до лечения. Использование атипичного нейролептика, напротив, привело к снижению уровня оснований Шиффа на 9,5% к 4-й неделе и 14,0% (р=0,044) к 8-й неделе терапии, однако значения данного показателя оставались статистически выше контрольных величин. Исходя из вышеизложенного можно предположить, что рисполепт обладает более выраженным антиоксидантным действием по сравнению с галоперидолом, т.к. через 8 недель терапии уровень оснований Шиффа во 2-й группе был в 1,2 раза (р=0,029) выше, чем в 1 -й группе.

Через 4, 8 недель после начала лечения процент гемолизирован-ных красных кровяных клеток лишь незначительно был увеличен относительно контроля в обеих исследуемых группах.

Изучение параметров антирадикальной защиты в динамике антипсихотической терапии выявило следующее (рис. 4). Значения активности каталазы в сыворотке и эритроцитах не претерпевали существенных изменений в течение указанных сроков лечения по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой. Величины скорости супероксиддисму-тазной реакции продолжали оставаться на уровне исходных значений и в среднем на 15% были достоверно выше контрольных величин.

Показатель глутатионредуктазной активности имел разнонаправленный характер изменений: так, на 4-й неделе терапии рисполептом данный показатель достоверно понизился (р<0,01), составляя 77,9% от исходных значений, а при лечении галоперидолом возрос на 10,7% по сравнению с уровнем до лечения и в 1,4 раза (р<0,001) превысил данный показатель в 14

1-й группе. К концу курса терапии активность глутатионредуктазы увеличилась в обеих группах, но оставалась достоверно ниже, составляя 76,5,% (р<0,01) и 92,6% (р<0,01), соответственно от контрольных значений.

КАТАЛАЗА

нмоль/смг белка 13.4

ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗА

Контроль Рисполепт Галоперидол

Контроль Рисполепт 'Галоперидол

СУПЕРОКСИДЦИСМУТАЗА % активности 48 т

ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗА мкмоль/смг белка 70 т

Контроль Рисполепт Галоперидол

Контроль Рисполепт

О - до лечения А- 4 неделя 8 неделя

Г

г

^ 2:

Галоперидол

■ 75-й процентиль )Ме

■ 25-й процентиль

Приложение: * - статистическая значимость различий по сравнению с контролем; О - статистическая значимость различий по сравнению с уровнем до лечения; •> - статистическая значимость различий между показателями 4-й и 8-й неделями терапии;

р - уровень статистической значимости различий между показателями различных видов лечения (Критерий Манна-Уитни).

Рис. 4. Активность ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов у больных с первым приступом шизофрении на фоне терапии различными нейролептиками.

Активность глутатионпероксидазы в группе пациентов, получавших традиционный нейролептик значимо увеличилась на 4-й неделе и составила 173,3% (р=0,013) от исходных величин, к 8-й неделе терапии ее зна-

чения достигай уровня контроля. Следует отметить, что активность глута-тионпероксидазы у больных 1-й группы по сравнению с показателем данного параметра у больных 2-й группы на 4-й и 8-й неделях терапии была меньше на 12,3% (р=0,021) и 10,2% (р=0,046), соответственно.

Таким образом, у пациентов с первым психотическим эпизодом шизофрении отмечается повышение интенсивности процессов липо-пероксидации с одновременным снижением активности ферментов антирадикальной защиты: глутатионпероксидазы и глутатионрсдуктазы. Психофармакотерапия рисполептом оказывает положительное влияние на процессы пероксидации липидов, однако, механизмы антиоксидан-тного действия требуют дальнейшего изучения.

Влияние рисполепта и галоперидола на психопатологические феномены у больных с первым приступом параноидной шизофрении

Клиническая картина данного заболевания у исследуемых больных была представлена преимущественно двумя ведущими синдромами: галлюцинаторно-параноидным и параноидным.

Для объективной оценки психического состояния в процессе психофармакотерапии использовались Шкала общего клинического впечатления CGI (подшкала степень улучшения состояния в процессе терапии) и Шкала Позитивных и Негативных синдромов (PANSS) (S.R.Kay et al., 1987, русская версия С.Н.Мосолов, 2001).

Результаты первого обследования по шкале PANSS показали, что в количественном отношении преобладала сумма баллов общих симптомов (49,00 (39,00; 52,00)), второе место занимала позитивная симптоматика (28,00 (24,00; 30,00)), наименьшее количество баллов приходилось на негативную симптоматику (24,50 (21,00; 28,00)).

При терапии рисполептом уже на 4-й неделе отмечалась положительная динамика по всем кластерам психопатологических расстройств: позитивные симптомы уменьшились на 29,6% (р<0,001) по сравнению с уровнем до лечения, негативные симптомы - на 24,0% (р<0,01), общие симптомы - на 29,4% (р<0,001), общий балл снизился на 30% (р<0,001). К 8-й неделе лечения выраженность всех симптомов уменьшилась как по сравнению с уровнем до лечения, так и с показателями 4-й недели терапии: позитивные - на 66,7% (р<0,001) по сравнению с начальным уровнем и на 52,6% (р=0,001) по сравнению со значением 4-й недели терапии, негативные - па 52,0% (р<0,001) и на 36,8% (р<0,01), соответственно, общие симптомы - на 56,9% (р<0,001) и на 38,9% (р<0,001), соответственно, общий балл - на 58,2% (р<0,001) и на 40,3% (р=0,006), соответственно.

При применении галоперидола к 4-й неделе терапии позитивные симптомы уменьшились на 39,9% по сравнению с уровнем до лечения (р<0,001), негативные - на 21,7% (р<0,02), общие - на 35,4% (р<0,001), общий балл - на 33% (р<0,001). На 8-й неделе лечения галоперидолом выраженность позитивных симптомов снизилась на 60,7% по сравнению с данным показателем до лечения (р<0,001) и на 35,3% по сравнению с 4-й неделей терапии (р=0,001), негативные - на 30,4 (р<0,001) и на 11,1% (р<0,01), соответственно, общие - на 47,9% (р<0,001) и на 19,4 (р<0,001), соответственно, общий балл - на 50% (р<0,001) и на 25% (р=0,006), соответственно.

Различие в воздействии антипсихотиков на негативные симптомы было отмечено на 8-й неделе терапии: выраженность негативных расстройств в группе больных, получавших лечение рисполептом, стала значительно меньше по сравнению с больными, принимавшими гало-перидол (р=0,006).

До начала лечения в обеих группах больных отмечалось значительное снижение всех исследуемых когнитивных функций по сравнению с данными показателями в группе контроля. Вербальная память у больных была снижена на 11,0% (р<0,001), рабочая память - на 50,0% (р<0,001), кратковременная память - на 37,5% (р<0,001), лексическая система была меньше контрольных значений на 36,3% (р<0,001), исполнительская функция - на 33,3% (р<0,001). Сумма значений когнитивных функций у больных до лечения была ниже на 35,2% (р<0,001) этого показателя в контрольной группе.

На 4-й неделе лечения рисполептом улучшились все изучаемые показатели: вербальная память - на 12,5% (р=0,003), рабочая память -на 20,0% (р=0,002), кратковременная память - на 20,0% (р=0,050), лексическая система - на 24% (р=0,030), исполнительская функция - на 14,3% (р=0,020), сумма показателей увеличилась на 14,0% (р<0,001). Коэффициент эффективности лечения составил 0,90 (0,85; 0,90). К 8-й неделе терапии рисполептом вербальная память увеличилась на 25,0% (р<0,002) по сравнению с уровнем до лечения и на 11,1% (р=0,020) по сравнению с данным показателем 4-й недели терапии, рабочая память - на 80,0% (р<0,001) и на 50,0% (р<0,001), соответственно, кратковременная память - на 40,0% (р<0,001) и на 16,7% (р=0,002), соответственно, исполнительская функция - на 21,4% (р=0,004) и на 6,3% (р=0,040), соответственно, лексическая система улучшилась по сравнению с данным показателем до начала терапии на 20% (р=0,030). Следует отметить, что значения таких показателей как вербальная память, рабочая память и кратковременная память к 8-й неделе терапии рисполептом достигли контрольных величин.

В группе больных, получавших лечение галоперидолом, обнаружено улучшение только вербальной и рабочей памяти на 4-й неделе терапии: вербальная память улучшилась на 12,5% (р=0,030), рабочая память - на 20% (р=0,020), при этом величины обоих показателей отличались от контрольных значений (р<0,001). К 8-й неделе вербальная и рабочая память по сравнению с 4-й неделей терапии не изменились. Другие исследуемые когнитивные функции (кратковременная память, лексическая система, исполнительская функция) в процессе лечения галоперидолом не претерпели существенных изменений. Коэффициент эффективности лечения, рассчитанный на 4-й неделе терапии, составил 0,90 (0,80; 0,97).

При сравнении исследуемых показателей познавательных функций в группах больных, принимавших рисполепт и галоперидол, обнаружено, что значения всех когнитивных функций больше в 1-й группе: вербальной памяти в 1,1 раза (р=0,002), рабочей памяти в 1,5 раза (р<0,001), кратковременной памяти в 1,2 раза (р<0,001), лексической системы в 1,1 раза (р<0,001), исполнительской функции в 1,1 раза (р=0,020).

Таким образом, при терапии рисполептом уже с 4-й недели лечения имело место улучшение когнитивной сферы. Кроме того, к 8-й неделе терапии данным препаратом значения некоторых когнитивных функций (вербальная память, рабочая память, кратковременная память) достигли показателей данных функций в группе контроля. При лечении галоперидолом на 4-й неделе обнаружено улучшение только вербальной и рабочей памяти. Остальные исследуемые показатели в процессе терапии существенно не изменились. Коэффициент эффективности лечения в обеих терапевтических группах был меньше 1,00 (0,90 (0,85; 0,90) - в первой группе и 0,90 (0,80; 0,97) - во второй группе, что свидетельствует об эффективности лечения.

Следующим этапом исследования явилось установление корреляциион-ных зависимостей между симптомами шизофрении и изученными биохимическими параметрами. У больных с первым приступом шизофрении до начала терапии показатель исполнительской функции был положительно взаимосвязан с уровнем 1Ь4 (г= 0,60; р=0,041), а нарушение лексической системы было отрицательно связано со значением ТБК-активных продуктов сыворотки крови (г= -0,63; р=0,026). Исходя из данных корреляционного анализа, можно предположить, что у больных с первым приступом параноидной шизофрении когнитивный дефицит обусловлен повышением процессов липопе-роксидации и нарушением содержания цитокинов.

Таким образом, изменения в процессах липопероксидации, возникающие при первом эпизоде шизофрении, достаточно сложны, они находят свое отражение в дисбалансе иммунного статуса и, очевидно,

в нарушениях структурно-функциональной организации эндотелиаль-ных клеток в области гематоэнцефалического барьера.

Полученные фактические данные, по нашему мнению, во многом подтверждают представления о функционально значимых взаимодействиях иммунной и нервной систем, реализация которых во многом опосредуется цитокиновыми молекулами, продуктами окислительного стресса. Учитывая важную роль как системы цитокинов в межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток, так и процессов ли-попероксидации, очевидно, что дальнейшее углубленное изучение молекулярных механизмов имеющихся нарушений позволит расширить фундаментальные знания о шизофреническом процессе и получить возможность для поиска новых методов лечения данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных с первым приступом шизофрении усиливаются процессы перекисного окисления липидов (повышается содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах, увеличивается концентрация оснований Шиффа) и снижается активность антиоксидан-тных ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы).

2. При манифестации параноидной шизофрении отмечается повышение продукции ILip, IL2, IL8, TNFa, IFNa и снижение IL4.

3. При терапии рисполептом и галоперидолом снижается концентра-циия IL2, IL8, TNFa, которые, как правило, не достигают контроля за исключением величины IFNa. При использовании рисполепта снижается содержание конечных продуктов ПОЛ (оснований Шиффа) в эритроцитах, тогда как терапия галоперидолом приводит к их повышению. Активность глутатиопероксидазы и глутатиоредуктазы увеличивается при терапии рисполептом и галоперидолом.

4. У больных с первым приступом параноидной шизофрении содержание Ат к IFNa возрастает. При лечении галоперидолом уровень Ат IFNa уменьшается, а при использовании рисполепта вначале снижается, а в дальнейшем повышается и достигает исходных величин.

5. У больных с первым психотическим эпизодом установлены корреляционные связи средней силы между уровнем ТБК-активных продуктов сыворотки, концентрацией IL4 и нарушениями когнитивных функций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая полученные данные о неполном восстановлении анти-оксидантной защиты у больных с острой шизофренией после купирования психотических расстройств, яляется целесообразным наряду с применением нейролептиков дополнительно использовать препараты, обладающие антиоксидантным действием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской

Федерации:

1. Клинико-динамические особенности психопатологических и когнитивных расстройств у больных с острой шизофрении при применении риссета и галоперидола / Н.В. Говорин, Н.В. Озорнина [и др.] / / Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 71-74.

2. Динамика показателей системы "перекисное окисление липидов - ан-тиоксидантная защита" у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при нейролептической терапии / Н.В. Озорнина [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-2011.-№ 1.-С. 19-23.

3. Говорин Н.В. Изменения уровня некоторых цитокинов в сыворотке крови у больных с первым эпизодом шизофрении при психофармакотерапии / Н.В. Говорин, Н.В. Озорнина, A.C. Озорнин // Социальная и клиническая психиатрия. - 2011. - Т. 21, вып. 1. - С. 20-25.

4. Изменения показателей липопероксидации и антирадикальной защиты у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при терапии типичными и атипичными нейролептиками [эл. рес.] / Н.В. Озорнина [и др.]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 1. - С. 12-14. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (15.03.11.).

Прочие публикации:

5. Говорин Н.В. Сравнительная оценка влияния риссета и галоперидола на когнитивные функции у больных с острой шизофренией / Н.В. Говорин, A.C. Озорнин, Н.В. Озорнина // Тез. докл. 17 Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство", 2010. - С. 79.

6. Говорин Н.В. Влияние рисполепта и галоперидола на некоторые ци-токины сыворотке крови больных с первым психотическим эпизодом шизофрении / Н.В. Говорин, Н.В. Озорнина, A.C. Озорнин, // Тез. докл. 17 Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство", 2011.-С, 305

7. Озорнина Н.В. Влияние терапии типичными и атипичными антипси-хотиками на активность ферментов анитрадикапьной защиты у больных с острой шизофренией. Актуальные вопросы психиатрии: тез. докл. Российской научно-практ. конф. (Чита, 25-26 октября 2011) / под. ред. В.Я. Семке, Н.В. Говорина. - Томск, Чита : Изд-во "Иван Федоров", 2011. - С. 141-143.

АО СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

-антиоксиданты

АОЗ - антиоксидантная защита

Ат к №N(1 - антитела к интерферону а

АФК - активные формы кислорода

ГПО - глутатионпероксидаза

ГР - глутатионредуктаза

ОАА - общая антиокислительная активность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК - тиобарбитуровая кислота

С01 - шкала общего клинического впечатления

^а - интерферон а

1Ь -интерлейкин

РАШБ - шкала позитивных и негативных симптомов

БАБ - шкала экстрапирамидных расстройств Симпсона-Ангуса

ТОТсс - фактор некроза опухолей а

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 14.12.2011. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 '/16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 197/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.