Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Прогностическая роль нарушений процессов перекисного окисления липидов у больных параноидной шизофренией при инсулинокоматозной терапии

На правах рукописи

ЗЛОВА Татьяна Павловна

IРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ ПРИ ИНСУЛИН0К0МАТ03Н0Й ТЕРАПИИ

14.00.16. - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 1999

Работа выполнена в Читинской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: Заслуженный вран РФ,

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Говорин

Научный к он сультант: академик РАМН РФ,

доктор медицинских наук, профессор В Л. Иванов

Официальные оппоненты: доктор меднцннс1шхнаук,

профессор НЛ.Цыбиков, доктор медицинских наук, профессор A.C. Бобров

Ведущее учреждение - государственный научный центр

социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Защита диссертации состоится « / » ¿scjstS 1999 г. в « /¿7 » часов на заседании диссертационного совета Д 84.74.01 при Читинской государственной медицинской академии по адресу: 672000, г. Чита, ул. Горького 39-а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Читинской государственной медицинской академии по адресу: 672000, г. Чита, ул. Горького 39-а

Автореферат разослан « » 1999 года

Ученый секретарь

диссертационного совета, к.б.н. ¿А^ АД. Ложкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальн оста темы. Согласно современным представлениям ведущую роль в патогенезе шизофрении играют нейроннмунные нарушения, выражающиеся в появлении протнвомозговых антител в крови и ликворе больных шизофренией, нарушении клеточного и 1уморального звеньев иммунитета, нарастании циркулирующих иммунных комплексов (Семенов С.Ф. н соавт., 1989; ЕмельяноваИ.Н., 1993; Никифорова O.A., 1994; DeLisi L.E. et al., 1985; Ganguli R, et al., 1994; Noy S. et al., 1994; Nikkila H. et al., 1995). Кроме того, прн манифестации эндогенного заболевания, равно как н его обострении наблюдается выраженная активация процессов перекисного окисления липидов (Пршгапко JIJ1 и соавт., 1987; КовалеваКС. и соавт., 1987, 1989; Кутько И.И. и соавт., 1996; Reddy R.D. et al., 1996; Mahadik S.P. et al., 1996,1998). которые играют роль фактора, запускающего каскад указанных иммунопатологических нарушений (Федоренко O.A., Зуев И.В., 1987; Гриневич Ю.А. и соавт., 1990; Сугковой ДА., 1990; Vilkov G., et al., 1992)

В связи с ростом числа больных шизофренией резистентных к проведению психофармакотерапии (ПФТ), а также увеличением числа случаев с остаточной психопатологической симптоматикой, эффективное патогенетическое лечение больных шизофренией продолжает быть одной нз актуальных проблем клинической психиатрии. Известно, что наиболее эффективным методом лечения больных параноидной шизофренией является ннсулннокоматозная терапия (Авруцкий Г.Я., Недува A.A., 1988; Ruhwinkel В., Tolle R., 1994, 1995). При этом форсированный вариант ннсупиноко-матозной терапии позволяет не только купировать острую психопатологическую симптоматику, но и преодолевать сформированную резистентность к пснхофармакотерапии, а также способствовать формированию канественных ремнс-

снй в более короткие сроки (Говорнн Н.В., 1989, 1992; Коган А.Д, 1990; Островский И.П., 1992; Малин ДИ., 1994).

Несмотря на объективную предпочтительность инсу-лннокомагозной терапии при лечении больных шизофренией до настоящего времени не разработаны биологические критерии прогноза эффективности данного метода лечения.

Цель исследования. Определить роль нарушений процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных параноидной шнзофренней при проведении форсированной инсулннокоматозной терапии (ФИКТ) и возможность использования показателей липопероксидацин в качестве биологических параметров в прогнозе течения заболевания и оценке эффективности лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у больных шизофренией в зависимости от клинических характеристик заболевания: особенностей течения, длительности, ведущего психопатологического синдрома, выраженности психопатологических расстройств и качества сформированной ремиссии.

2. Изучить динамику показателей активности процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у больных параноидной шизофренией в процессе проведения форсированной ннсушшокоыагозной терапии.

3. Определить прогностическую роль показателей липопероксидацин н антнраднкальной защиты в оценке эффективности лечения и кетества ремиссии больных параноидной шизофренией.

4. Провести сравнительное изучение динамики показателей перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у больных параноидной шизофренией при проведении форсированной инсулинокомагозной и психофармакотерапии.

Научная новизна. Впервые изучены показатели активности процессов перекисного окисления лнпидов н состояния антиоксидантной защиты у больных параноидной шизофренией в процессе проведения форсированной ннсу-линокомахозной терапии с учетом клинических особенностей заболевания. Представлены особенности нарушений процессов ПОЛ и показателей антиоксидантной защиты от таких клинических характеристик заболевания, как тип течения шизофрении, длительность заболевания, выраженность ведущей психопатологической симптоматики и качество сформированной ремиссии.

Установлено выраженное нормализующее общебио-логнческое лечебное воздействие форсированной ннсулнно-комахозной терапии по сравнению с пснхофармакотерапией. Определена зависимость формирования каяества клинической ремиссии после проведения ФИКТ от степени нормализации имеющихся нарушений процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты.

Показана роль показателей перекисного окисления лнпидов и антиоксидантной защиты в объективизации течения шизофренического процесса и прогнозировании качества ремиссии после проведения ФИКТ и, соответственно, возможности создания системы подбора индивидуальных противорецидивных мероприятий.

Практическая значимость работы. Полученные данные существенно дополняют имеющиеся представления о роли нарушений перекисного окисления лнпидов в патогенетических механизмах параноидной шизофрении и возможности использования изученных параметров в совокупной клннико-биохнмнческой оценке, как тяжести заболевания, так и прогноза, особенностей течения, каяества ремиссии.

Результаты, полученные при сравнительных исследованиях влияния ФИЕСТ и ПФТ на процессы ПОЛ, позволяют не только более глубоко понимать механизмы лечебного эф-

фекта ннсулинокомахозной терапии у больных шизофренией, но и дают объективные обоснования противорецидивной терапии психотропными препаратами в случаях «диссоциированных» ремиссий, особенно при непрерывном течении заболевания.

Полученные данные позволяют рекомендовать включение в лечебный комплекс у больных параноидной шизофренией наряду с психотропной терапией средств с антиокси-дантной активностью с целью предотвращения мембран оде-струкгнвных явлений, наблюдаемых у больных с неблагоприятными тенденциями заболевания.

Основные положения, выносниые на защиту:

1. Нарушения процессов ПОЛ у больных параноидной шизофренией отражают патогенетические механизмы развития заболевания.

2. Интенсивность ПОЛ имеет клиническое прогностическое знздение и может служить объективными параметрами в оценке как типа течения параноидной шизофрении, так и кшества сформированной ремиссии и целесообразности (нецелесообразности) проведения иротивореци-дивной терапии психотропными препаратами.

3. Высокая эффективность инсулинокоматозной терапии у больных параноидной шизофренией, особенно с приступообразным типом течения заболевания, в отличие от психотропной терапии во многом обусловлена возможностью оказывать выраженное нормализацией процессов ПОЛ, что сопровождается редукцией психопатологической симптоматики и формированием более качественных и продолжительных ремиссий.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на Европейском конгрессе всемирной ассоциации психиатров (Женева, 1997); на международной конференции психиатров (Москва, 1998); на заседании городского общества психиатров, наркологов и психотерапевтов (Чита, 1999).

б

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и вьводов, изложена на 150 страницах, иллюстрирована 19 рисунками и 18 таблицами. Указатель литературы включает 145 отечественных н 75 иностранных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа проводилась на базе областной психиатрической больницы № 2 н областного психоневрологического диспансера г. Читы. В исследование были включены 135 больных параноидной шизофренией с непрерывным (п = 88) и приступообразно-прогредиентным (п = 47) типом течения в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 29,4±0,3 года), нз них 53 женщины и 82 мужчины. Длительность заболевания составила от 6 месяцев до 8 лет. Контрольная группа состояла из 35 здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по полу н возрасту.

Для исследования все больные были разделены на две основные группы в зависимости от получаемого метода лечения: в первую группу вошли больные, получающие форсированную инсулинокоматозную терапию - 95 человек н вторая группа больных, сопоставимая с предыдущей по клинике, возрасту, полу и давности заболевания, получала пснхо-фармакотералию - 40 человек. Форсированная инсулнноко-магозная терапия проводилась по стандартной методике (Авруцкий Г.Я. с соавт., 1987), психофармакотерапия включала в себя назначение галоперидола, лепонекса, трифтази-на, тнзерцнна в общепринятых дозировках в зависимости от ведущего психопатологического синдрома Для дальнейшего изучения каждую группу дифференцировали в зависимости от типа течения, длительности заболевания, выраженности психопатологической симптоматики, оцениваемой дополнительно по шкале BPRS, а также наличия негатнвно-

дефицнтарных расстройств н качества сформированной ремиссии.

Состояние больных оценивали по специально разработанной карте, в которой отмечали даты стационнрований, продолжительность и частоту обострений, нозологический диагноз с указанием ведущего психопатологического синдрома, проводимое лечение и его эффективность, а также тип ремиссии по М.Я. Серейскому. Оценка динамики состояния в процессе терапнн осуществлялась по международной шкале BPRS в модификации института психиатрии AHM СССР с 7-бальной градацией. Оценка эффективности лечения оценивалась по шкале обобщенной выраженности психоза в динамике, составленной С.Г. Зайцевым (1984).

Для изучения активности процессов перекисного окисления липндов исследовали уровень содержания в сыворотке крови диеновых конъюгагов (ДК), кетодиенов н сопряженных триенов (КД и CT), а также уровень малонового днальдегида (МДА). Диеновые коньюгагы, кетодиены и сопряженные триены определяли по методу И.А. Волчегорского с соавторами (1989), спектрофотометрически измеряя оптическую плотность в изопропанольной фазе липндного экстракта при 233 и 278 им соответственно. Содержание МДА определяли в тесте с тиобарбитуровой кислотой в модификации ЛИ. Андреевой с соавторами (1988). Обеспеченность организма антиоксидантнон защитой исследовали по выраженности общей антиокислительной активности (АОА) и содержанию кат ал азы в сыворотке крови. Общую антиокислительную активность определяли по методу Е.Б. Спектора с соавторами (1983), который заключается в оценке антнокис-лительной активности сыворотки крови посредством определения ее ингибирующего действия на свободно-радикальное окисление мембран эритроцитов, в которых окисление индуцируется ультрафиолетовым светом. Содержание кагал азы определяли по методу МА. Королюк с соавторами (1988), который основан на способности перекиси

водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс. Интенсивность развившейся окраски измеряли на спектрофотометре при длине волны 410 нм.

Исследования показателей процессов ПОЛ и антиокси-дантной защиты проводилось в динамике: первое исследование осуществляли при поступлении в стационар в состоянии острого психоза, второе - через 12-14 дней от наяала лечения и третье - в период становления ремиссии, перед выпиской больного нз стационара (в среднем через 2-2,5 месяца от момента поступления). Кровь забиралась из локтевой вены утром натощак до проведения лечебных мероприятий.

Полученные результаты обработаны статистически по критерию Стьюдента для малых выборок с использованием компьютерной статистической программы SPSS 8.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных исследований показали, что при манифестации психоза или обострении заболевания у больных параноидной шизофренией наблюдается усиление активности процессов перекисного окисления липидов по показателям ДК, КД и СТ, МДА в 2,5-10 раз. При этом при непрерывном течении заболевания содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови достоверно выше (р<0,05), чем при приступообразном (табл. 1). В этих же группах больных при острых психотических состояниях обнаруживается угнетение антноксидантной защиты, выявленной по показателям общей антиокнслнтельной активности и активности кат ал азы сыворотки крови. Снижение содержания кагалазы н АОА является достоверно (р<0,05) большим при непрерывном течении в сравнении с приступообразным.

Таблица 1

Показатели процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных параноидной шизофренией в состоянии психоза в зависимости от типа течения заболевания (М ±т)._

Тип 2.прнступооб-

^^ченая 1. непре- разнопрогредн- З.здоровые досто-

рывный ентный п = 35 верность

Показатели п = 88 п = 47

Р1-2<0,05

ЩА 8,90±0,52 7,30±0,51 3,74±0,32 Р1-з<0,001

мкмоль/л Р2-3<0,001

Р1-2< 0,05

ДК 3,71±0,23 3,01±0,25 1,42±0,11 Р1.3<0,001

дБяз/МЛ рг-з <0,001

Р1-г< 0,05

КДнСТ 1,б2±0,12 1,31±0,09 0,14±0,02 Р1-з<0,001

Д1)278/МЛ Р2-з<0,001

Р1-2<0,01

АОА 22,79±0,64 2б,44±0,83 37,4б±1,20 Р1.3<0,001

% Р2-3<Л,001

Р1-2< 0,02

Кагалаза 152,б±3,б 168,3±3,9 203,5±3,4 Р1-з<0»001

мкатал Р2-з<0,001

Анализ состояния процессов липопероксидации и антирацнкальной защиты у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания показал, что при небольшой длительности (до б месяцев) независимо от типа течения наблюдается значительная интенсификация процессов перекнсного окисления липндов (рис. 1).

В дальнейшем в период до 1,5 лет от момента манифестации, вероятнее всего под воздействием проводимых интенсивных терапевтических мероприятий, происходит достоверное (р<0,001) снижение степени выраженности нарушений перекисного окисления липидов. Однако при непрерывном течении заболевания, несмотря на проводимое противорецнднвное лечение, уже в период от 1,5 до 3-х лет от момента манифестации психических расстройств наблюдается интенсивное нарастание степени активации перекисного окисления липидов практически до уровня, определенного на момент начала заболевания В этот же период показатели антирадикальной защиты снижаются, причем значительно ниже уровня, определенного на момент манифестации заболевания. При относительно более благоприятном приступообразном течении параноидной шизофрении аналогичные изменения с нарастанием активности перекисного окисления липидов и одновременным угнетением антиоксндантной защиты наблюдаются значительно позднее - в период от 5 до 8 лет от манифестации психопатологических расстройств.

Исследования состояния процессов лнпоперок-сидацнн в зависимости от общей выраженности психопатологической симптоматики показали, что если у больных с «неяркими» клиническими проявлениями заболевания, оцениваемыми по шкале от 40 до 50 баллов, показатели интенсивности перекисного окисления липидов превышали контрольные значения с невысокой степенью достоверности (р < 0,05), то в группе с максимально выраженной психотической симптоматикой (по шкале от 61 до 75 баллов) показатели интенсивности ПОЛ в 3-10 раз были больше значений группы здоровых н достоверно (р < 0,001) превышали аналогичные показатели первой группы (рис. 2).

10 1 9 -8 -7 -6 ■ 5 -4 -3 -2 -1 -0

мкМ'л

♦Л

\\

-А—

- - - непрерывный

— Ш- - приступообразный

-А— здоровые

-1-1-1-1-1-1

I II III IV V Длительность заболевания:

1-добыес; Н-отбмесдо 1,5лет; III-от 1,5доЗлет IV-от 3 до 5 лет;V-от 5 до 8 лет;

Рис. 1. Уровень МДА при разных типах течения шизофрении в зависимости от длительности заболевания.

д 0233/МЛ

В 40-50 баллов

И 51-80 баллов

□ 61-75 баллов

□ здоровые

Рис. 2. Содержание диеновых конъюгатов в сыворотке крови у больных параноидной шизофренией в зависимости от выраженности психоза по шкале BPRS.

Таким образом, у больных параноидной шизофренией при манифестации или обострении заболевания наблюдается активация процессов перекнсного окисления лнпидов, причем более выраженная при непрерывном течении шизофрении. Кроме того, интенсивность процессов ПОЛ находится в прямой зависимости от степени выраженности общей психопатологической симптоматики. При этом установлена взаимосвязь между степенью нарастания нарушений в системе перекнсного окисления липндов и длительностью заболевания: при увеличении длительности заболевания интенсивность процессов ПОЛ нарастает быстрее при более про-греднентном непрерывном течении параноидной шизофрении. Полученные результаты могут свидетельствовать об усилении мембранодеструктивных явлений у больных с непрерывным более прогреднентным течением шизофрении и подтверждают прогностическую роль нарушений процессов ПОЛ в оценке продолжительности и прогреднентности заболевания.

Изучение процессов перекнсного окисления липидов и показателей антиоксидантной защиты в динамике при проведении инсулинокомагозной терапии, показало, что изучаемые параметры существенно отличаются у больных с разными типами течения заболевания (рис. 3). Так, при непрерывном типе течения шизофрении в процессе проведения инсулинокомагозной терапии в первые 10-12 сеансов наблюдалась тенденция к усугублению имевшихся до начала лечения нарушений изучаемых показателей. С одной стороны это может свидетельствовать о продолжающихся активных патологических процессах на биологическом уровне у данной категории больных, а с другой - указывает на действительные тесные клинико-биологнческне связи изучаемых параметров, так как именно в этот период (в начале проведения инсулинокомагозной терапии) у больных с непрерывным течением заболевания, как правило, наблюдается нерезкое обострение имевшейся психопатологической симптоматики. При при-

ступообразном же течении шизофрении нормализация как показателей перекисного окисления липидов, так и антиок-сидантной защиты, происходит более равномерно и гармонично, достигая к окончанию курса инсулинокомагозной терапии контрольных значений.

45 -1%

35 -

25 -

15

V

- - - непре-

рывный

— ■— приступо-

образный

-здоровые

1-е исследование

2-е исследование

3-е исследование

Рис. 3. Динамика показателя общей антиокислительной активности при ФИКТ в зависимости от типа течения шизофрении.

*

Исследования показателей интенсивности перекисного окисления липидов в зависимости от типа полученной клинической ремиссии показали, что соотношения канества клинической и биологической ремиссии являются различными при разных типах течения шизофрении (рис. 4). При непрерывном течении заболевания у больных с ремиссией типа В, когда практически полностью купировались психопатологические расстройства, нормализации показателей перекисного окисления липидов не наблюдалось. В то же время в случае установления ремиссии такого же качества у больных с приступообразным течением заболевания, опре-14

делялась полная нормализация изучаемых показателей пере-кисного окисления липидов. Это, вероятнее всего, указывает на продолжающиеся мембранодеструктнвные явления у больных с более прогреднентным непрерывным течением заболевания, несмотря на установившуюся клиническую ремиссию относительно хорошего канества и, по всей видимости, во многом обуславливает более частые рецидивы у больных с непрерывным течением.

непрерыв- приступо-

ное течение образное

течение

Рис. 4. Содержание кетодиенов и сопряженнъгх триенов при разных типах ремиссии после проведения ФИКТ.

Сравнение изучаемых параметров при наиболее качественной ремиссии А в зависимости от типа течения не выявило достоверных отличий ни по одному из показателей. В то же время у больных с ремиссией низкого качества (типа С) как при непрерывном, так при приступообразном течении заболевания, изучаемые показатели состояния антиокси-дантной защиты не достигали контрольных значений и не отличались в указанных группах, что безусловно может ука-

зывать на параллелизм между неканественной биологической ремиссией и клинической ремиссией низкого качества

При кагамнестическом (2-3 летнем) наблюдении за больными параноидной шизофренией после проведенной инсулинокомагозной терапии была выявлена взаимосвязь между степенью нормализации показателей в системе «ПОЛ - антирадикальная защита» и кшеством ремиссии. Так в группе больных, у которых после выписки из стационара в указанный период наблюдались выраженные обострения с необходимостью госпитализации, после окончания курса ФИКТ имелись значительные сохраняющиеся нарушения в системе перекнсного окисления лнпндов н антноксндант-ной защиты.

При наличии в катамнезе у больных «легких» обострений, купирующихся амбулагорно, показатели интенсивности перекисного окисления лнпндов были несколько ниже и практически достигали контрольных значений, но при этом уровень показателей антиоксидантной защиты оставался недостаточным, достоверно отличаясь от контроля.

По всей вероятности, неполная нормализация показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты в указанных группах свидетельствует о наличии действительно диссоциированных ремиссий у этих больных, когда на фоне клинического положительного эффекта «биологического выздоровления» не наступает, что приводит к быстрым обострениям психотической симптоматики.

В группе больных, не имеющих обострений после проведения инсулинокомагозной терапии, показатели активности процессов перекисного окисления лнпндов были наиболее низкими, а уровень антиоксидантной защиты был даже достоверно выше контрольных значений, что можно рассматривать как условие для получения канественной биологической ремиссии и, соответственно, формирования наиболее качественных и длительных клинических ремиссий.

Результаты проведенных исследований позволяют считать, что проводимая больным параноидной шизофренией инсулинокомагозная терапия, оказывая выраженное лечебное воздействие по купированию острых н по-дострых продуктивных психотических расстройств, одновременно оказывает мощное нормализующее влияние на процессы перекнсного окисления лнпндов. Терапевтическая эффективность проводимой инсулинокомагозной терапии у больных шизофренией по существу находится в прямой зависимости от степени нормализации процессов перекнсного окисления липидов. Практически полная нормализация указанных параметров при приступообразном течении позволяют говорить о «гармоничной» ремиссии и, вероятно, нецелесообразности в этих случаях дальнейшего использования психотропных средств в виде «поддерживающей» терапии. В то же время при непрерывном течении заболевания, несмотря на получение у больных клинического положительного эффекта после проведенного курса инсулинокомагозной терапии, «биологического выздоровления» как правило не наступает и ремиссии в большинстве случаев являются диссоциированными. Это может указывать на необходимость дальнейшей терапии, включающей не только психотропные препараты, но н средств, активизирующих антиокси-дантную защиту.

При сравнительном изучении возможности инсулинокомагозной и психофармакотерапии оказывать влияние на процессы ПОЛ и состояние антиоксидантной защиты были выявлены различия по способности этих методов лечения оказывать нормализующее влияние на изучаемые параметры (табл. 2). У больных с непрерывным течением заболевания в процессе проведения инсулинокомагозной терапии в начале курса отмечалась некоторая тенденция к усилению нарушений в системе перекнсного окисления лнпндов с последующим быстрым снижением интенсивности процессов, хотя и не достигающих контрольных значений.

Таблица 2.

Сравнительная динамика содержания в сыворотке крови МДА (мхмоль/л) у больных параноидной шизофренией при ФИКТ и ПФТ (М±т).

Метод лечения ФИКТ ПФТ Здоровые (п=35) Достоверность

МДА] (непрерывное течение) 8,9±0,65 п=60 8,7±0,б9 п=25 3,74±0,32 Р1-2 > 0,05 рьз< 0,001 р2.3< 0,001

МДА1 (приступообразное течение) 7,3±0,69 п=35 7,2±0,73 п=15 3,74±0,32 Р1-2 >0,05 Р1.з< 0,001 р2.з< 0,001

МДАг (непрерывное течение) 9,9±0,78 п=55 7,1±0,75 п=23 3,74±0,32 Р1-г< 0,02 рьз< 0,001 рг-з< 0,001

МДАг (приступообразное течение) 4,7±0,41 15=30 5,7±0,45 п=13 3,74±0,32 Р1-г>0,05 рм>0,05 Рг-з< 0,01

МДАз (непрерывное течение) 4,4±0,36 п=47 5,6±0,44 п=20 3,74±0,32 Р1-2< 0,05 Р1-з>0,05 Р2-з<0,01

МДАз (приступообразное течение) 3,5±0,38 п=28 4,5±0,37 п=10 3,74±0,32 Р1-г>0,05 Р1-з>0(05 Рг-з >0,05

При проведении же психофармакотерапни в аналогичной группе больных нормализация была плавной, без «отрицательных всплесков», но в то же время и более медленной, с наличием на момент становления клинической ремиссии сохраняющихся нарушений процессов перекисного окисления липидов, значительно отличающихся от аналогичных показателей в группе больных, прошедших курс ин-сулинокомагозной терапии.

При приступообразном течении заболевания независимо от проводимого метода лечения отмечалась постепенная нормализация показателей перекисного окисления липидов, но при инсулннокоматозной терапии достоверное снижение интенсивности процессов наблюдалось уже в середине курса лечения, с полной нормализацией всех изучаемых параметров к его окончанию. Тоща как при психофар-макотерапин уменьшение активности ПОЛ происходило более медленно и ни по один из изучаемых показателей не достигал контрольных значений к окончанию курса лечения.

Возможным объяснением выявленных различий в динамике показателей ПОЛ н антиоксидантной защиты при непрерывном течении шизофрении в зависимости от проведения разных методов лечения, является способность отдельных психотропных препаратов (например, галоперидола н аминазина) оказывать в начале курса лечения более выраженное, но кратковременное, в отличие от ФИКТ, подавляющее действие на процессы ПОЛ

При сравнительном изучении показателей лнпопе-роксндации у больных параноидной шизофренией в состоянии клинической ремиссии, полученной в результате проведения ннсулинокомагозной или психофармакотерапни, были выявлены различные клинико-бнологнческие соотношения в зависимости от типа течения заболевания. При непрерывном течении заболевания ни инсулинокомагозная, ни психофармакотерапия, несмотря на формирование качественной клинической ремиссии типа А или В, не приводили к полной

нормализации изучаемых показателей перекисного окисления лнпндов. В то же время необходимо отметить, что в группе больных, получающих ФИКТ, все изучаемые параметры были достоверно ближе к контрольным значениям, чем у больных, прошедших курс психофармакотерапии. Это свидетельствует о том, что несмотря на высокие возможности инсулннокоматозной терапии оказывать выраженное нормализующее влияние на процессы перекисного окисления лнпидов, непрерывность течения шизофренического процесса и высокая прогредиентность во многом, вероятнее всего, обуславливаются сохраняющимися мембранодеструк-тнвными явлениями в указанной категории больных.

При приступообразном течении заболевания только после проведения инсулннокоматозной терапии наступало соответствие полученной канественной биологической ремиссии установленной клинической - типа А или В. Тоща как в группе больных, получавших психофармакотерапию, несмотря на объективное улучшение психического состояния с установлением ремиссии А или В, показатели ПОЛ и анти-оксидантной защиты не достигают контрольных значений.

Результаты проведенных исследований убедительно показали, что инсулинокомагозная терапия оказывает более существенное нормализующее действие на нарушения процессов перекисного окисления лнпидов и состояния антиок-сндантной защиты, что позволяет добиваться более качественных и продолжительных ремиссий.

Более того, полученные результаты позволяют не только рекомендовать объективные параметры контроля за терапевтической динамикой у больных параноидной шизофренией при проведении различных лечебных мероприятий, но н уточнить некоторые патогенетические аспекты развития заболевания и отчасти объяснить механизмы лечебного воздействия инсулинокоматозной терапии (схема 1).

лхццуаь фиыирм ^шрсии, инфекция, травмад

гнперактнвацня клеток, повышение концентрации ФНО, адреналина, ннтерлейкннов; стимуляция фосфолнпазы А2 ^

ихема 1. Участие ПОЛ в иммунных нарушениях при шизофрении

повышение проницаемости ГЭБ

активация ПОЛ

деструкция мембран клеток ЦНС

активация ККС

активация ССК выброс тромбопластнна

образование ПМА

£

образование клеточных ИК

образование циркулирующих ИК

£

а/т к дофамнн-эргическнм рецепторам

а/т к внеклеточным экспресснрованным компонентам

а/т к цитоплазма-

тнческнм

компонентам

нарушение нейромеднацнн

т

антител ©зависимая

клеточная

цитотокснчность

пснхопатологнческне расстройства_

запуск иммунного ответа

1

образование преципнгарующнх ИК

активация и аккумуляция ПМЛ

» активация ПОЛ

Примечание: а/т - антитела; ГЭБ - гематоэнцефалнческнй барьер; ИК - иммунные комплексы; ССК - свертывающая система крови; ККС - каллнкренн кнннновая система; ФНО - фактор некроза опухоли.

4

выводы

1. Нарушения процессов перекнсного окисления ли-пндов у больных параноидной шизофренией объективно отражают тип течения, длительность заболевания, выраженность психотической симптоматики и качество сформированной ремиссии.

2. При манифестации заболевания у больных параноидной шизофренией независимо от типа течения в 2,5-10 раз возрастают показатели интенсивности процессов ПОЛ. Указанные нарушения имеют четкую тенденцию к усилению, достигая максимальных значений через 5-8 лет от начала заболевания.

3. Форсированная инсулинокомагозная терапия нормализует ПОЛ и состояние антноксидантной защиты при прнступообразно-прогредиентной шизофрении с формированием «гармоничной» ремиссии. У больных с непрерывным типом течения заболевания через 8-12 сеансов гипогликеми-ческих состояний происходит транзиторное усиление интенсивности показателей ПОЛ с последующей отчетливой тенденцией к их нормализации, не достигающих контрольных значений.

4. У больных параноидной шизофренией с аффективно-бредовыми расстройствами в клинической картине н максимальной выраженностью психотических расстройств в процессе инсулинокомагозной терапии отмечается быстрая н гармоничная положительная динамика показателей ПОЛ и антноксидантной защиты с полной нормализацией после проведения курса. У больных, в клинической картине которых, преобладают галлюцинагорно-бредовые расстройства с измененной аффективностью (подозрительностью, бредовой напряженностью) и совокупной выраженностью психоза в среднем до 50-60 баллов по шкале ВРЕЗ положительная динамика нарушений ПОЛ отличается неравномерностью и

сохраняющимися нарушениями после инсулинокоматозной терапии.

5. У больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения в состоянии клинической ремиссии после проведения ФИКТ сохраняются незначительные нарушения процессов ПОЛ и признаки снижения антиоксидантной защиты, причем указанные нарушения выражены тем больше, чем менее качественная ремиссия (тип С). При присту-пообразно-прогреднентной шизофрении нарушения процессов ПОЛ и состояния антиоксидантной защиты сохраняются только при ремиссии низкого качества, тоща как при ремиссиях А и В нарушения отсутствуют.

6. Частично сохраняющиеся нарушения ПОЛ у больных параноидной шизофренией после купирования психотических расстройств методом ФИКТ указывают на отсутствие «биологической» ремиссии у больных и предопределяют неблагоприятный прогноз и высокую вероятность рецидива заболевания. Выявленные в этих случаях нарушения в системе ПОЛ и антиоксидантной защиты демонстрируют необходимость протнворецндивной терапии дюрантными нейролептиками в сочетании с естественными антноксидантами (альфа-токоферол).

7. Сравнительный анализ влияния инсулинокоматозной и психофармакотерапии на нарушения процессов ПОЛ и состояние антиоксидантной защиты продемонстрировал явные преимущества метода ФИКТ независимо от типа течения параноидной шизофрении. При этом у больных с непрерывным типом шизофрении необходима противорецидивная терапия психотропными препаратами независимо от метода лечения (ФИКТ или ПФТ). При приступообразном течении только после инсулинокоматозной терапии (но не пснхофар-макотерапнн) возможно получение качественной «биологической» ремиссии и длительная противорецидивная терапия психотропными препаратами нецелесообразна.

Практические рекомендации

1. При проведении больным шизофренией форсированной инсупинокомагозной терапии для прогнозирования эффективности проводимой терапии и качества ремиссии целесообразно исследовать показатели, отражающие состояние системы ПОЛ

2. При наличии у больных параноидной шизофренией после проведения ФИКТ высокого уровня показателей ПОЛ (МДА, ДК, КД н СТ) в комплекс протнворецидивных лечебных мероприятий рекомендуется включать наряду с психотропными препаратами антиоксидантные средства

3. У больных параноидной шизофренией с прнступо-образно-прогредиентным течением после окончания курса ФИКТ при условии нормализации показателей ПОЛ и полного восстановления системы антирадикальной защиты назначение «поддерживающей» терапии является нецелесообразным.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Влияние инсупинокомагозной терапии на процессы перекисного окисления липидов у больных шизофренией // Материалы ХП съезда психиатров России. - Москва, 1995, С.646-647. (Соавт.: ГоворинКВ.)

2. Процессы перекисного окисления липидов в манифестном приступе больных шизофренией // Экологические интоксикации: биохимия, фармакология, клиника - Чита -1996. - Т. 2. - С. 189 - 190. (Соавт.: Говорнн Н.В., Чанди-швилн О.И.)

3. Lipid peroxidation of schizophrenics in insulin treatment // From research to practice. Do new findings the identity of psychiatrists ? - Geneva, 1997. - P. 209-209. (Соавт.: GovorinN.)

4. Перекисное окисление липидов при инсупинокомагозной терапии у больных шизофренией // Материалы международного конгресса - М, 1998. - С. 255-256. (Соавт.: Говорнн Н.В., Чандишвили О.И.)