Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-биохимические исследования у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией

Р Г 5 ОД

1 3 МЛН 1'Тч7 На правах рукописи

ДЕЕВ Михаил Николаевич

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У НЕЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.00.18. - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 1997 г.

- г -

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской академии

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор А.С.Старицын; доктор медицинских наук, профессор Н.А.Терехина.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор С.М.Плотников; кандидат медицинских наук, доцент Е. Б.Занин.

Ведущая организация: Научный центр психического

здоровья РАМН

Защита состоится 1997г. в часов

на заседании Совета по защите диссертаций К 084.04.05 при Челябинской государственной медицинской академии по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского,64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_" _ 1997г.

Ученый секретарь Совета по защите диссертаций, кандидат медицинских наук, доцент

В. А. Буйков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Шизофрения - одно из наиболее распространенных психических заболеваний, поражающее преимущественно людей молодого возраста и приводящее к тяжелым социальным последствиям. Шизофренией страдает 0,5-1% всего населения (Н.М.Жариков, 1988; Б.Д.Петраков, 1995; H.Kaplan, В.Sadock, 1994). Ранняя диагностика и лечение шизофрении имеют большое практическое значение. Однако способы диагностики и лечения шизофрении несовершенны из-за недостаточной изученности ее патогенеза, и, в частности, биохимических основ данного заболевания, его клинического полиморфизма, разнообразия типов течения и исходов.

В литературе имеется ряд работ, посвященных изучению особенностей начальных клинических проявлений шизофрении (Р.А.Над-жаров, А.Б.Смулевич, 1983; Б.М.Куценок, 1989; В.Я.Гиндикин, 1995; С.Ю.Циркин, 1995; Т.Ю.Воробьева, 1995; G. Huber, 1996; G. Gross, 1996; H.Hafner, 1996). Однако, во многих работах изучались, главным образом, особенности позитивной симптоматики, в то время как негативным проявлениям шизофрении уделялось значительно меньше внимания, не проводилась количественная оценка негативной и позитивной симптоматики.

Большое внимание в последние годы уделяется прижизненным нейроморфологическим исследованиям больных шизофренией с использованием таких методов, как компьютерная томография головного мозга, ядерный магнитный резонанс, позитронная эмиссионная томография. При этих исследованиях установлено, что у значительной части больных шизофренией имеются признаки атрофических изменений головного мозга и расширение боковых желудочков (Р.Я.Бовин с

соавт., 1991; В.А.Орлова с соавт., 1995; A. Joseph et, al-, 1990; E.Freska et al., Í9S4; L.Friedman et al.. 1994; J.Lieberman et al., Ï996; T.Suhara et al., 1996; N.Andreasen, 1996). Однако в большинстве работ изучались больные хронической шизофренией с большой давностью заболевания.

В настоящее время придается большое значение процессам сво-боднорадикального окисления в патогенезе различных нервно-психических заболеваний (Н.В.Гуляева, А.Н.Ерин, 1995; И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996; W.Essman, S.Wollman, 1990). В литературе имеются данные об изменении процессов перекисного окисления ли-пидов при шизофрении (Е.С.Ковалева с соавт., 1989; Г.А.Вилков с соавт., 1991; Н.В.Говорин, Т.П.Злова, 1995; H.Wang, 1992; S.MuK-herjee et al., 1994; R.Reddy, 1996; 0.Pavlova et al., 1996; V.Tamburic, D.Pavlovic, 1996), но, в основном, изучались больные, длительное время получавшие психотропные препараты, которые могут оказывать существенное влияние на процессы свободноради-кального окисления. В литературе практически отсутствуют данные о взаимосвязи особенностей клинических проявлений и состояния свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у неле-ченных больных шизофренией.

Одной из ведущих гипотез патогенеза шизофрении является дофаминовая, согласно которой шизофрения является следствием повышения активности дофаминергической системы (М.Е.Вартанян, 1983; И.П.Ашмарин с соавт., 1996; A.Carlsson, 1988; H.Kaplan, B.Sa-dock. 1994; A.Boyajian et al., 1996). Однако, эта гипотеза основана, главным образом, на непрямых доказательствах с использованием дофаминовых агонистов и антагонистов. Кроме того, в большинстве работ изучались больные, получавшие нейролептики, которые изменяют обмен биогенных аминов.

Поэтому актуальным является изучение клинико-биохимических корреляций у больных с впервые диагностированной шизофренией, не получавших ранее психотропных препаратов.

Цель работы и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось выяснение особенностей негативной и позитивной симптоматики, процессов свободнорадикального окисления и антиок-сидантной защиты, обмена биогенных аминов у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией, и разработка схеш комплексного лечения данного заболевания.

В работе были поставлены следующие основные задачи:

1) Изучить особенности начальных клинических проявлений у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией с использованием количественной оценки негативных и позитивных симптомов, а также компьютерной томографии головного мозга.

2) Исследовать динамику негативных и позитивных расстройств у больных с впервые диагностированной шизофренией в процессе различных видов терапии.

3) Изучить хемилюминесценцига и активность антиоксидантных ферментов крови у больных с впервые диагностированной шизофренией до лечения и после различных видов терапии.

4) Исследовать у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией содержание в моче биогенных аминов (адреналина, норадренадина, диоксифенилаланина, дофамина).

5) На основе проведенных клинических и биохимических исследований разработать схему комплексного лечения больных шизофренией.

Научная новизна исследования. Впервые у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией проведено изучение особенностей продромальных психических расстройств в зависимости от

преморбидных особенностей личности, остроты начала, клинической формы и типа течения заболевания. Выявлено прогностическое значение уровня психической активности в преморбиде, типа и продолжительности продромального периода шизофрении, остроты начала заболевания, возраста к моменту начала болезни.

Впервые проведена количественная оценка негативных и позитивных симптомов у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией, изучено влияние различных биологических и социальных факторов на выраженность негативных ■ и позитивных расстройств. Выявлена зависимость негативных и позитивных симптомов шизофрении от возраста, в котором начинается заболевание, остроты начала, клинической формы и типа течения заболевания. Установлено место отдельных психопатологических симптомов в ряду негативных и позитивных расстройств, степень их взаимосвязи. Впервые прослежена динамика негативных и позитивных симптомов в результате различных методов терапии.

Впервые установлена интенсификация процессов свободноради-кального окисления в крови у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией. Выявлено компенсаторное повышение активности антиоксидантных ферментов - пероксидазы крови, каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов у больных с впервые диагностированной шизофренией. Обнаружено, что наиболее выраженные изменения процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защита наблюдаются при остром начале заболевания.

Впервые изучена динамика хемилюминесценции и активности антиоксидантных ферментов крови при различных видах лечения шизофрении. Показаны преимущества комбинированной терапии (инсулин в сочетании с психотропными препаратами), которая способствует нормализации свободнорадикального окисления и активности антиок-

сидантных ферментов, более полной редукции позитивных и негативных психопатологических расстройств. Патогенетически обосновано назначение неферментативных антиоксидантов м-токоферола и аскорбиновой кислоты при шизофрении.

Практическая ценность работы. Выявленные особенности начальных клинических проявлений у больных с впервые диагностированной шизофренией способствуют уточнению прогноза заболевания. Установленные закономерности динамики негативных и позитивных симптомов шизофрении в процессе терапии позволяют назначать более рациональное лечение и реабилитационные мероприятия, правильно оценивать трудоспособность больных.

Анализ динамики показателей свободнорадикального окисления и активности антиоксидантных ферментов крови у больных шизофренией способствует более точной оценке течения заболевания и выбору оптимальной лечебной тактики. Предложенный способ применения неферментативных антиоксидантов «-токоферола и аскорбиновой кислоты в комплексном лечении больных шизофренией приводит к нормализации показателей свободнорадикального окисления и активности антиоксидантных ферментов, улучшению психического состояния больных, снижению выраженности побочных экстрапирамидных эффектов нейролептиков, преодолению терапевтической резистентности.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции "Свободнорадикальные механизмы церебральных патологий" (Москва, 1993), на двух научных конференциях по клинической биохимии в Пермской государственной медицинской академии (1993, 1994), межрегиональных учебно-методических конференциях "Преподавание в медицинском вузе вопросов профилактики здоровья и его реабилитации" (Пермь, 1994, 1996), 5-ом

съезде психиатров и наркологов Пермской области (1994), научно-практической конференции, посвященной 100-летнему юбилею Республиканской психиатрической больницы N1 (Уфа, 1994), 12-ом съезде психиатров России (Москва, 1995), на научно-практической конференции, посвященной 140-летию В.М.Бехтерева и 75-летию Кировской областной психиатрической больницы (Киров, 1996), Научной сессии ПГМА (1996), научно-практической конференции молодых ученых ПГМА (1996).

Публикация результатов исследования. Основные положения диссертации освещены в 14 печатных работах, в том числе в центральной печати - 2.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Пермской областной клинической психиатрической больницы N1. Пермской городской психиатрической больницы. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедрами психиатрии и биохимии Пермской государственной медицинской академии. Изданы методические рекомендации "Применение антиоксидантов в комплексном лечении больных ишзофренией" (Пермь, 1996) для врачей-психиатров и студентов медицинских вузов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Уровень преморбидной адаптации, тип и продолжительность продромального периода, и острота начала заболевания у больных с впервые диагностированной шизофренией имеют прогностическое значение.

2. Степень выраженности негативных и позитивных симптомов и их динамика у больных шизофренией зависят от возраста, в котором начинается заболевание, остроты начала, клинической формы, типа течения болезни, а также метода терапии.

3. При шизофрении наблюдается интенсификация процессов сво-

боднорадикального окисления, изменяется активность антиоксидант-ных ферментов крови.

4. Включение неферментативных антиоксидантов й-токоферола и аскорбиновой кислоты в комплексное лечение больных шизофренией способствует нормализации процессов свободнорадикального окисления и активности антиоксидантных ферментов крови, улучшению психического состояния больных.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на _ страницах игшинсписи и состоит

из введения, 2 глаз обзора литературы, 3 глав собственных наблп-дений, обсуждения, выводов, практических рзш/ездаций, списка литературы, внлюмазщего 160 отечественных и 191 зарубежный источник, Работа проиллюстрирована 2 клиническими наблюдениями, _

таблицами и _рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В соответствии с целью работы и ее задачами в настоящее исследование были включены больные с впервые диагностированной шизофренией, не лечившиеся ранее психотропными препаратами. Диагноз шизофрении устанавливался в соответствии с критериями МКБ-10 (раздел Р20). Всего было обследовано 90 больных в возрасте от 14 до 41 года, в том числе 41 мужчина и 49 женщин, впервые поступивших на стационарное лечение в Пермскую областную клиническую психиатрическую больницу N1.

Параноидная форма шизофрении была диагностирована у 66 больных, недифференцированная - 15, простая - 6. кататоническая - 2, гебефреническая - 1. С учетом данных катамнеза (срок от 1 до 5 лет) устанавливался тип течения заболевания. Эпизодический

ремиттирующий тип течения шизофрении выявлен у 6 больных, эпизодический со стабильным дефектом - 18, эпизодический с нарастающим дефектом - 28, непрерывное течение отмечалось у 38 больных.

Было выделено 2 группы больных в зависимости от остроты начала заболевания. Первую группу составляли больные с острым началом шизофрении - 37 человек (41, Ш, в вторую - больные с постепенным началом заболевания - 53 человека (58,9%). При этом острое начало шизофрении понималось как переход из непсихотического состояния к выраженным манифестным психотическим проявлениям на протяжении одного месяца или менее, а постепенное начало -свыше одного месяца.

Во время первой госпитализации в психиатрический стационар проводилось лечение только нейролептиками 13 больным, нейролептиками в сочетании с антидепрессантами - 9, инсулином в сочетании с нейролептиками - 33, инсулином в сочетании с нейролептиками и антидепрессантами - 35 больным. У 26 больных с впервые диагностированной шизофренией в комплексную терапию были включены неферментативные антиоксиданты а-токоферол в дозе 300 мг/сут и аскорбиновая кислота в дозе 300 мг/сут per os в течении 28 дней.

Всем больным проводилась количественная оценка негативных и позитивных симптомов шизофрении с помощью специальных шкал SANS и SAPS (N.Andreasen, 1983, 1984) до начала лечения и после окончания курсового лечения, перед выпиской больного из стационара. Уровень психической активности в преморбиде определялся по методике К.Т.Сарсембаева (1986). Для уточнения характера нейроморфо-логический изменений 24 больным с впервые диагностированной шизофренией проведена компьютерная томография головного мозга на аппарате "Somatom-CR" фирмы "Siemens".

Биохимические исследования проводились на кафедре биохимии

Пермской государственной медицинской академии (зав. кафедрой -доктор медицинских наук, профессор Н. АЛерехина).

Для оценки состояния свободнсрадикального окисления исследовалась хешлшинесценция эритроцитов, инициированная Нг02, по методу Л.Я.Сухановой и В. В.Каменской (1989), и хемилюминесценция сыворотки крови, инициированная Нг 02 и БеЗО,.•7Н2 0, по методу Н.А.Терехиной (1990), Хемилюминесцентный анализ эритроцитов и сыворотки крови проводился на сцинтилляционном счетчике СБС-2.

Для изучения состояния антиоксидантной защиты организма проводилось определение активности комплекса антиоксидантных ферментов крови - каталазы, пероксидазы и супероксиддисмутазы. Активность каталазы эритроцитов я сыворотки крови исследовалась по методу М.А. Королша с соавт. (1983). Активность пероксидазы цельной крови определялась по методу Т.Попова, Л. Нейковской (1971). Активность супероксиддисмутазы эритроцитов определялась по методу С.Чевари с соавт. (1985) с обработкой эритроцитов по методу Е.Е.Дубининой с соавт. (1983). Активность каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов рассчитывалась на 1 грамм гемоглобина эритроцитов. Содержание гемоглобина в эритроцитах определяли унифицированным цианметгемоглобиновш методом.

Для изучения обмена биогенных аминов определяли содержание адреналина, норадреналина, диоксифенилаланина и дофамина в суточной моче по методу М.Ш.Матлиной с соавт. (1965). Измерение флюоресценции проводили на флюориметре "БИАН-130".

Биохимические исследования больным с впервые диагностированной шизофренией проводили до начала лечения и 2-3 раза в процессе лечения психотропными препаратами, инсулином и антиокси-дантами. Контрольную группу составили 52 психически и соматически здоровых человека, соответствующие по возрасту и полу основ-

ной группе больных шизофренией.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере IBM PC/AT 486 с помощью пакета статистических программ "Excel 5.0 for Windows". Оценка достоверности различий средних величин осуществлялась с помощью t-критерия Стыодента. Для изучения взаимосвязи между качественными признаками использовали коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона. При обработке полученных таблиц использовалась методика В. С.Шелудько (1991).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведенное нами изучение особенностей начальных клинических проявлений у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией показало, что у 87,8% больных наблюдался продромальный непсихотический период заболевания продолжительностью от нескольких дней до нескольких лет. У больных с острым началом шизофрении продромальный период отсутствовал или продолжался не более 1 месяца. У 60,3% больных с постепенным началом заболевания длительность продрома была свыше 1 года. Выявлено прогностическое значение продолжительности продромального периода у больных с впервые диагностированной шизофренией. Более благоприятное течение заболевания отмечалось у больных с длительностью продрома до 1 месяца, у которых преобладали эпизодическое ремиттирую-щее течение и эпизодическое течение со стабильным дефектом, ремиссии типа "А" и "В" по А.0.Серейскому, а степень выраженности негативных симптомов по шкале SANS была достоверно ниже, чем при более длительном продроме. При продолжительности продромального

периода свыше 1 года чаще отмечалось непрерывное течение заболевания, ремиссии типа "С" и выраженные негативные расстройства после первой госпитализации.

У больных с впервые диагностированной шизофренией наиболее часто наблюдались следующие типы продромальных расстройств: нев-розоподобный (с преобладанием астенических расстройств), психо-патолодобный, аффективный, "сверхценный" и смешанный. При остром начале заболевания в продромальном периоде преобладали неврозо-подобные, аффективные и сверхценные расстройства, а при постепенном начале - сверхценные, психопатоподобные и неврозоподоб-ные, а также явления деперсонализации. У больных параноидной формой шизофрении чаще отмечался "сверхценный" тип продрома. При недифференцированной форме шизофрении в продромальном периоде преобладали неврозо- и психопатоподобные расстройства, при простой форме - смешанный тип продрома. Более благогоприятный прогноз отмечался при аффективном и неврозоподобном типах продромального периода (чаще наблюдались ремиссии типа "А" и "В"), менее благоприятный - при "сверхценном", психопатоподобном и смешанном типах (чаще отмечались ремиссии типа "С").

Выявлено прогностическое значение уровня психической активности в преморбиде у больных с впервые диагностированной шизофренией. При высокой психической активности в преморбиде продромальный период чаще продолжался не более 1 месяца, наблюдалось острое начало болезни, эпизодическое ремиттирующее течение или эпизодическое течение со стабильным дефектом, ремиссии типа "А" и "В". У больных с низкой психической активностью в преморбиде продолжительность продрома чаще была более 1 года, отмечалось постепенное начало заболевания, более выраженные негативные симптомы, непрерывное течение шизофрении с ремиссиями типа "С" и

снижением трудоспособности.

Количественный анализ выраженности негативных и позитивных симптомов (по шкалам SANS и SAPS) у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией показал, что до начала психотропной терапии отмечалась достаточно высокая степень выраженности как негативных, так и позитивных расстройств. При этом выявлены достоверные корреляции выраженности отдельных негативных симптомов между собой, а также с "эмоциональной неадекватностью" и "позитивными расстройствами формального мышления". Выраженность бредовых расстройств коррелировала с выраженностью "позитивных расстройств формального мышления" и "странного поведения".

После курсового лечения наблюдалось значительное снижение выраженности позитивных симптомов, в то время как выраженность негативных симптомов снизилась несущественно. При этом из негативных расстройств наибольшей стабильностью обладали такие симптомы, как "эмоциональная сглаженность", "алогия" и "абулия-апатия", а выраженность "ангедонии-асоциальности", "невнимательности" и "эмоциональной неадекватности" в процессе лечения снизилась. Из позитивных симптомов наибольшей редукции подвергались галлюцинации и "странное поведение", а в меньшей степени - бред и "позитивные расстройства формального мышления".

При остром начале шизофрении суммарная выраженность негативных симптомов до лечения достоверно не отличалась от их выраженности при постепенном начале болезни, хотя выраженность "ало-гии" и "невнимательности" у них была несколько выше. После лечения у больных с острым началом заболевания наблюдалось достоверное уменьшение выраженности негативных расстройств, за исключением "эмоциональной сглаженности". В большей степени редукции подвергались такие симптомы, как "ангедония-асоциальность" и

"невнимательность". Уровень позитивных расстройств до лечения при остром начале болезни был выше, чем при постепенном. После лечения наблюдалось значительное уменьшение степени выраженности позитивных симптомов у больных с острым началом шизофрении, причем такие симптомы, как галлюцинации и "странное поведение" купировались практически полностью.

При постепенном начале шизофрении выраженность "эмоциональной сглаженности" и "абулии-апатии" до лечения была несколько выше, чем при остром начале болезни. После лечения выраженность негативных симптомов у больных с постепенным началом заболевания практически не изменилась, причем отмечалась тенденция к увеличению выраженности "эмоциональной сглаженности", "алогии" и "абулии-апатии". Уровень "эмоциональной сглаженности" и до, и после лечения был выше при постепенном начале болезни. В целом, выраженность негативных симптомов после лечения при постепенном начале шизофрении была достоверно выше, чем при остром начале заболевания. Степень выраженности позитивных симптомов у больных с постепенным началом болезни до лечения была ниже, а после лечения - выше, чем при остром начале шизофрении.

У 70, 3% больных с острым началом болезни после лечения наблюдались ремиссии типа "А" и "В", а у 75,5% больных с постепенным началом шизофрении отмечались ремиссии типа "С". Уровень трудоспособности после первой госпитализации при остром начале болезни был выше, чем при постепенном. У больных с острым началом шизофрении чаще отмечалось эпизодическое течение заболевания, а при постепенном начале - непрерывный тип течения болезни. Таким образом, острое начало шизофрении является благоприятны}.! прогностическим признаком.

Установлено, что до лечения наибольшая выраженность нега-

тивных расстройств отмечалась при кататонической, простой и недифференцированной формах шизофрении. После лечения выраженность негативных симптомов у больных с кататонической и недифференцированной формами заболевания уменьшалась, а при параноидной и простой формах практически не изменялась. Позитивные расстройства до лечения были более выражены при параноидной и недифференцированной формах, причем уровень галлюцинаций и "странного поведения" был выше при недифференцированной форме, а бреда и "позитивных расстройств формального мышления" - при параноидной форме. После лечения выраженность позитивных симптомов была большей при параноидной форме по сравнению с недифференцированной. Таким образом, более благориятная динамика негативных и позитивных симптомов в процессе лечения наблюдалась у больных с недифференцированной формой шизофрении.

Изучение выраженности негативных и позитивных симптомов у больных с разными типами течения шизофрении показало, что наименьший уровень негативных симптомов до и после лечения отмечался при эпизодическом ремиттирующем течении и эпизодическом течении со стабильным дефектом. Более выраженные негативные симптомы до и после лечения наблюдались при эпизодическом течении с нарастающим дефектом и при непрерывном течении заболевания. Степень выраженности позитивных симптомов до лечения была выше при эпизодическом ремиттирующем течении и эпизодическом течении с нарастающим дефектом, а после лечения - при непрерывном течении шизофрении. Таким образом, более благоприятная динамика негативных и позитивных симптомов отмечалась при эпизодическом ремиттирующем течении и эпизодическом течении со стабильным дефектом, что соответствовало ремиссиям типа "А" и "В".

Наибольшая степень выраженности негативных и позитивных

симптомов до и после лечения наблюдалась при начале заболевания в возрасте до 20 лет, а наименьшая - при начале болезни от 20 до 29 лет. Выраженность позитивных симптомов до лечения была выше при начале шизофрении в возрасте от 20 до 29 лет, а после лечения - при начале болезни в возрасте до 14 лет и старше 30 лет. Аналогичная закономерность установлена при изучении влияния возраста больного при первом поступлении в психиатрический стационар на выраженность негативных и позитивных симптомов. При начале болезни в возрасте до 20 лет после лечения чаще отмечались ремиссии типа "С", а при начале болезни в возрасте 20 лет и старше - ремиссии типа "А" и "В". Таким образом, наиболее благоприятный прогноз наблюдается при начале шизофрении в возрасте 20-29 лет, а наименее благоприятный - при начале болезни в возрасте до 20 лет.

Изучение динамики выраженности негативных и позитивных симптомов у больных с впервые диагностированной шизофренией в зависимости от метода терапии показало, что значительная редукция позитивных расстройств наблюдалась при всех применявшихся методах лечения. В то же время негативная симптоматика уменьшалась только в процессе комбинированной терапии (инсулин в субкоматозных дозах в сочетании с нейролептиками и антидепрессантами) . При лечении только нейролептиками и антидепрессантами, напротив, наблюдалась даже тенденция к увеличению выраженности негативных расстройств. При этом исходный уровень негативных и позитивных симптомов был выше у тех больных, которым проводилась комбинированная терапия. Эти данные свидетельствуют о более благоприятном влиянии комбинированной терапии на психопатологическую симптоматику у больных шизофренией по сравнению с лечением только психотропными препаратами.

При проведении компьютерной томографии головного мозга у

больных с впервые диагностированной шизофренией у 75% обследованных больных выявлены различные структурные изменения в мозге. Наиболее часто отмечалось расширение субарахноидальных конвекси-тальных пространств, преимущественно в лобно-височных областях и более выраженное в левом полушарии. Наблюдалось также расширение боковых желудочков, межполушарных щелей, базальных цистерн, борозд и цистерн мозжечка. Эти результаты свидетельствуют о наличии признаков атрофических изменений в головном мозге при шизофрении.

У нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией установлена интенсификация процессов свободнорадикального окисления, о чем свидетельствовало увеличение интенсивности хе-милюминесценции (ХЛ) сыворотки крови и эритроцитов до начала психотропной терапии. После лечения нейролептиками ХЛ сыворотки крови и эритроцитов достоверно не изменялась, а у некоторых больных отмечалась даже тенденция к ее увеличению, что клинически соответствовало выраженным проявлениям нейролептического синдрома, а также признакам терапевтической резистентности. После комбинированной терапии (инсулин в сочетании с психотропными препаратами) наблюдалась нормализация ХЛ сыворотки крови и эритроцитов.

У нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией отмечалось достоверное повышение активности антиоксидантных ферментов крови - пероксидазы цельной крови, каталазы и суперок-сиддисыутазы (СОД) эритроцитов, которое, вероятно, имеет компенсаторный характер. После лечения нейролептиками активность антиоксидантных ферментов крови достоверно не изменялась, а после комбинированной терапии наблюдалась нормализация активности пе-

роксидазы крови и каталазы эритроцитов, а активность СОД эритроцитов оставалась повышенной. Активность каталазы сыворотки крови у больных шизофренией достоверно не отличалась от данного показателя в контрольной группе.

Содержание биогенных аминов в суточной моче у нелеченных больных с впервые диагностированной шизофренией в целом достоверно не отличалось от их содержания у здоровых людей, но отмечалась тенденция к повышению содержания дофамина и диоксифенила-ланина (ДОФА) при шизофрении. Отношение содержания адреналина к содержанию норадреналина в суточной моче у больных шизофренией было выше, чем у здоровых людей, что является признаком относительного преобладания гормонального звена симпато-адреналовой системы. После лечения нейролептиками и инсулином наблюдалась тенденция к снижению содержания дофамина в суточной моче.

Установлено, что выраженность биохимических изменений у больных с впервые диагностированной шизофренией зависит от остроты начала заболевания, клинической формы и типа течения шизофрении.

У больных с острым началом шизофрении до лечения отмечалось достоверное повышение интенсивности ХЛ сыворотки крови и эритроцитов, а также увеличение активности антиоксидантных ферментов крови - пероксидазы цельной крови, каталазы и СОД эритроцитов. После лечения нейролептиками показатели ХЛ сыворотки крови и эритроцитов, активность антиоксидантных ферментов крови достоверно не изменялась, а после комбинированной терапии происходила нормализация ХЛ сыворотки крови и эритроцитов, активности пероксидазы крови и каталазы эритроцитов. У больных с острым началом заболевания до лечения наблюдалось достоверное повышение содержания адреналина, норадреналина, дофамина и ДОФА, по сравнению

со здоровыми людьми и с больными с постепенным началом шизофрении. Это свидетельствует об активации симпато-адреналовой системы у больных с острым началом заболевания. После лечения отмечалась тенденция к нормализации содержания адреналина, норадрена-лина и дофамина в суточной моче.

У больных с постепенным началом шизофрении до лечения наблюдалось достоверное повышение интенсивности ХЛ сыворотки крови по сравнению со здоровыми донора!,ш, но в меньшей степени, чем при остром начале болезни. ХЛ эритроцитов у нелеченных больных с постепенным началом шизофрении достоверно не отличалась от контроля. У больных данной группы до лечения отмечалось достоверное повышение активности пероксидазы крови и СОД эритроцитов, но в меньшей степени, чем при остром начале заболевания. Активность каталазы эритроцитов у больных с постепенным началом шизофрении до лечения достоверно не отличалась от контроля. Содержание адреналина, норадреналина и ДОФА в суточной моче при постепенном начале болезни достоверно не отличалось от их концентрации у здоровых людей, а. содержание дофамина было снижено.

После лечения нейролептиками ХЛ сыворотки крови у больных данной группы существенно не изменялась, а ХЛ эритроцитов достоверно повышалась. Активность каталазы эритроцитов после лечения нейролептиками также повышалась, а активность пероксидазы крови и СОД эритроцитов достоверно не изменялась. После комбинированной терапии у больных с постепенным началом шизофрении наблюдалась нормализация ХЛ сыворотки крови и эритроцитов, а также активности каталазы эритроцитов. Активность пероксидазы крови и СОД эритроцитов после комбинированного лечения у них оставалась повышенной.

Таким образом, при остром начале шизофрении наблюдается бо-

лее выраженные интенсификация процессов свободнорадикального окисления и повышение активности антиоксидантных ферментов крови и более полная их нормализация после лечения, чем при постепенном начале болезни. У больных с острым началом шизофрении наблюдалась также значительная активация симпато-адреналовой системы. Эти данные свидетельствуют о большей "реактивности" больных с острым началом заболевания, большей сохранности у них компенсаторно-приспособительных механизмов.

Установлено, что более благоприятное влияние на процессы свободнорадикального окисления оказывает комбинированная терапия инсулином в сочетании с психотропными препаратами, которая способствовала нормализации показателей ХЛ сыворотки крови и эритроцитов и активности антиоксидантных ферментов крови. При лечении только нейролептиками отмечалась тенденция к интенсификации процессов свободнорадикального окисления, что соответствует данным других авторов (Н.Н.Каркищенко, 1993; R.Reddy, 1996).

Выявленная нами интенсификация процессов свободнорадикального окисления у больных с впервые диагностированной шизофренией послужила основанием для включения неферментативных антиоксидан-тов й-токоферола и аскорбиновой кислоты в комплексную терапию больных шизофренией. Как известно, й-токоферол и аскорбиновая кислота обладают выраженным синергизмом (Н. А.Терехина, 1989; А.И.Журавлев, 1993). При шизофрении обнаружено снижение содержания й-токоферола в крови (O.Pavlova et al., 1996).

После лечения антиоксидантами в сочетании с психотропными препаратами наблюдалась нормализация интенсивности ХЛ эритроцитов и сыворотки крови, а также активности антиоксидантных ферментов крови. При этом отмечалось снижение выраженности психопатологической симптоматики (галлюцинаций, бреда, аффективных на-

рушений) и побочных экстрапирамидных эффектов нейролептиков. Применение антиоксидантов способствовало преодолению терапевтической резистентности у больных с впервые диагностированной шизофренией. Эти данные позволяют рекомендовать включение антиоксидантов в комплексную терапию больных шизофренией.

ВЫВОДЫ

1. Основными типами продромальных психических расстройств у больных с впервые диагностированной шизофренией являются невро-зоподобный, психопатоподобный, аффективный, сверхценный и смешанный. Тип и продолжительность продромального периода, а также уровень психической активности в преморбиде имеют прогностическое значение. Более благоприятный прогноз отмечался при продолжительности продромального периода менее 1 месяца, неврозоподоб-ном и аффективном типах продрана, высокой психической активности в преморбиде. Менее благоприятный прогноз был при продолжительности продрома свыше 1 года, психопатоподобном и "сверхценном" типах продромального периода и низкой психической активности в преморбиде.

2. Количественный анализ выраженности негативных и позитивных симптомов с помощью шкал SANS и SAPS у больных с впервые диагностированной шизофренией показал, что степень выраженности негативных и позитивных расстройств зависит от остроты начала заболевания, клинической формы и типа течения шизофрении, возраста, в котором началось заболевание, а также метода лечения. Более благоприятная динамика выраженности негативных и позитивных симптомов шизофрении отмечается при остром начале заболевания, недифференцированной форме шизофрении, эпизодическом ремит-

тирующем течении и эпизодическом течении со стабильным дефектом, а также при начале заболевания в возрасте старше 20 лет. Менее благоприятная динамика психопатологических расстройств наблюдается при постепенном начале шизофрении, простой и параноидной формах заболевания, эпизодическом течении с нарастающим дефектом и непрерывном течении болезни, при начале шизофрении в возрасте до 20 лет. Комбинированная терапия инсулином в сочетании с психотропными средствами способствует редукции не только позитивных, но и негативных симптомов шизофрении.

3. У нелеченных больных с острым началом шизофрении наблюдается значительное повышение содержания в моче адреналина, норадреналина, дофамина и диоксифенилаланина, что свидетельствует об активации у них симпато-адреналовой системы. ^

4. У нелеченых больных с впервые диагностированной шизофренией значительно повышена хемидаминесценция сыворотки крови и эритроцитов, особенно при остром начале заболевания. Это свидетельствует об интенсификации процессов свободнорадикапьного окисления при шизофрении. После лечения инсулином в сочетании с нейролептиками и антидепрессантами отмечается нормализация хеми-люиинесцеицт сыворотки крови и эритроцитов.

5. У нелеченных больных шизофренией наблюдается повышение активности антиоксидантных ферментов - пероксидазы крови, каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов, наиболее выраженное при остром начале заболевания. В процессе терапии инсулином и психотропными препаратами активность пероксидазы и каталазы нормализуется, а активность супероксиддисмутазы остается повышенной.

6. Включение неферментативных антиоксидантов й-токоферола и аскорбиновой кислоты в комплексное лечение больных шизофренией способствует нормализации процессов свободнорадикапьного окисле-

ния и активности антиоксидантных ферментов крови, улучшению психического состояния больных, преодолению терапевтической резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных с впервые диагностированной шизофренией необходимо учитывать особенности продромального периода заболевания, проводить количественную оценку негативных и позитивных симптомов для прогнозирования течения болезни, выбора оптимальной лечебной тактики и правильной оценки трудоспособности больных.

2. Исследование хемилюыинесценции эритроцитов и сыворотки крови, активности антиоксидантных ферментов крови и содержания биогенных аминов в моче у больных шизофренией позволяет более точно оценить течение заболевания, выбрать наиболее подходящий метод лечения, оценить качество ремиссии.

3. V больных с первым психотическим эпизодом шизофрении наиболее рациональным является комбинированный метод лечения инсулином в сочетании с психотропными препаратами, который способствует более полной редукции психопатологической симптоматики, нормализации процессов свободнорадикального окисления и антиок-сидантной защиты.

4. Включение антиоксидантов й-токоферола и аскорбиновой кислоты в комплексную терапию больных шизофренией способствует нормализации процессов свободнорадикального окисления и активности антиоксидантных ферментов крови, улучшению психического состояния больных, снижению побочных зкстрапирамидных эффектов нейролептиков, преодолению терапвтической резистентности.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-биохимические исследования у больных с первично диагностированной шизофренией // Преподавание в медицинском вузе вопросов профилактики здоровья и его реабилитации. - Пермь,

1994. - с.53-54 (соавт.: А. С.Старицын, Н.А.Терехина).

2. Оценка позитивной и негативной симптоматики у больных с первично диагностированной шизофренией // Психосоциальные и биологические факторы в возникновении нервно-психических заболеваний. - Пермь, 1994. - с.26-27.

3. Некоторые клинические и биохимические особенности больных впервые диагностированной шизофренией // Актуальные проблемы современной психиатрии и наркологии. - Уфа, 1994. - с. 71-73 (соавт. : А. С. Старицын, Н. А. Терехина).

4. Состояние свободнорадикального окисления в сыворотке крови больных с первично диагностированной шизофренией // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1994, N2. - с.204 (соавт.: А.С.Старицын, Н.А.Терехина, Ю.И.Шилов).

5. Особенности позитивной и негативной симптоматики у больных впервые диагностированной шизофренией // XII съезд психиатров России. 1-4 ноября 1995 г. (материалы съезда). - Москва,

1995. - с.312-313 (соавт.: А.С.Старицын).

6. Биогенные амины мочи больных шизофренией как один из показателей стрессового состояния организма // Проблемы медицины катастроф. -Пермь, 1995, ч. I. - с. 190-191 (соавт.: H.A. Терехина, А.С.Старицын, Г.Ф.Пахомова).

7. Клинические особенности больных впервые диагностированной параноидной шизофренией // Тезисы докл. 68-ой итоговой сту-

денческой научной конференции, посвященной 50-летию победы в Великой Отечественной войне. - Пермь, 1995. - с.51 (соавт.: А.Я.Самаркина).

8. Клинико-биохимические корреляции у больных впервые диагностированной шизофренией // В кн.: А.С.Старицын. Шизофрения. -Пермь, 1995. - с. 61-75.

9. Активность антиоксидантных ферментов периферической крови у больных с первично диагностированной шизофренией // Достижения медбиофизики и клинической биохимии - в практику здравоохранения. - Киров, 1995. - с.7-8 (соавт.: Н.А.Терехина).

10. Ферменты - антиоксидантьг крови у больных с впервые диагностированной шизофренией // Преподавание в медицинском вузе вопросов профилактики здоровья и его реабилитации. - Пермь, 1996. - с.70-71 (соавт.: Н.А.Терехина).

11. Особенности начальных клинических проявлений у больных с впервые диагностированной шизофренией // Актуальные проблемы психиатрии. - Киров, 1996. - с.167.

12. Хемилюминесцентный анализ крови больных впервые диагностированной шизофренией // Тезисы докл. научной сессии 1996 г. ПГМА. - Пермь, 1996. - с. 56.

13. Компьютерная томография головного мозга у больных с впервые диагностированной шизофренией // Тезисы докл. научно-практической конференции молодых ученых ПГМА. - Пермь, 1996. - с. 64-65.

14. Применение антиоксидантов в комплексном лечении больных шизофренией // Методические рекомендации. - Пермь, 1996. - 6с. (соавт.: А.С.Старицын, Н.А.Терехина).

Сдано в печать 31.03.97 г. Формат 60x84/16. Объем I уч.-изд. л. Тираж 100. Заказ II22. Ротапринт ПГТУ.