Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Закономерности свободнорадикальных процессов при шизофрении

На правах рукописи

ОРЛОВ ВЛАДИМИР АЛЕКСЕЕВИЧ

ЗАКОНОМЕРНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ (ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ II ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.03.03 — патологическая физиология 14.01.06 — психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПОЛ 2015

Москва - 2015

005570407

005570407

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И М. Сеченова» Минздрава России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры общей патологии и патологической физиологии медицинского факультета ФГАОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» Министерства образования и науки РФ

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения терапии психических заболеваний ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 15 » сентября_2015 г. в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.040.08 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская д. 2, строение 3.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте www.mma.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

д.м.н., профессор Олег Витальевич Калюжни

Сергей Браикович Болевич Владимир Леонидович Малыгин

Евгений Аркадьевич Демуров

Дмитрий Иванович Малин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Шизофрения - тяжелое иивалидизирующее психическое заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1%, при этом ежегодная заболеваемость достигает 40 случаев на 100000 населения (Березовская М.А., 2011, Любое Е.Б., Цупрун В.Е., 2013, Durmaz Н., Okanh А., 2014, Morrens М., Docx L., Walther S„ 2014, Zhang Z, Deng H„ Chen Y. et al., 2014). Несмотря на активное изучение шизофрении и внедрение новых лекарственных препаратов, исход заболевания остается неудовлетворительным (Teferra S., Shibre Т., Fekadu А. et al., 2012), что обуславливает необходимость подробного патофизиологического изучения патогенеза шизофрении. Однако нейрохимический механизм и патофизиологические процессы, лежащие в основе возникновения шизофрении, до сих пор остаются дискутабельными.

В научной литературе прогрессивно увеличивается количество исследований, доказывающих значимую универсальную роль свободнорадикальных процессов (СРП) в патогенезе различных заболеваний (Fatima G„ Sharma V.P., Das S.K. et al., 2014, Li H., Horke S„ Förstermann U„ 2014, Pantcheva P., Elias M., Duncan К. et al., 2014, Reverri E.J., Morrissey B.M., Cross C.E., 2014, Sharma K„ 2014, Болевпч С.Б., Сплина E.B., Орлова A.C. и др., 2014, Силина Е.В., Румянцева С.А., и др., 2013, Чернышева E.H., Панова Т.Н., 2013, Щулькин A.B., Колесников A.B., Николаев М.Н., 2013, Halliwell В., 2007, Halliwell В., Gutteridge J.M.C., 2007, Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972, Владимиров ¡O.A., 1998). Активные формы кислорода (АФК) постоянно образуются в результате окислительного фосфорилирования в матриксе митохондрий. При недостаточной скорости элиминации свободных радикалов в организме возникает дисбаланс прооксидантной и антиоксидантной систем и, как следствие, оксидантный стресс, в результате которого происходит разрушение липидов, белков, ДНК.

Ряд авторов предполагают важную роль разбалансировки СРП в развитии и течении шизофрении (Фаткуллина Л.Д., Кчюшник Т.П., Бурлакова Е.Б и др., 2009,

Prabakaran S, Swatton JE, Ryan MM et al., 2004; Sarandol A., Kirli S„ Akkaya C„ 2007; Lee BH, Kim YK, 2008; Shahani TV., Sawa A., 2010; Vidovic В., Milovanovic S., Dordevic B. et al., 2014; Gonzalez-Liencres С., Tas С., Brown Е.С. et al, 2014). В ходе этих исследований проводилась оценка уровня реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты, NO и активности антиоксидантных систем у больных шизофренией, однако полученные результаты противоречивы, что может быть связано с различиями и неоднородностью использованных выборок, а также методологическими особенностями конкретных исследований. До настоящего времени не проведено исследований влияния психопатологической симптоматики на дисбаланс отдельных звеньев СРП, слабо разработаны вопросы влияния терапии нейролептиками и антиоксидантами на уровень оксидантного стресса.

Целью исследования стало выявление закономерностей свободнорадикальных процессов у больных шизофренией с различной длительностью, тяжестью и клинико-психопатологическими особенностями для изучения их роли в течении шизофрении и разработки стратегий коррекции.

Задачи исследования:

1. Оценка выраженности различных этапов свободнорадикальных процессов у больных шизофренией в стадии обострения.

2. Изучение особенностей свободнорадикальных процессов у больных с различной тяжестью, длительностью и клинико-психопатологическими характеристиками шизофрении.

3. Определение взаимосвязи между уровнем активности различных параметров свободнорадикальных процессов и степенью выраженности психопатологической симптоматики, характером течения и длительностью шизофрении.

4. Проведение сравнительного анализа динамики течения свободнорадикальных процессов и клинической картины у больных шизофренией в состоянии обострения заболевания и на этапе становления ремиссии при проводимых в стационаре лечебных мероприятиях.

5. Изучение влияния терапии нейролептиками и антиоксидантами на госпитальном этапе на частоту повторных госпитализаций у больных шизофренией в катамнестическом периоде длительностью до 3-х лет.

Научная новизна

Впервые проведен количественный, качественный и корреляционный анализ параметров СРП у больных шизофренией различной тяжести, длительности заболевания и характера течения, что дало возможность обосновать их роль в патогенезе шизофрении.

Впервые показана возможность использования маркеров СРП - базального и стимулированного зимозаном показателей интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов, малонового диальдегида (МДА) и антиперекисной активности плазмы (АПА) в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения и прогноза шизофрении.

Проведен анализ взаимосвязи показателей СРП с детальной оценкой клинической симптоматики по общепринятым шкалам РАКББ и ВРЯБ, что позволило установить закономерности течения оксидантного стресса при шизофрении. Впервые проведен сравнительный анализ результатов лечения больных шизофренией различной степени тяжести и длительности заболевания при получении ими различных схем фармакотерапии. Выявлены изменения динамики показателей СРП на фоне проводимой терапии типичными и атипичными нейролептиками. Установлено влияние антиоксидантной (АО) терапии на динамику психопатологической симптоматики, СРП, а также на результаты лечения.

Практическая значимость исследования заключается в разработке нового подхода к роли СРП в патогенезе шизофрении. Доказано, что в основе расстройств СРП лежат нарушения как кислородных, так и перекисно-липидных составляющих свободнорадикального гомеостаза на фоне роста защитного маркера АПА, определяющие степень тяжести шизофрении. Полученные данные дали

возможность разработать патогенетически обоснованные рекомендации дифференцированной терапии пациентов с шизофренией, что позволяет оптимизировать психофармакотерапию, проводимую при обострении заболевания, и улучшить результаты лечения.

Личный вклад автора Автор лично проводил отбор пациентов, оценивал психопатологическую симптоматику, назначал лечение и выполнял мониторирование показателей оксидантного стресса. Статистическая обработка данных, анализ результатов исследования, формулировка выводов, практической значимости, научной новизны и положений, выносимых на защиту диссертации, проведены лично автором. Вклад автора в диссертационное исследование является определяющим и заключается в личном участии на всех его этапах.

Положения, выносимые на защиту

1. Обострение течения шизофрении сопровождается дисбалансом преимущественно кислородного этапа оксидантного стресса.

2. Дисбаланс СРП пропорционален длительности заболевания и степени выраженности психопатологической симптоматики при шизофрении и не зависит от возраста больных и типа течения шизофрении.

3. Высокий уровень маркеров деструкции клеточных мембран (МДА) и образования АФК лейкоцитами (ПИХЛс) коррелирует с выраженностью клинической симптоматики шизофрении на фоне незначительного роста АПА. Наибольший дисбаланс СРП с повышением маркера МДА зарегистрирован в период от 1 года до 10 лет с момента установления диагноза, демонстрируя высокую интенсивность перекисно-липидного повреждения.

4. На фоне лечения нейролептиками отмечается положительная динамика психического состояния, которая сопровождающаяся нормализацией показателей СРП, что указывает на максимальную интенсивность свободнорадикального повреждения на фоне обострения шизофрении.

5. Назначение антиоксидантной терапии в составе комплексной стандартной терапии шизофрении сопровождается нормализацией показателей СРП и улучшением результатов лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 29 января 2015 года на объединенной научной конференции кафедр патологии человека ИПО врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, патофизиологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, психологического консультирования, психокоррекции и психотерапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, сотрудников ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, сотрудников ГБУЗ ПКБ № 1 ДЗМ г. Москвы.

Материалы диссертации доложены на 4-ой австралазийской конференции «Когнитивная нейробиология» (Австралия, Мельбурн, 2013), 7-м Международном конгрессе по патофизиологии (Марокко, Рабат, 2014), на VI Международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные аспекты современной науки» (РФ, Белгород, 2014), на XI Международной научно-практической конференции «Исследования будущего» (Болгария, София, 2015).

Диссертация соответствует паспорту научных специальностей 14.03.03. -«патологическая физиология» и 14.01.06 - «психиатрия», охватывающих проблемы изучения закономерностей свободнорадикальных процессов у пациентов с шизофренией и их роли в патогенезе заболевания.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ; из них 3 работы опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ

«Психиатрическая клиническая больница №1 им. H.A. Алексеева» ДЗМ, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №3 им. В.А. Гиляровского, Филиал №4» ДЗМ, ГБУЗ МО «Центральная клиническая психиатрическая больница».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 6-и глав, посвященных результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 48 таблицами. Библиографический указатель включает 259 источников, в том числе, 69 работ отечественных и 190 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Проведено проспективное комплексное клинико-лабораторное исследование 112 мужчин (средний возраст составил 35,9±10,9 лет) с диагнозом шизофрения, установленным в соответствии с критериями МКБ-10. Пациенты проходили обследование и лечение в 4 и 21 отделениях ГБУЗ Психиатрическая клиническая больница №1 им. H.A. Алексеева ДЗМ. Длительность заболевания составила от 0 до 44 лет, в среднем 10,2±9,7 лет. 21 человек (18,8%) был госпитализирован впервые, 91 (81,2%) - повторно. Продолжительность заболевания менее 1 года отмечалась у 22 (19,6%) пациентов, от 1 до 10 лет - у 48 (42,9%), более 10 лет - у 42 (37,5%) пациентов. У 80 (71,4%) пациентов диагностирован приступообразно-прогредиентный тип течения шизофрении, у 32 (28,6%) - непрерывный. У 71 (63,4%) обследованных больных преобладала бредовая симптоматика, у 41 (36,6%) - преимущественно галлюцинаторная. Средний балл по шкале PANSS составил 107,6±20,7 баллов, степень выраженности продуктивной симптоматики -27,4±7,0 баллов, негативной симптоматики - 27,2±7,9 баллов, выраженность других психических симптомов - 53,1±10,2 баллов. Средний балл по шкале BPRS составил 57,7±1,2 баллов (Ме=58).

Обследование и лечение проводилось в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи при психических заболеваниях, лекарственная терапия назначалась в зависимости от показаний. 72 человека (64,3%) получали терапию типичными нейролептиками (галоперидол до 30 мг/сут, трифтазин до 20 мг/сут, этаперазин до 80 мг/сут, аминазин до 300 мг/сут, зуклопентиксол до 20 мг/сут), 40 человек (35,7%), получали атипичные нейролептики (рисперидон до 12 мг/сут, оланзапин до 20 мг/сут, клозапин до 300 мг/сут). При наличии показаний назначались антидепрессанты и стабилизаторы настроения (карбамазепин до 800 мг/сут, соли лития до 1200 мг/сут).

При включении в исследование пациенты были рандомизированы на две группы: 1-ю группу (сравнения) составили 62 пациента (55,4%), получавших стандартную терапию; во 2-ю (основную) группу вошли 50 больных (44,6%), получавших антиоксидант на основе янтарной кислоты этилметилгидроксипиридина сукцинат в составе стандартной терапии в дозе по 125 мг три раза в сутки перорально в течение 21 дня. При включении в исследование состав обеих групп был однороден (табл.1).

Таблица 1. Распределение больных исследуемых групп по возрасту, типу течения,

длительности заболевания, выраженности клинической симптоматики

Группа сравнения (п = 62) Основная группа (п = 50) Р Всего (п =112)

Возраст (лет), М±т: 37,3±1,4 34,1±1,5 0,124 35,9±1,1

Тип течения шизофрении, п (%) 1 .Приступообразно-прогредиент. 2.Непрерывнотекущая 44(71,0%) 18(29,0%) 36 (72,0%) 14 (28,0%) 0,52 0,44 80 (71,4%) 32 (28,6%)

Ведущий синдром, п (%) 1. галлюцинаторно-параноидный 2. аффективно-бредовый 25 (40,3%) 37 (59,6%) 16 (32,0%) 34 (68,0%) 0,62 0,54 41 (36,6%) 71 (63,4%)

Госпитализация, п (%) -первичная -повторная 11 (17,7%) 51 (82,3%) 10 (20,0%) 40 (80,0%) 0,29 0,43 21 (18,8%) 91 (81,3%)

Оценка степени тяжести по шкалам, Ме (25%/75%Q) PANSS общий балл BPRS 104(89/119) 56 (47/65) 104 (95/112) 59 (52/65) 0,273 0,558 104 (93/121) 58 (50/65)

Оценка состояния пациентов проводилась на основе комплекса клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования в динамике (1, 7, 21 сутки госпитализации): изучение анамнеза и жалоб; оценка психического статуса, оценка оксидантного стресса по показателям интенсивности базальной (ПИХЛб) и стимулированной зимозаном (ПИХЛс) хемилюминесценции лейкоцитов, уровню малонового диальдегида (МДА) и антиперекисной активности плазмы крови (АПА), оценка выраженности психопатологической симптоматики по шкалам Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) и Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS). Шкала BPRS содержит 18 пунктов, включающих оценку интенсивности продуктивной и негативной симптоматики (17 баллов). Шкала PANSS состоит из 30 пунктов, сгруппированных в кластеры для оценки (1-7 баллов) продуктивной симптоматики (пункты 1-7), негативной симптоматики (пункты 8-14), общей психопатологической симптоматики (пункты 15-30). Кроме того, была оценена частота повторных госпитализаций в катамнестическом периоде длительностью до 3-х лет.

Кислородный и перекисно-липидный этапы СРП, а также уровень защитной АПА оценивали в пробах гепаринизированной крови в течение 3 часов после забора пробы у пациента. Из цельной крови выделяли лейкомассу, чистую популяцию нейтрофилов. После окрашивания проводился дифференцированный подсчет лейкоцитов. После приготовления рабочей смеси и ее опсонизации исследовали показатели кислородного этапа окислительного стресса ПИХЛб, ПИХЛс. Для определения уровня антиоксидантной (АО) защиты проводилась оценка спонтанной и индуцированной перекисью водорода хемилюминесценции вторичной плазмы с последующим определением величины АПА с использованием адаптированного хемилюминемометра ЛКБ Wollac (Швеция). Изучение уровня перекисного окисления липидов проводилось путем спектрофотометрического определения концентрации МДА по методу Douest J.C. Нормальные уровни СРП определяли в крови 33 здоровых людей.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программного обеспечения SPSS 20.0, Statistica 8.0 для Windows (StatSoftlnc., USA), Биостат (издательский дом «Практика», 2006). Статистически значимыми принимались различия при двустороннем уровне ошибки менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования объективизирована роль СРП в развитии и течении шизофрении уже на 1-е сутки госпитализации. Так, при поступлении отмечалось значимое снижение уровня ПИХЛб в среднем в 2,72 раза (р<0,05), повышение ПИХЛс в 2,34 раза (р<0,05) по сравнению с группой здоровых людей. Обнаружена тенденция к повышению перекисно-липидного маркера МДА в среднем в 1,13 раза на фоне увеличения уровня защитного маркера АПА в 1,10 раза (табл. 2).

Таблица 2. Показатели СРП у больных шизофренией при поступлении в стационар в сравнении с одноименными показателями у здоровых люден_

ПИХЛб, мВ/схЮ6 лейк. ПИХЛс, мВ/схЮ6 лейк. МДА, мкмоль/л АПА

Норма (п=33) 63,37±5,04 435,8±32,5 2,92±0,17 4,06±0,22

62,50 469,9 2,75 3,64

41,61/80,30 307,6/564,4 2,52 / 3,70 3,15/4,91

Шизофрения 36,70±8,15 2026,2±441,9 2,97±0,13 4,06±0,31

(п=112) 23,03 1050,0 3,10 4,00

9,91 /42,67 812,3/2368,0 1,97/4,08 2,83/5,15

Р *<0,001 *<0,001 0,557 0,723

Примечание: первая строка (М±ш) — среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка (Ме) - медиана: третья строка (quartiles 25%/75%) - нижний и верхний квартили. * — р <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна-Уитни)

Кислородные и перекисно-липидные показатели были взаимосвязаны между

собой на момент поступления больных в стационар. Так, уровень ПИХЛб коррелировал с уровнем ПИХЛс (г= 0,312; р <0,05), а уровень МДА с уровнем АПА (г= 0,396; р <0,01). Полученные данные свидетельствуют о значимой роли дисбаланса кислородного этапа СРП у больных шизофренией на этапе развернутого приступа с острой психопатологической симптоматикой при относительно сохранном перекисно-липидном балансе, последнее может являться

следствием активации защитно-приспособительных реакций организма в виде повышения активности антиоксидантных систем.

При оценке показателей СРП у больных шизофренией с ведущим бредовым или галлюцинаторным синдромом было выявлено значимое снижение уровня ПИХЛб в 2,6 раз и повышение ПИХЛс в 2,3 раза при преобладании бредовой психопатологической симптоматики, а также снижение уровня ПИХЛб в 3,1 раз и повышение ПИХЛс в 2,2 раза при преимущественно галлюцинаторной симптоматике, по сравнению с нормой (р <0,05). Уровни МДА и АПА отличались тенденцией к повышению у больных с преимущественно бредовой симптоматикой по сравнению с пациентами с преимущественно галлюцинаторной симптоматикой (р>0,05). Как при непрерывнотекущей, так и при приступообразно-прогредиентной шизофрении на момент поступления отмечалось значимое снижение уровня ПИХЛб в 2,7 раза и повышение уровня ПИХЛс в 2,0 и 2,6 раза по сравнению с нормой (р<0,01). Достоверных межгрупповых различий зарегистрировано не было.

СР-дисбаланс усиливался пропорционально продолжительности заболевания. Так, уровень ПИХЛб был значимо ниже нормы в 3,1 раза у больных с продолжительностью заболевания до 1 года и в 3,7 и 2,6 раза у пациентов с длительностью заболевания 1-10 лет и >10 лет соответственно (р <0,05). ПИХЛс был выше нормы в 3,4 раза у пациентов с продолжительностью заболевания до 1 года (р<0,05), в 2,2 раза выше - от 1 года до 10 лет и в 2,4 раза у пациентов, страдающих шизофренией более 10 лет (р <0,05). Уровень МДА не отличался от нормы у больных с продолжительностью заболевания до 1 года и был на 23% выше нормы у пациентов с длительностью заболевания 1-10 лет (р <0,05). Уровень АПА не обнаруживал значимых отличий от нормы у больных с продолжительностью заболевания до 1 года и более 10 лет, однако в группе пациентов, страдающих шизофренией 1-10 лет, отмечалось повышение уровня АПА на 15% по сравнению с нормой (р<0,05). Сравнительный анализ выявил, что

у больных с продолжительностью заболевания от 1 до 10 лет уровень МДА был в 1,3 раза выше (р<0,01), а уровень АПА в 1,2 раза выше, чем у больных с продолжительностью заболевания более 10 лет (р<0,05) (рис. 1).

Норма Да 1 год! 1-10 акт >10 ли

Норма До 1 год! 1-10 лег >10 лет

Рисунок 1. Показатели ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и АПА у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания по сравнению с нормой

* - р <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы (критерий Манна-Уитни); # - р <0,05 - достоверное отличие между группами 1-10 лет и >10 лет (критерий Манна-Уитни)

Таким образом, дисбаланс кислородной составляющей СРП, проявляющийся снижением ПИХЛб и повышением ПИХЛс, отчетливо выражен у больных шизофренией при любой продолжительности заболевания. Нарушения перекисно-липидного этапа СРП проявлялись повышением маркера деструкции клеточных мембран (МДА) в период от 1 до 10 лет с момента установления диагноза с последующим снижением уровня МДА до нормальных значений у пациентов, страдающих шизофренией >10 лет (р<0,05). Отмечалось нарастание АПА у больных с продолжительностью заболевания от 1 до 10 лет, с ее значимым снижением в дальнейшем до уровня, сопоставимого с нормальным. Полученные данные могут свидетельствовать о наиболее выраженном повреждении головного мозга на клеточном уровне в период от 1 до 10 лет с момента возникновения

шизофрении на фоне компенсаторного повышения АЛА, в то время как после 10 лет заболевания снижается как активность деструктивных процессов, так и компенсаторного повышения АПА. Сохранение выраженного дисбаланса кислородного этапа СРП (снижение ПИХЛб и повышение ПИХЛс) на момент госпитализации вне зависимости от длительности заболевания свидетельствует о тесной взаимосвязи с обострением психопатологической симптоматики.

Рис. 2. Показатели ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и АПА при шизофрении в зависимости от степени выраженности психопатологической симптоматики по шкале ВР!^ по сравнению с нормой

р <0,05 - достоверное отличие показателя от нормы, критерий Манна-Уитни #<0,05 - достоверное отличие показателя между группами, критерий Манна-Уитни

СР-дисбаланс нарастал пропорционально степени выраженности

психопатологической симптоматики. Так, у пациентов с выраженностью

психопатологической симптоматики <50 баллов по шкале ВРЯБ обнаруживался

дисбаланс кислородного этапа СРП, выражающийся в достоверном повышении

ПИХЛс в 5,0 раза относительно нормы (р<0,05). У пациентов с выраженностью

симптоматики >50 баллов по шкале ВРЯБ отмечался значительный дисбаланс как

кислородного этапа СРП, проявляющегося значимым снижением ПИХЛб в 3,1

раза и интенсификацией ПИХЛс в 2,0 раза, так и перекисно-липидного этапа, что

проявлялось повышением уровня МДА на 15% по сравнению с нормой на фоне роста уровня АПА на 43% по сравнению с пациентами с умеренно выраженной симптоматикой (рис. 2).

При оценке степени выраженности психопатологической симптоматики максимальная острота симптоматики отмечалась в группе пациентов с продолжительностью заболевания от 1 до 10 лет с уменьшением доли острейших состояний в структуре госпитализированных больных при продолжительности заболевания более 10 лет (рис. 3).

ы - <50 баллов по ВР1« □ -<100 баллов по РАЫ88

□ - >50 баллов по ВРЯЗ _ - >100 баллов по РА^

Рис. 3 Выраженность психопатологической симптоматики по РА^8 и ВР1*5 в зависимости от длительности заболевания

Анализ динамики клинической выраженности психопатологической

симптоматики на фоне лечения в стационаре продемонстрировал уменьшение балла по шкалам РА^Б и ВР115 к 7-м суткам по сравнению с исходным уровнем. К 21-м суткам лечения отмечалось дальнейшее снижение общего балла. К 7-м и 21-м суткам отмечалось снижение общего балла по шкалам РАЫ88 и ВРЯ8 относительно исходного уровня в 1,2 и 1,5 раз соответственно (р<0,05), что демонстрирует эффективность проводимого лечения.

Анализ динамики уровня МДА у пациентов, разделенных по продолжительности заболевания, продемонстрировал регресс показателя в период 1-7 сутки в среднем в 1,4 раза (р<0,05) и его рост в 1,2 раза в период 7-14 сутки

(р<0,05) у пациентов, страдающих шизофренией 1-10 лет. Уровень МДА у пациентов, страдающих шизофренией менее 1 года и более 10 лет, был однотипен в динамике, однако у пациентов с продолжительностью заболевания более 10 лет был в 1,3 раза ниже нормы к 7-м суткам наблюдения с дальнейшей нормализацией показателя к 21-м суткам (рис. 4). .._ВРЯ8

120

3,60 3,10 2,60 2,10

МДА, мкмоль/л

3,39

2,79 #

21-е сутки >10 лет

МДА 1 сутки 1 года -•—Норма

МДА 7 сутки

МДА 21 сутки »1-10 лет ->10 лет

*- р<0,05- между группами с продолжительностью *- р<0,05, значимые отличия от нормы; заболевания < 1 года и > 10 лет # - р<0,05, значимые отличия на 1-7 и 7-21

# -р<0,05- между группами с продолжительностью сутки заболевания 1-10 лет и > 10 лет

Рис. 4. Динамика психопатологической симптоматики и уровня МДА у пациентов с

шизофренией в зависимости от продолжительности заболевания Таким образом, активные деструктивные процессы, происходящие в

результате перекисно-липидного повреждения клеточных мембран нейронов

головного мозга у больных шизофренией, проявляющиеся повышением уровня

МДА, преимущественно наблюдаются в период от 1 до 10 лет с момента начала

заболевания и максимально выражены на фоне обострения психотического

состояния и подвергаются регрессу на фоне терапии, что подтверждается данными

о неуклонном прогрессировании негативной симптоматики шизофрении на фоне

отсутствия лечения и быстрой инвалидизацией больных.

У больных с исходно высоким уровнем МДА (3,5 мкмоль/л и более), к 21-м

суткам отмечался статистически значимо более высокий балл по таким пунктам

РАМББ как притупление аффекта, эмоциональная отгороженность,

малоконтактность, нарушения абстрактного мышления, что может говорить о роли перекисно-липидного повреждения клеток головного мозга в развитии негативной симптоматики. Таким образом, уровень МДА может являться маркером неблагоприятного исхода в отношении негативной симптоматики у больных шизофренией уже на 1-2 сутки госпитализации.

Следующим этапом нашего исследования стал анализ показателей СРП у пациентов, получавших типичные и атипичные нейролептики (Рис 5).

ПИХ ПГй МИ/ГРК- *1П6 ПРПК

ПИХЛс, мв/сек х106 лейк

1721,5

Ж '-<01 У <^0304 1362

■ У47,7 890,9

1 сутки 7 сутки 21 сутки

* - р<0,05 по сравнению с нормой МДА, мкмоль/л

1 сутки

1 сутки 7 сутки 21 сутки

I Типичные

■ Атипичные

1 сутки 7 сутки 21 сутки

' р<0,05 для различий между группами ■■ Норма

Рис. 5. Динамика показателей СРП в зависимости от типа нейролептика, получаемого в

стационаре

На 1-е сутки госпитализации не обнаруживалось статистически значимых различий по показателям СРП у больных, получавших типичные и атипичные

нейролептики. К 7-м суткам лечения в обеих группах отмечался рост уровня ГЖХЛб, не достигавший статистической значимости. К 21-м суткам уровень ПИХЛб в группе больных, получавших атипичные нейролептики, сохранял тенденцию к росту, в то время как в группе больных, получавших типичные нейролептики, он вновь снижался практически до исходного уровня. В обеих группах на первые сутки уровень ПИХЛс был выше нормы в 2,9 раза и в 2,0 раза у больных, получавших типичные и атипичные нейролептики, соответственно (р<0,05 по сравнению с нормой). На первые сутки уровень АПА был сопоставим с нормой в обеих группах, однако к 7-м суткам лечение на фоне приема атипичных нейролептиков отмечалось повышение уровня АПА в 1,4 раза на фоне снижения показателя в группе больных, получавших типичные нейролептики в 1,3 раза. Таким образом, к 7-м суткам лечения в группе больных, получавших атипичные нейролептики, уровень защитной АПА был в 1,4 раза выше, чем у больных, получавших типичные нейролептики (р<0,05). К 21-м суткам отмечалась нормализация уровня АПА в обеих группах. Уровень МДА в 1-е сутки лечения был сопоставим в обеих группах. На фоне лечения типичными нейролептиками отмечалась тенденция к снижению МДА к 7-м суткам в 1,6 раза с нормализацией показателя к 21-м суткам лечения. На фоне приема атипичных нейролептиков уровень МДА несколько повышался к 7-м суткам лечения в 1,1 раза и снижался до нормальных показателей к 21-м суткам лечения.

Таким образом, прием атипичных нейролептиков был связан со значимым ростом защитной АПА уже к 7-м суткам лечения на фоне снижения показателя АПА в группе больных, получавших типичные нейролептики, но уже к 21-м суткам в обеих группах отмечалась нормализация показателей. Значимых различий по уровню МДА в обеих группах на фоне лечения зарегистрировано не было. Повышение уровня АПА в группе больных шизофренией, получавших атипичные нейролептики, может свидетельствовать в пользу преимуществ при назначении этой группы препаратов у больных с выраженным дисбалансом СРП с

целью уменьшения повреждающего действия оксидантного стресса в первые 7-10 суток лечения.

В ходе анализа динамики показателей СРП у больных шизофренией установлено положительное влияние АО-терапии на кислородный и перекисно-липидный этап СРП. Уровень ПИХЛб демонстрировал значимое увеличение к 7-м суткам в группе сравнения в 1,7 раз, в группе АО-терапии в 1,4 раза (р<0,05), однако различия между группами к 7-м суткам не являлись значимыми. К 21-м суткам в обеих группах отмечалась тенденция к снижению уровня ПИХЛб, не достигавшая статистической значимости. Уровень ПИХЛс к 7-м суткам лечения был в 1,49 раз выше в группе сравнения, по сравнению с группой, получавшей АО-терапию (р<0,05). Кроме того, в группе сравнения отмечалось значимое нарастание уровня ПИХЛс к 7-м суткам по сравнению с исходным уровнем в 1,1 раз (р<0,05) с последующим снижением в 1,5 раз к 21-м суткам нахождения в стационаре (р<0,05).

Уровень МДА исходно был сопоставим в обеих группах, однако в группе больных, получавших АО-терапию уровень данного маркера демонстрировал значимое снижение в 1,2 раза к 7-м суткам по сравнению с исходным уровнем и сохранял устойчивую тенденцию к снижению в течение всего периода стационарного лечения (р<0,05). АПА в группе АО-терапии возрастала в период 1-7 сутки, становясь в 1,1 раз более высокой, чем в группе сравнения к 7-м суткам (р<0,05) с последующим снижением нормального уровня к 21-м суткам госпитализации (рис. 6).

Таким образом, назначение АО-терапии сопровождалось постепенным регрессом интенсивности образования АФК лейкоцитами (ПИХЛс), снижением уровня маркера клеточной деструкции (МДА) на протяжении периода стационарного наблюдения на фоне роста АПА в первые 7 суток лечения.

Позитивная динамика показателей СРП коррелировала с положительной динамикой клинической картины по шкале ВРЯБ. К 21-м суткам общий балл в

группе АО-терапии был в 1,2 раз ниже, чем в группе стандартной терапии (р<0,01). Полученные различия преимущественно связаны с более низким баллом по показателю апатии/заторможенности, нарушений мышления и возбуждения/напряжения в группе больных, получавших АО-терапию.

ПИХЛб, мв/сек х106 лейк

80 60 40

20 з2'1

о

1 сут 7 сут 21 сут

* - р<0,05 по сравнению с 1 сутками

ПИХЛс, мв/сек х106 лейк

2000 1500 1000 500 0

997 #

877

470

1 сут 7 сут 21 сут

* - р<0,05 между группами:

# - р<0,05 в динамике в пределах группы

3,2 2,7 2,2

МДА, мкмоль/л л

АПА

4,9 4,4 3,9 3,4

1 сут

7 сут 21 сут

■■■ гр. сравнения ■■ АО

# - р<0,05 в динамике в пределах группы

норма

* - р<0,05 между группами Рис. 6. Динамика показателей СРП в зависимости от проведения АО-терапии

Назначение антиоксидантной терапии в составе комплексной стандартной терапии шизофрении сопровождалось улучшением результатов лечения в виде снижения выраженности негативной симптоматики по сравнению с больными, не получавшими АО-терапии, в том числе синдрома апатии и заторможенности, а также степени выраженности нарушений мышления и моторной дисфункции (табл. 3).

1-е сутки 7-е сутки 21-е сутки

Стандарт, терапия АО-терапия Стандарт, терапия АО-терапия Стандарт, терапия АО-терапия

РАШв сумма 107.3±2,9 107,9±2,4 87,9±2,6 89,9±2,3 81,8±2,5 63,5±3,1

Р 0,558 0,516 <0,001

Негативные симптомы 26,9±1,2 27,5±0,9 25,1±1,0 23,9±1,0 24,0±1,0 17,5±1,2

Р 0,598 0,390 <0,001

Другие симптомы 52,4±1,5 53,92±1,1 42,7± 1,24 45,6±1,1 40,2±1,2 31,7±1,4

р 0,228 0,047 <0,001

ВРЯБ сумма 57,1±1,8 | 58,3±1,2 46,3±1,4 | 47,3± 1,17 41,8±1.4 36,7±1,1

Р 0,273 0,427 0,007

Нарушение мышления 13,9±0,6 13,3±0,5 11,5±0,4 11,7±0,4 9,6±0,6 8,6±0,5

Р 0,565 0,830 0,037

Апатия, заторможенность 12,0±0,6 12,6±0,4 10,9±0,4 11,3±0,4 8,9±0,5 7,8±0,5

Р 0,273 0,456 0,047

Возбуждение-напряжение 11,8±0,5 11,6±0,3 8,6±0,3 8,3±0,3 6,8±0,4 6,0±0,3

Р 0,958 0,699 0,040

Таким образом, дополнительное назначение этилметилгидроксипиридина сукцината в составе комплексной терапии шизофрении приводит к повышению эффективности лечения, главным образом за счет уменьшения выраженности негативной симптоматики.

___ поступлений

1 раз

2 раза

Hei 1 >2

госпитализаций госшггзлиззция г осин г злизщш

I .Liil - <50 баллов по BPRS I П - >50 баллов по BPRS Рис. 7. Частота повторных госпитализаций в катамнестическом периоде

Частота госпитализаций

Выраженная положительная динамика психопатологической симптоматики на фоне применения АО-терапии, отмечающаяся по обеим психометрическим шкапам, может быть связана как с уменьшением негативного воздействия оксидантного стресса на нейрональные структуры за счет повышения антиоксидантной защиты, так и за счет уменьшения побочных эффектов нейролептической терапии, в частности, уменьшения выраженности акатизии и других экстрапирамидных нарушений, эмоционального оскудения и заторможенности.

АО-терапия

Уровень МДА

43,2%

Нет 1

Нет АО терапии

>2

• АО терапия

Нет 1

> 3,5 мкмоль/л

>2

I <3,5 мкмоль/л

Нейролептическая терапия

40,6% 42^^ ЗМо

Нет 1 >2

■ Типичный нейролептик "Атипичный нейролептик

Рис. 8. Частота повторных госпитализаций в зависимости от АО-терапии, уровня МДА и типа нейролептика на стационарном этапе

В катамнестическом периоде продолжительностью до 3 лет оценивалась

частота повторных госпитализаций у обследованных пациентов. Удалось проследить катамнез у 97 (86,6%) больных. Среди обследованных больных 58,8%

пациентов госпитализировались повторно, в том числе одна госпитализация зарегистрирована у 36,1%, 2 и более госпитализаций — у 22,7%.

Частота повторных госпитализаций была в 1,4 раза выше у пациентов с

I непрерывным типом течения, по сравнению с приступообразно-прогредиентным типом течения шизофрении. Частота повторных госпитализаций увеличивалась пропорционально длительности и тяжести шизофрении, у пациентов с уровнем 50 и более баллов по шкале ВРЯБ повторные госпитализации регистрировались в 1,2 раза чаще, чем у больных, имевших <50 баллов по шкале ВР115 на момент поступления в стационар (рис. 7).

Частота повторных госпитализаций в малосущественной степени зависела от преобладающего синдрома и метода лечения (тип принимаемых в стационаре нейролептиков, АО и других лекарственных средств) (рис. 8).

| ВЫВОДЫ

1. Обострение шизофрении сопровождается дисбалансом свободнорадикальных процессов (СРП), проявляясь нарушением генерации активных форм кислорода: значимым снижением уровня базального показателя интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ПИХЛб) в среднем в 2,7 раза (р<0,05), повышением стимулированного зимозаном показателя интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ПИХЛс) в 2,3 раза (р<0,05). Со стороны перекисно-липидного этапа СРП отмечается тенденция к повышению уровня малонового диальдегида (МДА) в среднем в 1,1 раза, а также увеличение уровня

, показателя антиперекисной активности плазмы (АПА) в 1,1 раза по сравнению с нормой.

2. Дисбаланс СРП зависит от продолжительности заболевания, проявляясь снижением ПИХЛб и ростом ПИХЛс пропорционально длительности течения шизофрении, а также повышением МДА (на 23%) и АПА (на 15 %) в период 1-10 лет с момента установления диагноза, что коррелирует с клинической картиной.

Свободнорадикальный (СР) дисбаланс усиливается пропорционально степени выраженности психопатологической симптоматики на фоне роста АПА (на 43% при ВРЫ8>50 баллов). СР-дисбаланс не зависит от возраста пациентов, типа течения шизофрении.

3. Максимальные изменения уровня МДА в динамике зарегистрированы у больных, страдающих шизофренией от 1 до 10 лет. Высокий фоновый уровень МДА (>3,5 мкмоль/л) обнаруживает положительную корреляцию с высоким баллом по таким пунктам шкалы РАКБ8 как притупление аффекта, эмоциональная отгороженность, малоконтактность, нарушения абстрактного мышления, свидетельствуя о возможном перекисно-липидном повреждении клеток мозга при развитии негативной симптоматики.

4. Прием атипичных нейролептиков в период госпитализации сопровождался значимым ростом защитной АПА к 7-м суткам лечения, в то время как у больных, получавших типичные нейролептики, АПА снижалась, свидетельствуя в пользу преимуществ назначения атипичных нейролептиков у больных с исходно выраженным дисбалансом СРП с целью уменьшения повреждающего действия оксидантного стресса в первые 7-10 суток лечения.

5. Назначение антиоксидантной терапии (АО-терапии) в составе комплексной стандартной терапии шизофрении сопровождается постепенным регрессом к 21 суткам ПИХЛс в 1,2 раза и МДА в 1,3 раза на фоне роста АПА в 1,1 раза по сравнению с исходным уровнем и улучшением результатов лечения в виде снижения выраженности негативной симптоматики по сравнению с больными, не получавшими АО-терапии, в том числе синдрома апатии и заторможенности, а также степени выраженности нарушений мышления и моторной дисфункции, что может быть связано как с уменьшением негативного воздействия оксидантного стресса на нейрональные структуры, так и с ослаблением побочных эффектов нейролептической терапии.

В катамнестическом периоде длительностью до 3-х лет 58,8% пациентов госпитализируются повторно (одна госпитализация у 36,1%, >2 — 22,7%). Частота повторных госпитализаций в 1,4 раза выше у пациентов с непрерывным типом течения и увеличивается пропорционально длительности заболевания и выраженности психопатологической симптоматики, при этом не обнаружено влияния антиоксидантной терапии, а также назначения атипичных по сравнению с типичными нейролептиками на госпитальном этапе на частоту повторных госпитализаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели свободнорадикальных процессов (ПИХЛб, ПИХЛс, МДА, АПА) у больных шизофренией могут являться дополнительным объективным диагностическим и прогностическим критерием тяжести течения заболевания.

2. Выраженный дисбаланс свободнорадикальных процессов у больных шизофренией, являющийся отражением тяжести окислительного стресса, следует рассматривать как патогенетическое обоснование применения антиоксидантной терапии и дифференцированного назначения нейролептиков с целью повышения эффективности стационарного лечения шизофрении.

3. Назначение атипичных нейролептиков на начальных этапах лечения больных шизофренией может способствовать активизации защитных антиоксидантных систем плазмы, способствуя уменьшению последствий влияния оксидантного стресса на головной мозг в период обострения заболевания.

4. С целью уменьшения патологического влияния оксидантного стресса на ЦНС и снижения побочных эффектов нейролептической терапии целесообразно назначение антиоксидантных препаратов больным шизофренией.

5. Дифференцированную нейролептическую и высокодозную антиоксидантную терапию целесообразно проводить пациентам, страдающим шизофренией более 1 года, с непрерывно-прогредиентным типом течения, выраженной

психопатологической симптоматикой (>50 баллов по ВРЯБ и >100 баллов по шкале РАгаБ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. В.А. Орлов Закономерности свободнорадикальных процессов при шизофрении. Фундаментальные исследования — 2012. - №8(1). — С.215-219.

2. С Б. Болевич, В.Л. Малыгин, Е В. Силина, В.А. Орлов Свободнорадикальные процессы и их коррекция при шизофрении / Психиатрия п психофармакотерапия — 2013. - №3(15). — С.33-38

3. СБ. Болевич, В.А. Орлов, Е.В. Силина, В.Л. Малыгин, СВ. Силин, Н.И. Меньшова Окислительный стресс при шизофрении. Академический журнал Западной Сибири - 2013. Т. 9. № 4. С. 68-69.

4. С.Б. Болевич, В.Л. Малыгин, Е.В. Силина, В.А. Орлов Исследование роли свободнорадикальных процессов при шизофрении. Врач и аспирант — 2015. №2.1 (69) С136-143.

5. С.Б. Болевич, В.Л. Малыгин, Е.В. Силина, В.А. Орлов Оксидантный стресс у больных шизофренией. Теоретические и прикладные аспекты современной науки / Сборник научных трудов по материалам VI Международной научно-практической конференции, г. Белгород, 31 декабря 2014 г. Часть И, С. 113-115.

6. В.А. Орлов, В.Л. Малыгин, Е.В. Силина, С.Б. Болевич. Взаимосвязь свободнорадикальных процессов у больных шизофренией и степени выраженности психопатологической

симптоматики. Бъдещите изследвания — 2015 /Материалы XI международной научно-практической конференции, Болгария, г. София, 17-25 февраля 2015 г., Том 12, С. 35-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО-терапия Антиоксидантная терапия

АПА Антиперекисиая активность плазмы

АФК Активные формы кислорода

ГАФКЛ Генерация активных форм кислорода лейкоцитами

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

МДА Малоновый диальдегид

ПИХЛб Показатель интенсивности хемилюминесценции лимфоцитов базальный

ПИХЛс Показатель интенсивности хемилюминесценции лимфоцитов стимулированный

СРП Свободнорадикальные процессы

BPRS Brief Psychiatric Rating Scale - Краткая психиатрическая рейтинговая шкала

NO Оксид азота

PANSS Positive and negative symptoms scale - Шкала продуктивной и негативной симптоматики

Подписано в печать 17.06.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 8453-6-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39