Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков с учетом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора

На правах рукописи

□ □34 £¿8383

Колесниченко Елена Владимировна

Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учётом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора

14.00.18 - «Психиатрия»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ^ ДЕК 2003

Москва - 2008

003458383

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Вильянов Владимир Борисович.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Щербакова Ирина Валентиновна.

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет Росздрава».

Доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович.

ФГУ «Московский научный исследовательский институт психиатрии Росздрава».

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Научный центр психического здоровья РАМН», г. Москва.

Защита состоится^-*1'/ - / 200/ года ъ'/ часов на

заседании диссертационного совет^/Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (115419, Москва, 1-ый Донской проезд, д.43, корп.5). Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан/^^^^^^^ОО ^рЬд.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Гаджиева У.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. По мнению W.S.Fenton, J.M.Kante (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным, и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендации. В ряде исследований находила подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков, что привело к вытеснению классических препаратов из клинической практики. Несколько крупных исследований последнего времени поставили под сомнение безусловность превосходства атипичных антипсихотиков над типичными (Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P., 2005). Проводя сравнительный анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов, Б.Д.Цыганков и Э.Г.Агасарян (2006) делают вывод об отсутствии на данный момент оснований считать один из классов препаратами выбора для терапии шизофрении.

Важное место в оптимизации психофармакотерапии отводится дальнейшему научному поиску биологических основ психических болезней. Наиболее плодотворным указанный подход к проблеме шизофрении может быть при рассмотрении терапевтически резистентных состояний в структуре данного заболевания (Б.Д.Цыганков, В.Б.Вильянов, 2005) поскольку противорезистентные мероприятия предполагают дифференцированный подход в использовании различных методов лечения, опирающийся на понимание сущности клинико-патогенетических корреляций шизофренического процесса.

Большинство современных биологических теорий шизофрении, так или иначе, затрагивают вопросы патологии мембран нейроцитов, в возникновении которой принимает участие окислительный стресс, который может индуцировать клеточную гибель (Н.А.Уранова, 1995; Г.А.Вилков с соавт., 1988; Л.Л.Прилипко,

Р.Р.Лидерман, 1982; А.Масауа, 1996; Б.Р.МаЬасНк е1 а1., 2001; З.РгаЬакагап е1 а1. 2004).

В свою очередь, нейротрофические факторы считают соединениями которые обладают способностью противостоять нейрональной гибел (В.Мигезапи,2008; А.В.Куликов с соавт., 2005; О.ЗЬоуа1, А.\Уе1гтап, 2005).

Изучение процессов липопероксидации и нейротрофической регуляции в и взаимосвязи у больных параноидной шизофренией с учетом клинико синдромальных особенностей и результативности психофармакотерапии можн считать актуальной проблемой для психофармакотерапии и общей психиатрии. Цель исследования

Целью настоящей работы являлась оптимизация психофармакотерапи больных шизофренией путём дифференцированного назначения антипсихотико на основании изменений показателей перекисного окисления липидов антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции в контексте клинико терапевтических закономерностей у больных параноидной шизофренией. Задачи исследования

1. Определить особенности нарушений перекисного окисления липидо (ПОЛ), антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции на пример мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофрений различными психопатологическими проявлениями.

2. Определить особенности корреляционной связи между показателям перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных параноидно шизофренией.

3. Изучить взаимосвязь маркеров клеточной патологии с клиническим характеристиками болезненного процесса, такими как тип течения, ведущи психопатологический синдром, длительность заболевания.

4. Исследовать сравнительную динамику изучаемых показателей в процесс терапии традиционными и атипичными антипсихотиками в контекст клинических проявлений шизофрении.

5. Изучить показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и ЕЮЫР у пациентов с терапевтической резистентностью.

Научная новизна работы

Дана сравнительная оценка особенностей липопероксидации и нейротрофической регуляции в их взаимосвязи у больных шизофренией с различными вариантами течения болезненного процесса, его длительностью и психопатологическими синдромами.

Выделен комплекс тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции как маркера клинического прогноза.

Рассмотрена динамика патологии липопероксидации и нейротрофической регуляции в процессе психофармакотерапии в зависимости от характера течения процесса и особенностей психопатологических проявлений исследуемых больных.

Проведено сравнение эффективности влияния традиционных и атипичных нейролептиков на показатели перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных с отдельными психопатологическими проявлениями.

Практическая значимость

На основании проведённых исследований получены данные об активности перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора в их взаимосвязи с клиническими проявлениями болезни и результативностью лечения у больных параноидной шизофренией, позволяющие оптимизировать психофармакотерапию данной категории пациентов.

Личный вклад автора

Клиническое обследование больных, подбор исследуемых, забор крови для проведения лабораторных исследований, анализ результатов лабораторных исследований, статистическая обработка полученных данных проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета.

Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную рабо психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им В.И.Разумовского» г. Саратова.

Основные положения диссертации доложены: на 2 научно-практическо конференции психиатров и наркологов южного федерального округа международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006), на областно научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевто (2006, 2008).

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Маркеры мембранной патологии, выявленные в ходе настоящег исследования, коррелируют с тяжестью заболевания, типом течения длительностью шизофренического процесса и результативностью терапии.

2. Полученные данные являются основанием для разработк дифференцированных показаний применения различных антипсихотиков учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели мембранно патологии.

Объём и структура работы

Работа изложена на 127 листах, состоит из введения, обзора литературы глав, посвященных характеристике больных, методам и результата исследования, а также заключения, выводов и приложений. Список литературь включает 55 отечественных и 120 зарубежных источников. Диссертаци иллюстрирована 35 таблицами, 6 рисунками, 4 клиническими примерами. По тем диссертации опубликовано 11 работ.

Материал исследования

Настоящее исследование проводилось с 2005 по 2007 год психиатрических отделениях МУЗ «Городская клиническая больница № 2 и В.И.Разумовского» г. Саратова. Обследовано 103 больных параноидно шизофренией, поступивших в указанное учреждение по поводу обострени заболевания, и 40 психически и соматически здоровых лиц. У 40 пациентов (2 женщин и 15 мужчин) течение болезни было приступообразным (Р 20.01), у 63

(35 мужчин и 28 женщин) - непрерывным (F 20.00). Длительность заболевания варьировала в интервале от полугода до 19 лет, средний показатель составил 7,3 года. Из всех больных после 6 недель психофармакотерапии были выбраны две группы пациентов, сопоставимые по количественному составу и клиническим проявлениям. Всего на втором этапе исследования был обследован 61 больной шизофренией, 33 из которых, 19 женщин и 14 мужчин, получали галоперидол (контрольная группа), а 28 (основная группа) - 10 женщин и 18 мужчин, получали рисперидон. По типу течения больные основной группы распределялись следующим образом: у 10 (35,7 %) пациента констатировано приступообразное течение, у 18 (64,3 %) - непрерывное. Среди получавших галоперидол пациентов приступообразное течение болезненного процесса было диагностировано у 12 (36,3 %) пациентов, непрерывное - у 21 (63,7%) больных. Пациенты получали монотерапию рисперидоном или галоперидолом. Все препараты назначались в таблетках для перорального приема (рисперидон таблетки по 1 и 2 мг; галоперидол таблетки по 5 мг). Доза рисперидона варьировала от 1 до 6 мг/сут., доза галоперидола варьировала от 10 до 40 мг/сут.

Возраст пациентов варьировал от 18 до 49 лет. Такой возрастной диапазон был выбран во избежание возрастных патопластических влияний на изучаемые лабораторные показатели. Все обследуемые пациенты были осмотрены терапевтом на предмет исключения грубой соматической патологии. Методы исследования

Психическое состояние больных определялось с помощью клинико-психопатологического метода. Психическое состояние пациентов с приступообразным течением заболевания было квалифицировано в рамках синдрома острого бреда (острого бредового (параноидного) состояния) (Жариков Н.М., Либерман Ю.И., 1970; Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005). Среди пациентов с непрерывным течением заболевания были выделены две группы больных:

1) с галлюцинаторно-бредовыми переживаниями в рамках бредового или галлюцинаторного вариантов синдрома Кандинского-Клерамбо;

2) с парафренным синдромом, включающим проявления галлюцинаторной ил

конфабуляторной парафрении.

Исследование пациентов проводилось в двух точках:

1. - на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесс непосредственно при госпитализации в психиатрический стационар д назначения лекарственных средств при отсутствии анамнестических сведений применении психотропных лекарственных средств в течение 3 недель и более предшествовавших госпитализации, в удовлетворительном соматическо состоянии;

2. - через 6 недель психофармакотерапии, что, как правило, совпадало клинически значимым улучшением психического состояния.

Лабораторное исследование проводилось на базе ЦНИЛ Саратовског государственного медицинского университета. Материалом исследовани являлась периферическая венозная кровь обследованных лиц, взятая утром д приема пищи.

Содержание в сыворотке крови мозгового нейротрофического фактор (BDNF) определяли с помощью наборов фирмы Bender MedSystem (Австрия) н основе двухступенчатого иммуноферментного анализа согласно методик производителей. Метод определения малонового диальдегида (МДА) — конечног продукта ПОЛ, основан на образовании окрашенного комплекса пр взаимодействии МДА с тиобарбитуровой кислотой (Камышников B.C., 2000) Активность антиоксидантных систем определялась значениям суперокисддисмутазы (СОД) (Mistra, Fridorovich, 1972 в модификации Брусов О.С., 1983), окисленного (ОГ) и восстановленного (ВГ) глутатиона ( использованием палладий - хлопромазинового комплекса по методике Lee Ku Tatt в модификации В. Г. Чернышова - спектрофотометрически, 1983 Определение проводилось на спектрофотометре СФ-46. Эндогенный токоферо (витамин Е) определялся на приборе «Флюорат - 02 - АБЛФ», 2001 (Россия).

Эффективность терапии нейролептиками оценивалась по выраженност психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данног

параметра производилась по шкале CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression - Change).

Результаты исследования обрабатывались при помощи статистической программы Statistica 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты изучения перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня мозгового нейротрофического Фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения болезненного процесса до начала психофармакотерапии

Средние числовые значения изучаемых показателей приведены в таблице 1.

Таблица ]

Показатели ПОЛ, ДОС и 1Ш№ у здоровых испытуемых и больных шизофренией с

Группа Показатели

МДА Мкмоль/л СОД у.с. на 1 мл пробы ог ммоль/ л эритроцитов вг ммоль/ л эритроцитов Вит. Е. мкг/ мл BDNF пкг/мл

Здоровые испытуемые 1,9+0,04 1,49+0,07 0,43+ 0,04 1,15 ±0,1 1,42 + 0,14 37,9 ±3,18

Пациенты с приступообра зным течением 2,3+ 0,14** 3,5+ 0,12**# 0,21±0,02# *** 0,9 ±0,09* 4,34 + 0,2* *# 103,4 ± 16,4***#

Пациенты с непрерывным течением 2,6 ± 0,17*** 2,59 ± 0,14**# 0,3 ± 0,03**# 1,13 + 0,06 3,6 ± 0,23 **# 166,3± 19,9**#

Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц: *р < 0,1; **р < 0,05; *** р < 0,001; # - достоверность различий между группами пациентов р < 0,05.

У больных шизофренией вне зависимости от типа течения выявлено достоверное увеличение содержания малонового диальдегида в периферической крови в сравнении со здоровыми лицами, которые на данном этапе исследования составили контрольную группу. Так как МДА является конечным продуктом пероксидации, то его увеличение в периферической крови может свидетельствовать в пользу реализации программы липопероксидации в условиях возникновения оксидантного стресса.

Показатели ферментного звена антиоксидантной защиты, на пример супероксиддисмутазы, достоверно превышают аналогичный показатель здоровых лиц, что говорит об активации ферментной антиоксидантной защиты больных шизофренией, при этом активность супероксиддисмутазы достоверн выше у пациентов с приступообразным типом течения шизофрении.

Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больны шизофренией достоверное ниже, чем у здоровых испытуемых, при это содержание окисленного глутатиона в крови пациентов с приступообразны типом течения достоверно ниже, чем у пациентов с непрерывной шизофренией тогда как уровень восстановленного глутатиона в обеих группах больны остаётся приближённым к нормальным цифрам. Сохранение соотношения ОГ ВГ на уровне не менее 1 к 2 у пациентов обеих групп свидетельствует в польз достаточной работы редокс-системы глутатиона. Соотношение ОГ и ВГ в групп с приступообразным течением было 1: 4,2, в группе с непрерывным - 1: 3,7, таки образом, активность редокс-системы глутатиона была несколько выше пациентов с приступообразной шизофренией.

Наряду с напряжением ферментного звена антиоксидантной защиты больных шизофренией было отмечено достоверное увеличение уровн эндогенного токоферола у пациентов по отношению к здоровым донорам, пациентов с приступообразным типом течения уровень эндогенного токоферол достоверно превосходил уровень эндогенного токоферола пациентов непрерывной шизофренией.

Таким образом, у пациентов с приступообразным типом течени шизофренического процесса активность антиоксидантных систем защит достоверно превосходила аналогичную активность у пациентов с непрерывно шизофренией.

Следует отметить, что, несмотря на напряжение как ферментного, так неферментного звеньев антиоксидантной защиты у больных шизофренией в обей группах, высокий уровень МДА указывает на их функциональну несостоятельность в процессе дезактивации ПОЛ.

Обращают на себя внимание значения показателя ЕШОТ в группах пациентов, значительно достоверно превышающие аналогичный показатель в контрольной группе. При этом уровень мозгового нейротрофического фактора был достоверно выше у пациентов с непрерывной шизофренией.

Средние значения показателей у больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими синдромами приведены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели ПОЛ, ДОС и 1Ш№ у здоровых испытуемых и больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими синдромами (М+ш)__

Синдром МДА мкмоль/ л сод у с. на 1 мл пробы ог ммоль/ л эритроцитов вг ммоль/ л эритроцитов мкг/ мл воот пкг/мл

Острый бред 2,3+ 0,14** 3,5+0,12** 0,21+0,02 *** 0,9 + 0,09* 4,34 + 0,2** 103,4 + 16,4***

Галлюцинаторно-параноидный. 2,57+ 0,19** 2,58+ 0,17** 0,33+ 0,04 1,14+0,08 3,29±0,28* 176,2+ 26,6*

Парафренный 2,65+ 0,37 2,6 ±0,27** 0,24± 0,04* 1,1±0,1 4,2 + 0,37* 144,9 ± 25,9**

Здоровые испытуемые 1,9 ±0,04 1,49+0,07 0,43+ 0,04 1,15 ±0,1 1,42 ±0,14 37,9 ± 3,18

Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям в группе здоровых лиц: *р < 0,05; **р< 0,001.

У пациентов с синдромом острого бреда в рамках приступообразно-прогредиентного типа течения, несмотря на повышение уровня МДА, отмечается более высокая активность антиоксидантных систем защиты, в сравнении с другими синдромальными группами. Максимальная выраженность окислительного стресса отмечалась у пациентов с галлюцинаторно-параноидной и парафренной симптоматикой. Концентрация нейротрофического фактора существенно достоверно превышала пороговые значения у пациентов во всех синдромальных группах.

Изучение показателей во временной динамике позволило выявить у больных шизофренией связь изменений рассматриваемых показателей с длительностью болезненного процесса (табл. 3).

Таблица

Показатели ПОЛ, АОС и у больных шизофренией с различной длительность

заболевания (М+ш)

Показатель Длительность

Манифест (до 12 мес. включительно) От 13 мес до 5 лет От 6 лет до 10 лет Более 10 лет Группа сравнения

МДА 2,06+ 0,16 1,98 ±0,11 2,69 ±0,29* 3,38 ±0,26* 1,9 ±0,04

сод 3,6+0,22* 3,08 ±0,19* 2,61 ±0,21* 2,65 ±0,19* 1,49+ 0,07

ог 0,28 ± 0,05* 0,2 ±0,02** 0,31 ±0,05 0,28 ±0,04* 0,43± 0,04

вг 1,32 ±0,26 0,89 ±0,09 1,123 ±0,1 1,09 ±0,11 1,15 ± 0,1

Вит. Е. 4,23 + 0,41* 3,99 ±0,26* 3,8 ±0,38* 3,26 ±0,27* 1,42 ± 0,14

ВООТ 156,7 +37,0* 196,8 ±26,8* 131,3 ±23,6* 63,4 ±15,6 37,9 ± 3,18

Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям здоровых ли (группа сравнения): *р < 0,05; ** р < 0,001.

Результаты обследования показали, что в период манифестации уровен

малонового диальдегида в периферической крови пациентов достоверно н превышал уровень малонового диальдегида в крови здоровых испытуемых. По видимому, процесс пероксидации гасится за счет активации ферментного неферментного звеньев антиоксидантной защиты. Значение мозговог нейротрофического фактора достоверно в 4 раза превышает контрольные цифры Т.о., можно сказать, что в период манифестации шизофрении за счёт адекватног ответа со стороны систем антиоксидантной защиты программа перекисног окисления не реализуется. Подобное соотношение показателей и в групп пациентов с длительностью заболевания от 1 до 5 лет. Уровень ЕЮ!^ у эти пациентов в 5 раз выше, чем в группе контроля. Результаты обследовани пациентов с длительностью болезненного процесса от 6 до 10 лет и более 10 ле указывают на возникновение окислительного стресса у таких больных в перио обострения шизофренического процесса. Несмотря на перенапряжение систе антиоксидантной защиты, значение малонового диальдегида достоверн превышает контрольное.

Обращает на себя внимание постепенное снижение уровня мозговог нейротрофического фактора вплоть до цифр, характерных для здоровы испытуемых (Рис. 1).

Рис. 1. Уровень В1),\Р у больных шизофренией в зависимости от длительности болезненного процесса (пкг/ мл).

Взаимосвязь выраженности липопероксидации с уровнем ВООТ отчётливо прослеживается при сопоставлении динамики нейротрофического фактора с динамикой малонового диальдегида (Рис. 2).

Рис. 2. Уровень МДА у больных шизофренией в зависимости от длительности болезненного процесса (мкмоль/ л).

У пациентов с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет некоторое снижение показателя МДА совпадает с увеличением уровня ВО№. После 5 лег болезни неуклонный рост малонового диальдегида сопровождается понижением уровня нейротрофического фактора.

При сопоставлении значений МДА и ЕШОТ на всей изучаемой выборке больных шизофренией до лечения была обнаружена слабая отрицательная корреляция, достоверная с вероятностью первого порога р > 0,95 (г = - 0,25). Слабая отрицательная корреляционная связь между показателями обнаруживалась и в группе пациентов с непрерывным типом течения болезни (г = - 0,37; вероятность достоверности второго порога р > 0,95), тогда как у пациентов с приступообразной параноидной шизофренией коэффициент корреляции был равен нулю.

Таким образом, у больных параноидной шизофренией в период обострения до назначения психофармакотерапии происходит активация липопероксидации на фоне перенапряжения антиоксидантной системы защиты. У пациентов с приступообразным типом течения шизофренического процесса активность антиоксидантных систем защиты достоверно превосходит аналогичнук активность у пациентов с непрерывной шизофренией. Содержание мозговогс нейротрофического фактора у больных шизофренией достоверно выше, чем \ здоровых лиц, вне зависимости от синдромальных характеристик и типа теченш шизофренического процесса. Степень выраженности окислительного стресса нарастает в период обострения после 5 лет болезни обратно пропорциональнс уровню мозгового нейротрофического фактора.

Показатели ПОЛ, АОС и ВР№ у исследуемых пациентов после ( недель психофармакотеиапии

В первую очередь было проведено сравнение общих показателей динамик! изучаемых параметров у больных шизофренией (п = 61) до и после лечения Общая динамика показателей не позволила выявить каких-либо существенны? изменений в состоянии перекисного окисления липидов, активное« антиоксидантных систем и уровня ВБОТ в процессе психофармакотерапии Сохранялась обратная зависимость уровня мозгового нейротрофического фактор; у пациентов с длительностью заболевания 5 лет и более от выражснносп окислительного стресса.

На следующем этапе исследования было проведено сравнительное изучение изменений показателей МДА, АОС и мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией в процессе дифференцированной психофармакотерапии рисперидоном и галоперидолом.

Различия между полученными значениями показателей в группах пациентов до и после лечения рисперидоном (основная группа) не достигали степени статистической достоверности (табл. 4).

Таблица 4

Общие показатели динамики ПОЛ, АОС и В1ЖТ у больных шизофренией до и после психофармакотерапии в основной группе (М+т)_

Группа Показатели

МДА Мкмоль/л СОД у.е. на 1 мл пробы ОГ ммоль/ л эритроцитов вг ммоль/ л эритроцитов Вит. Е. мкг/ мл воот пкг/мл

Здоровые испытуемые 1,9+0,04 1,49±_0,07 0,43+ 0,04 1,15 + 0,1 1,42 ±0,14 37,9 + 3,18

Пациенты основной группы до лечения п=28 2,5 + 0,27** 2,8 + 0,23** 0,27 ± 0,004** 1,13 + 0,09 3,5 ±0,25** 141,1 ± 24,2***

Пациенты основной группы после 6 недель лечения п=28 2,26 ± 0,2 2,53 + 0,2** 0,21 + 0,03*** 1,07 ±0,07 3,8 ±0,2** 137,1 ± 25,5***

Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц: *р < 0,1; **р < 0,05; *** р < 0,001; # - достоверность различий между пациентами до и после

лечения:р < 0,05.

Наблюдалась ориентированность к снижению значений малонового диальдегида и супероксиддисмутазы у пациентов после лечения, что может свидетельствовать в пользу начинающегося затихания липопероксидации. Некоторое увеличение содержания эндогенного токоферола в периферической крови пациентов возможно связано с улучшением нутрификации пациентов в условиях стационарного лечения.

Результаты исследования динамики ПОЛ, АОС и ЕШКР пациентов, получавших галоперидол (контрольная группа), вне зависимости от клинических особенностей течения болезни представлены в таблице 5. У пациентов контрольной группы после лечения содержание супероксиддисмутазы в периферической крови было ниже, чем до лечения (р < 0,1). При этом наблюдалась тенденция к росту значения МДА в группе пациентов, прошедших

курс психофармакотерапии (р = 0,3). Активность и после лечения оставалас достаточно высокой. Значения эндогенного токоферола до и после терапии н менялись. Обращает на себя внимание некоторое снижение общего показател мозгового нейротрофического фактора на фоне терапии галоперидолом, однако не достигающее статистической достоверности по отношению к показател пациентов до лечения.

Таблица

Общие показатели динамики ПОЛ, АОС и у больных шизофренией до и поел психофармакотерапии в контрольной группе (М+ш)._

Группа Показатели

МДА Мкмоль/л сод у.е. на 1мл пробы ОГ ммоль/ л эритроцитов вг ммоль/ л эритроцитов Вит. Е. мкг/ мл воот пкг/мл

Пациенты контрольной группы до лечения п=33 2,55 + 0,21** 2,83 ±0,18** 0,28 ± 0,04** 0,99 ±0,1 3,78 + 0,39** 141,56 ± 26,85 ***

Пациенты контрольной группы после 6 недель лечения п=33 2,79 ±0,18** 2,37 + 0,19***# 0,25 ± 0,03** 1,075 ±0,07 3,77 ± 0,26** 125,1 ± 26,25**

Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям здоровых лиц: *р 0,1; **р < 0,05; *** р < 0,001; # - достоверность различий между пациентами до и поел

лечения р < 0,1.

Были исследованы показатели МДА, АОС и ВБКБ до и поел дифференцированной психофармакотерапии у пациентов с приступообразны типом течения (табл. 6). Динамика показателей в ходе лечения в основной контрольной группах пациентов с приступообразным течением шизофрении н достигала степени достоверности. При этом в обеих группах отмечалос снижение уровня МДА, более выраженное в основной группе. Активность СОД ходе 6 недель терапии не изменялась, оставаясь на достаточно высоком уровне Низкое содержание ОГ в периферической крови пациентов до и после лечени наряду с сохранным уровнем ОГ свидетельствует в пользу должной активност редокс-буфера глутатиона у пациентов обеих групп. Значения эндогенног токоферола были одинаково высоки у пациентов до и после лечения, вн зависимости от варианта психофармакотерапии. Содержание ВБОТ под влияние терапии в обеих группах не менялось.

Таблица 6

Показатели динамики значений ПОЛ, ДОС и ВЭ\Т у больных шизофренией с приступообразным типом течения болезни в процессе дифференцированной

Группа Показатели

МДА Мкмоль/л СОД у.с. на 1мл пробы ОГ ммоль/ л эритроцитов вг ммоль/ л эритроцитов Вит. Е. мкг/ мл BDNF пкг/мл

к я а До лечения 3,4+ 0,3»& 3,5+ 0,2& 0,2+0,05& 1,1 ±0,19 3,8±0,4& 89,09 ± 19,4&

о После лечения 1,87 + 0,12** 3,1 + 0,2& 0,15 + 0,03& 1,04 + 0,12 4,4 + 0,4& 85,9 + 18,4&

я ч 2 а До лечения 2,75 + 0,3 *& 3,39 + 0,25& 0,27 + 0,08 0,89 + 0,18 4,18 + 0,39& 86,8 + 42,9

£ О X После лечения 2,7 + 0,2**& 3,32 + 0,29& 0,34 + 0,08 0,89 + 0,13 4,49 + 0,28& 86,89 + 43,5

Примечание. Достоверность различий показателя в аналогичной точке исследования между основной и контрольной группами: *р < 0,1; **р < 0,05; *** р < 0,001; # - достоверность различий показателя в основной или контрольной группе до и после лечения: ## - р < 0,05; # - р < 0,1; & - достоверность различий показателя с показателем здоровых лиц р < 0,05.

Таблица 7

Показатели динамики значений ПОЛ, ДОС и ВЭОТ у больных шизофренией с непрерывным типом течения болезни в процессе дифференцированной

Группа Показатели

МДА Мкмоль/л СОД у.е. на 1мл.пробы ОГ ммоль/ л эритроцитов ВГ ммоль/ л эритроцитов Вит. Е. мкг/ мл BDNГ пкг/мл

к я в До лечения 2,72+ 0,3& 2,4+ 0,2& 0,3±0,05& 1,1 +0,01 3,2 + 0,2& 170,0 + 34,6&

в и о После лечения 2,4 + 0,3*& 2,18 + 0,2**& 0,2 + 0,04& 1,08 + 0,1 3,4 + 0,2& 165,6 + 37,1&

к « До лечения 2,5 + 0,2& 2,5 + 0,23 ##& 0,29 + 0,05 1,06 + 0,12 3,57 + 0,5& 167,34 + 33,6&

ч о а н = о ¡4 После лечения 2,9 ± 0,25*& 1,8 + 0,16##** 0,19 + 0,03& 1,19 + 0,06 3,35 + 0,36& 137,8 + 33,1&

Примечание. Достоверность различий показателя в аналогичной точке исследования между основной и контрольной группами: *р < 0,1; **р < 0,05; *** р < 0,001; # - достоверность различий показателя в основной или контрольной группе до и после лечения: ## - р < 0,05; # - р < 0,1; & - достоверность различий показателя с показателем здоровых лиц р < 0,05.

При сравнении изучаемых показателей пациентов с непрерывным типом

течения шизофрении (табл. 7) до и после лечения достоверно снижался

показатель СОД в контрольной группе, что свидетельствует в пользу угнетени активности фермента на фоне терапии галоперидолом. Другие показатели в обей группах достоверно не изменялись. При этом была подмечена тенденция увеличению содержания МДА у пациентов контрольной группы, тогда как основной — показатель в большинстве наблюдений имел склонность к снижению Снижался окисленный пул глутатиона в контрольной группе. Уровень ЕШОТ пациентов как основной, так и контрольной группы имел склонность к снижению больше в контрольной группе, но тенденция к снижению показателя, не достигал степени достоверности.

Т.о., у пациентов с непрерывным течением шизофрении в ходе лечени галоперидолом происходит некоторое усиление пероксидации. Рисполепт н оказывал прооксидантного действия при лечении пациентов вне зависимости о типа течения, так же как и галоперидол при лечении приступообразно шизофрении. Уровень ВОМ7 у пациентов с непрерывной шизофренией нескольк снижался, более отчётливо при лечении галоперидолом.

Были определены степень и направление прямолинейных связей межд уровнем ВБОТ и динамикой клинического состояния, которую оценивали п шкале СИ-С. При сопоставлении общих значений ВОЫБ и СИ-С после лечени была обнаружена слабая отрицательная корреляция, не достигающая степен достоверности (г = - 0,11). Вероятнее всего, недостоверность была обусловлен показателями пациентов с приступообразным типом течения, у которых не был выявлено изменений уровня ВОМ7, так же как и в основной группе пациентов непрерывным типом течения шизофрении. При сопоставлении значений ВБОТ Св1-С у пациентов с непрерывным типом течения, принимающих галоперидол обратная корреляционная взаимосвязь средней степени (г = - 0,49) межд уровнем мозгового нейротрофического фактора и значениями шкалы СС1-достигала степени достоверности первого порога (Р > 0,95). Средние показател ВБЫР в зависимости от степени клинической динамики графически представлень на рисунке 3.

350 300 250 200 150 100 50 0

Рис. 3. Уровень BDNF у больных с непрерывной шизофренией после 6 педель лечения галоперидолом в зависимости от динамики психического состояния по шкале CGI-C.

Более высокий уровень BDNF соответствует выраженному клиническому улучшению (2 балла по шкале CGI-C), наиболее низкие значения показателя совпадают с отсутствием улучшения или незначительным ухудшением (4 и 5 баллов по шкале CGI-C). Т.о., снижение уровня BDNF у пациентов с непрерывной параноидной шизофренией можно считать клинически неблагоприятным признаком.

Аналогичная методика оценки была применена в отношении малонового диальдегида (Рис. 4). При сопоставлении значений МДА и CGI-C на всей изучаемой выборке (п = 61) после лечения была обнаружена слабая прямая корреляция (г = 0,36) высокой степени достоверности.

3,5

з

2,5 2 1,5 1

0,5 0

Рис. 4. Уровень МДА у больных с параноидной шизофренией после 6 недель лечения в зависимости от динамики психического состояния по шкале Св1-С.

-3053"

1?Rfi

2. 3. 4-5. здоровые лица

2,5

2,03 1.9

2. 3. 4-5. здоровые лица

Более низкий уровень МДА соответствует выраженному улучшению п шкале СС1-С (2 балла), средний - незначительному клиническому улучшению ( балла), высокий уровень МДА характерен для пациентов с отсутствие положительной динамики на фоне лечения или клиническим ухудшением (4 и баллов по шкале ССТ-С). Полученные результаты подтверждают негативно влияние увеличения малонового диальдегида в периферической крови пациенто с параноидной шизофрений, что свидетельствует в пользу активации перекисног окисления липидов, на динамику психопатологической симптоматики в процесс терапии.

Была проведена сравнительная оценка степени клинического улучшения учетом клинических особенностей и варианта психофармакотерапии. Результат исследования в процентах приведены в таблицах 8 и 9.

Таблица

Процентное соотношение пациентов с рефрактерностью на фоне психофармакотерапи рисперидоном (основная группа) (п=28)__

Синдром Отсутствие эффекта (%) Клинически значимый эффе

Острый бред 10 90

Галлюцинаторно-параноидный 18,2 81,8

Парафренный 42,8 57,2

Примечание: За 100% принято общее количество пациентов в одной синдромальной группе.

Таблица

Процентное соотношение пациентов с рефрактерностью на фоне психофармакотерапи

галоперидолом (контрольная г руппа) (п=33)

Синдром Отсутствие эффекта (%) Клинически значимый эффе

Острый бред 8,3 91,7

Галлюцинаторно-параноидный 41,1 58,9

Парафренный 75 25

Примечание'. За 100% принято общее количество пациентов в одной синдромально группе.

Как видно из таблиц, среди пациентов с острым бредом количество случае терапевтической резистентности было минимальным и практически одинаковы в основной и контрольной группах (соответственно, 10% и 8,3%). Особенность терапевтически резистентных больных с острым бредом являлось наличи кататонических вкраплений в клинической картине. Наибольшее число больных признаками терапевтической резистентности было выявлено среди пациентов парафренным синдромом в структуре непрерывного течения. Примечательно, чт

у данной категории пациентов отмечались максимальная выраженность окислительного стресса и низкий уровень мозгового нейротрофического фактора. В процентном соотношении преобладали пациенты, получавшие лечение гапоперидолом.

Таким же образом было определено процентное соотношение пациентов, демонстрирующих признаки терапевтической резистентности, к пациентам, у которых клиническое улучшение психического состояния было значимым, с учетом длительности болезненного процесса. Результаты сопоставления представлены в таблице 10.

Таблица 10

Процентное соотношение больных параноидной шизофренией с отсутствием или наличием терапевтического эффекта через 6 недель лечения с учетом длительности заболевания

Группа Длительность

Манифест От 13 мес до 5 лет От 6 лет до 10 лет Более 10 лет

Отсутств Эффект Отсугст Эффект Отсутст Эффект Отсутст Эффект

ис вие вие вие

эффекта эффекта эффекта эффекта

Основная 14,2 85,8 14,2 85,8 25 75 50 50

Контрольная 9 91 16,6 83,4 36.3 63,7 57,2 42,8

Примечание: За 100% принято общее число пациентов одной группы в рамках одного временного интервала.

При исследовании терапевтической резистентности у больных параноидной шизофрении с учётом длительности заболевания наибольшее число случаев терапевтической резистентности было отмечено у пациентов с длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол (57%). Отсутствие эффекта от психофармакотерапии у данных пациентов совпадает с высокой активностью липопероксидации и низким уровнем мозгового нейротрофического фактора.

ВЫВОДЫ

1. В период обострения у больных параноидной шизофренией экзацербация психотической симптоматики сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, при этом более высокая интенсивность липопероксидации на фоне снижения активности антиоксидантных систем защиты характерна для пациентов с непрерывным типом течения и с длительностью болезни более 10 лет.

2. Обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровне малонового диальдегида и уровнем мозгового нейротрофического фактора, процессе психофармакотерапии указанные параметры сохраняют тот же ти сопряжённости, что и на начальном этапе исследования.

3. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателе перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийс совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида снижение уровня мозгового нейротрофического фактора. Данный комплек является динамической характеристикой и маркером неблагоприятног прогноза, так как коррелирует с тяжестью, длительностью болезни результативностью применения антипсихотиков.

4. Полученные данные являются основанием для разработк дифференцированных показаний применения галоперидола и рисперидона учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели клеточно патологии. Для пациентов с непрерывным типом течения, с длительность болезни более 10 лет предпочтительнее назначение рисперидона.

5. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в рамка приступообразной параноидной шизофрении рисперидоном ил галоперидолом количество пациентов с признаками терапевтическо резистентности было практически одинаковым (соответственно, 10% и 8,3% и минимальным. Клинической особенностью терапевтически резистентны больных с острым бредом являлось наличие кататонических вкраплений.

6. Наибольшее число больных с признаками терапевтической резистентност было выявлено среди пациентов с парафренным синдромом в структур непрерывного течения. У данной категории пациентов отмечали с максимальная выраженность окислительного стресса и низкий уровен мозгового нейротрофического фактора. В процентном соотношени преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75%), на пациентами, получавшими лечение рисперидоном (42,8%).

7. При исследовании терапевтической резистентности у больных параноидной шизофрении с учётом длительности заболевания наибольшее число случаев терапевтической резистентности было отмечено у пациентов с длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол (57,2%).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийся совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида и снижение уровня мозгового нейротрофического фактора, может рассматриваться в качестве одного из маркеров терапевтической резистентности и являться основанием для смены антипсихотической терапии пациентам с непрерывной шизофренией, особенно с парафренными состояниями и длительностью болезни более 10 лет, с галоперидола на рисперидон.

Практические рекомендации

1. Показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и мозгового нейротрофического фактора у больных с обострением параноидной шизофрении могут выступать дополнительным прогностическим критерием и маркером терапевтической резистентности.

2. Больным с непрерывным типом течения, с превалирующей парафренной симптоматикой, с длительностью болезни более 10 лет предпочтительнее назначение рисперидона.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Рая-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, В.В. Никитина // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Материалы международной конференции. - М. - 2006. - С. 40.

2. Колесниченко, Е.В. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Баз-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией /

Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Вторая научно практическая конференция психиатров и наркологов Южного федеральног округа: Материалы конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во «Феникс».

2006. -С.237- 239.

3. Исследование показателей окислительного стресса и Рав-зависимог апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, Н.Б. Захарова, В. Вильянов, В.В. Никитина // Достижения фундаментальных наук в решени актуальных проблем медицины: Материалы научно-практическо конференции с международным участием. - Астрахань. - 2006. - С. 130 132.

4. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофическог фактора (ВО№) у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В. Вильянов, Н.Б. Захарова // Поленовские чтения: Материалы всероссийско научно-практической конференции. - СПб. - 2007. - С. 391 - 392.

5. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровн ВООТ у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н. Захарова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатри Материалы научно-практической конференции. - Саратов: Изд-во СГМУ.

2007.-С.44-45.

6. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидо активности антиоксидантных систем и уровня ВВЫБ у больных шизофрение в зависимости от длительности заболевания / Молодёжь и наука: итоги перспективы: Материалы межрегиональной научно-практическо конференции студентов и молодых учёных с международным участием. Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С. 18 - 19.

7. Колесниченко, Е.В. Состояние свободнорадикального окисления и уровен мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В Колесниченко, В.Б. Вильянов // Бехтерев - основоположник нейронаук творческое наследие, история и современность: Материалы научног конгресса. - Казань. - 2007. - С. 148.

8. Колесниченко, Е.В. Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № з. _ с.81 - 83.

9. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Неврологический вестник. - 2008. - T.XL. -вып. 3.-С.47-50.

10. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тезисы докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием. -Томск.-2008.-С. 115-116.

11. Колесниченко, Е.В. Клинико-терапевтические аспекты роли перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. - Саратов. - 2008. - С. 97 - 99.

Тираж 100 экз., Заказ №121

Печать цифровая Печатный салон «Оттиск» г. Москва, ул.Мясницкая, 17 стр. 1 Тел.:621-27-17

Шизофрения относится к самым обременительным и дорогостоящим болезням в мире. Из 100 человек 1 за свою жизнь переносит шизофренический эпизод (W.Rossler, H.J.Salize, J.van Os, A.Riecher-Rossler, 2005). Одной из наиболее распространенных форм шизофрении является параноидная форма, показатель впервые зарегистрированных больных по России, по данным А.А. Чуркина (2006), составляет 361,91 на 100 000 населения.

Несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. По мнению W.S.Fenton, J.M.Kante (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным, и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендации. Несмотря на доказанную целесообразность использования при данном заболевании различных классов психотропных средств, нейролептики (антипсихотики) занимают среди них ведущее место. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит в конечном счёте общая эффективность терапии. Были получены новые препараты, которые, несмотря на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее классовое название атипичных антипсихотических препаратов в связи с низким риском возникновения побочных неврологических эффектов, что нетипично для других антипсихотических лекарственных средств. В ряде исследований находила подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков, что привело к вытеснению классических препаратов из клинической практики. Несколько крупных исследований последнего времени поставили под сомнение безусловность превосходства атипичных антипсихотиков над типичными (Gardner DM, Baldessarini RJ,

Waraich P., 2005). Проводя сравнительный анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов, Б.Д.Цыганков и Э.Г.Агасарян (2006) делают вывод об отсутствии на данный момент оснований считать один из классов препаратами выбора для терапии шизофрении.

Важное место в оптимизации психофармакотерапии отводится дальнейшему научному поиску биологических основ психических болезней. Наиболее плодотворным указанный подход к проблеме шизофрении может быть при рассмотрении терапевтически резистентных состояний в структуре данного заболевания (Б.Д.Цыганков, В.Б.Вильянов, 2005) поскольку противорезистентные мероприятия предполагают дифференцированный подход в использовании различных методов лечения, опирающийся на понимание сущности клинико-патогенетических корреляций шизофренического процесса.

Одной из наиболее распространенных и обоснованных среди биологических теорий патогенеза шизофрении является дофаминовая гипотеза (Crow Т., 1981; WyattR., Kirch D., De LisiL., 1989; Carlsson M, Carlsson A., 1990; Orgen S., 1994). Ключевым элементом в структурных перестройках дофаминергической системы мозга при шизофрении называют патологию клеточных мембран (Н.А.Уранова, 1995). Предполагается важная роль нарушения перекисного окисления липидов в повреждении мембран нейронов при шизофрении (Лидеман Р. Р., Прилипко Л. Л., 1983; Вилков Г. А. с соавт., 1988). Последнее время набирает популярность глутаматная теория шизофрении (Mechri А., 2001). Повышенный уровень глутамата провоцирует эксайтотоксичность и клеточную смерть. Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением работы К-метил-Б-аспартатных (NMDA) рецепторов. Физиологическую активность синаптических NMDA-рецепторов связывают с выживанием нейронов за счет подавления оксидантного стресса и секреции мозгового нейротрофического фактора. Нейротрофические факторы считают единственными соединениями, которые обладают способностью противостоять эксайтотоксичности и апоптозу (D.Muresanu,2008). Большинство современных биологических теорий шизофрении, так или иначе, затрагивают вопросы патологии клеточной мембраны нейроцитов, важную роль в возникновении которой играют нарушения процессов перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции. Имеющиеся литературные данные о характере- данных нарушений при шизофрении зачастую противоречивы и не отражают их связи с клиническими проявлениями болезни. Исследование состояния указанных маркеров клеточной патологии у больных шизофренией позволят разработать дифференцированные показания применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели.

Таким образом, изучение процессов пероксидации и нейропротекции у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-биохимических особенностей и результативности психофармакотерапии можно считать актуальной проблемой для психофармакотерапии и общей психиатрии.

Целью исследования является оптимизация дсихофармакотерапии больных шизофренией путём дифференцированного назначения антипсихотиков на основании изменений показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции в контексте клинико-терапевтических закономерностей у больных параноидной шизофренией.

Задачи исследования: 1. Определить особенности нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции на примере мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофрений с различными психопатологическими проявлениями.

2. Определить особенности корреляционной связи между показателями перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных параноидной шизофренией.

3. Изучить взаимосвязь маркеров клеточной патологии с клиническими характеристиками болезненного процесса, такими как тип течения, ведущий психопатологический синдром, длительность заболевания.

4. Исследовать сравнительную динамику изучаемых показателей в процессе терапии традиционными и атипичными антипсихотиками в контексте клинических проявлений шизофрении.

5. Изучить показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и BDNF у пациентов с терапевтической резистентностью.

Научная новизна работы:

Дана сравнительная оценка особенностей липопероксидации и нейротрофической регуляции в их взаимосвязи у больных шизофренией с различными вариантами течения болезненного процесса, его длительностью и психопатологическими синдромами.

Выделен комплекс тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции как маркера клинического прогноза.

Рассмотрена динамика патологии липопероксидации и нейротрофической регуляции в процессе психофармакотерапии в зависимости от характера течения процесса и особенностей психопатологических проявлений исследуемых больных.

Проведено сравнение эффективности влияния традиционных и атипичных нейролептиков на показатели перекисного окисления липидов и нейропротекции у больных с отдельными психопатологическими проявлениями.

Практическая значимость:

На основании проведённых исследований получены данные об активности перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора в их взаимосвязи с клиническими проявлениями болезни и результативностью лечения у больных параноидной шизофренией, позволяющие оптимизировать психофармакотерапию данной категории пациентов.

Личный вклад автора:

Клиническое обследование больных, подбор исследуемых, забор крови для проведения лабораторных исследований, анализ результатов лабораторных исследований, статистическая обработка полученных данных проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета. Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.

Основные положения диссертации доложены: на 2 научно-практической конференции психиатров и наркологов южного федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006), на областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (2006, 2008).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, В.В. Никитина // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Материалы международной конференции. - М. - 2006. - С. 40.

2. Колесниченко, Е.В. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова //

Вторая научно-практическая конференция психиатров и наркологов Южного федерального округа: Материалы конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во «Феникс». - 2006. - С.237 - 239.

3. Исследование показателей окислительного стресса и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, Н.Б. Захарова, В.Б. Вильянов, В.В. Никитина // Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань. -2006.-С. 130- 132.

4. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Поленовские чтения: Материалы всероссийской научно-практической конференции. - СПб. - 2007. - С. 391 -392.

5. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня BDNF у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии: Материалы научно-практической конференции. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С.44 - 45.

6. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Молодёжь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С. 18-19.

7. Колесниченко, Е.В. Состояние свободнорадикального окисления и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность: Материалы научного конгресса. - Казань. - 2007. - С. 148.

8. Колесниченко, Е.В. Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С.81 - 83.

9. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Неврологический вестник. - 2008. -T.XL. - вып. 3. - С.47 - 50.

10. Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тезисы докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием. - Томск. - 2008. - С. 115 - 116.

11. Колесниченко, Е.В. Клинико-терапевтические аспекты роли перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. - Саратов. - 2008. - С. 97 -99.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Маркеры мембранной патологии, выявленные в ходе настоящего исследования, коррелируют с тяжестью заболевания, типом течения, длительностью шизофренического процесса и результативностью терапии.

2. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели мембранной патологии.

выводы

1. В период обострения у больных параноидной шизофренией экзацербация психотической симптоматики сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, при этом более высокая интенсивность липопероксидации на фоне снижения активности антиоксидантных систем защиты характерна для пациентов с непрерывным типом течения и с длительностью болезни более 10 лет.

2. Обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем малонового диальдегида и уровнем мозгового нейротрофического фактора. В процессе психофармакотерапии указанные параметры сохраняют тот же тип сопряжённости, что и на начальном этапе исследования.

3. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийся совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида и снижение уровня мозгового нейротрофического фактора. Данный комплекс является динамической характеристикой и маркером неблагоприятного прогноза, так как коррелирует с тяжестью, длительностью болезни и результативностью применения антипсихотиков.

4. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения галоперидола и рисперидона с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели клеточной патологии. Для пациентов с непрерывным типом течения, с длительностью болезни более 10 лет предпочтительнее назначение рисперидона.

5. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в рамках приступообразной параноидной шизофрении рисперидоном или галоперидолом количество пациентов с признаками терапевтической резистентности было практически одинаковым (соответственно, 10% и

8,3%) и минимальным. Клинической особенностью терапевтически резистентных больных с острым бредом являлось наличие кататонических вкраплений.

6. Наибольшее число больных с признаками терапевтической резистентности было выявлено среди пациентов с парафренным синдромом в структуре непрерывного течения. У данной категории пациентов отмечались максимальная выраженность окислительного стресса и низкий уровень мозгового нейротрофического фактора. В процентном соотношении преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75%), над пациентами, получавшими лечение рисперидоном (42,8%).

7. При исследовании терапевтической резистентности у больных параноидной шизофрении с учётом длительности заболевания наибольшее число случаев терапевтической резистентности было отмечено у пациентов с длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол (57,2%).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и нейропротекции, характеризующийся совокупностью параметров: повышение уровня малонового диальдегида и снижение уровня мозгового нейротрофического фактора, может рассматриваться в качестве одного из маркеров терапевтической резистентности и являться основанием для смены антипсихотической терапии пациентам с непрерывной шизофренией, особенно с парафренными состояниями и длительностью болезни более 10 лет, с галоперидола на рисперидон.

113

Заключение

Настоящий раздел исследования посвящен обобщению полученных данных и выявлению связи между клиническими проявлениями параноидной шизофрении, результативностью их лечения и исследуемыми параметрами ПОЛ, АОС и BDNF.

В главе 3 было показано, что у больных параноидной шизофренией в период обострения вне зависимости от типа течения выявлено достоверное увеличение содержания малонового диальдегида в периферической крови в сравнении с группой контроля. Так как МДА является конечным продуктом пероксидации, то его увеличение в периферической крови может свидетельствовать в пользу реализации программы липопероксидации в условиях возникновения оксидантного стресса. Показатели ферментного звена антиоксидантной защиты, на примере супероксиддисмутазы, достоверно превышают аналогичный показатель у здоровых лиц, что говорит об активации ферментной антиоксидантной защиты у больных шизофренией, при этом активность супероксиддисмутазы достоверно выше у пациентов с приступообразным типом течения шизофрении. Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больных шизофренией достоверное ниже, чем у здоровых испытуемых, при этом содержание окисленного глутатиона в крови пациентов с приступообразным типом течения достоверно ниже, чем у пациентов с непрерывной шизофренией, тогда как уровень восстановленного глутатиона в обеих группах больных остаётся приближённым к нормальным цифрам. Такое соотношение ОГ И ВГ указывает на превалирование активности редокс-системы глутатиона у пациентов с приступообразной шизофренией.

Таким образом, у пациентов с приступообразным типом течения шизофренического процесса активность антиоксидантных систем защиты достоверно превосходила аналогичную активность у пациентов с непрерывной шизофренией.

Следует отметить, что, несмотря на напряжение как ферментного, так и неферментного звеньев антиоксидантной защиты у больных шизофренией в обеих группах, высокий уровень МДА указывает на их функциональную несостоятельность в процессе дезактивации ПОЛ.

Обращали на себя внимание значения показателя BDNF в группах пациентов, значительно и достоверно превышающее аналогичный показатель в контрольной группе. При этом уровень мозгового нейротрофического фактора был достоверно выше у пациентов с непрерывной шизофренией.

У пациентов в зависимости от синдромальной характеристики болезни соотношения изучаемых показателей разнились. Максимальная выраженность окислительного стресса в период обострения отмечалась у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой

При исследовании показателей с учетом длительности шизофренического процесса на основании полученных результатов было установлено, что в период манифестации шизофрении и у пациентов с длительность болезни до 5 лет за счёт адекватного ответа со стороны систем антиоксидантной защиты программа перекисного окисления не реализуется. Результаты обследования пациентов с длительностью болезненного процесса от 6 до 10 лет и более 10 лет указывали на возникновение окислительного стресса у таких больных в период обострения шизофренического процесса.

Была обнаружена отчётливая корреляция уровня BDNF с выраженностью окислительного стресса, которая носила обратный характер. Так, при возникновении оксидативного стресса у пациентов, страдающих шизофренией более 5 лет, наблюдалось снижение показателя BDNF. Возможно, в условиях окислительного стресса синтез BDNF блокируется.

Общая динамика показателей, представленная в главе 4, не позволяет выявить каких-либо существенных изменений в состоянии перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF в процессе 6 недель психофармакотерапии. Полученные нами данные не согласуются с данными других исследователей, которые отмечали существенное снижение активности ПОЛ в процессе психофармакотерапии [26, 40]. Возможно, такое разногласие обусловлено клиническими характеристиками обследуемых больных. Вышеуказанные авторы сообщали о наступлении ремиссии у пациентов, тогда как в случае нашего исследования пациенты через 6 недель терапии показывали более низкую результативность терапии (таблица 2.4.), демонстрируя умеренно или слабо выраженные психические нарушения.

В группе пациентов с манифестом заболевания отмечалась тенденция к усилению липопероксидации на фоне нейролепсии, о чем свидетельствовали некоторое увеличение уровня малонового диальдегида и достоверное снижение, по отношению к первоначальному, значения супероксиддисмутазы. Возможно, это связано с «первой встречей с нейролептиком», которая может выступать самостоятельным стрессорным фактором, провоцирующим ПОЛ.

Более значимые результаты были получены при сравнительном изучении изменений показателей МДА, АОС и мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией в процессе психофармакотерапии рисперидоном и галоперидолом, которые представлены в главе 5. У пациентов с непрерывным течением шизофрении в ходе лечения галоперидолом происходило некоторое усиление пероксидации. Рисперидон не оказывал прооксидантного действия при лечении пациентов вне зависимости от типа течения, так же как и галоперидол при лечении приступообразной шизофрении. Уровень BDNF у пациентов с непрерывной шизофренией несколько снижался при лечении галоперидолом, тогда как при лечении рисперидоном уровень BDNF не изменялся. Была отмечена корреляционная взаимосвязь между динамикой уровня BDNF и степенью клинического улучшения у пациентов с непрерывной шизофренией, на основании которой сделан вывод о клинически неблагоприятном значении снижения уровня мозгового нейротрофического фактора у таких больных. Нами не было выявлено значимых синдромоспецифичных изменений изучаемых показателей в процессе дифференцированной терапии. У пациентов с манифестами заболевания на фоне лечения галоперидолом отмечалась активация липопероксидации. У пациентов с длительностью болезни превышающей 10 лет при терапии галоперидолом наблюдалось снижение уровня BDNF. На фоне лечения атипичными антипсихотиками уровень BDNF не изменялся. Наибольшее число больных с признаками терапевтической резистентности было выявлено среди пациентов с парафренным синдром и длительностью болезни более 10 лет, принимающих галоперидол. Отсутствие клинически значимого улучшения у данной категории пациентов совпадало с высоким уровнем липопероксидации и низким содержанием мозгового нейротрофического фактора.

Это позволяет, в свою очередь, констатировать следующее:

1. У больных шизофренией период обострения симптоматики сопровождается возникновением окислительного стресса.

2. Активность антиоксидантных систем защиты у пациентов с приступообразным типом течения выше, чем у пациентов с непрерывной шизофренией.

3. Содержание мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией выше, чем у здоровых лиц.

4. У больных шизофренией с длительностью болезни более 5 лет за счет истощения антиоксидантных ресурсов интенсивность свободнорадикальной патологии увеличивается.

5. Уровень мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией с длительностью болезни более 5 лет находится в обратной зависимости от выраженности окислительного стресса. Такой характер сопряженности изучаемых показателей был выявлен как до, так и после проведения психофармакотерапии.

6. На фоне терапии антипсихотиками у пациентов с манифестными формами шизофрении процессы липопероксидации активизируются.

7. На фоне лечения галоперидолом у пациентов с непрерывной шизофренией усиливаются процессы перекисного окисления липидов.

8. Рисперидон не оказывает влияния на уровень мозгового нейротрофического фактора, галоперидол снижает уровень BDNF, особенно у пациентов с длительностью болезни более 10 лет и с непрерывным типом течения.

9. Снижение уровня BDNF на фоне применения галоперидола является клинически неблагоприятным фактором, коррелируя с меньшей эффективностью терапии.

Обнаруженная интенсификация свободнорадикальной патологии у пациентов, страдающих параноидной шизофренией, до начала психофармакотерапии свидетельствует в пользу генерализованного характера мембранной патологии как одного из составляющих патогенеза шизофрении. В условиях окислительного стресса создаются предпосылки для индукции апоптоза. Клетки, имеющие дефекты антиоксидантной защиты, наиболее чувствительны к воздействиям, вызывающим их запрограммированную гибель [81, 144]. Выявленные в процессе исследования маркеры клеточной патологии коррелируют с тяжестью заболевания, превалируя у пациентов мужского пола и пациентов с непрерывным течением шизофрении. Выявленное взаимодействие клинических и биохимических характеристик находится в русле общепринятой в отечественной психиатрии концепции шизофрении, предложенной и обоснованной А.В.Снежневским (1972) [44], постулирующей ведущее значение типа течения шизофренического процесса для прогноза и эффективности терапии данного заболевания.

Вероятно, высокое содержание в крови больных шизофренией мозгового нейротрофического фактора объясняется его компенсаторным увеличением в ответ на возникновение окислительного стресса на ранних этапах болезни с целью поддержания устойчивости клеток к агрессивному воздействию свободных радикалов и метаболитов пероксидации. Тогда как в последующем за счёт дальнейшей генерализации свободнорадикальной патологии синтез BDNF блокируется. Тем самым создаются ещё более благоприятные условия для необратимых процессов клеточной деструкции.

При изучении влияния антипсихотических препаратов на состояние липопероксидации установлены некоторые различия в эффектах галоперидола и рисперидона. Только в случае манифестных форм заболевания терапия антипсихотиками как атипичными, так и традиционными, вызывала усиление свободнорадикальных процессов. Предположительно, «первая встреча с нейролептиком» может выступать самостоятельным стрессорным фактором, провоцирующим пероксидацию. В дальнейшем эффекты групп препаратов разнились в зависимости от типа течения болезни. Так, рисперидон демонстрировал преимущество при терапии пациентов с непрерывным типом течения.

Эффекты антипсихотиков разнились и в отношении мозгового нейротрофического фактора: рисперидон выказывал интертность, тогда как галоперидол демонстрировал нейротоксичность, особенно у пациентов с большей длительностью болезни.

Полученные в ходе данного исследования данные дают основание рассматривать особенности мембранной патологии у больных шизофренией как значимый критерий оценки характера психопатологических проявлений, их тяжести и прогноза эффективности терапии.

Ill