Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Язвенная болезнь и хронический гастрит, ассоциированные с инфекцией H. Pylori (дыхательная лазерная диагностика и современная терапия)

Актуальность проблемы инфекции Helicobacter pylori (Н. pylori) определяется высокой распространенностью, клинической, социально-экономической значимостью заболеваний, патогенетически связанных с ней - язвенной болезни, атрофического гастрита, рака желудка.

Геликобактерная инфекция - одна из наиболее распространенных хронических инфекций на земном шаре. В России ее частота варьирует от 60% до 80% в различных регионах, достигая 90% и более среди населения Северного Кавказа, Дальнего Востока, Западной Сибири, что делает чрезвычайно важным изучение проблем геликобактериоза в нашей стране.

Главенствующая роль инфекции Н. pylori в развитии язвенной болезни (ЯБ) на сегодняшний день ни у кого не вызывает сомнения и подтверждена результатами клинико-эпидемиологических исследований. Развитие 60 - 80% дуоденальных язв и 50 - 70% язв желудка обусловлено течением инфекции Н. pylori. Многочисленные работы показали, что Н. pylori играет ведущую роль в развитии факторов агрессии и снижает активность факторов защиты при ЯБ. Широкомасштабная эрадикация инфекции привела к сокращению распространенности заболевания, частоты рецидивирования язвы, числа госпитализированных больных, что существенно снизило суммарные финансовые затраты на данную патологию в развитых странах мира.

Пилорический геликобактер в 80 - 90% служит причиной атрофического гастрита - самого частого предракового заболевания желудка, в связи, с чем в 1994 году Международное агентство по изучению рака (IARC) при ВОЗ зарегистрировало инфекцию как канцероген I группы. В результате эрадикации бактерий Н. pylori происходит снижение активности гастрита, кислотно-пептической агрессии, что проявляется в уменьшении секреции гастрина, пепсиногена, базальной, стимулированной продукции соляной кислоты желудком. Под влиянием лечения со временем наблюдается частичная регрессия атрофии, кишечной метаплазии, снижение пролиферации, апоптоза клеток эпителия слизистой желудка, вызванных геликобактерной инфекцией и воспалением. Активное выявление инфекции и антигеликобактерное лечение служит действенной мерой профилактики прогрессирования гастрита. Широкое применение в клинической практике такой тактики диагностики и лечения больных атрофическим гастритом делает эффективными современные рекомендации по профилактике рака желудка, что в дальнейшем позволит снизить в России смертность от одного из самых распространенных онкологических заболеваний.

Золотым стандартом» диагностики инфекции служит морфологический метод, который позволяет непосредственно обнаружить бактерию Н. pylori, оценить активность, стадию воспаления, уточнить наличие атрофии, метаплазии, дисплазии гастродуоденальной слизистой. Однако метод требует выполнения инвазивного эндоскопического вмешательства для взятия биопсии, которое имеет противопоказания к проведению и не всегда хорошо переносится больными. Морфологический метод страдает субъективностью, т.к. его точность зависит от опыта и квалификации врача-морфолога. Кроме того, метод не позволяет количественно оценить величину колонии микробных тел и степень инфицированности больного.

В связи с этим, для практического здравоохранения представляется актуальным поиск более специфичных, чувствительных, точных, быстрых, легко воспроизводимых, неинвазивных и безопасных методов диагностики инфекции. Данным требованиям, в частности, удовлетворяет дыхательный тест, основанный на гидролизе мочевины, меченной стабильным 13-ым изотопом углерода, под действием уреазы, вырабатываемой только бактериями Н. pylori. Определение в пробах выдыхаемого воздуха изотопического отношения 13С02/12С02 до и после приема мочевины, позволяет делать выводы о наличии бактерии в организме человека.

В настоящее время признано, что уреазный дыхательный тест (13С-УДТ) обладает высокой точностью, специфичностью, чувствительностью и скоростью анализа. Он является неинвазивным, безопасным и удобным методом диагностики инфекции Н. pylori. Ряд исследований доказали прямую зависимость между данными, полученными при проведении дыхательного теста, и количеством бактерий Н. pylori на слизистой оболочке желудка, а также активностью воспалительного ответа на инфекцию. Это позволяет делать выводы не только о наличии инфекции Н. pylori в организме, но и получать количественную характеристику колонии микробных тел, основываясь на результатах дыхательных тестов. Безопасность, хорошая переносимость, точность исследования приобретают особое значение в случаях, когда тест используется для анализа эффективности эрадикации инфекции.

Фактором, существенно ограничивающим распространение дыхательного теста, в частности, в России, выступает высокая стоимость масс-спектрометров, которые используются для прецизионной регистрации

1 П отношения СО2/ СО2 в других странах. Это послужило стимулом к разработке новых методов, позволяющих выполнять изотопический анализ газовой смеси выдыхаемого воздуха с такой же высокой точностью, но применяя более экономичные современные технологии, например, метод инфракрасной спектрофотометрии, лазерной спектроскопии.

В серии отечественных исследований последних лет продемонстрирована высокая точность и селективность изотопического анализа состава выдыхаемого воздуха при использовании перестраиваемых диодных лазеров. Первый опыт применения 13С-уреазного дыхательного теста, основанного на применении диодной лазерной спектроскопии

13

С-УДТ ДЛС), в России показал высокую эффективность выявления инфекции Н. pylori у больных ХГ. Были разработаны стандартные протоколы и показания к проведению 13С-УДТ ДЛС. (В.Т.Ивашкин, Е.В.Степанов, Е.И.Никитина, 1999 г.).

В связи с этим, актуальным представляется дальнейшее изучение

13 диагностических характеристик неинвазивного С-уреазного дыхательного теста (13С-УДТ) и применения методов и систем диодного лазерного спектрального анализа отношения содержания изотопических модификаций СОг в выдыхаемом воздухе. Наиболее важно с практической точки зрения

13 , проведение клинико-лабораторных сопоставлений данных С-УДТ ДЛС с результатами других методов, прежде всего, морфологическим исследованием. Это позволит разработать рекомендации по выбору метода диагностики инфекции в различных клинических ситуациях в зависимости от цели исследования. Кроме того, практическое применение этого метода перспективно для отечественной медицины, т.к. может служить альтернативой более дорогостоящей технологии изотопного анализа дыхательного теста с применением масс-спектрометрии.

Одной из наиболее трудных задач клинической фармакотерапии в современной гастроэнтерологии выступает проблема эрадикации инфекции Н. pylori. Эффективность антигеликобактерного лечения ограничена высокой частотой образования резистентных штаммов бактерии к антибиотикам, необходимостью значительного подавления кислотной продукции желудка для потенцирования действия антибиотиков, в связи с небольшим выбором кислотоустойчивых антибактериальных средств, способных глубоко проникать в ткани слизистого слоя желудка. Это вызвало необходимость применения трех- и четырехкомпонентных схем эрадикации, включающих эффективный базовый антисекреторный препарат в сочетании с антибиотиками.

Выбор рациональной терапии инфекции и «золотого» стандарта комбинации антигеликобактерных препаратов требует проведения контролируемых исследований с учетом региональных особенностей резистентности штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам. В связи с этим представляет интерес комплексная оценка эффективности современных схем антигеликобактерной терапии, проводимая с использованием, с одной стороны, высокоинформативных лазерных диагностических технологий и, с другой, - учитывающая резистентность Н. pylori к антибактериальным препаратам.

Все вышеизложенное определило актуальность проведения данного исследования.

Цель диссертационной работы

Цель исследования состояла в разработке эффективных современных подходов к диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori - ЯБ и ХГ, при изучении возможностей применения в клинических условиях неинвазивного метода дыхательной диагностики пилорического геликобактера - 13С-УДТ с использованием диодной лазерной спектроскопии, а также при анализе эффективности, переносимости и безопасности трех- и четырехкомпонентных схем антигеликобактерной терапии, с учетом резистентности штаммов бактерий Н. pylori к антибиотикам.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных ХГ и ЯБ, обусловленных инфекцией Н. pylori, до и после лечения.

2. Изучить диагностические характеристики - чувствительность, специфичность, точность 13С-УДТ ДЛС как метода неинвазивной диагностики инфекции Н. pylori и контроля ее эрадикации.

3. Оценить степень корреляции между данными 13С-УДТ ДЛС и результатами других методов диагностики инфекции, в первую очередь гистологического исследования, на разных этапах ведения больных с Н. pylor/-ассоциированными заболеваниями.

4. Сравнить основные характеристики (чувствительность, специфичность,

11 точность) "С-УДТ ДЛС, гистологического, микробиологического исследования, уреазного биопсийного теста (CLO-теста), полимеразной цепной реакции (ПЦР) в диагностике инфекции Н. pylori и для контроля ее эрадикации.

5. Разработать алгоритм выбора рациональных методов диагностики инфекции Н. pylori и контроля ее эрадикации в различных клинических ситуациях.

6. Провести анализ эффективности, переносимости и безопасности комбинированного трех- и четырехкомпонентного антигеликобактерного лечения в зависимости от применения в схемах:

1) различных базовых антисекреторных препаратов - либо ранитидин висмут цитрата (РВЦ), либо ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с двумя антибиотиками;

2) различных комбинаций двух антибиотиков - либо кларитромицина и амоксициллина, либо кларитромицина и фуразолидона, либо амоксициллина и фуразолидона в сочетании с базовыми антисекреторными средствами.

7. Проследить зависимость эффективности комбинированных схем антигеликобактерной терапии от резистентности бактерий Н. pylori к антибиотикам.

Научная новизна и практическая значимость работы состоит в обосновании эффективности принципиально новых для нашей страны подходов к ведению больных язвенной болезнью и хроническим гастритом с обязательным учетом связи этих заболеваний с инфекцией Н. pylori и первоочередным проведением диагностических и лечебных мероприятий по выявлению и лечению этой инфекции.

В ходе исследования впервые в клинической практике для определения инфицированности Н. pylori и оценки эффективности эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом был применен 13С-УДТ ДЛС. Впервые в нашей стране в условиях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им. И.М. Сеченова на примере большого числа пациентов осуществлено использование нового усовершенствованного

13 метода диагностики инфекции Н. pylori, каким является С-УДТ ДЛС, что позволило повысить эффективность диагностики геликобактериоза и улучшить результаты эрадикационной терапии Н. pylori.

Определены диагностические характеристики и возможности данного метода при сопоставлении с результатами гистологического, микробиологического исследований, быстрого уреазного теста и ПЦР. Выявлена высокая степень корреляции между показателями лазерного 13С-УДТ и результатами гистологического исследования.

Предложен новый подход к сопоставлению данных УДТ, позволяющий применить интегральную оценку количества бактерий» Н. pylori на единицу площади поверхности слизистой желудка, и сопоставить данные с результатами гистологического исследования. Продемонстрировано, что при таком подходе наблюдается оптимальное соответствие диагностических данных, получаемых двумя методами.

1 п

Показано, что результаты С-УДТ ДЛС имеют высокую точность как при первичной диагностике инфекции Н. pylori, так и при оценке эффективности проводимой терапии. Комплексное изучение возможностей применения лазерного 13С-УДТ для диагностики инфекции H.pylori открывает развитие нового неинвазивного направления в диагностике заболеваний внутренних органов - дыхательную диагностику, активно разрабатываемую и широко используемую в настоящее время в мировой клинической практике.

Сравнительный анализ различных схем эрадикационной терапии, проведенный на основе полученных диагностических данных позволил сделать следующие выводы.

1. Терапия инфекции с применением в качестве антисекреторного препарата, либо ИПП, либо ранитидин висмут цитрата в комбинации с кларитромицином и амоксициллином служит наиболее эффективной, безопасной антигеликобактерной схемой лечения инфекции и хорошо переносится пациентами.

2. Использование фуразолидона в схемах тройной терапии может быть приемлемой альтернативой традиционно используемым антибактериальным препаратам (кларитромицину и амоксициллину);

3. Резистентность Н. pylori к кларитромицину существенно снижает эффективность антигеликобактерной терапии.

4. Включение метронидазола в состав тройной и квадротерапии инфекции существенно снижает эффективность лечения, что не позволяет включать этот препарат в рациональные схемы эрадикационного лечения инфекции Н. pylori.

Личный вклад соискателя

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе

Баранской Е.К., получены ею самостоятельно на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х.Василенко

ММА им. И.М.Сеченова. Диссертантом выполнено лично:

- определение цели, разработка конкретных задач работы и плана их выполнения;

- составление протоколов клинического, эндоскопического, морфологического обследования пациентов;

- набор клинического материала — клиническое обследование пациентов с ХГ, ЯБ желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК);

- дыхательная диагностика инфекции Н. pylori - забор проб выдыхаемого воздуха у больных для выполнения протокола проведения 13С-УДТ ДЛС до назначения антигеликобактерной терапии и после лечения;

- разработка дизайна рандомизированного исследования, составление протоколов и практическое осуществление исследований по сравнению эффективности различных схем эрадикации инфекции Н. pylori;

- создание компьютерной базы данных обследованных и пролеченных больных;

- статистическая обработка материала исследований.

Лазерный изотопический анализ проб воздуха проводился в лаборатории лазерной медицинской диагностики Института общей физики им. A.M. Прохорова РАН.

Эндоскопическое исследование выпонялось заведующим эндоскопического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко М.Ю. Коньковым.

Морфологическое исследование осуществлялось доцентом кафедры-патологической анатомии Московской медицинской академии О.А. Склянской.

Бактериологическое исследование проводилось в лаборатории Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА).

Молекулярная диагностика инфекции осуществлялась в НИИ физико-химической медицины.

Практическая значимость

13

С-УДТ ДЛС внедрен в клиническую практику и используется в повседневной работе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко

ММА им. И.М. Сеченова. Определены показания и протокол тестирования для проведения дыхательных тестов, базирующихся на диодной лазерной спектроскопии. Показано, что данный метод является точным, специфичным и чувствительным методом диагностики текущей инфекции Н. pylori, практически не имеет противопоказаний к применению, прост и доступен в исполнении, комфортен и безопасен для пациента.

Установлено, что схемы терапии, содержащие либо ИПП, либо ранитидин висмут цитрат в комбинации с кларитромицином и амоксициллином высокоэффективны, редко вызывают побочные явления и могут быть рекомендованы для эрадикации инфекции Н. pylori в качестве терапии первой линии.

Выявлено, что схемы терапии, содержащие метронидазол, не обладают достаточным антигеликобактерным эффектом, что делает их применение в широкой клинической практике нерациональным.

Внедрение в практику

Основные положения работы нашли свое практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА им. И.М.Сеченова.

Материалы исследования доложены на III Международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori (Москва, апрель 2000г.); XI Международной Сессии Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов (Москва, 2000г.); VI Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000г.); VIII Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW) (г. Брюссель, 2000г.); XXIX Сессии Национальной Школы гастроэнтерологов и X Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2005г.).

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 186 страницах печатного текста и включает 16 рисунков, 17 таблиц, список литературы из 227 наименований.

6.1 ВЫВОДЫ

1. Инфицированность пилорическим геликобактером по результатам комплексного применения 13С-УДТ ДЛС, гистологического, микробиологического исследования, CLO-теста, ПТ TP составляет у больных ЯБДГЖ, ЯБЖ, ХГ 97 %, что свидетельствует о сильной связи (ассоциации) этих заболеваний с инфекцией Н. pylori.

2. У молодых больных инфицированность пилорическим геликобактером начинает достоверно нарастать с 15 лет и к 30 годам достигает 76,4%. В старших возрастных группах, после 60 лет отмечается постепенное снижение числа пациентов с инфекцией Н. pylori, что подтверждается корреляционным анализом результатов УДТ и возраста инфицированных больных.

13

3. С-УДТ ДЛС зарекомендовал себя как исключительно ценный неинвазивный количественный метод функциональной диагностики инфекции Н. pylori, демонстрирующий высокую чувствительность, специфичность, точность определения, составляющие соответственно при первичной постановке диагноза 94,1%, 100%, 95,1% и при контроле эффективности лечения - 91,7 %, 100 %, 98,1 %.

4. Диагностические возможности 13С-УДТ ДЛС не ограничиваются количественным определением уреазной активности колонии бактерий Н. pylori. Метод позволяет вполне определенно судить о выраженности ХГ, т.к. его результаты линейно коррелируют с количественными характеристиками колонии бактерий Н. pylori на. слизистой желудка и ДПК и степенью ее моноцитарной инфильтрации, выявляемыми при гистологической верификации ХГ.

1Ч

Зависимость между показателями С-УДТ ДЛС и такими признаками ХГ, как степень нейтрофильной инфильтрации, атрофии, кишечной метаплазии, не обнаружена.

1 «5

5. При применении нового подхода к сравнению показателей С-УДТ ДЛС с параметрами морфологического состояния слизистой и с помощью оригинальной математической модели обработки результатов сопоставления данный тест позволяет косвенно определять преимущественную локализацию бактерий Н. pylori в различных отделах желудка и ДПК. При ЯБДПК основная часть бактерий концентрируется в антральном отделе желудка, при ЯБЖ - в теле желудка, при этом увеличение количества бактерий в антральном отделе сопровождается, как правило, снижением их числа в теле желудка. При ХГ количественные характеристики колонии- бактерий Н. pylori на слизистой антрального отдела и тела желудка сопоставимы.

13

6. С-УДТ ДЛС позволяет при контроле эрадикации косвенно оценивать степень снижения выраженности ХГ после успешного антигеликобактерного лечения. У тех больных, антигеликобактерное лечение которых оказалось неэффективным, выраженность ХГ остается на исходном уровне и происходит миграция бактерий' из антрального отдела в тело желудка. Это диктует необходимость применения неинвазивного контроля эффективности эрадикации и дает основание при неэффективности препаратов первой линии рекомендовать назначение повторного антигеликобактерного лечения.

7. Диагностические возможности биопсийного уреазного теста (CLO-теста) при выявлении инфекции Н. pylori существенно ограничены. Его специфичность и точность, весьма низкие по сравнению с другими методами диагностики инфекции, составляют соответственно всего 57,1% и 90%, что связано с высокой частотой ложноотрицательных результатов исследования. В связи с этим CLO-тест не может служить достоверным методом диагностики Н. ру1оН-п&тагтшото статуса больных (отсутствия инфекции у человека), а, следовательно, методом контроля эффективности лечения. Более того, при первичной диагностике инфекции, в случаях получения отрицательных результатов CLO-теста, необходимо дополнительно применение более специфичных методов для окончательного суждения об инфицированности больных - гистологического исследования, УДТ и др.

8. Трехкомпонентные схемы, включающие ИНН, амоксициллин, кларитромицин, обеспечивают высокую эффективность эрадикации Н. pylori - от 92 % до 100 % и поэтому могут быть отнесены к рациональным схемам лечения инфекции первой линии. Эффективность схем с РВЦ в сочетании с этими же антибиотиками несколько ниже и составляет 80 - 86 % .

9. Резистентность Н. pylori к кларитромицину встречается в 16,7% случаев и обусловливает неэффективность «тройных» схем эрадикации, включающих этот антибиотик. Трех- и четырехкомпонентные схемы с метронидазолом демонстрируют низкую частоту эрадикации - около 50 % из-за высокой распространенности устойчивых к этому антибактериальному препарату штаммов бактерии, что делает включение метронидазола в схемы эрадикации нерациональным.

6.2 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение больных ЯБ, ХГ, эрозивным гастритом и дуоденитом в обязательном порядке и в первую очередь должно базироваться на современных эффективных методах диагностики и рациональной терапии инфекции Н pylori.

2. Следует широко использовать 13С-УДТ ДЛС, который обладает высокой чувствительностью, специфичностью и точностью, в клинической практике в качестве количественного, неинвазивного, безопасного, быстрого, хорошо воспроизводимого и относительно недорогого метода диагностики инфекции Н. pylori и контроля ее эрадикации.

3. Рекомендуется использовать новый подход к сопоставлению результатов УДТ и данных гистологического исследования при применении оригинальной математической модели, что позволяет определять преимущественную локализацию бактерий в различных отделах желудка и ДПК при ХГ, ЯБЖ и ЯБДПК.

13

4. С-УДТ ДЛС следует рекомендовать как «метод выбора» для диагностики инфекции и контроля эрадикации у больных, которым выполнение инвазивного эндоскопического исследования, либо необязательно (функциональная диспепсия, неосложненная форма ЯБДПК у молодых лиц и др.), либо нежелательно (тяжелая сопутствующая патология, плохая переносимость исследования и т.д.).

13

5. С-УДТ ДЛС рекомендуется дополнять гистологическим исследованием множественных биоптатов антрального отдела, тела желудка при диагностике инфекции и контроле эрадикации в рамках проведения профилактики рака желудка у лиц после пятидесяти лет, поскольку метод не обладает возможностью выявлять и оценивать собственно предраковые изменения слизистой - атрофию, метаплазию, дисплазию.

6. Рациональная терапия инфекции Н. pylori первой линии заключается в проведении семидневных курсов лечения трехкомпонентной комбинацией препаратов, включающей, либо ИПП, либо РВЦ в комбинации с двумя антибиотиками — кларитромицином и амоксициллином, т.к. такие «тройные» схемы в 92 - 100% позволяют достичь эрадикации пилорического геликобактера, добиться рубцевания язв в течение 7 дней, легко переносятся больными и дают небольшое число побочных явлений.

7. Включение фуразолидона в трехкомпонентные схемы эрадикации допустимо, т. к. эффективность такого лечения достоверно не отличается от результатов рациональной тройной терапии, но переносимость его несколько хуже.

8. Использование в качестве схем первой линии комбинации препаратов, в состав которых входит метронидазол, следует считать нерациональным, т.к. их эффективность составляет около 50 % из-за высокой распространенности резистентных к метронидазолу штаммов бактерий Н. pylori в России.

9. При выборе комбинации препаратов антигеликобактерной терапии рекомендуется изучать лекарственный анамнез для оценки, применявшегося ранее лечения производными нитроимидазола и макролидными антибиотиками, что позволяет прогнозировать возможную устойчивость бактерий к этим препаратам и слабую эффективность их применения в схемах лечения. При наличии в анамнезе указаний на применение препаратов этих групп для лечения других заболеваний, целесообразно назначение альтернативных схем эрадикации инфекции.