Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Взаимосвязи функционального состояния тромбоцитов, антитромбогенной активности стенки сосудов и реологических свойств крови у больных нестабильной стенокардией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГ5 0/1 ^а правах рукописи

• I I ,-•:-> (,..-)

ВОСКОБОЙ ИННА ВАЛЕРИЕВНА

УДК 616.12-009.72:616.151:616.155.2(04)

ВЗАИМОСВЯЗИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРОМБОЦИТОВ, АНТИТРОМБОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ СТЕНКИ СОСУДОВ И РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.06 - Кардиология 14.00.17 - Нормальная физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ 1995

Работа выполнена на кафедрах: госпитальной терапии л/ф и физиологии человека Саратовского государственного медицинского университета

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Л.С.Юданова

Действительный член МАНВШ, действительный член МАЭИН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Киричук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор B.C. Волков; кандидат медицинских наук, директор СарНИИ кардиологии при СГМУ П.Я. Довгалевд^ий.

Ведущая организация - Российский Государственный медицинский университет.

Защита состоится "_" декабря 1995 года в-_ часов на

заседании диссертационного совета К 084.37.04 в Малом зале Саратовского государственного медицинского университета (Театральная пл., 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "_" ноября 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Н.Е. Бабиченко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Одной из актуальных проблем кардиологии является изучение механизмов атеро- и тромбогенеза. Несмотря на определенные успехи, достигнутые при их изучении, многие вопросы в этой области исследования до сих пор остаются далекими от окончательного решения (Чазов Е.И., 1983,Климов А.Н., 1987,Люсов В.А., 1987; Грицюк А.И., Амосова E.H., Грицюк И.А., 1994). Под влиянием новых данных значительно расширились и конкретизировались представления о функциональных и метаболических свойствах клеток сосудистой стенки, их роли в развитии атеросклероза, свойствах, обусловливающих атромбогенность внутренней поверхности сосуда, и механизмах, лежащих в основе активации свертывающей системы крови в участках атеросклеротического поражения (Munkvad S., Jespersen J., Gram J., Kluft С., 1990, Luscher Т.F., Tanner F.С., Tschudi M.R., 1993, Meredith I.Т., Anderson Г. J., Uehata

1993, Blann A., 1995). По-прежнему невыясненным остается вопрос о роли изменений функциональной активности стенки сосудов в процессах атеро- и тромбогенеза и дальнейшем течении ИБС (Вихерт A.M., Розинова В.Н., 1983, Грицюк А.П., Амосова E.H., Грицюк И.А.,

1994, Werns S.W., Walton J.A-, Hsia H.H., 1989, Gräfe M., Auch-Schwelk W. , Graf K., 1994, Iwata H., Nomura Y., Enomoto M. , 1994) .

Хорошо известно, что у здоровых людей эндотелиальная выстилка сосудов атромбогенна, обладает высокой антиагрегационной (AAA), антикоагулянтной (АКА) и фибринолитической (АПГ) активностью, обусловленной синтезом эндотелиальными клетками простацикли-на, антитромбина III и активаторов плазминогена. Эти эндогенные факторы принимают участие в поддержании гемостатического гомеос-таза, сохранении интактности тромбоцитов, препятствуют их внутри-сосудистой агрегации, свертыванию крови, активируют фибринолиз (Балуда В.П. и соавт. 1980-1990; Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. 1975-1990, Соколов Е.И. 1985, 1987, Деянов И.И. 1987, Киричук В.Ф., 1992-1994, Moneada S.A et.al. 1976; 1978).

Снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки может привести к усиленному отложению на стенке сосудов тромбоцитов, активации системы гемостаза и тромбозу.

Б настоящее время имеется достаточно работ, позволяющих не подвергать сомнению важную роль холестерина плазмы крови и липоп-ротеидов низкой плотности в развитии атеросклероза (Шварц JI.C., 1969, Чазов Е.И., 1983, Климов А.Н., 1987, Юданова Л.С., 1988, Harris-Hooker S., Sanford G.L., 1994, Schaefer E.J., Genest J.J., Ordovas J.M., 1994). Ряд авторов утверждает, что между липидным обменом, перекисным окислением липидов, свертыванием крови и простациклин - тромбоксановой системой существует тесная связь (Ефимов В.В., Ладный А.И., Волков В.И. и др., 1986, Голубятнико-ва Г.А., Королева Т.В., Калмыкова В.И. и др., 1988, Перова Н.В., Бейнц А., Никитина H.A. и др., 1995). Однако взаимосвязь антитромбогенной активности стенки сосудов с уровнем липидного метаболизма к настоящему времени никем не изучалась.

Вопросу о том, что в патогенезе ИБС большое значение имеет нарушение реологических свойств крови, посвящено много работ (Лю-сов В.А., Парфенов A.C., Белоусов Ю.Б. и др., 1978, Романченко А.И., 1981, БО'ТчЗявленский В.Ф., Курашов М.И., Милославский Л.М., 1981, Фуркало Н.К., Иващенко Т.И., Большакова P.M. и др., 1982, Иващенко Т.И., Симорот В.Н., Савицкий С.Ю. и др., 1991). Однако в них не прослеживаются взаимосвязи между агрегацией и деформируемостью эритроцитов, с одной стороны и антитромбогенной активностью стенки сосудов - с другой.

Нарушения функции сосудистой стенки по регуляции гемостаза признаются как важный компонент патогенеза ИБС. Однако фактическое состояние вопроса о том, как соотносится нарушение антиагре-гационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности стенки сосудов с течением ИБС, с ее обострениями, появлением и учащением приступов стенокардии практически не изучалось, и совершенно не описано состояние антитромбогенной активности стенки сосудов в фазе стабилизации клинической ремиссии ИБС.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы явилось изучение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов при нестабильной стенокардии в зависимости от фазы ее течения, степени тяжести, наличия нарушений липидного метаболизма и реологических свойств крови.

В соответствии с целью в задачи исследования входило:

1. Изучить состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией, сопоставить эти изменения с функциональной активность тромбоцитов, другими показате-

лями гемостаза, реологическими свойствами крови.

2. Провести анализ зависимости показателей антитромбогенной активности стенки сосудов от особенностей клинической картины болезни (обострение или ремиссия, тяжесть клинических проявлений, длительность болезни) липидным составом плазмы крови.

3. Изучить состояние антитромбогенной активности стенки сосудов в течении 1,5 летнего наблюдения за больными и сопоставить ее с данными реологических свойств крови и липидами плазмы крови, особенностями клинического течения.

4. Изучить влияние длительного приема ацетилсалициловой кислоты на антитромбогенную активность стенки сосудов, показатели гемостаза и реологические свойства крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Работа является первым исследованием, в котором процессы атеро- и тромбогенеза связаны с функциональной активностью эндотелия стенки сосудов, а именно ее антиагрегационны-ми, антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами.

На основании проведенного анализа выявлена взаимосвязь антитромбогенной активности стенки сосудов с формой нестабильной стенокардии, ее исходом, с тяжестью течения ИБС, длительностью заболевания, степенью нарушений липидного обмена.

Впервые установлена зависимость антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС от уровня холестерина, ЛПНП, ХС-ЛПВП: чем выше концентрация холестерина плоазмы крови и бе-та-липопротеидов, тем ниже функциональная способность эндотелия стенки сосудов по выработке простациклина, антитромбина III и активаторов плазминогена,• и чем выше уровень антиатерогенных липоп-ротеидов высокой плотности, тем выше антитромбогенная активность стенки сосудов.

Впервые установлено, что реологические нарушения (повышение вязкости крови, агрегационной способности эритроцитов, снижение их деформируемости) у больных НС сопряжено с низкой антитромбогенной активностью сосудистой стенки и, возможно, зависят от снижения функциональной активности эндотелия сосудов по выработке простациклина, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза.

Показано наличие определенного параллелизма между реологическими расстройствами у больных НС и выраженностью нарушений липидного обмена.

Показано, что длительный прием 160 мг аспирина не вызывает угнетения синтеза простациклина сосудистым эндотелием, но в то же

время снижает функциональную активность тромбоцитов: уменьшается начальная и максимальная скорости агрегации, снижаются время агрегации тромбоцитов, степень агрегации, увеличивается степень дезагрегации.

Полученные данные являются приоритетными и впервые получены в наших исследованиях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Изменение антитромбогенной активности стенки сосудов характеризует функциональную активность эндотелиальной выстилки сосудов .

2. Снижение антитромбогенной активности стенки сосудов может рассматриваться как угроза тромбо- и атерогенеза.

3. По изменению антиагрегационной, антикоагулянтной и фибри-нолитической активности стенки сосудов можно судить о течении и исходе обострения ИБС.

4. Атерогенные липиды снижают функциональную активность эндотелия стенки сосудов по выработке простациклина, антитромбина III и активаторов плазминогена.

5. Снижение антитромбогенной активности стенки сосудов усугубляет реологические расстройства у больных ИБС.

6. Ежедневный прием 160 мг ацетилсалициловой кислоты может быть рекомендован для длительного приема у больных ИБС как эффективно снижающий функциональную активность тромбоцитов и не влияющий на синтез простациклина стенкой сосуда.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС позволяет оценить степень тяжести атеросклеротического процесса.

Исследование функциональной активности эндотелия стенки сосудов позволяет оценить характер дальнейшего течения ИБС после выписки из стационара и исхода заболевания. Изменение антитромбогенной активности стенки сосудов в процессе проводимой терапии позволяет оценить ее эффективность.

В условиях экспресс- диагностики антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС рекомендовано определять один из ее компонентов, т.к. между ними выявлены высокозначимые корреляционные связи.

У больных ИБС с низкой антитромбогенностыо активностью стенки сосудов рекомендовано использование препаратов, тормозящих аг-

регацию тромбоцитов и улучшающих реологические свойства крови, например, длительный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 160 мг ежедневно в качестве поддерживающей терапии, обеспечивающей снижение функциональной активности тромбоцитов без угнетения синтеза простациклина стенкой сосуда.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследований доложены на ХУХ1 Международном региональном симпозиуме по реологии (Саратов, 1994 г.), представлены на 15 интернациональном конгрессе по тромбозу и гемостазу в Иерусалиме, Израиль 11-16 июня 1995 г., на совместной научной конференции студентов и молодых ученых СГМУ в апреле 1995 г. и на совместном заседании Саратовских отделений Всероссийских обществ физиологов, патофизиологов, биохимиков, фармакологов, кардиологов (ноябрь 1995 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 334 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего 90 отечественных и 152 зарубежных авторов. Результаты исследований представлены в 58 рисунках и 8 9 таблицах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследовано 140 человек, из которых 102 составили основную группу - больных с клиническими симптомами нестабильной стенокардии (средний возраст 56,6+0,9 лет), 20 человек - здоровые лица (средний возраст 25,0+0,3 лет) -составили контрольную группу I, 18 человек - практически здоровые лица (средний возраст 54,96+1,2 лет) - контрольную группу II. Все больные - лица мужского пола - находились на лечении в кардиологическом отделении 1 городской клинической больницы г. Саратова. Диагноз нестабильной стенокардии у 24 (23,53%) больных впервые возникшей и у 78 (76,47%) - прогрессирующей, ставился на основании опроса больного, физикального обследования, анализа ЭКГ в 12 общепринятых отведениях в состоянии покоя, традиционных параклинических методов, исследования липидного метаболизма по О.Б. Ггес1гл.скзоп1 (1967). Нами не обследовались больные, имевшие осло-жения в виде недостаточности кровообращения и нарушения ритма. Всем представителям контрольных групп была проведена велоэргомет-рия для исключения скрытой коронарной недостаточности. Исследова-

ния у больных с нестабильной стенокардией проводились в 1 сутки поступления больного в стационар и перед выпиской из стационара после проведения традиционных методов лечения, а у 90 больных и после выписки из стационара через 1,3,6,12,15,18 месяцев. Все 90 обследуемых больных с ИБС были разделены на 2 группы: первая (30 человек - 33,3%) принимала ацетилсалициловую кислоту производства фирмы LNK International (США), inc. Hanppauge, L.I., NY 11788 в дозе 160 мг ежедневно - 30 человек (33,33%), вторая - 60 человек (66,67%) по тем или иным причинам антиагрегационными препаратами не пользовались. При поступлении больных в стационар оценивалась тяжесть заболевания. В группу с легким течением 57 (55,88%) заболевания были отнесены больные, у которых обострение болезни (прогрессирование стенокардии) проходила на фоне относительно легких проявлений ИБС: непродолжительного течения (не более 3-х лет), приступы стенокардии не более II ФК, редко возникавшие, легко купировавшиеся нитроглицерином, в анамнезе больного отсутствовали частые обострения болезни, тем более развитие инфаркта миокарда. К тяжелому течению отнесены 45 (44,12%) больные., у которых клиника прогрессирующей стенокардии развилась после продолжительного (3-5-10 и более лет) течения ИБС с повторными обострениями, перенесенными инфарктами, а вне обострения стенокардии соответствовала III-IY ФК.

Все 102 больные, находившиеся под наблюдением в зависимости от характера нарушений липидного метаболизма были разделены на группы по Д.С. Фредриксону (1967): со 2а типом гиперлипопротеиде-мией (ГЛП) - 34 человека (33,33%), со 26 типом ГЛП - 32 человека (31,37%), с 4 типом - 16 человек (15,69%), 2 0 человек не имели отклонений от нормы в липидном составе крови (19,61%).

Используемый в - клинической практике метод определения антит-ромбогенных свойств стенки сосудов (антиагрегационной, антикоагу-лянтной и фибринолитической активности) основан на создании кратковременной (5_ мин) локальной ишемии, вызванной накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм рт.ст., что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь простациклина, антитромбина III, активаторов плазминогена (манжеточная проба) [Балуда В.П., Деянов И.И., Киричук В.Ф. и др., 1992]. Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии

сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов.

Агрегацию тромбоцитов определяли методом, предложенным в 1989 г. 3.А. Габбасовым и соавт., разработанным в КНЦ АН РФ при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного через интерфейс с IBM совместимым компьютером.

Активность антиплазминов определяли по методу S.Blix (1964), в модификации В.Ф. Киричука (1977). Определение времени свертывания нестабилизированной крови проводили по Lee и White (1913), силиконовое время свертывания цельной крови по H.Margulies, N.W. Barker (1949), индекса диапазона контактной активации по Г.Ф. Еремину, A.B. Давыдову, В.Г. Лычеву (1974), протромбинового времени по A.J. Quick (1966), тромбинового времени по Е. Perlick (1959), фибриногена по P.A. Рутберг (1961), фибрин-мономерных комплексов по Н.С. Godai (1966) в модификации В.Г. Лычева (1975), фибриногена В по H. Cummine, R. Lyons (1948). Активность антитромбина III определяли по методу R. Marbet, Winterstein (1959). Суммарная фибринолитическая активность оценивалась методом Т. Astrup (1952), содержание в крови фермента плазмина - по Т. Astrup, S. Mullertz (1952), активность активаторов плазминогена по Lassen (1952), активность антиплазминов по методу Blixa (1964) в модификации В.Ф. Киричука (1977).

Исследование реологических свойств крови проводили с использованием анализатора крови реологического АКР-2. Исследовались вязкость крови, индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости эритроцитов. Все указанные параметры определялись в двух пробах крови: до и после наложения манжетки.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Статистическая обработка производилась на компьютере IBM PC AT по программе "MED STAT". Использовались как параметрические, так и непараметрические критерии: общепринятые t-критерии Стью-дента, корреляционный анализ, критерий X и точный критерий Фишера для анализа таблиц сопряженности 2x2, парные критерии знаков, парный критерий Уилкоксона, критерий Манна-Уитни, ранговые корреляции по Кенделу и Спирмэн, дискриминантный анализ, пошаговый дискримининантный анализ, критерий Бартлетта, критерий X для анализа нормальности распределений и для анализа таблиц сопряженности mxn, т>2, п>2. (Афифи А., Эйзен С., 1982, Поллард Дж., 1982, Лакин Г.Ф., 1983, Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами установлено статистически достоверное снижение(р<0,001) антиагрегационной активности стенки сосудов (АААСС) у больных нестабильной стенокардией при поступлении их в стационар по сравнению с группами контроля (рис. 1), что свидетельствует о снижении синтеза эндотелиальными клетками простациклина - мощного де-загреганта и вазодилататора (Moneada S. et.al., 1976; Luscher T.F. et.al., 1993). Было обнаружено также статистически достоверное повышение функциональной активности тромбоцитов, что свидетельствует о нарушении баланса между образованием простациклина эндотелием сосудов и образованием тромбоксана А кровяными пластинками и о склонности к тромбообразованию у больных нестабильной стенокардией. Статистический анализ антиагрегационной активности стенки сосудов после традиционных методов лечения (нитраты, антагонисты Са , бета-адреноблокаторы, антикоагулянты и де-загреганты) показал статистически достоверное (р<0,001) повышение ее активности у больных нестабильной стенокардией, в сочетании с достоверным (р<0,05) снижением функциональной активности тромбоцитов. При анализе клинической картины больных нестабильной стенокардией после проведенного курса лечения нами отмечен, в основном, положительный эффект: приступы стенокардии возникали либо реже, либо исчезали вовсе, снизилась интенсивность болей, повысилась толерантность к физической нагрузке. Стабилизация клинической картины совпадала по времени с повышением антиагрегационной активности стенки сосудов.

Антикоагулянтная активность стенки сосудов (АКАСС) оказалась также достоверно (р<0,001) сниженной (рис.1). Это проявлялось снижением способности стенки сосуда синтезировать и выделять в кровоток антитромбин III. Причем после лечения уровень выработки антитромбина III эндотелиальными клетками сосудов статистически достоверно возрастает (р<0,0 01), что также совпадает по времени со стабилизацией клинического течения стенокардии.

Обнаружено также достоверное снижение выделения сосудистой стенкой активаторов плазминогена, переводящего неактивный плазми-ноген в активный плазмин (р<0,001) (рис. 1). Это свидетельствует о том, что у больных нестабильной стенокардией снижена фибриноли-тическая активность сосудистой стенки (ФАСС), которую в процессе

лечения не удается восстановить в полной мере и довести ее до показателей практически здоровых людей. В процессе стабилизации клинической картины заболевания не отмечается повышение фибрино-литической активности стенки сосудов (р>0,05). Учитывая, что устойчивость к тромбообразованию в значительной степени зависит от запаса активаторов плазминогена в эндотелии сосудов (Sakata К. е^а1., 1991, УатасЗа У. е1:.а1., 1991), можно полагать, что частичное или полное истощение его у больных нестабильной стенокардией может предрасполагать к возникновению и развитию тромбоза.

Выявлена сильная корреляционная связь (г=0,72-0,86) с высокой степенью достоверности между антиагрегационной, антикоагулян-тной и фибринолитической активностью стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией. Следовательно, в периоде обострения ИБС нарушается весь комплекс функциональной активности эндоте-лиальных клеток стенки сосуда: резко снижается выработка проста-циклина, антитромбина III и активаторов плазминогена.

Анализируя показатели свертывающей системы крови в группе больных с нестабильной стенокардией мы получили результаты, свидетельствующие об активации всех этапов процесса свертывания крови, преимущественно за счет внутреннего механизма активации прот-ромбиназы. Параллельно с этим, наблюдалась явная депрессия фибринолитической системы крови и активация мощных ингибиторов фибри-нолиза - антиплазминов.

Анализ показателей антитромбогенной активности стенки сосуда в зависимости от характера и степени выраженности нарушений липидного метаболизма показал, что у больных с нормолипидемией отмечается значительно более высокий уровень ¿штиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности ::тенки сосудов по сравнению с больными, имевшими те или иные отклонения в составе липидов крови. Особенно это касается ГЛП 2а типа, при котором выявлены наиболее низкие показатели антитромбогенной активности, и разница по сравнению с нормальным типом липидного обмена достигает статистической значимости. Только у больных с нормолипидемией в процессе лечения наблюдалось статистически достоверное повышение показателей и антикоагулянтной активности сосудистой стенки.

Итак, снижение антитромбогенной активности стенки сосудов отмечалось у всех больных с ГЛП, но наиболее четко это проявилось у больных со 2 а типом ГЛП по Фредриксону, для которого было

МесЦ51а1

Рис.) Антитромбогенная активность стенки сосудов у больньи НС|

Мес1_81а1

Рис.3 Антитроибогенная активность стенки сосудов у больных НС

Méditât

Рис2 Лнтитромбогенная активность стенки сосудов у больных с ГЛПИ

MeiLStat

Рис.4 Антитроибогенная активность стенки сосудов у больных Hq

Рис.5 Антиагрегационная активности стенки сосудов в динамике

Med_Stat

Рис.7 Фибринолитическая активность стенки сосудов в динамике)

Рисб Антикоагулянтная активность стенки собудов в динаиике

Med_Stat

Рис.В Агрегация эритроцитов у больных НС до манжеточной пробы

характерно повышение уровня холестерина и атерогенных бета-липоп-ротеидов крови (р<0,001), снижение антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [ЛПВП] (р<0,001).

При проведении корреляционного анализа между показателями липидов плазмы .крови и антитромбогенной активностью стенки сосудов, нами обнаружена сильная отрицательная корреляционная связь между компонентами АТАСС и холестерином плазмы крови. Учитывая данные А.Н. Климова, В.А. Нагорнева (1983) можно предположить, что преимущественно холестерин обладает свойством резко тормозить активность простациклина, антикоагулянтов и активаторов фиб-ринолиза, находящихся в стенке сосуда, в отличие от липопротеидов высокой плотности, активирующих эти соединения.

Нами установлена наиболее значимая взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с холестерином плазмы крови. В процессе лечения больных нестабильной стенокардией остается статистически достоверно высокими (р<0,001) степень и время агрегации тромбоцитов именно у больных с высоким уровнем холестерина плазмы крови: со 2а и 2в типами ГЛП. У больных атеросклерозом, при гиперлипидемии 2а,2в и 1У типов обнаружены наибольшие сдвиги в сторону гиперкоагуляции крови и отрицательная корреляционная связь между уровнем холестерина плазмы крови и системой фибрино-лиза.

При исследовании реологических свойств крови нами выявлено статистически достоверное повышение (р<0,001) вязкости крови у больных нестабильной стенокардией по сравнению с группами контроля, причем после наложения манжетки вязкость крови практически не изменяется, тогда как в группах контроля при проведении манжеточ-ной пробы выявляется значимое снижение вязкости крови (р<0,05).

У больных нестабильной стенокардией отмечается достоверное повышение (р<0,05) агрегации эритроцитов и снижение (р<0,001) деформируемости эритроцитов по сравнению с группами контроля. В процессе лечения показатели агрегации и деформируемости эритроцитов достоверно не меняются.

При проведении манжеточной пробы у больных нестабильной стенокардией не отмечается достоверных изменений агрегации и деформируемости эритроцитов. В группах контроля после наложения манжетки отмечается достоверное снижение (р<0,01) агрегации эритроцитов и повышение (р< 0,05) деформируемости эритроцитов, что п о-в идимому, объясняется выбросом из эндотелия стенки сосудов де-

загрегантов, антикоагулянтнов и активаторов фибринолиза, улучшающих реологические свойства крови (Савенков М.П. и др., 1989). Это подтверждается выявленными нами средней силы и сильными отрицательными корреляционными связями между антитромбогенной активностью стенки сосудов и агрегацией эритроцитов и положительными корреляционными связями между активностью эндотелия стенки сосудов по выработке простациклина, антитромбина III, активаторов плазми-ногена и способностью эритроцитов к деформации.

Нами проанализировано изменение антитромбогенной активности стенки сосудов в зависимости от формы нестабильной стенокардии (рис. 3). У больных с впервые возникшей стенокардией отмечается более высокий уровень антиагрегационной (р<0,001), антикоагулян-тной (р<0,05) и фибринолитической (р<0,001) активности стенки сосудов по сравнению с больными с прогрессирующей стенокардией.

Отмечается более низкий уровень антиагрегационной активности стенки сосудов (р<0,001) у больных с переходом стенокардии в инфаркт миокарда или летальным исходом по сравнению с теми, у кого обострение заключалось улучшение состояния и стабилизацией клинической картины. Отмечается достоверное снижение (р<0,001) фибринолитический активности стенки сосудов в группах с переходом нестабильной стенокардии в инфаркт миокарда и летальным исходом.

Таким образом, у больных с впервые возникшей стенокардией нами отмечены достоверно более высокие показатели антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов по сравнению с прогрессирующей стенокардии как до, так и после лечения. Если нестабильная стенокардия переходила в инфаркт миокарда или заканчивалась летально, то изначально (до лечения) у таких больных были резко снижены все показатели антитромбогенной активности стенки сосудов, особенно страдала ее фибринолитичес-кая активность. Можно думать, что чем злокачественнее протекают процессы атерогенеза, тем ниже функциональная активность эндотелия стенки сосудов по выработке дезагрегантов, антикоагулянтов и активаторов фибринолиза, но и снижение антитромбогенной активности стенки сосудов в свою очередь может способствовать прогресси-рованию атеросклероза.

Кроме того, у больных с прогрессирующей стенокардией отмечается больший сдвиг в сторону гиперкоагуляции крови и тромбооб-разования, чем у больных с впервые возникшей стенокардией.

Нами отмечены также достоверно более высокие показатели вязкости крови и агрегации эритроцитов, а также их снижения деформируемости у больных с прогрессирующей формой стенокардии (р<0,001) и у больных с неблагоприятным исходом заболевания (р<0,001). В группе с впервые возникшей стенокардией показатели перед выпиской больных из стационара у лиц с благоприятными исходами приближаются к показателям контрольных групп.

Нами изучено состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС в течении 1,5 годового наблюдения и проанализировано изменение ее в зависимости от тяжести течения ИБС. Отмечается статистически достоверно более низкий уровень АААСС у больных с тяжелым течением заболевания в течение всего периода наблюдения (р<0,001) по сравнению с больными с легким течением ИБС. При поэтапном анализе изменения АААСС в обеих группах больных, установлено, что она достоверно повышалась (р<0,001) после лечения по сравнению с исходным уровнем. У больных с легким течением заболевания АААСС в течение года держится на довольно высоком уровне. У больных с тяжелым течением заболевания достоверное повышение АААСС (р<0,01) отмечается лишь к 12 месяцу наблюдения, а затем ее активность вновь начинает падать.

Отмечается статистически достоверно более высокий (р<0,001) уровень АКАСС у больных с легким течением заболевания до, после лечения, через 1,3,6,12 месяцев после выписки больных из стационара. Это может свидетельствовать в пользу новой надвигающейся волны обострения болезни. В группе с тяжелым течением отмечается статистически достоверное повышение (р<0,01) АКАСС активности уже через 1 месяц после выписки. Таким образом, у больных с тяжелым течением заболевания восстановление антикоагулянтной активности стенки сосудов растянуто во времени и может, в свою очередь, способствовать очередным обострениям ИБС.

При легком течении заболевания отмечается более высокий (р<0,001) уровень фибринолитической активности стенки сосудов по сравнению с больными с тяжелым течением ИБС до, после лечения, через 1,3,6,12,15 и 18 месяцев после выписки из стационара (рис. 7). Однако, в обеих группах не отмечалось на протяжении всего наблюдения заметного повышения фибринолитической активности стенки сосудов по сравнению с уровнем в момент поступления больного в стационар. При сравнении каждой группы в отдельности с " группами контроля отмечалось статистически достоверное снижение ФАСС

(р<0,001) на протяжении всего наблюдения у больных с тяжелым течением ИБС, и отсутствие статистически достоверных различий после лечения, через 1,3,6 месяцев у больных с легким течением заболевания. Это свидетельствует в пользу того, что у больных с легким течением ИБС в период стабилизации клинического течения ИБС активность эндотелия стенки сосудов по выработке активаторов плазминогена, необходимых для полноценной работы фибринолитичес-кой системы организма, приближается к активности практически здоровых людей.

Таким образом, у больных с легким течением ИБС в процессе длительного наблюдения отмечается более высокий уровень антиагре-гационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов по сравнению с больными с тяжелым течением ИБС. У больных ИБС как с легким, так и с тяжелым течением заболевания к 15-18 месяцам наблюдения отмечалась тенденция к снижению антиаг-регационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов. Снижение функциональной активности эндотелия стенки сосудов в указанные сроки может свидетельствовать об активации атеросклеротического процесса в обеих группах больных, только у больных с тяжелым течением заболевания это усугубляется и без того низкими значениями АТАСС вне явно выраженного обострения. Об одновременном нарастании изменений антитромбогенной активности стенки сосудов через год от начала наблюдения за больными ИБС, свидетельствует повышение силы и значимости корреляционных связей между ее компонентами к указанному сроку. Следовательно, антитромбогенная активность стенки сосудов является одним из компонентов, определяющих течение ИБС и влияющих на процессы тромбо- и атерогенеза.

Вязкость крови в обеих группах больных на протяжении 18 месяцев наблюдения с различной степенью достоверности выше вязкости крови контрольных групп. В группе с тяжелым течением ИБС во время всего периода наблюдения вязкость крови выше, чем в группе с легким течением. Это может ухудшать не только процессы микроциркуляции в миокарде, снабжение его кислородом, но, возможно, оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов, который способен разрушаться под влиянием высокой вязкости и силы трения крови.

Как у больных с легким , так и с тяжелым течением ИБС отмечается достоверно более высокие показатели агрегации эритроцитов

(р<0,05 и р<0,001 соответственно) по сравнению с данными групп контроля (рис.8). При исследовании этого показателя в динамике отмечается тенденция к его нарастанию через год после проведенного курса лечения в стационаре. У больных с легким течением ИБС в процессе манжеточной пробы агрегация эритроцитов практически не меняется, тогда как у больных с тяжелым течением заболевания она статистически достоверно увеличивается. Выявлены сильные и средней силы обратные корреляционные связи между агрегацией эритроцитов и антитромбогенной активности стенки сосудов: чем ниже антит-ромбогенная активность стенки сосудов, тем выше способность эритроцитов к агрегации на протяжении всего периода наблюдения.

Показатели деформируемости эритроцитов у больных обеих групп до лечения статистически достоверно ниже (р<0,001) показателей групп контроля. У больных с легким течением заболевания эти различия стираются к 6-12 месяцам наблюдения, а через 15-18 месяцев вновь становятся ниже (р<0,01) показателей групп контроля. При статистическом анализе данных о деформируемости эритроцитов до и после наложения манжетки в группах больных достоверных изменений не отмечалось.

Нами изучена антитромбогенная активность стенки сосудов на протяжении всего периода наблюдения в зависимости от уровня ли-пидного метаболизма плазмы крови. Наиболее высокие показатели отмечались у больных с нормолипидемией, а в группах со 2а, 26, 4 типами ГЛП антиагрегационная, антикаогулянтная и фибринолитичес-кая активность стенки сосудов были низкими в течении всех 1,5 лет наблюдения.

При изучении влияния длительного приема 160 мг/сут ацетилсалициловой кислоты на АТАСС, нами установлено, что она не вызывает угнетения синтеза простациклина сосудистым эндотелием и снижения антитромбогенной активности стенки сосуда в целом. Но регулярный прием указанной дозы аспирина снижает функциональную активность тромбоцитов: уменьшается начальная и максимальная скорости агрегации, снижаются время агрегации тромбоцитов, степень агрегации, увеличивается степень дезагрегации тромбоцитарных агрегатов. Регулярный прием ацетилсалициловой кислоты достоверно снижал вязкость крови, агрегационную активность эритроцитов и повышал способность последних к деформации.

ВЫВОДЫ

1. В период "обострения" ИБС (нестабильная стенокардия) у больных отмечается резкое снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов на фоне гиперкоагуляции крови (усилении контактной и фосфолипидной активации протромбиназы по внутреннему пусковому механизму, повышении концентрации фибриногена, повышенного тромбогенного и сниженного антикоагулянтного потенциала крови), высокой функциональной активности тромбоцитов (повышенной скорости и степени агрегации, увеличения времени агрегации, снижении степени дезагрегации), депрессии фибринолиза (снижении суммарной фибринолитической активности, плазминовой активности, активности активаторов плазминогена и повышении актиплазминовой активности).

2. В период обострения ИБС наблюдаются выраженные реологические расстройства (повышается агрегация эритроцитов, снижается их деформируемость, повышается вязкость крови), степень которых соответствует выраженности снижения антитромбогенной активности сосудистой стенки.

3. Выявляется прямая корреляция между степенью снижения АТАСС, тяжестью клинической симптоматики и выраженностью дислипи-демии: чем тяжелее протекает обострение ИБС, тем более выражено снижение АТАСС и меньше тенденция к ее восстановлению в процессе стабилизации клинической картины, наиболее выраженные нарушения АТАСС наблюдаются о дислипидемией 2 а типа.

4. В процессе длительного наблюдения (1,5 года) за больными отмечается меньшая, чем в группах сравнения тенденция к восстановлению АТАСС, снижению функциональной активности тромбоцитов, улучшению реологических свойств крови у больных с наиболее тяжелой формой нестабильной стенокардией и наиболее выраженными нарушениями показателей липидного метаболизма.

5. Систематическое лечение малыми дозами ацетилсалициловой кислоты (160 мг/сут) на протяжении 1,5 летнего периода приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов, повышению деформируемости последних, снижению вязкости крови без торможения при этом функциональная активность сосудистой стенки по выработке простациклина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение состояния антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС позволяет оценить степень тяжести атерос-клеротического процесса у больного. Исследование ее активности в период ремиссии позволяет предусмотреть дальнейшее течение ИБС и вовремя предупредить очередное обострение приемом коронароактив-ных средств. Уровень антитромбогенной активности стенки сосудов в период обострения ИБС рекомендуется использовать в качестве возможного прогноза исхода заболевания.

2. Динамическое наблюдение за этими показателями (желательно не реже 2-х раз в год) в комплексе с другими данными позволит более надежно оценить эффективность проводимой терапии. Исследование состояния антитромбогенной активности стенки сосудов может быть осуществлено как в стационаре терапевтического и кардиологического профиля, так и в условиях поликлиники.

3. Выявленные сильные, высокозначимые корреляционные связи между антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью стенки сосудов, позволяют облегчить работу лабораторных служб и определять, в условиях поликлиники какой-то один из перечисленных показателей. В условиях стационара, для решения вопроса о назначении дозы дезагрегантов, антикоагулянтов и фибри-нолитически активных веществ, желательно определять весь спектр антитромбогенной активности стенки сосудов.

4. Обнаруженное отрицательное влияние высоких концентраций липидов■плазмы кроЕИ на антитромбогенную активность стенки сосудов позволяет рекомендовать больным ИБС с гиперлипопротеидемией и низкой функциональной активностью стенки сосудов регулярный прием гиполипидемических препаратов.

5. Выявленные нами сильные корреляционные связи между антитромбогенной активностью стенки сосудов и вязкостью крови, позволяют указать на необходимость использования препаратов, улучшающих микроциркуляцию и реологические свойства крови у больных ИБС с выраженными изменениями функциональной активности эндотелия стенки сосудов.

6. Длительный прием 160 мг аспирина, резко понизивший функциональную активность тромбоцитов у больных ИБС и не повлиявший на простациклинсинтезирующую активность стенки сосудов, позволяет рекомендовать данную дозу дезагреганта в практическое здра-

воохранение как оптимально отвечающую всем необходимым требованиям м вызывающим минимум осложнений.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киричук В.Ф., Юданова Л.С., Воскобой И.В. Состояние ан-титромбогенной активности стенки сосудов у больных ИБС//17 Международный Региональный Симпозиум по реологии: Тез.докл.-Саратов,

1994.-С. 177.

2. Киричук В.Ф., Юданова Л.С., Воскобой И.В. Состояние ан-титромбогенной активности стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией в зависимости от длительности заболевания//Материалы научно-практической конференции по законченным научным исследованиям. Часть II.-Саратова, 1994.-С. 115-118.

3. Киричук В.Ф., Юданова Л.С., Воскобой И.В. К вопросу гемостаза в клиниколабораторной характеристике нестабильной стенокардии/ /Клиникобиохимические исследования во врачебной практике. Сборник научных работ. Часть III.-Саратова, 1994, С. 54-58.

4. Юданова Л.С., Киричук В.Ф., Воскобой И.В. Состояние ан-титромбогенной активности стенки сосудов в зависимости от давности и тяжести клинических проявлений стенокардии//Материалы научно-практической конференции.-Воронеж, 1994.-С. 50.

5. Киричук В.Ф., Юданова Л.С., Воскобой И.В. Изменение свойств сосудистой стенки в патогенезе гипертонической болезни.// В кн. "Артериальные и клинические аспекты".-С.-Петербург,

1995.-С.35.

6. Киричук В.Ф., Юданова Л.С., Воскобой И.В. Антитромбоген-ная активность стенки сосудов у больных нестабильной стенокар-дией//В кн. "Новое - в практику кардиологии".-Тюмень, 1995.-С.79.

7. Kirichuk V., Yudanova Ь., Voskoboy I. Antithrombin activity of the vascular wall as an index of atherosclerosis development//Thrombosis and Haemostasis, 1995. vol. 73,N 6.-P. 1388 .

8. Yudanova L. , Kirichuk V., Voskoboy I. Platelet aggregation in IHD patients during prolonged investigation.//Thrombosis and Haemostasis, 1995 June, vol. 73, N 6.-P. 1043.

9. Kirichuk V.F., Yudanova L.S., Schwartz Yu.G., Voskoboy

I.V. Interrelation'of lipiol metabolism, hemodynamic and clinical indices with antithrombogenic activity of the vascular wall in patients with unstable angina pectoris//First international symposium: from arterial wall thickening to clinical symptom.-Palais des Congres-Paris-France. 1995.