Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Взаимосвязь заболеваемости артериальной гипертензией и смертности с величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита при длительном наблюдении мужской когорты

На правах рукописи

005007011

Макаров Максим Анатольевич

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЮИЕЙ И

СМЕРТНОСТИ С ВЕЛИЧИНОЙ СКОРОСТИ НАТРИЙ-ЛИТИЕВОГО ПРОТИВОТРАНСПОРТА В МЕМБРАНЕ ЭРИТРОЦИТА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ НАБЛЮДЕНИИ МУЖСКОЙ КОГОРТЫ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯН В 2012

Казань -2011

005007011

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Владимир Николаевич Ослопов

Анатолий Николаевич Бритов

доктор медицинских наук, профессор

Геншат Саляхугдинович Галяутдинов

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Зашита состоится «....».............2012 г. в......часов на заседании диссертационного

совета Д 208.034.03 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 б.

Автореферат разослан «....».........................2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Г.Р.Хасанова

Актуальность исследования

Широкое распространение первичной артериальной гипертензии (АГ) среди трудоспособного населения, значительное влияние АГ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность делают проблему АГ актуальной и ставят перед здравоохранением и обществом в целом важную задачу совершенствования методов первичной и вторичной профилактики АГ.

Феногенотипическим маркером предрасположенности к первичной АГ является скорость облегченной диффузии ионов натрия через клеточную мембрану, которая на 80% генетически детерминирована (Постнов Ю.В.,1975; Воеттк1е Е. е1 а1.,1986). Представление об этом стало возможным после создания Ю.В. Постновым (1975) мембранной теории происхождения первичной АГ. М. Салевва создала (1980) биохимический метод определения скорости Ыа+-Ь1+-противотранспорта (Ыа+-Ы+-ПТ) в мембране эритроцита - доступный клинической практике и практике популяционных исследований способ определения функционального состояния клеточных мембран. Показана взаимосвязь между развитием первичной АГ в целом и величиной скорости №+-и+-ПТ в мембране эритроцита (Постнов И.Ю., 1983; Бритов А.Н. с соавт.,1991). Причем наиболее четко это выявляется у женщин (Богоявленская О. В., 2004). Однако вопрос о взаимосвязи между развитием АГ и величиной скорости №+-1л+-ПТ в мембране эритроцита у мужчин изучен недостаточно, так как и при проведении популяционных исследований, и в клинической практике выяснилось, что первичная АГ с мембранными нарушениями, определяемыми по высоким величинам скорости Ка+-1л+-ПТ (более 390 мкмолей 1л на 1 л клеток в час (мкМ У), имеет место лишь у 25% мужчин, больных АГ. Квартальный анализ распределения величин скорости №+-1л+-ПТ обнаружил развитие первичной АГ по всей шкале величин скорости №+-и+-ПТ, что фенотипически демонстрирует генетическую разнородность первичной АГ(Ослопов В.Н., 1995). Изучение генетического полиморфизма больных первичной АГ в квартилях (КВ) скорости Ыа+-1л+-ПТ (Хасанов Н.Р.,2011) показало, что наибольшая частота встречаемости генотипа 1121971?. гена АВСА1, ассоциированного с ранним развитием первичной АГ и резистентностью систолического АД к антигипертензивной терапии, выявлена не при высоких величинах скорости ^+-1л+-ПТ (IV КВ скорости №+-1л+-ПТ), а среди больных первичной АГ II КВ скорости №+-ЬГ-ПТ. При изучении организованной популяции мужчин (когорта из 417 человек) В.Н.Ослоповым (1995) было показано, что в более раннем возрасте (около 40 лет) быстрее становятся больными АГ лица-носители величин II и IV КВ скорости №+-1л+-ПТ, хотя при этом больными АГ «заполняются», но в меньшей степени, фактически все КВ скорости Ыа+-1Л+-ПТ. Особенности же «вхождения» в АГ других возрастных групп с позиции мембранопатии оставались неизвестными. В этом же исследовании была также показана разная сцепленность различных факторов риска развития АГ и НЬА антигенов с разными КВ скорости №+-1л+-ПТ. В то же время Ю.В.Ослоповой (2010) при исследовании больных с экстрасистолией было обнаружено, что наиболее

резистентными к антиаритмической терапии оказались больные с экстрасистолией IV КВ скорости Na+-Li+-I1T.

Исследования же общей смертности и смертности лиц, больных АГ, с различными величинами скорости Na+-Li+-nT ранее не проводились. Это позволяет предполагать, что большая смертность не обязательно может бьггь связана с мембранными нарушениями, но может определяться, например, активностью апоптотической гибели клеток при низких величинах скорости Ыа+-1л+-ПТ. При изучении полиморфизма гена, кодирующего фермент каспазу 9 (G/ACASP9 (rs 1052579) генотипов GG,AG, АА), у больных АГ III KB частота носительства АА аллеля гена CASP9 была выше, чем в IV КВ (Хасанов Н.Р., 2011). Таким образом, выявленные неоднородности не позволяли заранее предполагать характер распределения смертельных исходов по шкале скорости Na+-Li+-ÜT как в популяции в целом, так и среди больных с разными вариантами патогенеза АГ (с мембранными нарушениями или без них). Актуальным является также не только изолированное изучение смертности больных АГ, но и смертности при коморбидности АГ с другими заболеваниями.

Таким образом, выявление возможной взаимосвязи заболеваемости первичной АГ у лиц разных возрастных страт, смертности больных первичной АГ и общей смертности с величиной скорости Na+-Li+-IIT позволит выделять лиц, угрожаемых в плане развития заболеваний сердечно-сосудистой системы еще в преморбиде, прогнозировать возникновение преждевременной смерти в трудоспособном возрасте и проводить с этой категорией лиц первичные профилактические мероприятия.

Разрешение поставленных вопросов является оптимальным при проведении длительного (в течение 16 лет) когортного наблюдения за одними и теми же мужчинами, находящимися в естественной среде обитания, в рамках которого и была выполнена наша работа.

Цель исследования

Выявление взаимосвязи динамики развития заболеваемости первичной артериальной гипертензией и смертности с величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита при длительном наблюдении мужской когорты для оценки возможности использования величины скорости Na+-Li+-противотранспорта в качестве показания для проведения первичной профилактики развития АГ, развития осложнений АГ и смертности мужчин трудоспособного возраста.

Задачи исследования

1. Провести анализ динамики заболеваемости АГ во взаимосвязи с функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по величине скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.

■'2. Установить взаимосвязь общей смертности в когорте мужчин с известными величинами скорости Ыа+-У+-противотранспорта и ее зависимость от факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии.

3. Выявить взаимосвязь смертности мужчин без АГ с различными величинами скорости Ыа+-Ы+-противотранспорта.

4:; Определить взаимосвязь смертности больных АГ с различными величинами скоро craNa+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa.

5. Изучить Смертность больных АГ при ее коморбидности с другой патологией у лиц с различными величинами скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pra.

6. Исследовать распределение осложнений АГ по шкале скорости Na+-Li*-противотранспорта.

Достоверность полученных результатов

Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество наблюдений. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистических программ «SAS» и «BIOSTAT». Проверка на нормальное распределение выборки проводилась при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием критериев описательной статистики: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (ш) или медиана (Me). Для определения статистической значимости различий исследуемых признаков для зависимых выборок использовался Т-тест. При распределении признака, отличающегося от нормального, использовались непараметрические тесты - ранговый критерий Вилкоксона, метод Манна-Уитни, Хи-квадрат, точный критерий Фишера. Оценка прогностической значимости отдельных факторов риска была проведена с применением метода Кокса. Тест на сравнительную выживаемость проводился по критерию Мантела-Кокса. Исследование прогностической значимости отдельных факторов риска проведена методом бинарной логистической регрессии.

Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (р<0,05). Применялся квартальный и децильный анализы, Границы квартилей (I квартиль - 36-206, II квартиль - 207-275, III квартиль - 276-347, IV квартиль - 348-644) и децилей (Д) (I Д- 38-155Л1 Д-156-189, III Д-190-215, IV Д-216-250, V Д-251-276, VI Д - 277-298, VII Д - 299-327, VIII Д - 328-371, IX Д - 372-424, X Д - 425-644) скорости Na+-Li+-nT (в mkMLí) были определены В.Н.Ослоповым по данным популяции жителей г. Казани (мужчин) в 1989-1995гг.

Научная новизна

Впервые в ходе проведенного в течение 16 лет проспективного и ретроспективного исследования организованной популяции мужчин - носителей конкретной величины

скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pra в привычных условиях жизнедеятельности были выявлены:

- существование взаимосвязи в появлении новых случаев первичной АГ, с величинами скорости Na+-Li+-riT I и III квартилей при среднем возрасте 50 лег,

- наличие взаимосвязи между общей смертностью в мужской когорте и принадлежностью лиц к VII децилю скорости Na+-Li+-riT в мембране эритроцита, не зависящую от известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;

- отсутствие взаимосвязи смертности как мужчин, больных первичной АГ, так и мужчин без первичной АГ, с величиной скорости №+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита;

- достоверно более высокая смертность мужчин при коморбидности первичной АГ и злокачественной онкопатологии при наличии мембранных нарушений, ассоциируемых с IV квартилем скорости Na+-Li+-IIT;

- более высокая вероятность осложнения первичной АГ в виде возникновения мозговых инсультов в мужской когорте у лиц IV дециля скорости Na+-Li+-IIT, не зависящая от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость

Данное исследование позволяет рассматривать квантильную принадлежность к величине скорости Ыа+-и+-противотранспорта людей как один из устойчивых феногенотипических признаков, который может быть использован как маркер развития АГ в определенных возрастных группах и риска преждевременной смерти в трудоспособном возрасте. Была обнаружена возраст-зависимая особенность заболеваемости АГ у мужчин с различными величинами скорости Na+-Li+-ÜT в возрасте старше 40 лет. Была выявлена тенденция к возрастанию смертности больных АГ, в том числе и при ее коморбидности с онкопатологией при высоких величинах скорости Na+-L¡ -ПТ. Обнаружено, что общая смертность ассоциирована с относительно узким диапазоном величин VII дециля скорости Na+-Li+-IIT, при этом факторы риска в общей популяции имели одинаковое представительство во всех децилях. Полученные результаты наводят на мысль о необходимости дополнительных исследований генома мужчин с высокими величинами скорости Ыа+-1л+-ПТ с целью поиска генетических детерминант, ответственных за более раннее умирание мужчин в VII дециле и IV квартиле скорости Na+-Li+-IIT. Для получения более полной информации представляется необходимым проведение когортных исследований на более многочисленных выборках мужского населения.

Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе - в преподавании кардиологии; б) в научной работе - для дальнейшего изучения влияния различных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у лиц различных возрастных групп и прогностических факторов у лиц с коморбидностью; в) в практическом здравоохранении - в организации своевременной первичной

профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в трудоспособном возрасте у мужчин.

Положения, выносимые на защиту

1) Заболеваемость АГ у мужчин различных возрастных групп ассоциирована с функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по величине скорости Ка+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита.

2) Общая смертность в мужской когорте ассоциирована с определенным диапазоном величин скорости Ка+-1л+-противотранспорта, соответствующим VII децилю скорости Na+-Li+-np0THB0Tpacn0pra в мембране эритроцита, и не зависит от известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

3) Отсутствует достоверная взаимосвязь смертности как у мужчин, больных АГ, так и у мужчин без АГ с различными величинами скорости Ыа+-1л+-противотранспорта в мембране эритроцита.

4) Смертность мужчин при коморбидности АГ и злокачественной онкопатологии достоверно выше при наличии мембранных нарушений, ассоциируемых с величинами IV квартиля скорости Ыа+-1л+-противотранспорта.

5) Мозговые инсульты чаще возникают при первичной АГ у мужчин-носителей величин IV дециля скорости Ка+-1л+-противотранспорта.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс терапевтического отделения клинической больницы № 11 г. Казани. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» (Казань, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), на 1-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация

2009»(Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), на Н-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2010), XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011), на Ш-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Общий объем публикаций 2,85 у.пл., в т.ч. авторское участие 2,0 у.п.л.

Личное участие диссертанта

Личное участие автора заключается в разработке методов выполнения диссертационной работы и разработке программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических и лабораторных исследований. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи исследования, проведен обзор литературы по изучаемой проблеме. Автор самостоятельно провел анализ и статистическую обработку собранного материала. Формулирование положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций принадлежит лично автору.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 38 таблицами и 25 рисунками. Список использованной литературы содержит 236 источников, в том числе 98 на русском и 138 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Обследовано 297 мужчин - рабочих и служащих крупного промышленного предприятия г.Казани (ОАО «КОМЗ»), а также выявлено 69 умерших за период наблюдения из когорты в 417 человек, обследованных В.Н.Ослоповым в 1988-1993 гг. При этом средний возраст мужчин в когорте изменился с 43,9±6,7 до 59,5±6,6 лет за 16 лет наблюдения.

Методы исследования. 1. В настоящей работе была использована оценка функционального состояния клеточных мембран путем определения максимальной скорости Ка+-1л+-ПТ в мембране эритроцита по методу М.Сапезэа е1 а1. (1980) с

последующим квартальным и децильным анализом распределения величин скорости Ыа+-1л+-ПТ в мембране эритроцита, проведенная В.Н.Ослоповым на этой же когорте в 1988-1993 гг. 2.Скрининговое обследование в условиях амбулатории, включающее клиническое обследование, регистрацию АД в соответствии с рекомендациями ВНОК ДАГ-1, ЭКГ-исследование в 12 стандартных отведениях, исследование сосудов глазного дна, одно- и двухмерную ЭхоКГ при наличии ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка и перенесенного инфаркта миокарда, обший анализ крови, определение концентрации калия, натрия в плазме крови, исследование липидного спектра крови. 3. Анализ медицинской документации - врачебных свидетельств о смерти, медицинских карт стационарных больных, амбулаторных карт.

Ход исследования.

I. Проспективная часть. Открытое когортное проспективное исследование, предпринятое с целью наблюдения за заболеваемостью АГ и смертностью мужчин с известными величинами скорости Ка+-1л+-ПТ, проводилось в течение 8 лет (с 2001 по 2009 г.). В период с 2001г. по 2009 г. было проведено 3 этапа исследования.

1-й этап исследования был проведен в 2001 г.

Критериями включения в исследование явились добровольное информированное согласие на участие в исследовании и наличие определенной величины скорости Ка+-ЬГ-ПТ.

Скрининговое обследование. На основании данных Паспортного стола Республики Татарстан, информации отдела кадров предприятия (ПО «КОМЗ»), сведений регистратуры городской поликлиники №8 г. Казани было выявлено 297 мужчин (живых) из числа тех 414 работников крупного промышленного предприятия, у которых в период 1988-1992 гт. определялась скорость №+-1Л+-ПТ и которые проходили обследование у кардиолога и других специалистов-интернистов (исследование В.Н.Ослопова 1988-1993гг.). 29 человек из 414 человек скончались в период между 1993 г. и 2001 г. 297 человек были обследованы амбулаторно (поликлиника №8 УЗ г.Казани) либо в стационаре (МУЗ городская больница №8) с направлением при необходимости на дополнительное обследование в специализированные лечебно-диагностические центры. Обязательное обследование включало в себя анкетирование, измерение АД, антропометрию, запись ' ЭКГ, исследование липидного спектра крови, при необходимости исследование глазного дна и электролитного состава крови. Параллельно изучалась имеющаяся медицинская документация: амбулаторные карты, медицинские карты стационарного больного (истории болезней), выписки из историй болезней. В отношении умерших проводилось изучение амбулаторных карт, историй болезней, врачебных свидетельств о смерти.

2-й этап исследования был проведен в 2005 г.

Из числа тех 297 мужчин (живых), которые проходили обследование у кардиолога и других специалистов-интернистов в 2001г., вновь было обследовано 223 человека

(отклик 75,1%). lime 30 человек скончались за период с 2001г. по 2005 г. 223 человека были обследованы в поликлинике по программе, идентичной таковой на 1-м этане исследоиании, с наираилением нри необходимости на дополнительное обследование в снециштчироншшг.ю лечебно-диагностические учреждения.

3-й этак исследовании был нронедеп в 2009 г., главной целью которою было ныинлснис новых случаен смерш мужчин и когорте. За иериод с 2005г. но 2009 г. выявилось 10 случаен смерти.

II. lVijiuL-iieKTHiiiiaH чаек.. Проводилось изучение состояния когорты за период с 1993г. по 2001г. путем анализа медицинской документации (амбулаторных карт, историй болезней, нынисок ич историй болезней, заключений о смерш). Критериями шшочешга и исследование иишшсь добровольное информированное согласие на участие и исследовании и наличие определенной величины скорости Na+-Li+-I1T. Критерии исключении: отказ от учасшя в исследоиании.

Оценка состоянии когорты проводилась в статике 1993 г. и 1997 г., когда были зафиксиромшш изменении состояния здоровья мужчин в когорте, включая появление всех случаен заболевании Al' с учетом их квантильной принадлежности, случаев заболеваний внутренних органов у лиц без Al" с учетом их квартальной принадлежности но скорости Na+-I,i+-HT, случаен АГ у лиц, pauee не страдавших данным заболеванием, также с учетом их квантильной принадлежности по скорости Na-Li'-líT.

1'КЗУЛЫ А1Ы СОКС1ШШ1ШХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ распределения величин скорости Na+-Li+-HT с использованием критерии Колмогорова - Смирнова на старте ретроспективной части исследования (1993 г.) показал, что распределение является нормальным (р=0,134) Среднее значение скорости Na'-I л'-111' у мужчин в когорте составляет = 282,8±5,3, медиана = 277,0.

На старте ретроспективной части исследования не было обнаружено взаимосвязи между факторами риска развития Al' и величиной скорости Na+-Li+-nT даже с применением киантилыюш анализа, значительно уменьшающего неодинаковую вероятность покидании каждой ноной величины (каждого нового значения скорости Na'-I,i '-ИТ) н любой из изучаемых равных ípyim мужчин.

Нри изучении факторов общего сердечно-сосудистого риска было установлено, что 62,5% мужчин нри среднем возрасте ко го рил ¡55,6±б,7 лет-, подпадающих под категорию «нредгинергензии», курят. Таким образом, согласно шкале SCORE, 62,5% мужчин в когорге, не имевших установленного диагноза АГ, имеют средний (4%) или высокий (5%) риск нероитшеш сердечно-сосудистой смерш в течение ближайших 10 лет.

Изучение заболеваемости АГ в длительно наблюдаемой когорте мужчин.

Проведенный на 1993 г. анализ распространенности АГ в целом подтвердил тенденцию преобладающего развитии АГ среди мужчин II и IV KB скорости Na'-Li+-HT,

выявленное в ходе исследования В.Н.Ослопова этой же когорты в 1988-1992гг. Однако обращает на себя внимание то, что с увеличением среднего возраста когорты на 5 лет стремительно возрос «вклад» I и III KB скорости Na+-Li+-nT в развитие АГ в популяции (рост на 109% и 78% соответственно против 39% и 26% у II и IV КВ скорости Na+-Li+-ПТ за эти же 5 лет).

Подобные темпы прироста количества больных АГ в I и III KB скорости Na+-Li+-nT наблюдаются и в последующие 12 лет - распространенность АГ возросла на 16% и 22% против 0% и 5% для II и IV КВ скорости Na+-Li+-nT. Таким образом, при увеличении среднего возраста мужчин с 43,9±6,7 лет до 55,6±6,7 лет практически весь прирост распространенности АГ происходил уже за счет лиц I и III КВ скорости Na+-Li+-nT. При среднем возрасте когорты 55,6±6,7 лет «заполнение» больными АГ КВ скорости Na+-1л+-ПТ становится примерно одинаковым с небольшим восходящим трендом от 1 к IV КВ скорости Na+-Li+-nT.

За время 12-ти летнего наблюдения за когортой мужчин было выявлено, что распространенность АГ в популяции мужчин достигла 59%. Из 137 больных АГ в 1993г. 57 получали антигипертензивную терапию (41,6% от числа больных). За 12 лет (с 1993г. по 2005г.) было выявлено 22 новых случая (инцидента) АГ. Из 205 выживших больных продолжали регулярно принимать антигипертензивные препараты лишь 19 человек (9,3% от числа больных). Рост заболеваемости АГ продолжался по всей шкале скорости Na+-Li+-nT. Но наиболее заметен рост заболеваемости у носителей величин I и III КВ скорости Na+-Li+-nT (рис.1).

Квартили скорости Na+VU+-nT

Рис. 1. Распределение инцидентов АГ по квартилям скорости Na+-Li+-nT в1993-2005гг.

Таким образом, при увеличении возраста мужчин опять выявляется бимодальность в появлении новых случаев АГ, но уже связанная с величинами I и III КВ скорости Na+-Li+-nT.

Наблюдение за мужской когортой в течение 12 лет продемонстрировало то, что по «мембранному сценарию», связывающему патогенез АГ с наличием мембранных нарушений (скорость Na+-Li+-nT >390 мкМ Li), первичная АГ развивается

приблизительно у 25% больных А1' мужчин. В то же время, исследование всех больных АГ с «мембранных» позиций, оказавшееся возможным после открытии Ю.В.Постнова, позволило классифицировать этих больных но взаимосвязи с величиной скорости Ыа''4.Г''~ПТ. Н])и этом оказалось полезным ранжирование больных по КВ скорости N«'•■1,1'-ИТ, и рамках которого была определена взаимосвязь между темпом «вхождении» популяции мужчин в АГ, величиной скорости Ма'-Ы'-Ш' (т.е. квариильпой принадлежностью индивидуумов) и возрастом больных для развития АГ. В более раннем возрасте (около 40 лет) быстрее становятся больными АГ мужчины-носители величин II и IV КВ скорости №'~1л+-Ш', т.е. имеющие величины от 207 до 275 и от 348 до 644 мкМ 1л, хотя при этом больными АГ «заполняются», но в меньшей степени, фактически все квартили скорости №'-1 л' -ИТ. По мере старения мужчин («возраст-ассоцииронанная» страта 50-55 летних мужчин) наибольшую «активность» но развитию АГ «проявляют» I и Ш КВ скорости №+-1л+-ПТ, т.е. АГ разнивается уже у лиц, имеющих величины скорости №'-1л+~11Т от 36 до 206 и от 276 до 347 мкМ У.

Необходимо отметить, что величина АД на всех этапах исследования достоверно влияла на смертность мужчин в когорте, что подчеркивает необходимость как первичной, так и вторичной профилактики развитии А!' у мужчин.

Анализ инцидент »йети осложнении первичной АГ' в виде возникновения мозговых инсультов

'За время наблюдения за когортой было диагностировано 13 случаев мозговых инсультов у мужчин, больных АГ. Вольные АГ, перенесшие мозговой инсульт, распределились но децилям (Д) скорости №'~1л'-Ш' следующим образом: IД - 1, II Д--0, III Д-2, IV Д 5, УД 0, VI Д 1, VII Д 1, VIII Д 1, IX Д 1, X Д 1. Таким образом, мозговые инсульты чаще возникают при первичной АГ у мужчин-носителей величин IV Д скорости №'~1л'"ЦТ (рис.2).

о

Ьй

II III IV V VI VII VIII IX X Дсципи скорости Ма+/и+-ПТ

1'ис. 2. Распределение инцидентов мозговых инсультов у больных Л1' по децилям скорости Ыа'-П'-ИГ в 1993-2009п.

Вероятность осложнения первичной ЛГ в виде возникновения мозговых инсультов в мужской когорте достоверно ассоциирована с IV Д скорости Ыа'-Ы'-Ш' и но результатам многофакторного анализа не зависит от других факторов риска сердечнососудистых заболеваний (р=0,043 при сравнении IV Д с оставшейся частью когоргы) .

Исследование взанмосиши смертности больных АГ и скорости №а+-1л+-НТ.

Исходя из положений мембранной теории первичной ЛГ Ю.В.Иостноиа можно было предположить, что у больных первичной АГ, имеющих мембранные нарушения, смертность будет выше, чем у больных ЛГ без мембранных нарушений, т.е. у больных АГ IV КВ скорости Ыа+-1л+-Ш' (348-644 мкМ 1Л) смертность (и определенном возрасте) будет выше, чем у больных АГ других КВ скорости №+-1л+-1ГГ, имеющих величины скорости №1+-1л+-НТ менее 348 мкМ 1л.

За время 12-ти летнего наблюдения за когортой мужчин было выявлено, что распространенность АГ в популяции мужчин достигла 59%. Однако, несмотря на относительную неравномерность распределения умерших больных АГ но шкале скорости №+-1л+-ПТ, не удалось выявить достоверно значимых корреляций между смертностью от АГ и скоростью На+-1л+-ПТ, в т.ч. и с применением квартального анализа распределения признака. Умершие больные АГ распределились по квартилям скорости Ыа+-1л+-ПТ следующим образом: I КВ - 7 человек, II КВ - 5 человек, III КВ -10 человек, IV КВ - 10 человек. И хотя умерших больных в IV КВ было в 2 раза больше, чем во II КВ, достоверных межквартилышх различий (по критерию ■£) выявлено не было (р>0,05). Однако тенденция нарастании смертности у больных АГ но мере возрастания величины скорости Ка+-1л+-Г1Т имеется. Умершие мужчины когорты, не имевшие АГ, распределились по квартилям скорости Ка1-1л+-1ГГ следующим образом: I КВ - 8 человек, II КВ - 12 человек, III КВ - 11 человек, IV КВ - 6 человек. Межквартилышх различий и в этой категории наблюдений не выявлено (р>0,05) .

Таким образом, на данном этане было выяснено, что смертность больных АГ мужчин не ассоциирована с мембраниыми нарушениями, маркируемыми по высокой скорости Ыа+-1Л+-ПТ.

Анализ взаимосвязи смертности мри коморбидностн АГ и онкопатологин с величиной скорости Ка+-1л+-ПТ.

За время наблюдения было выявлено 14 случаев смерти от злокачественной онкопатологин. В подавляющем большинстве (И случаев) онконатология была представлена раком легкого у лиц с большим стажем курения, также выявлено но одному случаю рака поджелудочной железы, нечени, сигмовидной кишки. Среднее значение скорости Ыа+-1л+-ПТ у умерших мужчин с онконаталогией составило 317,1±67,9 мкМ 1л. Представляется важным сравнить средние значения скорости №+-1лн-ИТ у умерших больных АГ с онконаталогией и без таковой. Средняя неличина скорости №4-1л+-ПТ у умерших больных АГ онконаталогией (360,8192,2 мкМ 1л)

достоверно (р<0,05) выше средней величины скорости Ка+-1л+-ПТ у умерших больных АГ без онкопатологии (238,6±46,9 мкМЫ). Распределение по квартилям скорости №+-и+-ПТ умерших от злокачественной онкопатологии больных АГ представлено на рис. 3. Умершие мужчины, принадлежавшие по скорости Ыа'-Г.Г-ГГГ к IV КВ, достоверно чаще (р=0,016) имели коморбидность злокачественной онкопатологии и АГ. Как видно на диаграмме, все умершие от онкопатологии мужчины в IV КВ скорости ЫаМл+-ЛТ имели также АГ.

р=0,07

□ Отсутствие АГ ■ Наличие АГ

Рис. 3. Распределение умерших от злокачественной онкопатологии мужчин по наличию/отсутствию АГ по квартилям скорости №+-и+-ПТ в1993-2009гг.

Взаимосвязь между смертностью от злокачественной онкопатологии и большими величинами скорости Ыа+-Ы+-ПТ у мужчин, больных АГ, отчасти может быть объяснена ролью протоонкогенов клеточного генома в развитии мембранных нарушений. По представлениям Ю.В.Постнова (1987), протоонкогены являются результатом древнего симбиоза опухолеродных вирусов и клеток человека. Эти протоонкогены считаются нормальными элементами клеточного генома, участвующими в регуляции роста, деления клеток. Ю.В.Постнов предполагал, что генеративные мутации онкогенов генома, произошедшие, вероятно, у древнего человека, могут лежать в основе патогенеза первичной АГ. Существует патогенетическая связь «мембранного дефекта» при первичной АГ с нарушениями функции клеточных протоонкогенов. Наличие подобной связи было прослежено по данным изучения ДНК на модели первичной гипертензии у крыс (5НЯ) методом анализа рестрикционного полиморфизма.

Изучение общей смертности в длительно наблюдаемой когорте мужчин.

Распределение умерших но квартилям скорости Ыа'-Ы'-ИТ за 16 лет наблюдения за когортой мужчин оказалось следующим: 1 КВ -15 человек, II КВ 17 человек, III КВ 21 человек, IV КВ -16 человек. Наибольшее число умерших 21 человек - выявлено в III КВ скорости №+-1л+-ПТ, однако достоверных межкваргильпых различий (по критерию х2) выявлено не было (р=0,764).

Более продуктивным оказался децимьный анализ, позволивший выявить достоверную разницу в распределении случаев смерти но шкале величин скорости №+-1л+-Ш' в когорте. При этом численность получаемых при децильном распределении подг рупп (40-42 человека) позволяет сохранить статистическую силу анализа летальных исходов. Установлено, что наибольшая общая смертность мужчин в VII дециле (Д) скорости Ка+-1л'-ПТ (299-327 мкМ 1л) статистически значимо отличается от смертности в остальной когорте, что представлено на рис. 4. Следует отметить, что УВД скорости Ыа'-ЬГ-Ш' (299-327 мкМ 1л) «входит» в III КВ скорости Ыа'-ЬГ-ПТ (277-348 мкМУ), по которому, как указывалось выше, была обнаружена наибольшая (хотя и не достоверно) общая смертность мужчин ког орты.

Децили скорости Ма+/и+-ПТ

Рис. 4. Распределение количества умерших мужчин но децилям скорости Ж'-ЬГ-ПТ за 1993-2009гг.

ВЫВОДЫ

1) Выявлена возраст-зависимая ассоциация заболеваемости первичной артериальной гипергензией у мужчин с функциональным состоянием клеточных мембран: при среднем возрасте 50 лет выявляется бимодальность в появлении новых случаев первичной артериальной гипергензии, связанная с величинами скорости Ыа+-1л+-противотранспорга I квартиля (36-206 микромолей 1л на 1 л клеток в час) и III квартиля

(276-347 микромолей Li на 1 л клеток в час), к 60 годам вероятность заболеть артериальной гипертензией становится примерно равной во всех квартилях скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa с восходящим трендом к IV квартилю (348-644 микромолей Li на 1 л клеток в час.

2) Общая смертность в мужской когорте достоверно ассоциирована с принадлежностью лиц к VII децилю скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pra в мембране эритроцита (299-327 микромолей Li на 1 л клеток в час) и не зависит от известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

3) Смертность мужчин, больных первичной артериальной гипертензией, не взаимосвязана с величиной скорости КаМл+-противотранспорта в мембране эритроцита.

4) Смертность мужчин без первичной артериальной гипертензии не взаимосвязана с величиной скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pra в мембране эритроцита

5) Смертность мужчин при коморбидности первичной артериальной гипертензии и злокачественной онкОпатологии при наличии мембранных нарушений, ассоциируемых с IV квартилем скорости Na^Li^-противотранспорта (348-644 микромолей Li на 1 л клеток в час), статистически значимо превышает таковую смертность мужчин без наличия мембранных нарушений, ассоциируемых с другими квартилями скорости Na+-Li+-np0THB0TpaHcn0pTa.

6) Вероятность осложнения первичной АГ в виде возникновения мозговых инсультов в мужской когорте достоверно ассоциирована с IV децилем скорости Na+-Li+-противотранспорта (216-250 микромолей Li на 1 л клеток в час) и не зависит от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо проводить активные мероприятия по первичной профилактике развития первичной артериальной гипертензии у мужчин, имеющих величины II (207275 мкМ Li) и IV (348-644 mkMLi) квартилей скорости Ыа+^Г-противотранспорта, начиная с возраста в 40 лет, и у лиц-носителей величин I квартиля (36-206 мкМ Li) и 111 квартиля (276-347 мкМ Li) скорости Ыа^Г-противотранспорта в возрасте 50-55 лет.

2. Активная первичная профилактика хронических заболеваний и диспансеризация должны проводиться мужчинам, принадлежащим к VII децилю популяционного распределения величин скорости КаМл+-прогтивотраспорта в мембране эритроцита (299-327 мкМ Li).

3. Выявляемая у мужчин с артериальной гипертензией величина скорости Na+-Li+-противотраспорта, соответствующая IV квартилю (348-644 мкМ Li), должна рассматриваться как показание к проведению регулярных профилактических осмотров на предмет выявления злокачественных новообразований, так как она ассоциирована с высоким риском смерти от злокачественной онкопатологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Макаров М.А. Заболеваемость и смертность в организованной популяции с позиции состояния клеточной мембраны / М.А. Макаров, А.Р.Фахрутдинова, В.В. Виноградова // Тезисы VII научно-практической конференции молодых ученых,Казань, 2002г.-С.84-85.

2. Ослопов В.Н. Смертность больных артериальной гипертензией в организованной популяции в зависимости от величины №+-и+-противотранспорта. /В.Н. Ослопов, М.А. Макаров, Д.Ф.Набиуллина, И. Н. Курганов //Материалы 5-го Российского научного форума Кардиология 2003,Москва, 21-24 января 2003г., - М.,2003. -С. 131-132.

3. Ослопов В.Н. Сердечно-сосудистая и общая смертность при длительном проспективном наблюдении за когортой в зависимости от величины скорости Na+-Li+-протившранспорта в мембране эритроцитаТВ.Н. Ослопов, М.А. Макаров, К.И.Ганеева, Т.Г. Липец, И. Н. Бурганов//Российский национальный конгресс кардиологов. От исследований к стандартам лечения: тезисы докладов, Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2003, т.2, №3, Москва, 2003, - М.,2003. -С. 241-242.

4.Макаров М.А. Изучение заболеваемости и смертности в организованной популяции методом анализа квартальной (Ыа+-Ь1+-противотранспорта) принадлежности людей /МЛ.Макаров, Я.В.Зайцева, А.С.Косова, А.Ф. Ахатов //IX Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», посвященная 190-летию Казанского государственного медицинского университета:тезисыдокладов, Казань, 2021 апреля 2004 г. - Казань, Карпол, 2004 - С.105.

5. Макаров М.А. Изучение заболеваемости и смертности в организованной популяции на основе квартального анализа величины скорости Na+-Li+-противотранспорта (по результатам когортногопроспективного исследования). Материалы Научно-практической конференции молодых ученых: тезисы докладов, Казань, КГМА, 21 апреля 2004 г.- Казань, 2004 -С.52-53.

6. Ослопов В.Н. Заболеваемость и смертность в длительно наблюдаемой популяции в зависимости от квартальной (№+-1Л+-противотранспорта) принадлежности людей./

B.Н. Ослопов, М.А.Макаров, Т.Г.Липец, Я.В.Зайцева, А.С.Косова, А.Ф.Ахаггов// Российский национальный конгресс кардиологов. Российская кардиология: от центра к регионам. Томск, 12-14 октября 2004 г, материалы конгресса, Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2004, т.З, №4,- М.,2004. - С.367.

7. Макаров М.А. Квартальный анализ (по скорости Ка+-Ь1+-противотранспорта в мембране эритроцита) заболеваемости артериальной гипертензией и смертности в длительно наблюдаемой организованной популяции. / М.А.Макаров, Э.Э.Ибрагимова //Российский национальный конгресс кардиологов. Повышение качества и доступности кардиологической помощи. Материалы конгресса, Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2008; 7 (6), Москва, 2008, - М.,2008. -

C.224-225.

8. Макаров М.А. Значение квартального анализа (по скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита) смертности и заболеваемости артериальной гипертензией в организованной популяции. / М.А.Макаров, В.Н.Ослопов, Э.Э. Ибрагимова//Материалы I Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», Казань, 30 октября 2008г.- Казань, Издательство «Отечество», 2008 - С.26-27.

9. Макаров М.А.Процентное распределение мужчин с различными категориями нормального артериального давления в длительно наблюдаемой популяции.Х1У Всероссийская научно-практическая конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине», Казань, 29-30 апреля 2009 г. - Казань, «Городское здравоохранение» Научно-теоретический и практический журнал, спецвыпуск 2009г. -С.123.

Ю.Макаров М.А. Квартальный анализ (по величине скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита) смертности от сердечно-сосудистой патологии при популяционном исследовании /М.А.Макаров, М.Г.Трегубова, В.Н.Ослопов //Всероссийская конференция с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2009».Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2009, 8 (4), Москва 26-27 мая 2009 года-М„ 2009 -С.8

П.Макаров М.А. Распределение мужчин с различными категориями нормального артериального давления при длительном наблюдении за когортой /М.А.Макаров, М.Г.Трегубова// Российский национальный конгресс кардиологов. «Кардиология: реалии и перспективы». Москва, 2009: материалы конгресса, Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2009, 8 (6),-М., 2009 - С.220.

12. Ослопов В.Н. Заболеваемость и смертность в организованной популяции в зависимости от функционального состояния клеточных мембран по результатам длительного проспективного наблюдения. /В.Н.Ослопов, М.А.Макаров, М.Г.Трегубова// Материалы Международной научно-практической конференции «Роль неправительственных научно-общественных организаций в решении проблем, связанных с разработкой и внедрением инновационных технологий во всех сферах человеческой деятельности», посвященной 15-летию образования Академии информатизации Республики Татарстан (1 часть), Казань, 25 декабря 2009г. - Казань, 2009-С.287-295.

13. Ослопов В.Н. Взаимосвязь заболеваемости артериальной гипертензией и смертности с величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита при длительном когортном исследовании/В.Н.Ослопов, М.А.Макаров, Т.Г. Липец, М.Г.Трегубова,//Материалы 11-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», том 1, Казань, 3 апреля 2010г. -Казань, 2010-С.36-38.

14. Макаров М.А. Взаимосвязь заболеваемости АГ и смертности с величиной №+-1л+-противотранспорта при длительном наблюдении за мужской когортой.

Материалы XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2-3 апреля 2010 г., - Казань, 2010 - С.218.

15. Ослопов В.Н. Взаимосвязь заболеваемости артериальной гипертензйей и смертности мужчин с величиной скорости Ыа*-1л+-противотранспорта при проспективном когортном исследовании /В.Н.Ослопов, М.А.Макаров // Российский национальный конгресс кардиологов,Москва, 5-7 октября 2010, Материалы конгресса. -М., 2010-С.246.

16. Макаров М.А. Взаимосвязь смертности в длительно наблюдаемой популяции мужчин со структурно-функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по величине скорости Ха+-ЬГ-противотранспорта в мембране эритроцита/ М.А.Макаров, В.Н.Ослопов //Казанский медицинский журнал. - 2010. -Т.ХС1, №6. - С.762-764.

17. Макаров МЛ. Анализ результатов офисного измерения артериального давления в мужской популяции/ МЛ.Макаров //Казанский медицинский журнал. -2011. -Т.ХСН, №2. - С.299-301.

18. Макаров М.А. Заболеваемость артериальной гипертензией в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран // Макаров М.А. Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 22-23 апреля 2011 г., - Казань, 2011 - С.99.

19. Ослопов В.Н. Динамика заболеваемости АГ в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран/В.Н.Ослопов, М-А.Макаров Материалы Ш-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», том 1, Казань, 21-22 апреля 2011г. - Казань, 2011 - С.36-38.

20. Ослопов В.Н. Результаты длительного наблюдения за динамикой заболеваемости первичной артериальной гипертензией в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран/ В.Н.Ослопов, М.А.Макаров //Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей -2011. -№4 (52). - С.49-52.

21.Ослопов В.Н. Анализ результатов офисного измерения артериального давления в мужской когорте/В.Н.Ослопов, М.А.Макаров // Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, 11-13 октября 2011, Материалы конгресса. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2011; 10(6),- М., 2011 - С.235-236.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление ГБ — гипертоническая болезнь

ДАТ 1 — Первый доклад Экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и

20

Межведомственного научного совета по сердечно-сосудистым заболевания« РАМН и МЗ РФ Д — дециль КВ — квартиль

мкМ Ы — микромоль лития на 1 литр клеток в час ЭКГ — электрокардиограмма Ыа+-1л+-ПТ — Ыа+-и+-противотранспорт

Отпечатано ООО «Тайп» 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 30а

ОГРН1021602842447 Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16. Усл. п.л. 1,5 Бумага - офсетная. Печать - ризография.